HU221463B - Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method - Google Patents

Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method Download PDF

Info

Publication number
HU221463B
HU221463B HU9700294A HU9700294A HU221463B HU 221463 B HU221463 B HU 221463B HU 9700294 A HU9700294 A HU 9700294A HU 9700294 A HU9700294 A HU 9700294A HU 221463 B HU221463 B HU 221463B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
phenyl
Prior art date
Application number
HU9700294A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76838A (en
Inventor
Bertrand Heckmann
Jean-Paul Vevert
Jidong Zhang
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of HUT76838A publication Critical patent/HUT76838A/hu
Publication of HU221463B publication Critical patent/HU221463B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek – a képletben R1jelentése hidrogénatom, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzáltdioxolanilcsoport, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1–6szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-,naftil-, fenil-tio-, naftil-tio-, fe- nil-(1–6 szénatomos alkil)-tio-vagy naftil-(1–6 szénatomos alkil)-tio-, benzoil- vagy naftilcsoport,R2 jelentése halogénatom, a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1–6szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoport- tal szubsztituáltfenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(1–6 szénatomos alkil)-tio- vagynaftil-(1–6 szénatomos alkil)-tio-csoport, R3 jelentése halogénatom,formilcsoport, karboxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagyhidroxilcsoporttal szubsz- tituált 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy(1–4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport és Y jelentése adott esetbenhalogénatommal szubsztituált fenil- vagy benzo-dioxolil-csoport – éssavakkal vagy bázisokkal alkotott sóik gyógyszerek hatóanyagaként azendotelin abnormális stimulálásával kapcsolatos betegségek kezelésérealkalmazhatók. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletűvegyületek előállításának (IV1), (XIII), (XIV) és (XV) általánosképletű új köztitermékei is. ŕ

Description

A találmány új imidazolszármazékokra, ezek előállítására szolgáló eljárásra, a kapott új köztitermékekre, az új imidazolszármazékok gyógyszerkénti alkalmazására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületekre, ezek racém, enantiomer és diasztereomer izomer formáira, valamint szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sóira vonatkozik, a képletben
R, jelentése hidrogénatom, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált dioxolanilcsoport, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, fenil-tio-, naftil-tio-, fenil(1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil-(l—6 szénatomos alkil)-tio-, benzoil- vagy naftoilcsoport,
R2 jelentése halogénatom, a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil(1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport,
R3 jelentése halogénatom, formilcsoport, karboxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport és
Y jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy benzo-dioxolil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben, és a leírásban általában
- az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, és előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelent, de jelenthet pentil- vagy hexilcsoportot, és különösen izopentil- és izohexilcsoportot is,
- a halogénatom előnyösen klóratomot jelent, de jelenthet fluor-, bróm- vagy jódadomot is,
- az egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxiesoport előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxiesoportot jelent, de jelenthet normál, szekunder vagy tercier butoxiesoportot is,
- a halogén-alkil-csoport előnyösen olyan csoportot jelent, amelyben az alkilrész egy fent definiált alkilcsoportot jelent, és ez egy vagy több fent definiált halogénatommal van szubsztituálva, ilyen csoportra példaként említhetjük a bróm-etil-, trifluor-metil-, trifluor-etil- és a pentafluor-etil-csoportot is.
Az (I) általános képletű vegyületekben lévő karboxilcsoport különböző csoportokkal ismert módon sóvá alakíthatók vagy észterezhetők például az alábbiak szerint : a sóképző vegyületekre példaként említjük a szervetlen bázisokat, például a nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium vagy ammónium egy ekvivalensét, vagy a szerves bázisokat, például metil-amint, propilamint, trimetil-amint, dietil-amint, trietil-amint, N,Ndimetil-etanol-amint, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt, etanol-amint, piridint, pikolint, diciklohexilamint, morfolint, benzil-amint, prokaint, lizint, arginint, hisztidint, N-metil-glukamint,
- az észterező vegyületek közül az alkoxi-karbonil-csoportot, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tercbutoxi-karbonil-csoportot alkotó alkilcsoportokat, ezek az alkilcsoportok adott esetben például halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, ilyen szubsztituált alkilcsoportok például a klór-metil-, hidroxi-propil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói például az alábbi savakkal képzett sók lehetnek: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fiimársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkilmonoszulfonsav, például metánszulfonsav, etán-szulfonsav, propánszulfonsav; alkil-diszulfonsav, például metándiszulfonsav, alfa-, béta-etándiszulfonsav; aril-monoszulfonsav, például benzolszulfonsav, vagy aril-diszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját (IA) azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben
R, jelentése hidrogénatom, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált dioxolanilcsoport, fenilcsoport, benzoilcsoport vagy fenil-tio-csoport, amelyek a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vannak szubsztituálva,
R2 jelentése halogénatom vagy fenil-tio-csoport, amely a gyűrűben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet adott esetben szubsztituálva,
R3 jelentése halogénatom, szabad vagy sóvá alakított vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, formilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva és
Y jelentése fenilcsoport, vagy benzo-dioxolil-csoport, amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal vannak szubsztituálva;
valamint a fenti (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomer formái, valamint szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sói.
A találmány szerinti vegyületek egészen előnyös csoportját (IB) azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben
R[ jelentése hidrogénatom, 1,3-dioxolanilcsoport, fenilcsoport, benzoilcsoport vagy fenil-tio-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva,
R2 jelentése halogénatom; alkil-tio-csoport, amelyben az egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport fenilcsoporttal van szubsztituálva, amely maga is szubsztituálva lehet egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy fenil-tio-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva,
R3 jelentése formilcsoport, vagy szabad vagy sóvá alakított vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, és
HU 221 463 ΒΙ
Y jelentése benzodioxolilcsoport, amely halogénatommal van szubsztituálva, valamint a fenti (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomer formái, és szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül név szerint említhetjük az alábbiakat : l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-{[(4-metoxifenil)-metil]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbaldehid;
4-bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-fenil-lH-imidazol-5-karbonsav;
- [(6-klór-1,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4- {[(4-metoxifenil)-metil]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav;
l[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav;
l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4-bisz[(4-metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karbonsav;
1-[(6-klór-1,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-2-(l,3-dioxolán-2-il)-lH-imidazol5-karbonsav;
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R’j jelentése egy, az R, jelentésére fent megadott csoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése halogénatom és Y’ jelentése egy, a fentiekben Y jelentésére megadott csoport
- reagáltatunk, és a kapott (IV,) általános képletű vegyületet - a képletben R’, és Y’ jelentése a fenti
- halogénezéssel (Io) általános képletű vegyületté
- a képletben R’b Y’ és Hal jelentése a fenti - alakítjuk;
vagy (b) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése a fenti - egy fenti (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és (bl) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése -CH2Y’ általános képletű csoport, ahol Y’ jelentése a fent megadott - halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd egy (X) általános képletű elektrofil vegyülettel - a képletben L, jelentése fenil- vagy naftilcsoport - reagáltatva (XIII) általános képletű vegyületté - a képletben R, jelentése fenil-(hidroxi-metil)- vagy naftil(hidroxi-metil)-csoport és Hal vagy W jelentése a fenti - alakítjuk, majd a halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, és dimetil-formamiddal reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületté - a képletben R,, Hal és W jelentése a fenti és Z4 jelentése formilcsoport - alakítjuk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2 jelentése a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil-(l— 6 szénatomos alkil)-tio-csoport, és M jelentése fématom, például nátrium-, kálium- vagy rézatom - reagáltatva (XV) általános képletű vegyületté - a képletben R,, W, Z2 és Z4 jelentése a fenti - alakítjuk, és a kapott (XV) általános képletű vegyületet oxidálással (I4) általános képletű vegyületté - a képletben R, jelentése benzoil- vagy naftoilcsoport, Z5 jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport - alakítjuk, vagy (b2) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W és Hal jelentése a fent megadott - halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben L, és L’, jelentése adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport - reagáltatva (Io) általános képletű vegyületté - a képletben Y’ és Hal jelentése a fenti és R’, jelentése adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio- vagy naftilcsoport-tio-csoport - alakítjuk, vagy (b3) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W és Hal jelentése a fent megadott halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd etilénglikollal reagáltatva (Io) általános képletű vegyületté - a képletben Y’ és Hal jelentése a fenti és R’, jelentése dioxolanilcsoport - alakítjuk, vagy (b4) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W és Hal jelentése a fent megadott - etilmagnézium-bromiddal reagáltatva (Io) általános képletű vegyületté - a képletben Y’ és Hal jelentése a fenti és R’, jelentése hidrogénatom - alakítjuk, és kívánt esetben (i) a kapott (Io) általános képletű vegyületet halogénfém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd széndioxiddal reagáltatva (I,) általános képletű vegyületté - a képletben R’b Hal és Y’ jelentése a fenti és Z3 jelentése karboxilcsoport - alakítjuk, (ii) a kapott (Io) általános képletű vegyületet halogénfém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd dimetil-formamiddal reagáltatva (I,) általános képletű vegyületté - a képletben R’,, Hal és Y’ jelentése a fenti és Z3 jelentése formilcsoport - alakítjuk, (iii) a kapott (I,) általános képletű vegyületet, amelyben Z3 jelentése formilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2 jelentése a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil-(l-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, és M jelentése fématom, előnyösen nátrium-, kálium- vagy rézatom - reagáltatva (I2) általános képletű vegyületté - a képletben R\, Y’ és Z2 jelentése a fenti és Z4 jelentése formilcsoport - alakítjuk, (iv) a kapott (I2) általános képletű vegyületet NaCN jelenlétében MnO2-vel oxidálva (I3) általános képletű vegyületté - a képletben R’b W, Z2 jelentése a fenti és Z5 jelentése metoxi-karbonil-csoport - alakítjuk,
HU 221 463 Β1 (v) a kapott (I2) általános képletű vegyületet redukálással (I3) általános képletű vegyületté - a képletben R’j, W, Z2 jelentése a fenti és Z5 jelentése hidroximetil-csoport - alakítjuk, (vi) a kapott (I3) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z5 jelentése metoxi-karbonil-csoport, elszappanosítással olyan (I3) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Z5 jelentése karboxilcsoport, (vii) az (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal sóvá alakítjuk, (viii) a racém formában kapott (I) általános képletű vegyületet rezolváljuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módját az alábbiakban ismertetjük.
A (III) általános képletű vegyületben a halogénatom előnyösen brómatomot jelent, de jelenthet klór- vagy jódatomot is. A fent definiált (II) és (VIII) általános képletű imidazolok kondenzálását a fent definiált (III) általános képletű vegyülettel (ÍVJ, illetve (IX) általános képletű vegyületté oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre, de alkalmazhatunk dimetil-acetamidot, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dimetil-szulfoxidot is, az oldószer visszafolyató hűtő alatti forralása közben, vagy szobahőmérsékleten, előnyösen keverés közben; a reakciót előnyösen egy bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-metilát, vagy -etilát vagy -terc-butilát jelenlétében játszatjuk le.
A (ÍVJ általános képletű vegyület halogénezését (Io) általános képletű vegyületté szokásos körülmények között végezhetjük, különösen brómozással, N-brómszukcinimidet (NBS) alkalmazva diklór-metánban, vagy brómot alkalmazva ecetsavban.
A fent definiált (Io), (IX) és (XIII) általános képletű vegyületek valamely halogénatomját fémre cserélhetjük egy szerves fémvegyülettel, például nBuLi vagy EtMgBr alkalmazásával valamely oldószerben, például tetrahidrofüránban, -78 °C körüli hőmérsékleten BuLi esetén, és szobahőmérsékleten EtMgBr esetén.
A (Iq) és (XIII) általános képletű vegyületek széndioxiddal végzett karboxilezését és dimetil-formamiddal végzett formilezését (I]), illetve (XIV) általános képletű vegyületté szokásos körülmények között, például tetrahidrofüránban, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (IX) általános képletű vegyületek reagáltatását a (X) általános képletű vegyületekkel szintén szokásos körülmények között hajthatjuk végre, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten.
Az elszappanosítási reakciót szokásos módon hajthatjuk végre, például valamely oldószerben, így például metanolban vagy etanolban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében.
Az (I2) és (XV) általános képletű vegyületek redukálását vagy oxidálását (I3), illetve (I4) általános képletű vegyületekké szintén szokásos módon végezhetjük.
Az egyes reaktánsokban adott esetben jelenlévő különféle reakcióképes csoportokat szükség esetén védőcsoporttal védhetjük, így például a hidroxilcsoport, acilcsoport, szabad karboxilcsoportok megfelelő védőcsoportokkal lehetnek ellátva.
A reakcióképes fünkciós csoportok védésére alkalmazott csoportok például az alábbiak lehetnek:
- a hidroxilcsoportokat például alkilcsoporttal, így például terc-butil-csoporttal; trimetil-szilil-csoporttal, (tercbutil)-dimetil-szilil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy acetilcsoporttal védhetjük,
- az acilcsoportokat például gyűrűs vagy nemgyűrűs ketálok, vagy tioketálok, például dimetil- vagy dietilketál, vagy etilén-dioxi-ketál, vagy dietil-tio-ketál vagy etilén-ditio-ketál formájában védhetjük,
- a sav fünkciós csoportokat kívánt esetben primer vagy szekunder aminnal amidálhatjuk, például metilén-kloridban, például l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében, szobahőmérsékleten,
- a sav funkciós csoportokat például könnyen lehasítható észtercsoportokkal észterek formájában védhetjük, így például benzil-észter vagy (terc-butil)-észter, vagy a peptidkémiából ismert egyéb észterek formájában.
Az (Io), (η), (I2), (I3), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeken kívánt esetben vagy adott esetben végrehajtott reakciókat az alábbiak szerint játszathatjuk le.
A fenti vegyületeket kívánt esetben az adott esetben jelenlévő karboxil fünkciós csoportokon észterezhetjük a szakirodalomból ismert eljárásokkal.
A fent említett vegyületek észter fünkciós csoportjainak átalakítását sav funkciós csoportokká kívánt esetben szokásos módon végezhetjük, közelebbről, savas vagy lúgos hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-karbonát alkalmazásával alkoholos közegben, például etanolban, de alkalmazhatunk sósavat vagy kénsavat is.
Az adott esetben szabad vagy észterezett karboxil fünkciós csoporttal rendelkező fenti vegyületeket kívánt esetben alkohol fünkciós csoporttal rendelkező vegyületekké alakíthatjuk, ismert módon végzett redukálással: az adott esetben észterezett karboxil fünkciós csoportot kívánt esetben ismert módon alkohol fünkciós csoporttá redukálhatjuk, különösen lítium-alumínium-hidriddel, oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy dioxánban vagy dietil-éterben;, illetve a fenti vegyületek adott esetben jelenlévő szabad karboxil fünkciós csoportját kívánt esetben alkohol fünkciós csoporttá redukálhatjuk, különösen bór-hidriddel végzett redukcióval.
A fenti vegyületek adott esetben jelenlévő alkoxi fünkciós csoportját, különösen metoxicsoportját, kívánt esetben szokásos módon hidroxil fünkciós csoporttá alakíthatjuk, például bór-tribromiddal végzett kezeléssel, oldószerben, például metilén-kloridban, piridin-hidrogénbromiddal vagy -hidrogén-kloriddal, vagy hidrogén-bromiddal vagy sósavval vízben; vagy trifluor-ecetsavval visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben.
A fenti termékek adott esetben jelenlévő alkohol fünkciós csoportjait kívánt esetben aldehid vagy sav fünkciós csoportokká alakíthatjuk ismert módon végzett oxidálással, például mangán-oxidos kezeléssel aldehideket, vagy Jones-reagenssel savakat kapunk.
HU 221 463 Bl
Az L|-C(OH)- általános képletű csoport átalakítását L[-(C=0)- általános képletű csoporttá főleg mangán-oxiddal dioxánban végzett kezeléssel hajthatjuk végre. A fordított átalakítást, vagyis az Lj-(C=O)- csoport átalakítását L^CfOH)- általános képletű csoporttá különösen nátrium-bór-hidriddel etanolban végzett kezeléssel hajthatjuk végre.
A védőcsoportok eltávolítását, például a fent megadott védőcsoportok eltávolítását szokásos módon végezhetjük, közelebbről savas hidrolízist végzünk valamely savval, például hidrogén-kloriddal, benzolszulfonsavval vagy para-toluolszulfonsavval, hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval; vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el a védőcsoportot.
A ffálimidocsoportot hidrazinnal távolíthatjuk el. Az alkalmazható különféle védőcsoportok felsorolását például a BF 2 499 995 számú szabadalmi leírás tartalmazza.
A fenti termékeket kívánt esetben sóképzési reakcióval, például szervetlen vagy szerves sav, vagy szervetlen vagy szerves bázis alkalmazásával szokásos módon sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek lehetséges optikailag aktív formáit a racém vegyületek ismert módon végzett rezolválásával állíthatjuk elő.
A fenti reakciókat közelebbről a kiviteli példákban szemléltetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint addíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek endotelinreceptorokat antagonizáló tulajdonságokkal rendelkeznek, ezért különösen az endotelin, és főleg az endotelin által kiváltott érösszehúzó és vémyomásnövelő hatások gátlására alkalmazhatók. Különösen antiischémiás hatásuk figyelemreméltó, az endotelin érösszehúzó aktivitásának megszüntetése következtében.
Az (I) általános képletű vegyületek az endotelin stimuláló hatásainak kiküszöbölésére is alkalmasak mindenféle sejttípus esetén, különösen simaizomsejtekben, neuronsejtekben és csontsejtekben.
Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezik a gyógyászati készítmények is, amelyek egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely lehetséges racém vagy optikailag aktív izomer formáját, vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóit tartalmazzák.
A találmány szerinti hatóanyagok szűkebb körét alkotják az (IA) és (IB) jelű általános képletű vegyületek, valamint összes lehetséges racém vagy optikailag aktív izomer formáik, és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.
A találmány szerinti hatóanyagok különösen előnyös körét az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
- [(6-klór-1,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4- {[(4-metoxi-fenil)-metil-tio]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbaldehid;
4-bróm-1 -[(6-klór-1,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-fenil-1 H-imidazol-5-karbonsav;
-[(6-klór-1,3 -benzodioxol-5 -il)-m éti 1 ] -4- {[(4-metoxifenil)-metil-tio]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5karbonsav;
l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-metoxifenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav;
l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4-bisz[(4-metoxi-fenil)-tio]-1 H-imidazol-5-karbonsav; l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-2-( 1,3-dioxolán-2-il)-1 H-imidazol5-karbonsav, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sói képezik.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerhatóanyagként például bármilyen érgörcs kezelésére, agyvérzés utáni állapotok kezelésére, szívkoszorúérgörcs kezelésére, perifériás érgörcsök kezelésére, valamint veseelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények szívizominfarktus és pangásos szívelégtelenség kezelésére, érsebészeti beavatkozás után az érszűkület kiújulásának megelőzésére, atherosclerosis kezelésére és a magas vérnyomás bizonyos formáinak, különösen a tüdő magas vérnyomásának kezelésére, valamint asztma kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények csontritkulás, prosztatahiperplázia kezelésére, és neuronális védőanyagként is alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.
Ezeket a gyógyászati készítményeket bukkálisan, rektálisan vagy parenterálisan; vagy a bőrös vagy a nyálkahártyákon helyileg; vagy injekció útján intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szilárdak vagy cseppfolyósak lehetnek, és a humán gyógyászatban jelenleg alkalmazott bármely formában kikészíthetők, például sima vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszol készítmények formájában; ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaó vajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel vagy emulgeálószerekkel és konzerválószerekkel keverhetjük össze.
Az adott hatóanyagtól, a kezelt betegtől, és a kérdéses betegségtől függően a szokásos dózis például naponta 1-300 mg lehet felnőttek orális kezelése esetén, vagy 1-100 mg intravénás kezelés esetén.
HU 221 463 Bl
A (II) általános képletű kiindulási anyagok egy része ismert, vagy például az EP 0 168 950 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható.
Más (II) általános képletű kiindulási anyagok különösen az EP 0 465 368 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
Bizonyos (II) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban kaphatók, mint például a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-fenilimidazol (Aldrich).
Bizonyos (II) általános képletű vegyületeket más (II) általános képletű vegyületekből is előállíthatunk, például egy vagy több fent ismertetett átalakítással, amelyet a megadott körülmények között hajtunk végre.
A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületek vagy kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, mint például a 2,4,5-tribróm-imidazol (Aldrich), vagy szokásos eljárásokkal előállíthatok.
Kereskedelmi forgalomban lévő termékek például az alábbiak.
(XII) általános képletű termékek: metil-metántioszulfonát, fenil-benzoltioszulfonát.
A (X) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban lévő termékek, mint például a következők: benzaldehid vagy butánál.
A (III) általános képletű vegyületek előállítását közelebbről az EP 0 465 368 számú szabadalmi leírásban ismertetik.
A (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló példákat a szakirodalomban és az US 4 880 804 számú szabadalmi leírásban, vagy például Howard és Colquhoun cikkében (Chemistry and Industry 1987. szeptember 7., 612-617. oldal) találunk.
Közelebbről, a (III) általános képletű vegyületek közül a 6-klór-piperonil-klorid kereskedelmi forgalomból beszerezhető (Janssen).
Végül a találmány tárgyát képezik, mint új ipari termékek a (IVÓ, (ΧΠΙ), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek is, amelyekben
Y’ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy benzo-dioxolil-csoport,
W jelentése -CH2Y’ általános képletű csoport, ahol Y’ jelentése a fent megadott,
Hal jelentése halogénatom,
R\ jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált dioxolanilcsoport, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, feniltio-, naftil-tio-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-tiovagy naftil-(l-6 szénatomos alkil)-tio-, benzoilvagy nafloilcsoport,
R’’] jelentése fenil-(hidroxi-metil)- vagy naftil-(hidroxi-metil)-csoport,
Z2 jelentése a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és
Z4 jelentése formilcsoport, és az adott esetben jelenlévő reakcióképes íünkciós csoporton adott esetben védőcsoporttal védettek.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fent definiált (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az endotelinreceptorok abnormális stimulálásából eredő rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fent definiált (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az endotelin által indukált magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezi még közelebbről a fent definiált (I) általános képletű vegyületek alkalmazása érgörcsök, agyvérzés utáni állapot és veseelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fent definiált (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívizominfarktus kezelésére és érplasztika után az érszűkület kimúlásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
4-Bróm-l -[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbaldehid
1) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]2,4,5-tribróm-lH-imidazol
500 ml dimetil-formamidhoz 25 g 2,4,5-tribrómimidazolt és 4,3 g nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 18,4 g 6-klór-piperonil-kloridot, majd 25 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül tovább keverjük.
A reakcióelegyet végül 3 1 vízbe öntjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist bő vízzel, majd egymás után 250 ml etanollal, 250 ml izopropanollal, végül 250 ml diizopropil-éterrel mossuk.
Szárítás után 31,5 g cím szerinti terméket kapunk krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 225 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-1: =C-NH hiányzik; aromás heterociklus: 1624,1506,1497,1485.
2) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4,5dibróm-2-(fenil-tio)-lH-imidazol
4,73 g fenti 1) lépés szerint előállított terméket 100 ml 20/80 arányú metilén-klorid/dietil-éter elegyhez adunk, majd cseppenként hozzáadunk 3,5 ml etil-magnézium-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük.
Ezután hozzáadunk 2,9 g fenil-benzol-tioszulfonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tovább keveijük.
Az elegyet híg sósavoldat hozzáadásával hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel bőségesen mossuk, és szárítjuk. A kapott krémszínű, szilárd anyagot 50 ml etanollal eldörzsölve tisztítjuk. 3,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 165 °C. IR-spektrum (kloroform) cm-1:
heterociklus+aromás: 1585, 1508, 1484.
HU 221 463 BI
Elemanalízis-eredmények: számított (%) talált (%)
C 40,6 40,7
H 2,2 2,1
N 5,57 5,4
S 6,37 6,4
Br 31,8 31,4
Cl 7,05 6,8
3) lépés: 4-Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbaldehid
6,4 g fenti 2) lépés szerint előállított terméket
100 ml tetrahidrofiiránhoz adunk, és cseppenként hozzáadunk 9,3 ml etil-magnézium-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük.
Ezután a reakcióelegyhez 5 ekvivalens dimetil-formamidot adunk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tovább keveijük.
Az elegyet híg sósavoldat hozzáadásával hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bő vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott barna, szilárd anyagot összegyűjtjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. 5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 155 °C. A termékből 500 mg-ot 25 ml metanolból átkristályosítunk, lecentrifugáljuk, majd szárítjuk. 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 155 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm 1:
C=O: 1669 aromás+heteroatom: 1627,1580,1505,1485. Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
C 47,9 47,9
H 2,67 2,6
N 6,2 6,1
S 7,09 7,2
Br 17,68 17,7
Cl 7,84 7,7
2. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5karbaldehid ml tetrahidrofiiránhoz 620 mg nátrium-hidridet adunk 50%-os olajos szuszpenzió formájában, majd lassan hozzáadunk 1,8 ml 4-metoxi-fenil-metántiolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keveijük.
Ezután a fenti módon kapott tioláthoz 3,8 g 1. példa szerint előállított vegyületet adunk 25 ml tetrahidrofuránban oldva. A keverést a fenti körülmények között
2,5 órán keresztül folytatjuk.
Végül a reakcióelegyet 0,1 n nátrium-karbonát-oldatba önjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott barna gyantát összegyűjtjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 80/20 arányú metilén-klorid/ciklohexán eleggyel, majd 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük.
Két frakciót szedünk, 1,97 g kívánt terméket (olvadáspontja 135 °C) és melléktermékként 1,98 g (l-[(6klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4-bisz{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-lH-imidazol-5-karbaldehidet.
(A) termék fizikai állandói:
IR-spektrum (kloroform): cm-1:
C=O: 1660 aromás+heterociklus: 1611, 1580, 1513, 1505,
1485.
Elemanalízis-eredmények:
C számított (%) 59,47 talált (%) 59,2
H 4,03 3,8
N 5,33 5,2
S 12,21 12,0
Cl 6,75 6,7
(B) termék fizikai állandói:
IR-spektrum (kloroform) cm-': fenil-tio-csoport hiányzik,
C=O: 1665 aromás heterociklus: 1612, 1585, 1512, 1508, 1485.
3. példa
4-Bröm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]1H-imidazol-5-karbaldeh id
1) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4,5dibróm-lH-imidazol
Az 1. példa 2) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az 1. példa 1) lépése szerint előállított 6 g terméket alkalmazzuk 300 ml 60/240 arányú metilén-klorid/dietil-éter elegyben, amelyhez cseppenként
4,6 ml etil-magnézium-bromidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük, majd 100 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet megsavanyítjuk, extraháljuk, mossuk, és szárítjuk. 3,35 g cím szerinti vegyületet kapunk homogén, krémszínű, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 150 °C. IR-spektrum (kloroform) cm-1:
heterociklus+aromás: 1626,1508, 1484.
2) lépés: 4-Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid
Az 1. példa 3) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 900 mg fenti 1) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazunk 10 ml tetrahidrofúránban, amelyhez 1,7 ml etil-magnézium-bromidot adunk cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük.
Ezután a reakcióelegyhez 0,9 ml, azaz 5 ekvivalens dimetil-formamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tovább keverjük.
A reakcióelegyet híg sósavoldat hozzáadásával hidrolizáljuk, extraháljuk, mossuk és szárítjuk, a kapott krémszínű, szilárd anyagot összegyűjtjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Ily módon 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 136 °C. IR-spektrum (kloroform) cm-1:
C=O: 1670 aromás+heteroatom: 1625,1510, 1485.
HU 221 463 Bl
4. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-lH-imidazol-5-karbaldehid A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 90 mg nátrium-hidridet használunk 50%-os olajos diszperzió formájában, 10 ml tetrahidrofuránban, amelyhez lassan 0,26 ml 4-metoxi-fenil-metántiolt adunk.
Ezután hozzáadjuk 580 mg 3. példa szerint előállított termék 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát a fenti módon kapott tioláthoz, és a reakcióelegyet a fenti körülmények között 2,5 órán keresztül tovább keveijük. A 2. példában leírt módon kapott bama gyantát összegyűjtjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végezzük. 400 mg terméket kapunk, amelyet 20 ml etanolból átkristályosítva tisztítunk. Olvadáspontja 160 °C. IR-spektrum (kloroform) cm 1:
C=O: 1664
aromás+heterociklus: 1610, 1584, 1513
1483.
Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
C 57,62 57,2
H 4,11 4,0
N 6,71 6,7
S 7,69 7,7
Cl 8,5 8,7
5. példa
4-Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2fenil-lH-imidazol-5-karbonsav
1. lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-fenil-lH-imidazol
1,44 g 2-fenil-imidazolt 30 ml dimetil-formamidban oldunk, és kis részletekben hozzáadunk 550 mg nátrium-hidridet 50%-os olajos diszperzió formájában, majd a reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, ezután hozzáadunk 2,05 g 6-klór-piperonil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. A dimetil-formamidot elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, és háromszor 70 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 163 °C.
2) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metilJ-4,5dibróm-2-fenil-lH-imidazol
2,8 g fenti 1) lépés szerint előállított terméket 50 ml metilén-kloridban oldunk, majd kis részletekben hozzáadunk 3,6 g N-bróm-szukcinimidet, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A szerves fázist ezután 1 n nátrium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk. A termék olvadáspontja 173 °C.
3) lépés: 4-Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-fenil-lH-imidazol-5-karbonsav
706 mg fenti 2) lépés szerint előállított termék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 750 pl 3 mol/1 koncentrációjú dietil-éterrel készült etil-magnéziumbromid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 30 percen keresztül, majd feleslegben széndioxidot buborékoltatunk az oldatba 30 percen keresztül. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, majd 2 n etil-magnézium-bromiddal pH 1 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szárítás és bepárlás után kapott maradékot metilén-kloridból átkristályosítjuk. 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 215 °C.
6. példa
4- Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2fenil-lH-imidazol-5-karbaldehid
3,7 g 5. példa 2) lépése szerint előállított vegyület 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 5,2 ml 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éterrel készült etil-magnézium-bromid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 20 percen keresztül, majd hozzáadunk 5 ml vízmentes dimetil-formamidot, és az elegyet további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A hidrolízist telített ammóniumklorid-oldattal végezzük, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szárítás és bepárlás után kapott szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 148 °C.
7. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-2-fenil-lH-imidazol-5-karbaldehid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 6. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
635 μΐ para-metoxi-fenil-metántiol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 250 mg nátrium-hidridet adunk 50%-os olajos diszperzió formájában, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 15 percen keresztül, majd hozzáadunk 1,7 g 6. példa szerint előállított vegyületet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 4 órán keresztül, majd a dimetil-formamidot elpárologtatjuk. A maradékot 1 n nátrium-karbonát-oldatban felvesszük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 2/8 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végezzük. 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 120 °C.
8. példa
Metil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-2-fenil-lH-imidazol5- karboxilát
A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 7. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
600 mg 7. példa szerint előállított vegyület metilénkloriddal készült oldatához 30 ml metanolt, 120 μΐ ecet8
HU 221 463 BI savat, 2,25 g mangán-oxidot és 300 mg nátrium-cianidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 96 órán keresztül keverjük, majd szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és bepároljuk. 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 158 °C.
9. példa
Metil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát
970 mg 2. példa szerinti vegyületet adunk 25 ml metilén-klorid és 100 ml metanol elegyéhez, majd egymás után hozzáadunk 5 mg mangán-oxidot, 500 mg nátrium-cianidot és 200 pl ecetsavat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet elválasztjuk, metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban koncentráljuk.
A nyersterméket szilikagélen gyorsan átvezetve tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. 910 mg nyersterméket kapunk (olvadáspontja 130 °C), amelyet azután 100 ml etanolból átkristályosítunk. A terméket elválasztjuk, és szárítjuk. 815 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 130 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-': észter: 1699,1436 aromás+heterociklus: 1610, 1584, 1513, 1505,
1483.
Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
c 58,4 58,5
H 4,17 4,1
N 5,04 4,9
számított (%) talált (%)
S 11,55 11,4
Cl 6,38 6,6
10. példa
-[(6-Klór-l, 3-benzodioxol-5-il)-metil]-3-{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5karbonsav
500 mg 9. példa szerint előállított terméket adunk 15 ml etanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez, majd hozzáadunk 15 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük.
Ezután a reakcióelegyet 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, bő vízzel mossuk, majd szárítjuk. 340 mg krémszínű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 50/50 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük.
A kapott terméket 20 ml etanolból átkristályosítjuk, majd elválasztjuk, és szárítjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 180 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-1:
-OH: 3510,
-C=O: 1704, 1659 konjugált rendszer: 1610, 1580, 1513,1505,1483. Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
C 57,7 57,5
H 3,91 3,9
N 5,18 5,2
S 11,85 11,8
Cl 6,55 6,7
11. példa
Metil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-lH-imidazol-5-karboxilát
A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g 4. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk 20 ml metilén-klorid és 50 ml metanol elegyében, majd 6 g mangán-oxidot 750 mg nátrium-cianidot és 400 pl ecetsavat adunk hozzá egymás után. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet a 9. példában leírtak szerint feldolgozva 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 123 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-*: észter: 1700 aromás heterociklus: 1611,1580,1513,1505,1483
12. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-{[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-lH-imidazol-5-karbonsav A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 600 mg 11. példa szerint előállított vegyületet használunk 25 ml etanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében, amelyhez 50 ml 1 n nátrium-karbonát-oldatot adunk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet a 10. példában leírtak szerint feldolgozva 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 195 °C.
IR-spektrum (Nujol) cm-1 : általános abszorpció OH/NH -C=O: 1690 aromás heterociklus: 1610,1583,1513,1508,1488.
Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
C 55,5 55,4
H 3,95 3,7
N 6,47 6,5
S 7,4 7,3
Cl 8,2 8,2
13. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-d)-metil]-4-[(4-metoxifenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbaldehid A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulásként
550 mg nátrium-hidridet adunk 50%-os olajos diszperzió formájában 50 ml tetrahidrofuránhoz, majd 1,4 ml 4-metoxi-tiofenolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük.
Ezután a tioláthoz hozzáadjuk 3,7 g 1. példa szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült ol9
HU 221 463 Β1 datát. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül tovább keverjük a fenti körülmények között.
A 2. példában leírtak szerint eljárva két frakciót kapunk: 3,02 g cím szerinti vegyületet és 600 mg 16. példa szerinti vegyületet.
IR-spektrum (kloroform) cm 1:
-C=O: 1663 aromás heterociklus: 1593, 1580, 1570, 1505,
1494,1484 amelyből S-d>-OCH3.
14. példa
Metil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4metoxi-fenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát
A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g 13. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk 20 ml metilén-klorid és 100 ml metanol elegyében, majd 5 g mangán-oxidot, 500 mg nátrium-cianidot és 300 μΐ ecetsavat adunk hozzá egymást követően.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet a 9. példában leírtak szerint feldolgozva 820 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 140 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm 1: észter: 1704 aromás heterociklus: 1593, 1575, 1505, 1494,
1483.
15. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav
A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 780 mg 14. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk 20 ml etanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében, amelyhez 20 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet a 10. példában leírtak szerint feldolgozva 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 170 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-1:
-OH/NH komplex
C=O: 1686 aromás konjugált rendszer: 1592, 1573, 1503,
1493.
Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
c 57,0 56,8
H 3,63 3,4
N 5,3 5,3
S 12,16 11,8
Cl 6,72 6,8
16. példa l-[(6-Klór-l, 3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4bisz[(4-metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karbaldehid
A 13. példában leírtak szerint eljárva 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (kloroform) cm-1:
C=O: 1663 aromás heterociklus: 1593,1575,1505,1495,1484 amelyből S-<P-OCH3.
17. példa
Metil-1 -[(6-klór-l, 3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4bisz[(4-metoxi-feml)-tio]-lH-imidazol-5-karboxilát A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 470 mg 16. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk 10 ml metilén-klorid és 50 ml metanol elegyében, majd egymás után hozzáadunk 2,5 g mangánoxidot, 250 mg nátrium-cianidot és 200 μΐ ecetsavat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet a 9. példában leírtak szerint feldolgozva 315 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 130 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-': észter: 1702 aromás heterociklus: 1593, 1575, 1505, 1494,
1483.
18. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4bisz[(4-metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karbonsav A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 280 mg 17. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk 20 ml etanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, amelyhez 20 ml 1 n nátrium-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet a 10. példában leírtak szerint feldolgozva 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 110 °C.
IR-spektrum (NUJOL) cm-':
C=O: 1648 aromás+heteroatom: 1593, 1573, 1505, 1489. Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
C 56,06 55,7
H 3,8 3,8
N 5,02 4,7
S 11,5 11,2
Cl 6,36 6,5
19. példa l-[(6-Klór-l, 3-benzodioxol-5-il)-metil]-5-(hidroximetil)-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol
820 mg 13. példa szerint előállított vegyületet adunk 50 ml etanolhoz, és hozzáadunk 60 mg nátriumbór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, majd 50 ml jéghideg vizet. A reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, majd az elegyet szétválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, a kapott 700 mg nyersterméket összegyűjtjük, és 20 ml izopro10
HU 221 463 BI panolból átkristályosítjuk, majd elválasztjuk, és 20 ml etanollal mossuk.
410 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 146 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-1:
-OH: 3600+kísérő konjugált rendszer: 1627, 1594, 1583, 1575, 1505, 1494,1484.
Elemanalízis-eredmények:
számított (%) talált (%)
c 58,5 58,2
H 4,13 4,0
N 5,46 5,4
Cl 6,91 7,0
s 12,5 12,3
20. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-(metoxi-fenil)-tio]-2-fenil-lH-imidazol-5-karbaldehid A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 6. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk és 50%-os olajos diszperzió formájában 640 mg nátrium-hidridet és 1,64 ml 4-metoxi-tiofenolt használunk. 4,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 116 °C.
21. példa
Metil-l-[(6-klór-l ,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4metoxi-fenil)-tio]-2-fenil-lH-imidazol-5-karboxilát A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g 20. példa szerint előállított vegyületet, 10 g mangán-oxidot, 1 g nátrium-cianidot, 200 ml metanolt, 40 ml metilén-kloridot és 600 μΐ ecetsavat alkalmazunk. 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 161 °C.
22. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-2-fenil-lH-imidazol-5-karbonsav A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g 21. példa szerint előállított vegyületet, és 25 ml 1 n nátrium-karbonát-oldatot, 25 ml etanolt és 50 ml tetrahidrofuránt alkalmazunk. Ily módon 692 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 190 °C.
23. példa
Metil-2-benzoil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[(4-(metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karboxilát
1) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4,5dibróm-alfa-fenil-lH-imidazol-2-metanol Az 1. példa 2) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 9,5 g 1. példa 1) lépése szerint előállított vegyületet alkalmazunk 100 ml metilén-klorid és 350 ml dietil-éter elegyében, amelyhez 7,3 ml etil-magnézium-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük.
Ezután a reakcióelegyhez 10 ml benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük.
Az 1. példa 2) lépésében leírtak szerint eljárva 5,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (kloroform) cm-1:
-OH: 3603+általános abszorpció aromás heteroatom: 1627, 1603,1505,1484.
2) lépés: 4-Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-(alfa-hidroxi-benzil)-lH-imidazol-5-karbaldehid
Az 1. példa 3) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,3 g fenti 1) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazunk 100 ml tetrahidrofüránban, amelyhez 11 ml etil-magnézium-bromidot adunk cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, ezután hozzáadunk 5 ml dimetil-formamidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tovább keverjük.
A reakcióelegyet az 1. példa 3) lépésében leírtak szerint feldolgozva 2,067 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (kloroforom) cm1:
C=O: 1674
-OH-komplex: 3596 aromás+heterociklus: 1628,1602,1505, 1485.
3) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-(alfa-hidroxi-benzil)-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karbaldehid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 390 mg nátrium-hidridet alkalmazunk 50%-os olajos diszperzió formájában 50 ml tetrahidrofüránban, amelyhez lassan 1 ml 4-metoxi-tiofenolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük.
Ezután a kapott tioláthoz hozzáadjuk 2,6 g fenti 2) lépés szerint előállított vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet a fenti körülmények között 2 órán keresztül tovább keverjük.
A reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint feldolgozva 2,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (kloroform) cm-1:
C=O: 1667
-OH: 3598 kísérő aromás+heterociklus: 1593,1574,1505,1494,1484.
4) lépés: Metil-2-benzoil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5il)-metil]4-[(4-(metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karboxilát
A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,15 g fenti 3) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazunk 200 ml metanolban, majd 11 g mangán-oxidot, 1,1 g nátrium-cianidot és 700 μΐ ecetsavat adunk hozzá egymás után. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet a 9. példában leírtak szerint feldolgozva 1,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 166 °C.
IR-spektrum (kloroform) cm-1:
OH hiányzik,
C=O: 1716, 1653 aromás heterociklus: 1597,1579,1508, 1495.
24. példa
2-Benzoil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]4-[(4-(metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karbonsav
HU 221 463 Β1
A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 400 mg 23. példa szerint előállított terméket alkalmazunk 30 ml etanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében, amelyhez 10 ml 1 n nátrium-karbonát-oldatot adunk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet a 10. példában leírtak szerint feldolgozva 385 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 210 °C.
IR-spektrum (Nujol) cm1:
C=O: 1679,1652 aromás+heterociklus: 1590,1572,1503, 1485. Elemanalízis-eredmények:
c számított (%) 59,71 talált (%) 59,4
H 3,66 3,7
N 5,35 5,2
S 6,13 6,0
Cl 6,77 7,0
25. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-(metoxi-fenil)-tio]-2-fenil-lH-imidazol-5-karbonsav A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 8. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
740 mg 8. példa szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml etil-acetáttal készült oldatához 30 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 96 órán keresztül, majd bepároljuk, 30 ml vízben felvesszük, 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és szűrjük.
440 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 190 °C.
26. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(3,4dimetoxi-feml)-tio]-2-(l,3-dioxolán-2-il)-lH-imidazol-5-karbaldehid
1) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4,5dibróm-2-(l,3-dioxolán-2-il)-lH-imidazol g 1. példa 1) lépése szerint előállított vegyület 200 ml diklór-metánnal és 500 ml dietil-éterrel készült elegyéhez 15,6 ml 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éterrel készült etil-magnézium-bromid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml 1 n sósavoldatot, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A köztitermékként kapott aldehidet 200 ml toluolban felvesszük, 20 ml etilénglikolt adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatban felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük, és vákuumban szárítjuk. 13,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 188 °C.
2) lépés: 4-Bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-(l,3-dioxolán-2-il)-lH-imidazol-5-karbaldehid g fenti 1) lépés szerint előállított vegyületet 200 ml tetrahidrofuránhoz adunk, és cseppenként hozzáadunk 10 ml 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éterrel készült, etil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 10 ml dimetil-formamidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet 200 ml híg sósavoldat hozzáadásával hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépésben használunk fel.
3) lépés: l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-2-(1,3-dioxolán-2-il)-lHimidazol-5-karbaldehid
1,1 g nátrium-hidridet adunk 3,15 ml, 3,4-dimetoxitiofenol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 7,6 g fenti 2) lépés szerint előállított vegyületet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül tovább keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatban felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 149 °C.
27. példa
Metil-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-2-(1,3-dioxolán-2-il)-lHimidazol-5-karboxilát
5,05 g 26. példa szerint előállított vegyületet adunk 100 ml metilén-klorid és 500 ml metanol elegyéhez, majd hozzáadunk 22 g mangán-oxidot, 2,2 g nátriumcianidot és 1,5 ml ecetsavat, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük. Szűrés után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 170 °C.
28. példa l-[(6-Klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(3,4dimetoxi-fenil)-tio]-2-(1,3-dioxolán-2-il)-lH-imidazol-5-karbonsav g 27. példa szerinti vegyületet adunk 100 ml etanolhoz, és hozzáadunk 50 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot jéghideg vízben felvesszük, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 155 °C.
29. példa
Gyógyászati készítmény előállítása
Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
10. példa szerinti vegyület 50 mg segédanyagok tablettázáshoz (laktóz, i
HU 221 463 Bl talkum, keményítő, magnézium-sztearát) 200 mg-ra
Farmakológiai eredmények
Endotelin B receptorra kifejtett aktivitás tanulmányozása
A membránpreparátumot patkányból nyert hátulsó agykéreg plusz cerebellumból állítottuk elő. A szövetet POLYTRON készülékben aprítottuk fel 50 mmol/1 koncentrációjú Tris-pufferben (pH=7,4).
Ezután a homogenizátumot 25 °C-on tartottuk 30 per- 10 cen át, 30000 g-vel 15 percen keresztül centrifugáltuk, az üledéket felvettük Tris-pufferben (pH=7,4), majd 30000 g-vel 15 percen keresztül újra centrifugáltuk.
Az üledéket inkubációs pufferben [25 mmol/1 Tris, pg/ml pepsztatin A, 3 pg/ml aprotinin, 0,1 mmol/1 a- 15 toluolszulfonil-fluor (PMSF), 3 mmol/1 etilén-diamintetraecetsav (EDTA), 1 mmol/1 etilén-bisz(oxi-etilénnitrilo)-tetraecetsav (EGTA), pH=7,4] újra szuszpendáltuk.
ml aliquotokat mértünk be hemolíziscsövekbe, 20 és hozzadtuk a 125I-endotelint (közelítőleg 50000 dpm/cső) és a vizsgálandó anyagot. (A találmány szerinti vegyületet először 3 χ 10~5 mol/1 koncentrációban vizsgáltuk háromszor). Ha a vizsgált vegyület a receptorhoz specifikusan kötődött radioaktivitásnak több mint 50%-át kiszorította, újra vizsgáltuk 7 további koncentrációban, hogy a recep5 torhoz specifikusan kötődő radioaktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt meghatározzuk. Ily módon határoztuk meg az 50%-os inhibitorkoncentrációt (IC50).
A nemspecifikus kötődést 10~6 mol/1 endotelin hozzáadásával határoztuk meg (háromszor). Az elegyet 25 °C-on 60 percen keresztül inkubáltuk, a vízfürdő hőmérsékletét 0 °C-ra állítottuk, és az elegyet 5 percen keresztül inkubáltuk, vákuumban szűrtük, Tris-pufferrel (pH 7,4) öblítettük, és a radioaktivitást szcintillációs Triton jelenlétében mértük.
Az aktivitást közvetlenül 50%-os inhibitorkoncentrációként fejeztük ki (IC50), ami a vegyület azon koncentrációját jelenti nmol/l-ben, amely a receptorhoz specifikusan kötődő radioaktivitás 50%-ának kiszorításához szükséges.
A találmány szerinti vegyületek IC50 értékeit nmol/l-ben az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Vegyület (példa száma) Endotelin B receptor IC50 (nmol/1)
10 420
15 110
18 ...... .88
Endotelin A receptorra kifejtett aktivitás vizsgálata
A membránpreparátumot patkányszívből (kamra) állítottuk elő. A szövetetet POLYTRON készülékben aprítottuk fel 50 mmol/1 koncentrációjú Tris-pufferben (pH=7,4).
Ezután a homogenizátumot 25 °C-on tartottuk 30 percen át, 30000 g-vel 15 percen keresztül centrifugáltuk, az üledéket felvettük Tris-pufferben (pH=7,4), majd 30000 g-vel 15 percen keresztül újra centrifugáltuk.
Az üledéket inkubációs pufferben (25 mmol/1 Tris, 5 pg/ml pepsztatin A, 3 pg/ml aprotinin, 0,1 mmol/1 PMSF, 3 mmol/1 EDTA, 1 mmol/1 EGTA, pH=7,4) újra szuszpendáltuk.
ml aliquotokat mértünk be hemolíziscsövekbe, és hozzáadtuk a 125I-endotelint (közelítőleg 50000 dpm/cső) és a vizsgálandó anyagot. (A találmány szerinti vegyületet először 3 χ 10 5 mol/1 koncentrációban vizsgáltuk háromszor). Ha a vizsgált vegyület a receptorhoz specifikusan kötődött radioaktivitásnak több mint 50%-át kiszorította, újra vizsgáltuk 7 további koncentrációban, hogy a receptorhoz specifikusan kötődő radioaktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt meghatározzuk. Ily módon határoztuk meg az 50%-os inhibitorkoncentrációt (IC50).
A nemspecifikus kötődést 10 6 mol/1 endotelin hozzáadásával határoztuk meg (háromszor). Az elegyet 25 °Con 60 percen keresztül inkubáltuk, a vízfürdő hőmérsékletét 0 °C-ra állítottuk, és az elegyet 5 percen keresztül inkubáltuk, vákuumban szűrtük, Tris-pufferrel (pH 7,4) öblítettük, és a radioaktivitást szcintillációs Triton jelenlétében mértük.
Az aktivitást közvetlenül 50%-os inhibitorkoncentrációként fejeztük ki (IC50), ami a vegyület azon koncentrációját jelenti nmol/l-ben, amely a receptorhoz specifikusan kötődő radioaktivitás 50%-ának kiszorításához szükséges.
A találmány szerinti vegyületek IC50-értékeit nmol/l-ben a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
Vegyület (példa száma) Endotelin A receptor IC50 (nmol/1)
10 167
15 170
18 230
HU 221 463 Bl

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált dioxolanilcsoport, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, fenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil-(l—6 szénatomos alkil)-tio-, benzoil- vagy naftoilcsoport,
    R2 jelentése halogénatom, a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil(1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport,
    R3 jelentése halogénatom, formilcsoport, karboxilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és
    Y jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy benzo-dioxolil-csoport és összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomer formáik, valamint szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (IA) jelű vegyületek - a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált dioxolanilcsoport, fenilcsoport, benzoilcsoport vagy fenil-tio-csoport, amelyek a gyűrűben adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva,
    R2 jelentése halogénatom vagy fenil-tio-csoport, amely a gyűrűben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet adott esetben szubsztituálva,
    R3 jelentése halogénatom, szabad vagy sóvá alakított vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, formilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva, és
    Y jelentése fenilcsoport, amely adott esetben dioxolanilcsoporttal van kondenzálva és egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva és összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomer formáik, valamint szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IB) jelű vegyületek - a képletben
    R] jelentése hidrogénatom, 1,3-dioxolanilcsoport, fenilcsoport, benzoilcsoport vagy fenil-tio-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva,
    R2 jelentése halogénatom; alkil-tio-csoport, amelyben az egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport fenilcsoporttal van szubsztituálva, amely maga is szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy feniltio-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva,
    R3 jelentése formilcsoport vagy szabad vagy sóvá alakított vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, és
    Y jelentése benzo-dioxolanil-csoport, amely halogénatommal van szubsztituálva és összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomer formáik, valamint szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül:
    l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-{[(4-metoxifenil)-metil]-tio}-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbaldehid;
    4-bróm-l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2-fenil-1 H-imidazol-5-karbonsav;
    1 - [(6-klór-1,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4- {[(4-metoxifenil)-metil]-tio} -2-(fenil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;
    l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(4-metoxifenil)-tio]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav;
    l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-2,4-bisz[(4-metoxi-fenil)-tio]-lH-imidazol-5-karbonsav;
    l-[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-4-[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-2-(l,3-dioxolán-2-il)-lH-imidazol5-karbonsav, valamint szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R’, jelentése az R! jelentésére az 1. igénypontban megadott csoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése halogénatom és Y’ jelentése az 1. igénypontban Y jelentésére megadott csoport - reagáltatunk, és a kapott (IVj) általános képletű vegyületet - a képletben R’j és Y’ jelentése a fenti - halogénezéssel (Io) általános képletű vegyületté - a képletben R’j, Y’ és Hal jelentése a fenti - alakítjuk;
    vagy (b) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése a fenti - egy fenti (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és (bl) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése -CH2Y’ általános képletű csoport, ahol Y’ jelentése a fent megadott - halogénfém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd egy (X) általános képletű elektrofil vegyülettel - a képletben Lj jelentése fenil- vagy naftilcsoport reagáltatva (XIII) általános képletű vegyületté - a képletben Rj jelentése fenil-(hidroxi-metil)- vagy naftil-(hidroxi-metil)-csoport és Hal és W jelentése a fenti - alakítjuk, majd halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, és dimetil-formamiddal reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületté - a kép14
    HU 221 463 Bl letben R,, Hal és W jelentése a fenti és Z4 jelentése formilcsoport - alakítjuk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2 jelentése a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio-, naftil-tio-, fenil(1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy naftil-(l-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, és M jelentése fématom, előnyösen nátrium-, kálium- vagy rézatom - reagáltatva (XV) általános képletű vegyületté - a képletben Rb W, Z2 és Z4 jelentése a fenti - alakítjuk, és a kapott (XV) általános képletű vegyületet oxidálással (I4) általános képletű vegyületté - a képletben Ri jelentése benzoil- vagy naftoilcsoport, Z5 jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport - alakítjuk, vagy (b2) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W és Hal jelentése a fent megadott halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben Lj és L’j jelentése adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport - reagáltatva (Io) általános képletű vegyületté - a képletben Y’ és Hal jelentése a fenti és R’j jelentése adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio- vagy naftilcsoport-tio-csoport - alakítjuk, vagy (b3) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W és Hal jelentése a fent megadott halogén-fém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd etilénglikollal reagáltatva (Io) általános képletű vegyületté - a képletben Y’ és Hal jelentése a fenti és R’j jelentése dioxolanilcsoport - alakítjuk, vagy (b4) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben W és Hal jelentése a fent megadott - etilmagnézium-bromiddal reagáltatva (Io) általános képletű vegyületté - a képletben Y’ és Hal jelentése a fenti és R’j jelentése hidrogénatom - alakítjuk, és kívánt esetben (i) a kapott (Io) általános képletű vegyületet halogénfém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd széndioxiddal reagáltatva (I j) általános képletű vegyületté - a képletben R’,, Hal és Y’ jelentése a fenti és Z3 jelentése karboxilcsoport - alakítjuk, (ii) a kapott (Io) általános képletű vegyületet halogénfém kicserélődési reakciónak vetjük alá, majd dimetil-formamiddal reagáltatva (Ij) általános képletű vegyületté - a képletben R’1; Hal és Y’ jelentése a fenti és Z3 jelentése formilcsoport - alakítjuk, (iii) a kapott (Ij) általános képletű vegyületet, amelyben Z3 jelentése formilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2 jelentése a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-tio-, naftil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tiovagy naftil-(l—6 szénatomos alkil)-tio-csoport, és M jelentése fématom, előnyösen nátrium-, káliumvagy rézatom - reagáltatva (I2) általános képletű vegyületté - a képletben R’j, Y’ és Z2 jelentése a fenti és Z4 jelentése formilcsoport - alakítjuk, (iv) a kapott (I2) általános képletű vegyületet NaCN jelenlétében MnO2-vel oxidálva (I3) általános képletű vegyületté - a képletben R’j, W, Z2 jelentése a fenti és Z5 jelentése metoxi-karbonil-csoport - alakítjuk, (v) a kapott (12) általános képletű vegyületet redukálással (I3) általános képletű vegyületté - a képletben R’j, W, Z2 jelentése a fenti és Z5 jelentése hidroximetil-csoport - alakítjuk, (vi) a kapott (I3) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z5 jelentése metoxi-karbonil-csoport, elszappanosítással olyan (I3) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Z5 jelentése karboxilcsoport, (vii) az (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal sóvá alakítjuk, (viii) a racém formában kapott (I) általános képletű vegyületet rezolváljuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges racém, enantiomer és diasztereomer izomer formái, valamint gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sói, mint gyógyszerhatóanyagok.
  7. 7. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott addíciós sóik, mint gyógyszerhatóanyagok.
  8. 8. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy, a 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyszerhatóanyagot tartalmaznak legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett.
  9. 9. (IVj), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek - a képletekben
    Y’ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy benzo-dioxolil-csoport,
    W jelentése -CH2Y’ általános képletű csoport, ahol Y’ jelentése a fent megadott,
    Hal jelentése halogénatom,
    R’j jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált dioxolanilcsoport, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, feniltio-, naftil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tiovagy naftil-(l—6 szénatomos alkil)-tio-, benzoilvagy naftoilcsoport,
    Rj jelentése fenil-(hidroxi-metil)- vagy naftil-(hidroxi-metil)-csoport,
    Z2 jelentése a gyűrűben adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l—6 szénatomos alkilcsoport, és
    Z4 jelentése formilcsoport
    HU 221 463 Bl amelyek az adott esetben jelenlévő reakcióképes funkciós csoportok adott esetben védőcsoporttal védettek, mint új ipari termékek.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik al- 5 kalmazása az endotelinreceptorok abnormális stimulálásából eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik al kalmazása az endotelin által indukált magas vérnyomás és mindenféle érgörcsök kezelésére, valamint agyvérzés utáni állapot, veseelégtelenség és szívizominfarktus kezelésére, és érsebészeti beavatkozás után az érszűkület kiújulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU9700294A 1994-08-02 1995-08-01 Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method HU221463B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9409565A FR2723369B1 (fr) 1994-08-02 1994-08-02 Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
PCT/FR1995/001033 WO1996004275A1 (fr) 1994-08-02 1995-08-01 Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT76838A HUT76838A (en) 1997-11-28
HU221463B true HU221463B (en) 2002-10-28

Family

ID=9465985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700294A HU221463B (en) 1994-08-02 1995-08-01 Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5856509A (hu)
EP (1) EP0804435B1 (hu)
JP (1) JP3950475B2 (hu)
CN (1) CN1083838C (hu)
AT (1) ATE261442T1 (hu)
AU (1) AU703078B2 (hu)
BR (1) BR9508482A (hu)
CA (1) CA2196219A1 (hu)
DE (1) DE69532684T2 (hu)
ES (1) ES2214504T3 (hu)
FI (1) FI970423A (hu)
FR (1) FR2723369B1 (hu)
HU (1) HU221463B (hu)
IL (1) IL114663A0 (hu)
MX (1) MX9700820A (hu)
RU (1) RU2171257C2 (hu)
WO (1) WO1996004275A1 (hu)
ZA (1) ZA956450B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740774B1 (fr) * 1995-11-08 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'imidazole n-benzyldioxole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
WO1998052551A1 (fr) * 1997-05-22 1998-11-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes bisaryle et remedes contre le cancer contenant ces composes
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
WO1994002474A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2196219A1 (fr) 1996-02-15
FI970423A (fi) 1997-04-01
ZA956450B (en) 1996-08-05
WO1996004275A1 (fr) 1996-02-15
EP0804435A1 (fr) 1997-11-05
AU3117895A (en) 1996-03-04
IL114663A0 (en) 1995-11-27
DE69532684D1 (de) 2004-04-22
US5856509A (en) 1999-01-05
RU2171257C2 (ru) 2001-07-27
BR9508482A (pt) 1999-06-01
MX9700820A (es) 1997-05-31
ATE261442T1 (de) 2004-03-15
FR2723369A1 (fr) 1996-02-09
JPH10503512A (ja) 1998-03-31
HUT76838A (en) 1997-11-28
JP3950475B2 (ja) 2007-08-01
DE69532684T2 (de) 2004-07-29
CN1159805A (zh) 1997-09-17
FR2723369B1 (fr) 1996-09-13
EP0804435B1 (fr) 2004-03-10
FI970423A0 (fi) 1997-01-31
AU703078B2 (en) 1999-03-11
ES2214504T3 (es) 2004-09-16
CN1083838C (zh) 2002-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6384070B2 (en) Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
EP0556080B1 (fr) Dérivés bicycliques de la pyridine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2003503311A (ja) 置換アゾール類
JPH026471A (ja) 抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類
HU212420B (en) Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HU210722A9 (en) 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds
FR2933979A1 (fr) Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
EP0194984A1 (en) Derivatives of imidazole, their preparation and utilisation, and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5807878A (en) Tetrasubstituted imidazoles
HU217627B (hu) Eljárás bifenil-szubsztituált kinolin- és naftiridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US6143774A (en) Imidazole n-benzyldioxol derivatives, method for preparing same, resulting intermediates, pharmaceutical compositions and use of said derivatives as endothelin antagonists
HU221463B (en) Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method
US5942622A (en) Acid pyrazole derivatives, preparation method therefor, use thereof as drugs, novel use therefor, and pharmaceutical compositions containing such derivatives
US5932741A (en) Imidazole-5-carboxylic acid compounds
JPH1067749A (ja) キサンテン及びアクリジン誘導体、並びにその使用
US5811444A (en) Compositions for reducing abnormal stimulation of endothelin receptors and novel compounds
US5288720A (en) Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5986103A (en) 2-alkyl-1H-imidazole-5-carboxylic acids
US5624948A (en) 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
HU198706B (en) Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them
JP2003503458A (ja) サイトカイン阻害活性を有する化合物
AU748710B2 (en) Imidazole compounds
JPH0529030B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee