HU223949B1 - Új szteroidszármazékok - Google Patents

Új szteroidszármazékok Download PDF

Info

Publication number
HU223949B1
HU223949B1 HU9801519A HU9801519A HU223949B1 HU 223949 B1 HU223949 B1 HU 223949B1 HU 9801519 A HU9801519 A HU 9801519A HU 9801519 A HU9801519 A HU 9801519A HU 223949 B1 HU223949 B1 HU 223949B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
group
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9801519A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Roussel
Michel Vivat
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of HU223949B1 publication Critical patent/HU223949B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (VIII) általános képletű vegyületekre vonatkozik – aképletben A jelentése ?-helyzetű halogénatom és B jelentésehidrogénatom, vagy A és B együtt egy epoxicsoportot vagy egy másodikvegyértékkötést jelent; D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy–OZ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése ahidroxilcsoportot védő észtercsoport, és a hullámvonalak izomerekelegyét jelölik, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése ?-halogénatom, B csak hidrogénatomot és D csak –OH vagy –OZ csoportotjelenthet, továbbá ha A és B együttes jelentése epoxicsoport, Djelentése csak hidrogénatom lehet, végül ha A és B együttes jelentéseegy második vegyértékkötés, D csak –OZ csoportot jelenthet. Atalálmány szerinti (VIII) általános képletű vegyületek az (I) képletűvegyület előállítása során közbenső termékként használhatók fel. ŕ

Description

A T 952601 asz., 1994. 09. 06-i elsőbbségű és az 1995. 09. 05-én benyújtott magyar szabadalmi bejelentés az (I) képletű 17p-karboxi-3-oxo-androszt-4-én (oxo-etiokolénsav) előállítására vonatkozik. Ez az eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben az A és B gyűrűk (a), (b) vagy (c) képletű csoportot jelentenek [ahol K jelentése az oxocsoport (d), (e) vagy (f) képletű védőcsoportja, amelyben n jelentése 2 vagy 3], és Rj éter- vagy észtercsoportot jelent - bázis jelenlétében egy halogén-nitril hatásának teszik ki, az így kapott, (III) általános képletű vegyületben - ahol A és B jelentése a fenti, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik - a 3-as helyzetű ketonfunkciót szabaddá teszik, az így kapott (IV) képletű vegyületet - amelyben a hullámvonalak jelentése a fenti - vízmentes közegben HX általános képletű hidrogénsavval kezelik - ahol X jelentése halogénatom -, az így kapott (V) általános képletű vegyületben - ahol X és a hullámvonalak jelentése a fenti - a hidroxilfunkciót észter alakjában védik, az így kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése a hidroxilcsoport védő észtercsoportja, továbbá X és a hullámvonalak jelentése a fenti - dehidrohalogénezőszer hatásának teszik ki, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - amelyben Z és a hullámvonalak jelentése a fenti - lúgos hidrolízisnek és ezt követően savas kezelésnek vetik alá, és így a kívánt (I) képletű vegyületet kapják.
A jelen megosztott bejelentés az (I) képletű vegyület előállítása során közbenső termékként felhasználható (Vili) általános képletű vegyületekre vonatkozik a képletben
A jelentése α-helyzetű halogénatom és
B jelentése hidrogénatom, vagy
A és B együtt egy epoxicsoportot vagy egy második vegyértékkötést jelent;
D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OZ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a hidroxilcsoportot védő észtercsoport, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése ahalogénatom, B csak hidrogénatomot és D csak -OH vagy -OZ csoportot jelenthet, továbbá ha A és B együttes jelentése epoxicsoport, D jelentése csak hidrogénatom lehet, végül ha A és B együttes jelentése egy második vegyértékkötés, D csak-OZ csoportot jelenthet.
A találmány szerinti (Vili) általános képletű vegyületeket - ahol A, B, D és a hullámvonalak jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben az A és B gyűrűk együtt (a), (b) vagy (c) képletű csoportot jelentenek - ahol K jelentése az oxocsoport (d), (e) vagy (f) képletű védőcsoportja, amelyben n jelentése 2 vagy 3, és R·, éter- vagy észtercsoportot jelent -, halogén-nitril hatásának tesszük ki egy bázis jelenlétében, majd az így kapott (III) általános képletű vegyületben, ahol az A és B gyűrűk jelentése a fenti, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik, a 3as helyzetű ketonfunkciót szabaddá tesszük, az így kapott (IV) képletű vegyületet - amelyben a hullámvonalak jelentése a fenti - adott esetben egy HX általános képletű hidrogénsavval kezeljük - ahol X jelentése halogénatom - vízmentes közegben, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületben - amelyben X és a hullámvonalak jelentése a fenti - adott esetben a hidroxilfunkciót észter alakjában védjük, és az így kapott (VI) általános képletű észtervegyületet - amelyben Z jelentése a hidroxilcsoport védő észtercsoportja, továbbá X és a hullámvonalak jelentése a fenti - adott esetben dehidrohalogénezőszer hatásának tesszük ki, és így a (VII) általános képletű vegyületet - amelyben Z és a hullámvonalak jelentése a fenti - kapjuk.
A (Vili) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportjait képezik a (IV), az (F2) és a (VII) általános képletű vegyületek. Itt megjegyezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyűlet az alapbejelentésben igényelt (F1) általános képletű vegyületnek felel meg abban az esetben, amikor az A1 és B1 gyűrűk jelentése (g) képletű csoport.
Az (F2) képlettel jelölt vegyületek az (V) képletű vegyületnek felelnek meg, amikor Z’ jelentése hidrogénatom, illetve a (VI) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amikor Z’ jelentése a hidroxilcsoportot védő észtercsoport.
Amikor Rt jelentése étercsoport, az bármilyen étercsoport lehet, amely szakember számára ismert a 3-as helyzet blokkolására ebben az alakban. Ez az étercsoport előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport lehet.
Amikor R1 jelentése alkilcsoport, az például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, nbutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport lehet.
Amikor R1 jelentése alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, az például metoxi-etoxi-metil-csoport lehet.
Amikor R1 jelentése aralkilcsoport, az például benzilcsoport vagy fenetilcsoport lehet.
Amikor R·, jelentése arilcsoport, az például fenilcsoport vagy helyettesített, különösen egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport lehet.
Amikor R1 jelentése étercsoport, az szililezett, például trialkil-szilil-csoport vagy triaril-szilil-csoport is lehet, így trimetil-szilil-csoport, (terc-butil-dimetil)-szililcsoport vagy trifenil-szilil-csoport, továbbá diaril-alkilszilil-csoport, így difenil-terc-butil-szilil-csoport is lehet.
Amikor R1 jelentése észtercsoport, az bármilyen észtercsoport lehet, amely a szakember számára ismert a 3-as helyzet blokkolására ilyen alakban, így különösen egy -COR4 általános képletű csoport, amelyben Rí jelentése a fentebb meghatározott alkil-, arilvagy aralkilcsoport.
A fentebb meghatározott eljárásban kiindulási anyagként előnyösen egy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben az A és a B gyűrűk jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Rt jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (II) általános képletű vegyülettel reagáltatott halogén-nitril bróm-acetonitril vagy előnyösen klóracetonitril lehet. Ezt a műveletet egy erős bázis, elő2
HU 223 949 Β1 nyösen nem nukleofil erős bázis, így egy alkálifém alkoholátjának, hidridjének, amidjának vagy hidroxidjának, például nátrium- vagy kálium-metilát, -etilát, -tercbutilát vagy -terc-amilát, lítium-diizopropil-amid vagy szóda vagy kálium-karbonát jelenlétében folytatjuk le.
Előnyös lehet heterogén fázisban dolgozni fázistranszfer katalizátor jelenlétében; az utóbbi különösen egy kvatemer ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-bromid, trietil-benzil-ammónium-klorid vagy trikapril-metil-ammónium-klorid vagy egy foszfóniumsó lehet.
Alkoholátokat előnyösen használunk, így káliumvagy nátrium-terc-butilátot vagy -terc-amilátot.
A reakciót szerves oldószerben, így toluolban, diklór-metánban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében, például toluol és tetrahidrofurán vagy terc-butanol és tetrahidrofurán elegyében folytatjuk le.
A 3-as helyzetű ketonfunkció felszabadítását a védőcsoport jellegének megfelelő vegyülettel végezzük. Ketál esetén savas hatóanyagot használunk víz vagy víz és alkanol elegyének jelenlétében. A sav például ásványi vagy szerves sav, így sósav, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav, salétromsav, para-toluolszulfonsav, ecetsav, hangyasav, oxálsav vagy ezeknek a savaknak az elegye lehet, de felhasználhatunk savként savgyantát, például szulfongyantát is. Tioketál vagy vegyes ketál esetében a 3-oxofunkció védőcsoportjának lehasítását jód segítségével végezzük egy bázis, például alkálihidrogén-karbonát jelenlétében, vagy pedig katalitikus mennyiségű jóddal egy oxidálószer, különösen hidrogén-peroxid jelenlétében metil-jodiddal, glioxilsavval vagy fémsókkal, így higany- vagy kadmiumsóval. A műveletet általában oldószerben végezzük, így rövid szénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, amelyet egy halogénezett oldószerrel, például metilén-kloriddal elegyítünk víz jelenlétében. Vegyes ketál esetében a védőcsoport eltávolítását például egy merkurisóval, így higany(ll)-kloriddal is végezhetjük ecetsav/kálium-acetát puffer jelenlétében 100 °C körüli hőmérsékleten Raney-nikkellel, ugyanolyan körülmények között, mint amilyeneket fentebb irtunk le, vagy pedig sósav és ecetsav forró elegyével.
Abban az esetben, amikor R-, jelentése éter- vagy észtercsoport, savas kezelést is használhatunk a fentebb a ketállal kapcsolatban leírt feltételek mellett. Például ecetsavat vagy kénsavat, vagy e savak elegyét is használhatjuk.
Az epoxidcsoport felnyitására használt hidrogénsav például bróm-hidrogénsav vagy előnyösen sósav lehet. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, vízmentes közegben hajtjuk végre, ahol a felhasznált szerves oldószer előnyösen csupán csekély mértékben poláris vagy nem poláris, Így dimetoxi-etán, etil-éter, etilacetát vagy toluol, ahol a két utolsó oldószert használhatjuk előnyösen.
A műveletet előnyösen egy tercier amin, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében folytatjuk le.
A 20-as helyzetű hidroxilfunkció védését észter alakjában a szokásos módszerekkel hajthatjuk végre, egy karbonsavszármazékot és különösen egy alkánsav vagy egy aromás sav halogenidjét vagy anhidridjét használva, előnyösen nitrogénbázis jelenlétében. így például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, valeriánsavanhidridet vagy benzoesavanhidridet használhatunk piridin jelenlétében.
A dehidrohalogénezést egy bázis, így például egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin segítségével, vagy akár egy nem nukleofil bázis, így lítiumkarbonát-lítium-bromid, szóda vagy kálium-karbonát felhasználásával végezhetjük. A reakciót nem hidrofil szerves oldószerben, így például diklór-metánban, dimetii-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy előnyösen toluolban folytathatjuk le. A műveletet előnyösen a reakcióközeg visszafolyató hűtő alatti forralásával végezhetjük.
A (II) általános képletű vegyületeket az 1 563 607 számú francia szabadalmi leírás ismerteti.
Az (I) képletű savat, amelyet oxi-etiokolénsavnak is neveznek, főleg mint szintézis közbenső terméket használják. Ez a vegyület a 30-as évek vége óta ismert. Különböző eljárásokkal állították elő, amelyek legtöbbje szerint olyan szteroidvegyületet használnak kiindulási anyagként, amelynek pregnánláncán különböző oxidációs/lebontásos-oxidációs reakciókat végeznek.
Mostanáig nem volt ismert olyan eljárás, amely kiindulási vegyületként egy könnyen és olcsón hozzáférhető 17-keto-szteroidot (androszténdiont) használ. Az ilyen termékből Darzens-típusú reakcióval könnyen el lehet jutni a 17-karboxivegyülethez.
Az alábbi példákban az oltalmi kör korlátozása nélkül szemléltetjük a találmány szerinti vegyületek előállítását, valamint felhasználásukat az (I) képletű vegyület előállítására.
1. példa: 17$-karboxi-3-oxo-androszt-4-én előállítása
A) lépés: 17,20-epoxi-3-metoxi-17a-pregna 3,5dién-21-nitril előállítása g 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont 120 cm3 tetrahidrofuránban és 5,5 g terc-butanolban -45 °C hőmérsékletre lehűtünk közömbös gázatmoszférában, majd 9 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Ezt követően 4 óra alatt körülbelül -45 °C-on 4,8 g klóracetonitrilt adunk hozzá 30 ml tetrahidrofuránoldattal készített oldat alakjában.
A reakcióelegyet közömbös atmoszférában hozzáadjuk 2 g ammónium-klorid 300 ml vízzel készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához, majd a kapott elegyet 30 percen át keverjük. Szűrés után 20% vizet tartalmazó metanollal mossuk, a maradékot 15 cm3 1:2 térfogatarányú izopropanol-izopropil-éter eleggyel felvesszük, majd elválasztjuk, és ismét mossuk a fenti elegy 30 cm3-ével. Elkülönítés és csökkentett nyomáson végzett szárítás után 13,4 g kívánt terméket kapunk 180 °C olvadásponttal.
IR-spektrum (CHCI3)
C=C 1654-1629 cm-1
C=N 2248 cm-1
HU 223 949 Β1
NMR-spektrum (CDCI3 ppm)
0,94 CH3 18-as helyzetben
0,98 CH3 19-es helyzetben
3,49 CH 20-as helyzetben
3,58 CH3 3-as helyzetben
5,14 (d) CH 4-es helyzetben
5,25 (d) CH 6-os helyzetben.
B) lépés: 17p-karboxi 3-oxo-androszt-4-én: oxoetiokolénsav
1. A 3-as helyzetű enol-éter hidrolízise cm3 ecetsavat, 13 cm3 vizet és 13 cm3 (1 M) híg kénsavat adunk közömbös atmoszférában az A) lépésben leírt módon előállított 12,85 g 17,20-epoxi-3metoxi-17a-pregna-3,5-dién-21-nitrilhez.
A reakcióközeget 1 óra 30 percen át környező hőmérsékleten keverjük, 10 perc alatt 64 cm3 toluolt és 64 cm3 vizet adunk hozzá, majd dekantáljuk, a toluolos fázist vízzel, ezt követően 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és a toluolt 15/10 kPa (150/100 mbar) nyomáson ledesztilláljuk, amíg körülbelül 25 cm3 toluolt nem kapunk.
2. Az epoxidgyűrű felnyitása
100 cm3 diklór-metánt és 6 cm3 piridint adunk közömbös atmoszférában a fenti reakcióelegyhez, majd -5 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 3 órán át gáz alakú hidrogén-kloridot vezetünk be az elegybe, amelyet 1 órán át keverünk -5 °C hőmérsékleten. A sósav fölöslegét 21,5 cm3 piridin hozzáadásával semlegesítjük.
3. A klórhidrin acetilezése
A fentebb készített szuszpenzió hőmérsékletét hagyjuk +10 °C-ra emelkedni, majd 30 perc alatt 7,8 cm3 ecetsavanhidridet és 6 cm3 piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át a környező hőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, dekantáljuk, és a maradékot 40-15 kPa (400-150 mbar) nyomáson desztilláljuk, amíg kristályos nyersterméket nem kapunk.
4. Acetátszármazék kiküszöbölése a 17-20 helyzetben
Közömbös atmoszférában 50 cm3 toluolt és 25 cm3 trietil-amint adunk az előbb kapott termékhez, majd az egészet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra 30 percen keresztül, és ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.
5. Az enol-acetát hidrolízise
Közömbös atmoszférában 50 cm3 vizet és 25 cm3 szódát adunk az előbb készített reakcióközeghez, és 20 órán át keverjük, majd 250 cm3 vizet adunk hozzá, és a vizes fázist dekantáljuk.
6. A nátriumsó megsavanyítása/a sav előállítása
Az előbb kapott vizes fázist +10 °C+15 °C hőmérsékletre lehűtjük nitrogénatmoszférában, majd keverés közben 80 cm3 híg (2 M) kénsavat adunk hozzá. A gáz alakú hidrogén-cianidot inért gázzal kihajtjuk, majd a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 9,33 g kívánt terméket kapunk 255-256 °C olvadásponttal.
IR-spektrum (CHCI3)
C=O 1702 cm-1
Δ4-3-οη 1662-1615 cm-1
NMR-spektrum (CDCI3 ppm)
0,79 CH3 18-as helyzetben
1.19 CH3 19-es helyzetben
5.74 CH 4-es helyzetben.
2. példa: 17$-karboxi-3-oxo-androszt-4-én előállítása
A) lépés: 17,20-epoxi-3-oxo-17a-pregn-4én-21 -nitril előállítása
Az 1. példa A) lépésében kapott 1,017 g terméket 20 °C hőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában 10 cm3 ecetsavval és 5 cm3 vízzel elegyítjük 3 órán át, majd 4 cm3 tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük.
Az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 691 mg kívánt terméket kapunk. IR-spektrum (CHCI3)
C=N 2240 cm-1
C=O 1662 cm-1
C=C 1617 cm-1
NMR-spektrum (CDCI3)
0,95 CH3 18-as helyzetben
1.20 CH3 19-es helyzetben
3,32-3,48 CH 20-as helyzetben
5.75 CH 4-es helyzetben.
B1) lépés: 17a-klór-20-hidroxi-3-oxopregn-4-én-21-nitril
Az A) lépésben kapott 1 g terméket hozzáadjuk dimetoxi-etán 4,7 M gáz alakú sósavval készített, 2 cm térfogatú és +5 °C/+10 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd további 1 cm3 reagenst adunk hozzá, és ezt követően 1 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az így kapott alakban használjuk fel a következő lépésben.
B2) lépés: 17a-klór-20-acetoxi-3-oxopregn-4-én-21-nitril
Az A) lépésben készített 0,25 g epoxidot 10 cm3 diklór-metánban és 0,1 cm3 piridinben oldva közömbös atmoszférában keverjük.
Körülbelül 20 °C hőmérsékleten 1 órán át gáz alakú sósaváramot vezetünk be lassan az oldatba, és a sósav fölöslegét inért gáz átvezetésével eltávolítjuk.
A reakcióközeg felét úgy, ahogyan van, használjuk fel a következő lépésben. A másik részt vízzel mossuk, megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a maradékot 2 cm3 1:1 térfogatarányú etanol-víz elegyben felvesszük. Ezt a lépést triturálás, elkülönítés, vizes mosás és csökkentett nyomáson végzett szárítás követi. így a kívánt termék 0,1 g-ját kapjuk 230-240 °C olvadásponttal (bomlás).
NMR-spektrum (CDCI3 ppm)
0,97-0,98 CH3 18-as helyzetben
1.21 CH3 19-es helyzetben
3,05-3,22 OH 20-as helyzetben
4,56-4,77 CH 20-as helyzetben
5,75 CH 4-es helyzetben.
HU 223 949 Β1
C) lépés: 20-acetoxi-17a-klór-3-oxopregn-4-én-21-nitril
A B1) lépésben kapott reakcióelegyhez 3 cm3 dimetoxi-etánt adunk, 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd néhány perc alatt 1,7 cm3 piridint és 1 cm3 ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 0,8 cm3 piridint és 5 cm3 vizet adunk hozzá, az egészet +4 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot elkülönítjük, dimetoxi-etánnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,364 g kívánt terméket kapunk 238 °C olvadásponttal.
IR-spektrum (CHCI3)
OAc 1757 cm-1
Δ4-3-οη 1665-1616 cm-1
NMR-spektrum (CDCI3 ppm)
1,04 CH3 18-as helyzetben
1.21 CH319-es helyzetben
2.22 O-Ac
5,74 CH 4-es és 20-as helyzetben.
D) lépés: (E+Z) 20-acetoxi-3-oxo-pregn-4,17(20)dién-21-nitríí
0,5 cm3 toluolt és 0,2 cm3 trietil-amint adunk a C) lépésben kapott 100 mg termékhez közömbös atmoszférában. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át, majd 10 °C hőmérsékletre lehűtjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, toluollal, majd vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 91 mg terméket kapunk 185-190 °C olvadásponttal. IR-spektrum (CHCI3)
C-N (konjugált) 2223 cm-1
OAc 1773 cm-1
Δ4-3-οη 1662-1616 cm-1
NMR-spektrum (CDCI3 ppm)
0,97 CH3 18-as helyzetben
1.19 CH3 19-es helyzetben
2.20 O-Ac
5,74 CH3 4-es helyzetben.
E) lépés: 17p-karboxi-3-oxo-androszt-4-én: oxo-etiokolénsav
Mindenben az 1. példa B5. és B6. lépéseiben leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként az előző D) lépésben kapott terméket használjuk. így a kívánt oxo-etiokolénsavat kapjuk.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Új ipari termékként (Vili) általános képletű vegyületek - ahol
    A jelentése α-helyzetű halogénatom és
    B jelentése hidrogénatom, vagy
    A és B együtt egy epoxicsoportot vagy egy második vegyértékkötést jelent,
    D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OZ általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a hidroxilcsoportot védő észtercsoport, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése ahalogénatom, B csak hidrogénatomot és D csak -OH vagy -OZ csoportot jelenthet, továbbá ha A és B együttes jelentése epoxicsoport, D jelentése csak hidrogénatom lehet, végül ha A és B együttes jelentése egy második vegyértékkötés, D csak -OZ csoportot jelenthet.
    35
  2. 2. Új ipari termékként (IV) általános képletű vegyületek, ahol a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik.
  3. 3. Új ipari termékként (F2) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése halogénatom, Z’ jelentése hidrogénatom vagy a hidroxilcsoport védő észtercsoportja,
    40 és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik.
  4. 4. Új ipari termékként (VII) általános képletű vegyületek, ahol Z a hidroxilcsoport védő észtercsoportját jelenti, és a hullámvonalak izomerek elegyét jelölik.
HU9801519A 1994-09-06 1995-09-05 Új szteroidszármazékok HU223949B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9410661A FR2724174B1 (fr) 1994-09-06 1994-09-06 Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU223949B1 true HU223949B1 (hu) 2005-03-29

Family

ID=9466727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801519A HU223949B1 (hu) 1994-09-06 1995-09-05 Új szteroidszármazékok
HU9502601A HU216343B (hu) 1994-09-06 1995-09-05 Eljárás egy 17-béta-karboxi-szteroid-származék előállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502601A HU216343B (hu) 1994-09-06 1995-09-05 Eljárás egy 17-béta-karboxi-szteroid-származék előállítására

Country Status (12)

Country Link
US (4) US5650526A (hu)
EP (1) EP0702025B1 (hu)
JP (1) JPH0881492A (hu)
KR (1) KR100394203B1 (hu)
AT (1) ATE211145T1 (hu)
CA (1) CA2157550A1 (hu)
DE (1) DE69524696T2 (hu)
DK (1) DK0702025T3 (hu)
ES (1) ES2169747T3 (hu)
FR (1) FR2724174B1 (hu)
HU (2) HU223949B1 (hu)
PT (1) PT702025E (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU780751B2 (en) 1999-10-13 2005-04-14 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare androst-4-en-17-carboxylic acid cross-reference to related applications
TWI703169B (zh) * 2017-09-12 2020-09-01 日商大金工業股份有限公司 聚二氟乙炔、聚二氟乙炔之製造方法、前驅物聚合物、成形體及粉末

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE42606C (de) * O. MILSTER in Remscheid, Cronenstr Ausrückvorrichtung des Schneckengetriebes von Lastwinden
GB929983A (en) 1960-11-07 1963-06-26 British Drug Houses Ltd 6-formyl steroids
US3118882A (en) * 1961-02-16 1964-01-21 American Home Prod Preparation of 17alpha-fluoroprogesterone and intermediates therein
US4179453A (en) * 1978-04-13 1979-12-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing 17β-carboxy-5-androsten-3-ones
DE3024008C2 (de) * 1980-06-24 1982-04-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-etiocarbonsäuren
FR2486947A1 (fr) * 1980-07-15 1982-01-22 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto
US4389345A (en) * 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
IL105050A0 (en) 1992-03-27 1993-07-08 Lilly Co Eli Steroid derivatives
FR2700339B1 (fr) * 1993-01-14 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2724174A1 (fr) 1996-03-08
CA2157550A1 (fr) 1996-03-07
HUT71993A (en) 1996-03-28
EP0702025A1 (fr) 1996-03-20
DE69524696D1 (de) 2002-01-31
DE69524696T2 (de) 2002-08-22
HU9502601D0 (en) 1995-10-30
US5919957A (en) 1999-07-06
US5770748A (en) 1998-06-23
US5650526A (en) 1997-07-22
JPH0881492A (ja) 1996-03-26
DK0702025T3 (da) 2002-04-15
ES2169747T3 (es) 2002-07-16
US5945530A (en) 1999-08-31
PT702025E (pt) 2002-06-28
EP0702025B1 (fr) 2001-12-19
KR960010680A (ko) 1996-04-20
ATE211145T1 (de) 2002-01-15
HU216343B (hu) 1999-06-28
FR2724174B1 (fr) 1997-01-17
KR100394203B1 (ko) 2003-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2851399C (en) Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof
EP0817793A2 (en) Method for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates.
US20110144363A1 (en) Process for obtaining 17-spirolactones in steriods
HU216638B (hu) Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására
KR100312269B1 (ko) 6알파,9알파-디플루오르화스테로이드의신규제조방법및중간체
HU213683B (en) New process for producing 16alpha-methyl-steroids
HU223949B1 (hu) Új szteroidszármazékok
JP3037507B2 (ja) プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体
WO2001047945A1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
EP0685487B1 (fr) Nouveau procédé de préparation d'un stéroide 16bêta-méthyl et nouveaux intermédiaires
JP2011506405A (ja) ６−アルキリデンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを取得するための方法
US5508452A (en) Preparation of 16α-methyl steroids
HU221970B1 (hu) 3-Védett oxo-delta5(10),9(11)-szteroidok és eljárás előállításukra
JPH0316333B2 (hu)
WO1993002096A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONE DERIVATIVES
HU203768B (en) New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides
JPS5916847A (ja) ビシクロアルカン誘導体の製法
JP3898258B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法
TW387894B (en) New preparation process for 16 alpha-methylated steroids
US4219488A (en) Process for preparing steroidal [16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters
JP2714392B2 (ja) ステロイド誘導体の製造法
JPH08511797A (ja) １７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法
CN113121630A (zh) 黄体酮的制备方法
HU216630B (hu) Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához
HU215852B (en) Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050203

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee