CN1083838C

CN1083838C - 新咪唑衍生物,其制备方法、作为药物的用途及其药物组合物

Info

Publication number: CN1083838C
Application number: CN95195444A
Authority: CN
Inventors: B·赫克曼; J·P·韦沃特; J·D·张
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1994-08-02
Filing date: 1995-08-01
Publication date: 2002-05-01
Anticipated expiration: 2015-08-01
Also published as: CA2196219A1; FI970423A; ZA956450B; WO1996004275A1; EP0804435A1; AU3117895A; HU221463B; IL114663A0; DE69532684D1; US5856509A; RU2171257C2; BR9508482A; MX9700820A; ATE261442T1; FR2723369A1; JPH10503512A; HUT76838A; JP3950475B2; DE69532684T2; CN1159805A

Abstract

本发明涉及式(I)产物：其中：R₁表示氢，芳基，芳基羰基，芳硫基，烷基羰基，R₂和R₃特别是卤素，巯基，酰基，羧基，硝基，氰基，氨基，氨基甲酰基，R₄，-OR₄，R₄特别是氢，烷基，链烯基，炔基，酰基，氨基，-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀，m₁＝0-4，m₂＝0-2，X表示单键或-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-，R₁₀代表烷基，链烯基或芳基，Y表示非强制地被取代的芳基，上述产物包括所有的异构体形式和盐的形式，它们用作药物。

Description

新咪唑衍生物，其制备方法，作为药物的用途及其药物组合物

本发明涉及新的咪唑衍生物，它们的制备方法，所得到的新的中间体，它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。

本发明的目的是式(I)产物：

其中：

R₁表示氢原子，羟基，烷氧基，甲酰基，二氧杂环(dioxol)基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是直链或支链且至多含6个碳原子的烷基羰基，在所有可以R₁表示的基团中芳基和烷基均可非强制地被一个或多个相同或不同的选自卤原子及下述的基团取代：羟基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基非强制地取代的氨基，含3-7个碳原子的环烷基，含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，非强制地取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，非强制地成盐的四唑基，和被一个或多个选自卤原子，羟基，含至多4个碳原子的烷基及烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基或四唑基非强制地取代的苯基；

R₂和R₃相同或不同，选自：

a)卤原子，巯基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，硝基，氰基，以及-P(O)(OR)₂，其中R表示氢原子，烷基或苯基；

b)R₄和-OR₄，

其中：

R₄或者表示-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀，其中m1表示0-4的整数，m2表示0-2的整数，以及

X-R₁₀或者表示氨基，或

X表示单键或-NR₁₁-，-NR₁₁-CO-，-NR₁₁-CO-O，-NR₁₁-CO-NR₁₂-及-N＝CR₁₁-NR₁₂-和R₁₀表示烷基，链烯基或芳基，这些基团被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤原子，羟基，含3-7个碳原子的环烷基，直链或支链的至多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基和卤代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，非强制地被取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基非强制地取代的氨基和非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基或四唑基的基团取代的芳基，以及R₁₁和R₁₂相同或不同，选自氢原子或对于R₁₀所定义的基团；

R₄或者表示氢原子；烷基，链烯基，炔基和酰基，这些基团是直链或支链的，含至多6个碳原子并且非强制地被一个或多个选自硫，氧或氮原子的杂原子间隔非强制地被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基或链烯基或如上述定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀取代的氨基或氨基甲酰基；含3-6个碳原子的环烷基或芳基，以R4表示的所有基团中的烷基，链烯基及芳基均可以非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：

-卤原子，

-羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，

-SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，

-烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，链烯基硫基，炔基硫基，酰基，酰氧基，酰硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，芳基，芳烷基，芳基链烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中的芳基非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤原子，羟基，含至多6个碳原子的烷基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，非强制地取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的至多含6个碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，和非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，含至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基及四唑基取代的苯基，以及-基团：

其中：

R6和R7或R8和R9相同或不同，选自：

-氢原子，

-氨基酸，

-含至多6个碳原子的烷基和链烯基，它们非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤原子，羟基，含至多6个碳原子的烷氧基，

-芳基，芳烷基和芳基链烯基，其中的直链或支链烷基或链烯基至多含6个碳原子，这些芳基，芳烷基和芳基链烯基非强制地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤原子，羟基，硝基，氰基，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和酰基，这些基团含至多6个碳原子，非强制地被一个或两个相同或不同的至多6个碳原子的烷基取代的氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，芳基和芳基烷基，这最后两个基团可以非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基取代，

-如上述定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀；

或者R₆和R₇或R₈和R₉分别同与它们所连接的氮原子一起形成含5，6或7元的单环基或含8-14元的稠环基，这些相同或不同的基团非强制地含有一个或多个选自氧，氮和硫原子的其它杂原子，并非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，硝基，氰基，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和酰基，这些基团至多含6个碳原子，非强制地被一个或两个相同或不同的至多含6个碳原子的烷基取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，芳基，和芳烷基，这最后两个基团可被一个或多个选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基非强制性地取代；

或者R₈和R₉相同或不同，表示酰基，或R₈或R₉之一表示氨基甲酰基，烷氧羰基或苄氧羰基，而另一个选自上述对于R₈和R₉所定义的基团，或者R₈和R₉和它们连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，

Y表示-Y₁-B-Y₂，其中：

Y₁表示芳基，它非强制地被一个或多个选自二氧杂环基和可被R₂和R₃表示的基团取代；

B表示Y₁和Y₂之间的单键或下述二价基之一：-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH₂)_P-，p是1，2或3；

Y₂定义如下：

或者无论B和Y₂相同于或不同于Y₁，Y₂选自对于Y₁所定义的基团；

或者假如B表示单键，则Y₂表示氢原子，卤原子，烷氧基，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基或羧基羰基，四唑基或如上述定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀；

所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋体，对映体和非对映异构体，以及所述式(I)产物和无机酸或有机酸，或者和无机碱或有机碱形成的加成盐。

在式(I)产物中及下文中：

-术语直链或支链烷基优选指以下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，但也可以表示戊基或己基，特别是异戊基和异己基。

-术语直链或支链链烯基优选指以下基团之一：乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基特别是1-丁烯基或戊烯基。

-术语直链或支链炔基优选指乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基。

-在被一个或多个杂原子间隔的烷基中，例如可以举出以下基团：甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，丙硫丙基，丙氧丙基，丙硫乙基，甲硫甲基。

-术语卤原子优选指氯原子，但也可以表示氟原子，溴原子或碘原子。

-术语直链或支链烷氧基优选指：甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基，但也可以表示直伯，仲或叔丁氧基。

-术语酰基优选指有1-6个碳原子的基团，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，但也可以是戊酰基，己酰基，丙烯酰基，丁烯酰基或氨基甲酰基。

-术语酰氧基指例如其中酰基有上述含义的基团，优选指甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，或苯甲酰氧基。

-术语环烷基优选指环丙基，环丁基，特别是环戊基和环己基。

-术语卤代烷基优选指其中烷基有上述含义且被上述定义的一个或多个卤原子取代的基团，例如溴乙基，三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基。

-术语卤代烷氧基优选指其中烷氧基如上述定义且被上述定义的一个或多个卤原子取代的基团，例如溴代乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或五氟乙氧基。

-术语二氧杂环基或者指含至多6个碳原子和2个氧原子的碳环基，例如1，3-二氧戊环基或二噁烷基，或者指连接到芳香取代基上的含2个氧原子的碳环，例如1，3-苯并二氧杂环戊烯基。

-术语芳基指不饱和的含5，6或7个原子的单环基，或者指由含8-14个环原子的碳环或杂环稠环构成的基团，杂环基可以含有一个或多个选自氧，氮或硫原子的杂原子，当这些杂环基含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可以相同或不同。

作为这样的芳基的例子可以举出以下基团：苯基，萘基，噻吩基如2-噻吩基，3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡啶基如2-吡啶基和3-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，成盐的四唑基，二唑基，硫杂二唑基，硫杂三唑基，噁唑基，噁二唑基，3-或4-异噁唑基，含至少一个选自硫，氮或氧原子的杂原子的稠合杂环基，例如苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫代萘基，吲哚基，二氢吲哚基，喹啉基或异喹啉基，嘌呤基。

-术语芳基烷基指其中的芳基和烷基分别具有上述这些基团的含义的基团，作为芳基烷基的实例可以举出以下基团：苄基，二苯甲基，三苯甲基，萘基甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基如糠基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶甲基，或吡咯甲基，应该理解在上述非穷举的基团实例中，用甲基表示的烷基也能用乙基，丙基或丁基表示，例如苯基烷基中的苯基乙基，苯基丙基或苯基丁基。

-术语芳基链烯基和芳基炔基是指其中的链烯基或炔基和芳基分别具有上述这些基团含义的基团，作为芳基链烯基的实例可以举出其中的烷基是被链烯基代替的上述芳基烷基的实例，例如苯基乙烯基或苯基烯丙基，应该理解在这些基团中苯基也能用萘基，吡啶基或例如上述定义的芳基中的一个代替；作为芳基炔基的实例可以举出例如苯基乙炔基。

作为被芳基取代的烷基的实例例如可以举出如上述定义的芳基烷基。

作为被芳基取代的链烯基的实例例如可以举出如上述定义的芳基链烯基。

-术语芳氧基优选指其中芳基是如上述定义的基团，如苯氧基。

-术语芳烷氧基优选指其中芳基和烷氧基如上述定义的基团，例如苄氧基，苯乙氧基或苯异丙氧基。

-术语芳硫基优选指其中芳基是如上述定义的基团，例如苯硫基，吡啶硫基，嘧啶硫基，咪唑硫基，或N-甲基咪唑硫基。

-术语烷硫基优选指其中烷基是如上述定义的基团，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，异戊硫基或异己硫基，也可以是被取代的，例如羟基甲硫基或氨基乙硫基。

-术语卤代烷硫基优选指其中烷基是如上述定义的且被一个或多个上述定义的卤原子取代的基团，例如溴代甲硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基。

-术语芳基烷硫基或被芳基取代的烷硫基例如是苄硫基或苯乙硫基。

在由如上述定义的R₁，R₂，R₃和R₄表示的或含有如上述定义的R₁，R₂，R₃和R₄的所有基团中，硫原子可以是未被氧化的，例如烷硫基，芳硫基，环烷硫基如环己硫基，或者另一方面被氧化为烷基亚磺酰基，环烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基或芳基磺酰基：

-术语烷基亚磺酰基和烷基磺酰基是指其中的直链或支链烷基可以具有例如上述烷基含义的，并且其中的硫被氧化成亚磺酰基或磺酰基的烷硫基，例如可以举出甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基。

-术语芳基亚磺酰基和芳基磺酰基是指其中的芳基可以具有例如上述芳基含义的，并且其中的硫被氧化成亚磺酰基或磺酰基的芳硫基，例如下述基团：苯基亚磺酰基或苯基磺酰基，吡啶基亚磺酰基或吡啶基磺酰基，嘧啶基亚磺酰基或嘧啶基磺酰基，咪唑基亚磺酰基或咪唑基磺酰基，N-甲基咪唑基亚磺酰基或N-甲基咪唑基磺酰基。

可以以一个或多个任选的取代基(式(I)产物和下文中定义的基团中的)表示的或含有它们的氨基或氨基甲酰基是指其中的氮原子上连有两个相同或不同的基团，选自氢原子得到氨基，选自如上定义的烷基得到单烷基或二烷基氨基，其中的直链或支链烷基含1-6个碳原子，所有这些基团如上文和下文指出的可非强制地被取代。

以R₆，R₇，R₈和R₉表示的碳环或杂环基可以具有如上述对这些基团的定义，特别是下述基团：苯基，苄基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氢吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，哌嗪基，这些基团可以被一个或多个如上述定义的基团取代，例如甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

当R₆和R₇或另一方面R₈和R₉或R₁₄和R₁₅如上所述和它们所连接的氮原子一起形成杂环时，例如它们可以是下述杂环中的一个：吡咯基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，哌嗪基，咪唑烷基，吡唑烷基，硫代吗啉基，氮杂基，这些基团可以被一个或多个上述定义的取代基非强制地取代，特别是被一个或多个选自氯原子，氟原子及下述基团：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基的基团取代，例如甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，最后两个基团中的苯基和苄基能如上述在芳基，芳烷基和芳基链烯基中指出的被取代，如氯苯基或三氟苯基。

可由R₆和R₇或另一方面由R₈和R₉分别和它们所连接的氮原子形成的杂环优选饱和的杂环。

同样，在式(I)产物中的氨基甲酰基或氨基中，连接氮原子的基团是相同或不同的，可以是脂族或环状的链，或者能够和它们连接的氮原子一起形成杂环，如上述对于R₆，R₇，R₈，R₉定义的那样。

因此，非强制地取代的氨基是指非强制地被一个或两个选自如上述定义的烷基中的烷基取代的氨基，例如单烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基或异丙基氨基，或者例如二烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基或甲基乙基氨基，这些烷基如上述可以非强制地被取代，例如甲氧甲基，甲氧乙基，乙氧乙基。

通过举例和以非穷举的方式，术语非强制地取代的氨基甲酰基是指在氮原子上非强制地被一个或两个如上述定义的非强制地被取代的烷基取代的氨基甲酰基，特别是形成N-单烷基氨基甲酰基如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基；N-(羟基烷基)氨基甲酰基如N-(羟甲基)氨基甲酰基，N-(羟乙基)氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基；吡啶基氨基甲酰基，苄基氨基甲酰基；N-甲基-N-苯基氨基甲酰基；吡啶基甲基氨基甲酰基。而且，在取代的烷基中，还可以提及被如上述定义的氨基甲酰基取代的烷基，形成氨基甲酰基烷基，如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基。

氨基可以是烷氧羰基氨基，优选的该基团是叔丁氧羰基氨基，或苄氧羰基氨基。

根据m₁表示0，1，2，3或4，-(CH₂)_m1-分别表示单键，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基或亚丁基。

羧基或式(I)产物中的基团能通过本领域技术人员公知的各种基团成盐或酯化，其中例如可以举出：

-在成盐化合物中的无机碱如等当量的钠，钾，锂，钙，镁或铵或有机碱如甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，吗啉，苄基胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，N-甲基-葡糖胺。

-在酯化的化合物中，烷基形成烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，这些烷基可以被选自卤原子及下述基团：羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，烷硫基，氨基或芳基的基团取代，例如氯甲基，羟丙基，甲氧甲基，丙酰氧甲基，甲硫甲基，二甲基氨基乙基，苄基或苯乙基。

式(I)产物和无机酸或有机酸形成的加成盐可以是例如和下述酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，水合乙醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基单磺酸如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸如甲烷二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基单磺酸如苯磺酸，和芳基二磺酸。

当R₂和R₃均表示硫基团时，R₂和R₃可以相同或不同，在本发明的优选产物中，这些硫基团不一定有相同的氧化数。

本发明的另一目的是相应于式(I_A)的如上述定义的式(I)产物：

其中：

R_1A表示氢原子，羟基，烷氧基，甲酰基，二氧杂环基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是含至多6个碳原子的直链或支链的烷基羰基，在可以R₁表示的所有基团中的芳基和烷基可以非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基取代的氨基，含3-7个碳原子的环烷基，和非强制地被一个或多个选自卤原子和下述的基团取代的苯基：羟基，含至多4个碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基和四唑基；

R_2A和R_3A相同或不同，选自：

a)卤原子及下述基团：巯基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，硝基，氰基；

b)R_4A和-OR_4A；

其中：

或者R_4A表示(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_a-R_10a，其中m3表示0和1，m2表示0-2；和

或者-X-R_10A表示氨基，

或者X_a表示单键或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR_11A，R_10a表示烷基，链烯基，或芳基，这些基团非强制地被一个或多个选自卤原子和下述的基团取代：羟基，含至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，非强制地被一个或多个相同或不同的选自卤原子及下述的基团取代的芳基：羟基，含至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的至多有4个碳原子的烷基取代的氨基；和

R_11A表示氢原子或对于R_10A所定义的基团；

或者R_4A表示氢原子，烷基，链烯基和酰基，这些基团是直链或支链的，至多含6个碳原子，并且非强制地被一个或多个选自硫，氧或氮原子的杂原子间隔，非强制地被一个或两个相同或不同的至多含有6个碳原子的烷基取代的氨基，3-6个碳原子的环烷基，或芳基，可以R₄表示的所有基团中的烷基，链烯基和芳基非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：

--卤原子，

--羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基；

--烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，酰基，酰氧基，酰硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，这些基团至多含6个碳原子，芳基，芳烷基，芳基链烯基，芳硫基，芳氧基，和芳基烷氧基，其中的芳基非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：卤原子，羟基，含至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的至多有4个碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，和非强制地被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：卤原子，羟基，含至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，和游离的、成盐的或酯化的羧基；其中：R_6A和R_7A或者R_8A和R_9A相同或不同，并且选自：-氢原子，

-含至多4个碳原子的烷基，它非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，或含至多4个碳原子的烷氧基，

-芳基和其中直链或支链烷基含至多4个碳原子的芳基烷基，这些芳基和芳基烷基非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，非强制地被一个或两个相同或不同的至多有4个碳原子的烷基取代的氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和非强制地被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基；

或者R_6A和R_7A或者R_8A和R_9A分别和它们连接的氮原子一起形成5，6或7元的单环基或8-14元的稠环基，这些相同或不同的基团非强制地含有一个或多个选自氧，氮或硫原子的杂原子，并且非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被至多有4个碳原子的相同或不同的烷基非强制地取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和非强制地被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基；

或者R_8A和R_9A相同或不同，表示酰基，或R_8A和R_9A中的一个表示氨基甲酰基，烷氧羰基或苄氧羰基，另一个选自上述对于R_8A和R_9A所定义的基团，或者R_8A和R_9A和它们连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基；

Y_A表示-Y_1A-B-Y_2A，其中：

Y_1A表示芳基，它非强制地被一个或多个选自二氧杂环基，及可以R_2A和R_3A表示的基团取代，

B表示Y_1A和Y_2A之间的单键或下述二价基团之一：-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-，或-O-(CH₂)_P-，p表示1，2或3，

Y_2A有下述定义：

或者无论B是什么以及Y_2A相同或不同于Y_1A，Y_2A选自Y_1A的定义，

或者假如B表示单键，则Y_2A表示氢原子，卤原子，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基或羧羰基，四唑基或如上述定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_a-R_10a基，

上述式(I_A)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I_A)的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐的形式存在。

本发明的目的特别是相应于式(I_B)的如上述定义的式(I)的产物：

其中：

R_1B表示氢原子和烷氧基，二氧杂环基，苯基，苯甲酰基和苯硫基，其中的苯基非强制地被一个或多个选自卤原子和下述的基团取代：羟基，含至多4个碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基；

R_2B和R_3B相同或不同，选自：

a)卤原子，巯基，游离的、成盐的或酯化的羧基，羟基，含至多6个碳原子的烷氧基和酰基，氰基，硝基，苯甲酰基；

b)R_4B和-OR_4B，

其中：

或者R_4B表示(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B，其中m3表示0和1，m2表示0-2；和

或者-X_B-R_10B表示氨基，

或者X_B表示单键或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR_11B，R_10B表示甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，喹啉或呋喃基，所有这些烷基或链烯基非强制地被一个或多个选自卤原子、羟基、含至多4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基、环己基、环戊基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、四唑基和苯基的基团取代，所有的苯基非强制地被一个或多个选自卤原子、羟基、含至多4个碳原子的烷氧基、氰基、四唑基取代；以及R_11B表示氢原子或对于R_10B所定义的基团，

或者R_4B表示氢原子或含至多6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基及下述基团：环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四唑基，或咪唑基，所有这些基团非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：

--卤原子，

--羟基，巯基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，叠氮基，硝基，甲酰基，SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，

--烷基，烷硫基，酰基，酰氧基和烷氧基，这些基团至多含6个碳原子，苯基和苯硫基，所有这些基团本身非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，含至多4个碳原子的烷氧基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，硝基和苯基，

--异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，二唑基，哌啶基，四唑基，四氢呋喃基，所有这些基团非强制地被甲基，乙基或硝基取代，

其中：

R_6B，R_7B，R_8B和R_9B相同或不同，并且选自：氢原子，含至多4个碳原子的烷基，它非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤原子、羟基或含至多4个碳原子的烷氧基，和苯基，苄基，苯乙基，氮杂，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，

或者另一方面R_6B和R_7B或者R_8B和R_9B和它们连接的氮原子一起分别形成杂环基，它们相同或不同，并且选自下述基团：咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，吗啉基和硫代吗啉基，氮杂基，吲哚基，这些基团非强制地被一个或多个选自卤原子、羟基、硝基、氰基、酰基、三氟甲基、含至多4个碳原子的烷基和烷氧基、游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、四唑基、噁唑基和苯基中的基团取代，

Y_B表示苯基，它非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，二氧杂环基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基或羧羰基；四唑基和如上述定义的-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B，

上述式(I_B)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I_B)的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱的加成盐形式存在。

本发明的一个十分特别的目的是上述定义的式(I)产物及相应的式(I_B)，其中满足下述的一个或两个条件：

Y是非强制地被一起形成二氧杂环基的两个基团取代的苯基，它非强制地被一个或多个选自卤原子，烷氧基和游离的、成盐的或酯化的羧基和羧羰基取代，

或者R_2B和R_3B中的至少一个是选自下述的基团：

-上述定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B，

-被游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基取代的烷基；

-甲酰基；

-游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基；和

-芳基；

上述式(I_B)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I_B)的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱加成盐的形式存在。

(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B尤其可以代表其中X_B-R_10B表示以下基团的基团：-NH-CO-V-V₄，

-NH-CO-V-CH

其中n3表示0-3的整数，V表示单键或-NH-和-O-，V₁和V₂相同或不同，表示氢原子，卤原子，特别是氯和氟以及烷氧基，特别是甲氧基，V₄表示氢原子或烷基或链烯基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基或烯丙基。

因此上述定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B例如是非穷举的以下基团：-SO₂-NH₂，-SO₂-N＝CH-N(CH₃)₂，SO₂-NH-CO-CF₃，

-SO₂-NH-CO-NH

CO-NH-CH₂ -SO₂-NH-CO-NH-nPr，

-SO₂-NH-CO₂H，-SO₂-NH-CO₂Et，SO₂-NH-CO₂Pr，-SO₂-NH-CO₂BU

本发明的更特别的目的是相应于式(I_C)的上述定义的式(I)产物，其中：

R₁表示氢原子，烷氧基，二氧杂环基，苯基，苯甲酰基和苯硫基，其中的苯基非强制地被羟基或至多有4个碳原子的烷氧基取代，

R₂和R₃相同或不同，选自卤原子，游离的、成盐的或被至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，甲酰基和以下基团：四唑基，苯基，苯硫基，苯基磺酰基，苯基亚磺酰基，含至多4个碳原子的烷基，烷硫基，烷基磺酰基和烷基亚磺酰基，所有这些基团非强制地被一个或多个选自卤原子、羟基、含至多4个碳原子的烷氧基、游离的、成盐的或酯化的羧基和苯基中的基团取代，所述苯基又非强制地被羟基或含至多4个碳原子的烷氧基取代，和

Y表示苯基，它非强制地被一起形成二氧杂环基的两个基团取代和被一个或多个卤原子取代，

上述式(I)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I)的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱加成盐的形式存在。

本发明的更特别的目的是相应于式(I_D)的上述定义的式(I)产物，其中：

R₁表示氢原子，1，3-二氧戊环基，苯基，苯甲酰基和苯硫基，其中的苯基非强制地被羟基或至多有4个碳原子的烷氧基取代，

R₂表示卤原子，烷硫基，其中的直链或支链烷基含至多4个碳原子，并非强制地被本身可非强制地被烷氧基取代的苯基取代，和苯硫基，其中的苯基非强制地被烷氧基取代，

R₃表示甲酰基，或游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，和

Y表示苯基，它非强制地被卤原子和被一起形成二氧杂环基的两个基团取代，

在本发明的目的产物中，特别可以举出相应于下述的式(I)产物：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛；

4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸；

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(4-甲氧基苯基)硫)-2-(苯硫基)-1 H-咪唑-5-羧酸；

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-双(4-(甲氧基苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸；

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫)-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸。

本发明的另一目的是制备上述定义的式(I)产物的方法，其特征是：

或者将式(II)化合物：

其中R′₁有上述对于R₁指出的含义，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护，和式(III)化合物反应：

其中Hal表示卤原子，Y′有上述Y的含义，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护，得到式(IV₁)产物：

其中R′₁和Y′有上述含义，可将产物(IV₁)进行卤化反应，得到式(IV₂)产物：

其中R′₁，Hal和Y′有上述含义；或者将式(VIII)化合物：

其中Hal有上述含义，或者和上述定义的式(III)化合物反应，或者和保护基P进行反应，得到式(IX)产物：

其中Hal有上述含义，W或者表示Y如上定义的-CH₂-Y′，或者表示氮原子的保护基P，将产物式(IX)进行卤素-金属交换反应，然后和亲电化合物(X)，(X′)，(XI)，(XII)或(XII′)反应：L₁-CHO (X)L₁-CO-Cl (X′)(-S-L₁)₂ (XI)L₁SO₂-S-L′₁ (XII)L₁SO₂-Cl (XII′)

其中L₁和L′₁相同或不同，表示上述定义的烷基，链烯基或芳基，得到式(XIII)产物：

其中Hal和W有上述含义，R″₁表示芳基-或烷基-羰基，芳基-或烷基-羟甲基，或芳硫基，其中的芳基和烷基如上述定义，任何反应官能团非强制地被保护基保护，

可将式(IV₂)和式(XIII)产物在一个卤原子上进行卤素-金属交换反应，再和CO₂或DMF或亲电化合物(V_a)，(V_b)，(VI_a)，(VI_b)或(VI_c)反应：(-S-Z₁)₂ (V_a) 或 MeSO₂SZ₁ (Vb) 或

或 (VI_b) 或

其中Z₁表示非强制地被取代的烷基，链烯基或芳基，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护，以及alk表示含至多4个碳原子的烷基，

分别得到式(I₁)化合物：

或者式(XIV)化合物：

其中R′₁，R″₁，Hal，Y′和W有上述含义，Z₃表示羧基，甲酰基，如上述定义的S-Z₁，或K-O-alk，其中的K表示：

alk定义如上，

当Z₃表示甲酰基或酯化的羧基时，可以将式(I1)或(XIV)化合物和式(VII)化合物反应：Z₂-S-M (VII)

其中S表示硫原子，M表示金属如钠，钾或铜，Z₂表示非强制地被取代的烷基，链烯基或芳基，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护，分别得到式(I₂)化合物：

或式(XV)化合物：

其中R′₁，R″₁，Y′，Z₂和W定义如上，Z₄表示甲酰基或酯化的羧基；当Z₄表示甲酰基时，式(I₂)和(XV)产物能进行氧化或还原反应，分别得到产物式(I₃)：

或式(I₄)产物：

其中R′₁，R″₁，Y′，Z₂和W定义如上，Z₅表示CH₂OH，游离的或被含至多6个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基；当W表示上述定义的P以及在被上述定义的P保护的氨基脱保护后，式(XV)或(I₄)产物和上述定义的式(III)化合物反应，得到产物式(I₅)：

其中R″₁和Y′定义如上，R″₂和R″₃之一表示如上述定义的Z₄或Z₅，另一个表示如上述定义的S-Z₂；

或者将式(XVI)化合物：

其中R′₁定义如上，R′₂和R′₃分别有上述R₂和R₃的定义，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护，和上述定义的化合物式(III)反应，得到式(I′)化合物：

其中R′₁，R′₂，R′₃和Y′有上述定义；

其中产物式(I₁)，(I₂)，(I₃)，(I₄)，(XIV)，(XV)，(I₅)，和(I′)可以是式(I)产物，为了得到其它式(I)产物，假如期望或必要，可以将它们以任何顺序进行以下一个或多个转化反应：

a)将酸基酯化的反应；

b)将酯基皂化为酸基的反应；

c)酯基转化为酰基的反应；

d)氰基转化为酸基的反应；

e)酸基转化为酰胺基的反应，再非强制地转化为硫代酰胺基的反应；

f)羧基还原为羟基的反应；

g)烷氧基转化为羟基，或者将羟基转化为烷氧基的反应；

h)醇氧化为醛，酸或酮的氧化反应；

i)甲酰基转化为氨基甲酰基的反应；

j)氨基甲酰基转化为氰基的反应；

k)氰基转化为四唑基的反应；

l)烷硫基或芳硫基氧化为相应的亚砜或砜的反应；

m)硫醚，亚砜或砜转化为相应的硫肟(sulphoximine)的反应；

n)氧代转化为硫代的反应；

o)L₁-C(OH)-转化为L₁-(C＝O)-的反应，必要的话再转化为L₁-C(OH)-的反应；L₁定义如上；

p)酸基转化为下述官能团的反应：

q)β-羰基亚砜转化为α-羰基硫酯的反应；

r)氨基甲酸酯转化为脲的反应，特别是磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰基脲的反应；

s)被保护的基团的脱保护反应；

t)通过无机或有机酸或碱成盐的反应；

u)外消旋化合物的拆分反应；

如此获得的式(I)产物以所有可能的外消旋，对映体及非对映体形式存在。

在实施本发明的优选的条件下，上述方法能以下述方式完成：在产物式(III)中，卤原子优选表示溴原子，但也可表示氯原子或碘原子。当W表示分别如上述定义的Y′、(I₅)和(I′)时，为了分别得到式(IV₁)，(IX)化合物，如上述定义的咪唑，式(II)，(VIII)，(XVI)，(XV)和(I₄)(在式(XV)和(I₄)产物的情况下，当W表示P和氮原子脱保护后)和上述式(III)的缩合反应可在如下述的溶剂中进行：二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亚砜，反应在溶剂回流或室温下进行，优选进行搅拌；反应优选在碱如氢化纳，氢化钾或碳酸钠，碳酸钾或甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下进行。

上述定义的式(IV₁)转化为上述定义的式(IV₂)的卤化反应可在本领域技术人员公知的通常的条件下进行，特别是在二氯甲烷中用NBS或在乙酸中用Br₂进行溴化反应。

上述定义的式(IV₂)，(IX)和(XIII)化合物可通过与有机金属化合物如nBuli或EtMgBr在溶剂例如THF中，于约-78℃(Buli)及室温(EtMgBr)下进行反应，而在卤原子上进行卤素-金属交换反应。

式(IV₂)和(XIII)化合物分别转化为式(I₁)和(XIV)的用二氧化碳的羧基化反应和通过DMF的甲酰化反应按照本领域技术人员公知条件进行，例如在THF中于室温下进行。

Z₁和Z₂相同或不同，表示烷基，链烯基或芳基，使得Z₁-S-和Z₂-S-表示上述R₂和R₃的相应含义，其中任何反应官能团非强制地被保护基保护。

L₁和L₁′相同或不同，表示烷基，链烯基或芳基，使得R₁″表示选自上述R₁中的相应的含义，其中任何反应官能团非强制地被保护基保护。

为了得到上述定义的相应式(I₁)或(XIV)化合物，上述定义的化合物式(IV₂)或(XIII)和上述定义的式(VI_a)，(VI_b)或(VI_C)化合物的反应可使用EtMgBr作为金属化剂在THF中于室温下按照相同的方法进行。

式(IV₂)和(XIII)化合物和式(V_a)或(V_b)化合物的反应可按照本领域技术人员公知的条件进行，例如在THF中于室温下进行。

式(IX)化合物和式(X)，(X′)，(XI)，(XII)，和(XII′)化合物的反应可按照本领域技术人员公知的条件进行，例如在THF中于室温下进行。

用如上定义的P保护的上述定义的式(XV)和(I₄)的氨基可以本领域技术人员公知的脱保护方法进行脱保护，特别是当P表示-CH₂-O-(CH₂)₂-Si-(CH₃)₃时，氢原子可以在THF中或于氟离子存在下被释放出来。

皂化反应按照本领域技术人员公知方法进行，例如在溶剂如甲醇，乙醇，二噁烷或二甲氧基乙烷中于碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯存在下进行。

式(I₂)和(XV)产物分别转化为式(I₃)和(I₄)产物的还原或氧化反应可以按照本领域技术人员公知的方法进行。

按照 R′₁，R″₁，R′₂，R″₂，R′₃，R″₃的含义，式(I₁)，(I₂)，(I₃)，(I₄)，(I₅)，(XIV)，(XV)和(I′)产物构成或不构成式(I)产物，并且可以制备式(I)产物，或者能通过上述的反应a)-u)中的一个或多个转化为其它的式(I)产物。

在上述反应中，上述定义的反应的某些化合物携带的各种反应官能团，如果必要的话，可以被保护，例如它们是羟基，酰基，游离的羧基或氨基或可被适当的保护基保护的单烷基氨基。

以下举出的反应官能团被保护的实例是非穷举的：

-羟基例如能用烷基如叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧甲基，四氢吡喃基，苄基或乙酰基保护；

-氨基例如能用乙酰基，三苯甲基，苄基，叔丁氧羰基，邻苯二甲酰亚氨基或肽化学领域公知的其它基团保护；

-酰基如甲酰基能用例如环状或非环形式的酮缩醇或酮缩硫醇如二甲基或二乙基缩酮或亚乙二氧基缩酮，二乙基硫代缩酮或亚乙二硫基缩酮保护；

-上述产物的酸官能团需要的话可例如用伯胺或仲胺通过酰胺化反应保护，反应例如在二氯甲烷中，于例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下于室温进行；

-酸官能团能以例如容易分裂的酯的形式，例如苄基酯，叔丁基酯或肽化学领域中公知的酯保护。

假如期望或必要的话，上述式(I₁)，(I₂)，(I₃)，(I₄)，(I₅)，(XIV)，(XV)和(I′)产物的反应可以例如用下述说明的方法完成：

a)假如需要，上述产物中的任何羧基能进行酯化反应，反应按照本领域技术人员公知的方法进行；

b)假如需要，任何酯基转化为上述产物中的酸基的反应可在本领域技术人员公知的条件下进行，特别是用酸或碱水解的方法，如在醇介质如甲醇中用苏打或钾碱或用盐酸或硫酸。

c)酯基-C(O)-O-E₁(其中E₁可以表示烷基或芳基，它们非强制地被取代并非强制地被保护作为酰基

)的加成反应特别可以通过碳阴离子进行(其中E₂，E₃，E₄相同或不同，选自氢原子及下述基团：烷基，烷硫芳基，烷基亚砜，芳基亚砜，烷基砜，芳基砜，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，如上述非强制地被取代和非强制地被保护的烷基，烷硫基和芳基)。

上述反应特别是按照实施例部分所述的方法进行，或者按照本领域技术人员公知的常规方法完成。

d)假如需要，上述产物中的任何氰基可用本领域技术人员公知的方法转化为羧基，例如在酸介质中如优选在等量的硫酸，冰醋酸和水的混合物中，或在苏打，乙醇和水的混合物中于回流下通过两步水解完成。

e)酸基转化为酰胺基的反应特别可通过首先按照本领域技术人员公知的方法例如用SOCl₂形成酰氯，然后按照上述方法进行酰胺化，或者将上述酸直接酰胺化来完成。

特别是基团：可通过将酸基转化为酰氯，特别是在溶剂如甲苯或苯中和SOCl₂反应，然后再和下式的胺反应制备：

假如需要，可将所得到的酰胺在甲苯中特别是和LAWESSON试剂反应转化为硫代酰胺。

f)假如需要，上述产物中的任何游离的或酯化的羧基可通过本领域技术人员公知的方法还原为羟基假如需要，任何酯化的羧基可以通过本领域技术人员公知的方法还原为羟基，特别是在溶剂如四氢呋喃或二噁烷或乙醚中用氢化锂铝还原。

假如需要，上述产物中的任何游离的羧基可被还原为羟基，特别是通过硼氢化物转化为羟基。

g)假如需要，上述产物中的任何烷氧基例如特别是甲氧基可以在本领域技术人员公知的条件下转化为羟基，反应在溶剂例如二氯甲烷中用三溴化硼，或用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐，或在水或三氟乙酸中用氢溴酸或盐酸于回流下进行。

h)假如需要，上述产物中的任何羟基在本领域技术人员公知的条件下能被氧化为醛或酸，例如和氧化锰反应得到醛或和Jones试剂反应得到酸。

i)，j)甲酰基转化为氨基甲酰基的反应和氨基甲酰基转化为氰基的反应(特别是对于R₃和R₄)，按照本领域技术人员公知的方法完成，例如通过羰基腈并通过胺的置换反应(化学通讯(Chem.Comm.)1971，p.733)。

k)假如需要，上述产物中的任何氰基在本领域技术人员公知的条件下能被转化为四唑基，例如通过金属叠氮化物如叠氮化钠或三烷基锡叠氮化物在氰基上的环加成反应，按下述文章中的方法进行：有机金属化学杂志，33，337，(1971)，KOZIMA S.等人。

1)假如需要，上述产物中的任何烷硫基或芳硫基在本领域技术人员公知的常规条件能被转化为相应的亚砜基或砜基，例如用过酸例如过乙酸或间氯过苯甲酸或用臭氧，过硫酸氢钾试剂，过碘酸钠，在溶剂如二氯甲烷或二烷中于室温下进行反应。

想得到亚砜基可使用含烷硫基或芳硫基的产物和试剂如特别是过酸的等摩尔混合物。

想得到砜基可使用含烷硫基或芳硫基的产物和过量的试剂例如特别是过酸的混合物。

m)假如需要，上述产物中的任何硫醚，亚砜或砜基均可在本领域技术人员公知的通常条件下转化为相应的硫肟基：

制备含硫肟基产物的非穷举的实例如下：

例如，为了制备如N-(芳基磺酰基)硫肟化合物及例如当以X′表示的芳基是甲苯基时，该硫肟可通过对甲苯磺酰胺基氮化物作用于相应的亚砜即-S(O)CH₃上得到，反应优选在铜存在下，按例如下述文献进行：美国化学会会志，J.A.C.S.95，pp.4287，(1973)，JOHNSON C.R.等人。

使用的另一方法包括用氧化剂如次氯酸钠在例如下述文献中所述的相转移条件下处理N-甲苯磺酰基硫亚胺(由硫醚通过例如氯胺T制备)，有机化学杂志，J.Org Chem.49，pp.2282，(1984)，AKUTAGAWA K.等人。

n)氧代官能团转化为硫代官能团的反应特别是用LAWESSON试剂在上述条件下进行。

o)L₁-C(OH)-转化为L₁-C(＝O)-的反应特别是用氧化锰于二噁烷中进行，L₁-C(＝O)转化为L₁-C(OH)-的相反的反应特别是用硼氢化纳在乙醇中进行。

p)酸基转化为四唑羧基的反应可以例如首先将酸基如上所述转化为酰氯，然后按照本领域技术人员公知的方法使Cu-C＝N作用于得到的酰氯，因此得到-C(O)-C＝N，它又例如在甲苯中通过Sn(Bu)₃N₃的作用被转化为：

q)β-羰基亚砜基转化为α-羰基硫酯的反应能通过在羰基亚砜α-位的溴代完成，例如于二氯甲烷中用NBS反应，然后于三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中或于硫酸和二噁烷的混合物中进行PUMMERER反应。

特别是如上述c)和q)的反应可用以下反应流程说明：

在上述化合物中，R′₁和Y′有上述含义，R表示如上述的非强制地取代的烷基或芳基。

r)氨基甲酸酯转化为脲的反应，特别是磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰基脲的反应可在溶剂例如甲苯回流及适当胺存在条件下进行。

s)保护基例如上述指出的保护基的消除反应可在本领域技术人员公知的常规条件下进行，特别是用酸如盐酸，苯磺酸或对甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸进行酸性水解，也可用通过催化加氢完成。

邻苯二甲酰亚氨基可用肼消除。

一系列可用的各种保护基例如可以在专利文献BF 2,499,995中找到。

t)假如需要，上述产物可进行成盐反应，例如按照本领域技术人员公知的常规方法使用无机或有机酸或无机或有机碱。

u)可能的光学活性形式的上述产物可通过本领域技术人员公知的常规拆分外消旋体的方法制备。

下述制备实施例举例说明了上述各种反应。

如上定义式(I)化合物及其酸加成盐具有有用的药理学性质。

如上定义的式(I)产物具有对内皮素受体的拮抗性质，因之特别是内皮素作用的抑制剂，特别是由内皮素引起的血管收缩和高血压的抑制剂，尤其是具有抗心肌缺血作用，消除由内皮素引起的血管收缩。

式(I)产物也能够在所有类型细胞水平上对抗内皮素的刺激作用，特别是对于平滑肌细胞，神经原细胞和骨细胞。

这些性质证明它们可以用于治疗，因此由上述式(I)定义的产物作为药物亦是本发明的目的，所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋或光学活性异构体形式，以及式(I)产物和药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱形成的加成盐。

本发明的特别目的是作为药物的上述的式(I_A)和(I_B)产物，所述的式(I_A)和(I_B)产物包括所有可能的外消旋或光学活性异构体形式，以及式(I_A)和(I_B)产物和药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱形成的加成盐。

本发明的十分特别的目的是作为药物的上述的式(I_C)产物，所述的式(I_C)产物以所有可能的外消旋或光学活性异构体形式，以及式(I)产物和药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱形成的加成盐形式存在。

本发明的更特别的目的是作为药物的上述的式(I_D)产物，所述的式(I_D)产物以所有可能的外消旋或光学活性异构体形式，以及式(I)产物和药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱形成的加成盐形式存在。

本发明的更特别的目的是作为药物的下述实施例中所述的产物，特别是下述的式(I)产物：

-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫代)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛；

-4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸；

-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫代)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；

-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(4-甲氧苯基)硫代)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；

-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-双(4-(甲氧苯基)硫代)-1H-咪唑-5-羧酸；

-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫代)-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸；

以及它们和药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱形成的加成盐。

这些作为本发明目的的药物例如可用于治疗任何血管痉挛，治疗后脑出血，治疗冠状动脉痉挛，末梢血管痉挛及肾机能不全。这些药物也能用于治疗心肌梗塞，充血性心脏机能不全，预防血管形成术后的狭窄复发，治疗动脉粥样硬化和某些类型的高血压如肺动脉血压过高及治疗哮喘。

这些作为本发明目的的药物也能够用于治疗骨质疏松，前列腺增生及作为神经原保护剂。

本发明包括含有至少一种上述定义的药物作为活性成分的药物组合物。

这些药物组合物可用于口服，直肠，非肠道或局部给药，如外用于皮肤和粘膜或进行静脉或肌肉注射。

这些药物组合物可以是固体或液体，并以人用药物中通常使用的药物形式提供，例如素片或糖衣片剂，胶囊，颗粒剂，栓剂，注射剂，软膏，乳膏，凝胶和气雾剂；它们按照通常的方法被制备，可将活性成分加入到这些药物组合物中通常使用的赋形剂中，赋形剂如滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水性或非水性的载体，动植物脂肪，烃衍生物，二元醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，防腐剂。

通常剂量要根据所用的产物，所治疗的病人及疾病的状况变化，例如对于成年人口服给药为每天1-300mg，或静脉给药每天1-100mg。

某些式(II)和(XVI)原料是已知的并能例如按照EP 0,168,950中所述的方法制备。

其它式(II)和(XVI)原料能具体地按照EP 0,46 5,368中指出的方法制备。

某些式(II)和(XVI)原料能够买到，例如式(II)产物：2-苯基咪唑可从Aldrich买到。

式(XVI)商品的实例在EP 0,465,368或EP 0,503,162中给出。

某些式(II)和(XVI)产物也能特别是从式(II)产物制备，例如使它们进行一种或多种上述a)-u)的反应，反应也在上述条件下完成。

某些式(XVI)产物也可通过将上述定义的式(II)产物单卤化为式(P₁)产物得到：

其中R′₁和P有上面对于式(II)产物指出的含义，进行本领域技术人员公知的金属-卤素交换反应后，式(P₁)产物可按照本领域技术人员公知的方法和适当的亲电化合物反应，特别是例如上面对于例如从式(XIII)化合物到式(XIV)化合物所述的下列相同类型的反应。

式(VIII)原料化合物可以买到，如2，4，5-三溴咪唑可从Aldrich买到，或者可按照本领域技术人员公知的一般方法制备。

式(V_a)，(V_b)，(VI_a)，(VI_b)，(VI_c)原料可以买到，例如特别是下列原料可以买到：

下述式(V_a)或(XI)产物：

-仲丁基二硫化物；

-乙基二硫化物；

-异丙基二硫化物；

-甲基二硫化物；′

-苄基二硫化物；

-苯基二硫化物；

-丙基二硫化物；

下述式(V_b)或式(XII)产物：

-甲硫代磺酸甲酯；

-苯硫代磺酸苯酯；

下述式(VI_a)产物：

-氯甲酸甲酯；

-氯甲酸苄酯；

-氯甲酸异丁酯；

-氯甲酸乙酯；

-氯甲酸正丙酯；

下述式(VI_b)产物：

-碳酸二甲酯；

-碳酸二乙酯；

下述式(VI_C)产物：

-草酸二叔丁基酯；

-草酸二乙酯；

-草酸二甲酯；

式(X)，(X′)，和(XII′)原料可以买到，例如特别是下列原料可以买到：

下述式(X)产物：

-苯甲醛或丁醛；下述式(X′)产物：-苯甲酰氯或丁酰氯；下述式(XII′)产物：-甲磺酰氯；-甲苯磺酰氯；

某些式(III)产物的制备方法特别是记载于EP0,465,368中。

式(III)化合物制备的实例也记载于该文献中，特别是在US4,880,804中，或者例如参考文献化学和工业(Chemistry andIndustry)(1987，9月7日)pp.612-617，HOWARD和COLQUHOUN中给出了实例。

特别是式(III)产物6-氯胡椒基氯化物可从Jans sen买到。

最后，本发明的目的是新的工业产物，即式(IV₁)，(IV₂)，(XIII)，(XIV)，(XV)化合物，其中Y′表示非强制地被一个或多个选自卤原子和二氧杂环基的基团取代的苯基，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护。

因此本发明的特别目的是如上定义的式(I)产物在制备药物组合物方面的用途，该药物组合物用于治疗由于内皮素受体受到非正常刺激引起的疾病。

本发明更特别的目的是如上定义的式(I)产物在制备药物组合物方面的用途，所述药物组合物用于治疗由于内皮素引起的高血压症。

本发明更特别的目的是如上定义的式(I)产物在制备药物组合物方面的用途，所述药物组合物用于治疗任何血管痉挛和治疗后脑出血和肾机能不全。

本发明更特别的目的是如上定义的式(I)产物在制备药物组合物方面的用途，所述药物组合物用于治疗心肌梗塞和预防血管形成术后的狭窄复发。

下述实施例用于举例说明本发明，但不是对本发明的限制。实施例1：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4，5-三溴-1H-咪唑

将25g 2，4，5-三溴咪唑加入到500ml二甲基甲酰胺中，再加入4.3g氢化钠，室温搅拌10分钟，再加入18.4g 6-氯胡椒基氯化物，再往反应介质中加入25g碘化钠，于室温继续搅拌15分钟。

反应介质最后倒入31水中，分离，用大量水洗涤，再依次用250ml乙醇，250ml异丙醇洗涤，最后用250ml异丙醚洗涤。

干燥后收集31.5g期望的产物(乳状固体)M.P.＝225℃IR CHCl₃(cm^-1)

无＝C-NH

芳香杂环1624-1506-1497-1485

步骤2：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-(苯硫基)-1H-咪唑

将4.73g上述步骤1得到的产物加入到100ml二氯甲烷/乙醚混合物(20/80)中，往其中滴加3.5ml乙基溴化镁，于室温搅拌反应介质30分钟。将2.9g苯硫代磺酸苯酯加入到得到的反应介质中，于室温维持搅拌2小时。

加入稀盐酸将介质水解，用乙酸乙酯萃取后用大量水洗涤，干燥，得到乳状固体，通过在50ml乙醇中使成糊状将其纯化，得到3.35g期望的产物。M.P.＝1 65℃IR CHCl₃(cm^-1)

杂环+芳香1585-1508-1484微量分析

计算值％测定值％

C 40.6 40.7

H 2.2 2.1

N 5.57 5.4

S 6.37 6.4

Br 31.8 31.4

Cl 7.05 6.8

步骤3：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

将6.4g上述步骤2得到的产物加入到100ml四氢呋喃中，往其中滴加9.3ml乙基溴化镁，于室温搅拌反应介质30分钟。

将5当量的二甲基甲酰胺加入到得到的反应介质中，于室温维持搅拌2小时。

加入稀盐酸将介质水解，用乙酸乙酯萃取后，用大量水洗涤，干燥，，收集棕色的固体，用二氧化硅色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱，得到5g期望的产物(M.P.＝155℃)，将其中的500mg用25ml乙醇重结晶，离心后干燥，得到420mg期望的产物(白色固体)(M.P.＝155℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

C＝O 1669

芳香+杂原子 1627-1580-1505-1485微量分析

计算值％测定值％

C 47.9 47.9

H 2.67 2.6

N 6.2 6.1

S 7.09 7.2

Br 17.68 17.7

Cl 7.84 7.7

实施例2：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

620mg于油中的50％氢化钠加入到50ml四氢呋喃中，往其中慢慢加入1.8ml4-甲氧基苯甲硫醇，于室温搅拌15分钟。

3.8g实施例1产物于25ml四氢呋喃中的溶液被加入到上述得到的硫醇盐中，于上述条件下维持搅拌2小时30分钟。

最后将反应介质倒入0.1N苏打中，用乙酸乙酯萃取后，用大量水洗涤，干燥，收集棕色的树脂状物，用二氧化硅色谱法提纯，用二氯甲烷/环己烷(80/20)洗脱，再用二氯甲烷+20％乙酸乙酯洗脱。

收集2个流份，得到1.97g期望的产物(M.P.＝135℃)，及1.98g同样操作条件下形成的副产物：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-双(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛产物A：IR CHCl₃(cm^-1)

C＝O 1660

芳香+杂 1611-1580-1513-1505-1485微量分析

计算值％测定值％

C 59.47 59.2

H 4.03 3.8

N 5.33 5.2

S 12.21 12.0

Cl 6.75 6.7产物B：IR CHCl₃(cm^-1)

缺少苯基 S

C＝O 1655

芳香的杂环 1612-1585-1512-1508-1485

实施例3：

4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛

步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-1H-咪唑

操作如实施例1步骤2，以于300ml二氯甲烷/乙醚(60/240)混合物中的6g上述实施例1步骤1得到的产物为起始物，往其中滴加4.6ml乙基溴化镁，于室温搅拌反应介质30分钟，将100ml冰冷的水加入到得到的反应介质中。

酸化，萃取，洗涤后干燥，收集到3.35g期望的产物(均匀的乳状固体)(M.P.＝150℃)IR CHCl₃(cm^-1)

杂环+芳香 1626-1508-1484步骤2：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛

操作如实施例1步骤3,900mg上述步骤1得到的产物于10ml四氢呋喃中，往其中滴加1.7ml乙基溴化镁，于室温搅拌反应介质15分钟。

0.9ml即5当量的二甲基甲酰胺加入到得到的反应介质中，于室温维持搅拌2小时。

加入稀盐酸将介质水解，萃取，洗涤，干燥，收集乳状的固体，用二氧化硅色谱法提纯，用二氯甲烷+5％乙酸乙酯洗脱，得到630mg期望的产物(M.P.＝136℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

C＝O 1670

芳香+杂环 1625-1510-1485

实施例4：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛

操作如上述实施例2，将90mg于油中的50％氢化钠加入到10ml四氢呋喃中，往其中慢慢加入0.26ml 4-甲氧基苯甲硫醇。

580mg实施例3产物于5ml四氢呋喃中的溶液被加入到上述得到的硫醇盐中，于上述条件下维持搅拌2小时30分钟。如上述实施例2，收集棕色的树脂物，用二氧化硅色谱法提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱，再用20ml乙醇重结晶，得到400mg产物(M.P.＝160℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

C＝O 1664

芳香 +杂环 1610-1584-1513-1506-1483微量分析

计算值％测定值％

C 57.62 57.2

H 4.11 4.0

N 6.71 6.7

S 7.69 7.7

Cl 8.5 8.7

实施例5：

4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸

步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑

1.44g2-苯基咪唑溶于30ml二甲基甲酰胺中，少量多次加入550mg于油中的50％氢化钠中，于室温放置15分钟，加入2.05g 6-氯胡椒基氯化物，反应介质于室温放置过夜，蒸发二甲基甲酰胺，加入50ml饱和氯化铵，用70ml二氯甲烷萃取3次，干燥，蒸发，用二氧化硅色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到2.8g期望的化合物，M.P.＝163℃。

步骤2：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-苯基-1H-咪唑

2.8g上述步骤1得到的产物溶于50ml二氯甲烷中，少量多次加入3.6gN-溴代琥珀酰亚胺中，反应介质于室温放置过夜，有机相用1N苏打水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸发，用乙醚使成糊状，得到3.3g期望的产物，M.P.＝173℃。

步骤3：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸

将750μl乙基溴化镁的3M乙醚溶液于室温滴加到706mg上述步骤2得到的产物于15ml无水四氢呋喃中的溶液中，于室温放置反应介质30分钟，然后往溶液中吹入过量的二氧化碳30分钟，用饱和氯化铵水解，用2N乙基溴化镁酸化到PH1，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，残留物用二氯甲烷重结晶，得到310mg期望的产物，M.P.＝215℃。

实施例6：

4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛

将5.2ml乙基溴化镁的3M乙醚溶液滴加到3.7g实施例5步骤2得到的产物于80ml无水四氢呋喃中的溶液中，于室温放置反应介质20分钟，加入5ml无水二甲基甲酰胺，再于室温放置2小时，用饱和氯化铵水解，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，将固体残留物在乙醚中形成糊状物，得到2.5g期望的产物，M.P.＝148℃。

实施例7：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛

用实施例6产物开始，操作按照实施例2进行。

将250mg于油中的50％氢化钠加入到635μl对甲氧苄基硫醇于50ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室温放置反应介质15分钟，加入1.7g实施例6产物，再于室温放置4小时，蒸发掉二甲基甲酰胺，残留物溶于1N苏打水中，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，蒸发，用二氧化硅色谱法提纯，用乙酸乙酯/环己烷(2/8)洗脱，得到1.31g期望的产物，M.P.＝120℃。

实施例8：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

用实施例7产物开始，操作按照实施例9进行。

将30ml甲醇，120μl乙酸，2.25g氧化锰和300mg氰化钠分别加入到600mg实施例7产物的二氯甲烷溶液中。反应介质于室温搅拌96小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，蒸发，得到410mg期望的产物，M.P.＝158℃。

实施例9：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

将970mg实施例2产物加入到二氯甲烷/甲醇(25ml/100ml)的混合物中，然后依次加入5g氧化锰，500mg氰化钠，200μl乙酸。于室温搅拌72小时。

分离反应介质，用二氯甲烷洗涤并于真空下浓缩。

使粗产物快速通过二氧化硅提纯，用二氯甲烷洗脱。

得到910mg期望的粗产物(M.P.＝130℃)，用100ml乙醇重结晶，分离，干燥，得到815mg期望的产物(白色固体)(MP＝130℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

酯 1699 1436

芳香+杂环 1610-1584-1513-1505-1483微量分析

计算值％测定值％

C 58.4 58.5

H 4.17 4.1

N 5.04 4.9

S 11.55 11.4

Cl 6.38 6.6

实施例10：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

将500mg实施例9得到的产物加入到乙醇/四氢呋喃混合物(15ml/20ml)中，于室温搅拌48小时。

加入2N盐酸酸化反应介质。用乙酸乙酯萃取，用大量水洗涤，干燥，收集340mg乳状残留物，用二氧化硅色谱法提纯，用乙酸乙酯50/二氯甲烷50洗脱。

用20ml乙醇重结晶提纯，分离，干燥，得到180mg期望的产物(白色固体)(M.P.＝180℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

-OH 3510

-C＝O 1704 1659

共轭系统 1610-1580-1513-1505-1483微量分析

计算值％测定值％

C 57.7 57.5

H 3.91 3.9

N 5.18 5.2

S 11.85 11.8

Cl 6.55 6.7

实施例11：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

用于二氯甲烷/甲醇混合物(20ml/50ml)中的1g实施例4产物开始，按照实施例9进行操作，依次加入6g氧化锰，750mg氰化钠，400μl乙酸，于室温搅拌48小时。

按照实施例9继续操作，得到700mg期望的产物，M.P.＝123℃。IR CHCl₃(cm^-1)

酯 1700

芳香+杂环 1611-1580-1513-1505-1483实施例12：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸

用于乙醇/四氢呋喃混合物(25ml/30ml)中的600mg实施例11产物开始，按照实施例10进行操作，加入50ml 1N苏打水，于室温搅拌48时。

按照实施例10继续操作，得到310mg期望的产物(M.P.＝195℃)。IR NUJOL(cm^-1)

常规吸收 OH/NH

-C＝O 1690

芳香+杂环 1610-1583-1513-1508-1488微量分析

计算值％测定值％

C 55.5 55.4

H 3.95 3.7

N 6.47 6.5

S 7.4 7.3

Cl 8.2 8.2

实施例13：

用在50ml四氢呋喃中的50％(在油中)550mg氢化钠开始，按照实施例2进行操作，加入1.4ml 4-甲氧基苯硫酚，于室温搅拌15分钟。

将于50ml四氢呋喃中的3.7g实施例1产物溶液加入到上述形成的硫醇盐中，搅拌继续1小时30分钟。

按照实施例2继续操作，收集2个流份：3.02g期望的产物和600mg实施例16的产物。IR CHCl₃(cm^-1)

C＝O 1663

芳香+杂环 1593-1580-1570-1505-1494-1484 S-o-OCH₃

实施例14：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

用于二氯甲烷/甲醇混合物(20ml/100ml)中的1g实施例13产物开始，按照实施例9进行操作，依次加入5g氧化锰，500mg氰化钠，300μl乙酸。

于室温搅拌24小时。

按照实施例9继续操作，得到820mg期望的产物(M.P.＝140℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

酯 1704

芳香+杂环 1593-1575-1505-1494-1483

实施例15：

用于乙醇/四氢呋喃混合物(20ml/30ml)中的780mg实施例14产物开始，按照实施例10进行操作，加入20ml 1N苏打水。

于室温搅拌4小时30分钟。

按照实施例10继续操作，得到550mg期望的产物(M.P.＝170℃)。IR CHCl3(cm^-1)

-OH/NH 复杂

C＝O 1686

芳香环+共轭体系 1592-1573-1503-1493微量分析

计算值％测定值％

C 57.0 56.8

H 3.63 3.4

N 5.3 5.3

S 12.16 11.8

Cl 6.72 6.8

实施例16：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-双((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛

在制备上述实施例13产物时得到实施例16产物(600mg)。IR CHCl₃(cm^-1)

C＝O 1663

芳香+杂环 1593-1575-1505-1495-1484 S-o-OCH₃

实施例17：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-双((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

用于二氯甲烷/甲醇混合物(10ml/50ml)中的470mg实施例16产物开始，按照实施例9进行操作，依次加入2.5g氧化锰，250mg氰化钠和200μl乙酸。

于室温搅拌24小时。

按照实施例9继续操作，得到315mg期望的产物(M.P.＝130℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

酯 1702

芳香+杂环 1593-1575-1505-1494-1483

实施例18：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-双(4-(甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸

用于乙醇/四氢呋喃混合物(20ml/20ml)中的280mg实施例17产物开始，按照实施例10进行操作，加入20ml 1N苏打水。

于室温搅拌5小时。

按照实施例10继续操作，得到240mg期望的产物(M.P.＝110℃)。IR NUJOL(cm^-1)

C＝O 1648

芳香+杂环 1593-1573-1505-1489微量分析

计算值％测定值％

C 56.06 55.7

H 3.8 3.8

N 5.02 4.7

S 11.5 11.2

Cl 6.36 6.5

实施例19：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-(羟甲基)-4-(4-(甲氧苯基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑

将820mg实施例13得到的产物加入到50ml乙醇中，加入60mg硼氢化钠。

室温搅拌30分钟。

依次加入0.5ml酸，50ml冰冷却的水。

搅拌10分钟后，分离反应介质，用水洗涤，干燥，收集700mg粗产物，用20ml异丙醇重结晶纯化，分离，用20ml乙醇洗涤，得到410mg期望的产物，M.P.＝146℃。IR CHCl₃(cm^-1)

-OH 3600+缔合的

共轭体系 1627-1594-1583-1575-1505-1494-1484微量分析

计算值％测定值％

C 58.5 58.2

H 4.13 4.0

N 5.46 5.4

S 12.5 12.3

Cl 6.91 7.0

实施例20：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛

用4g实施例6产物开始，按照实施例2进行操作，使用640mg于油中的50％氢化钠，和1.64ml 4-甲氧苯硫酚，得到4.05g期望的产物(M.P.＝116℃)。

实施例21：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

用2g实施例20产物开始，按照实施例9进行操作，使用10g氧化锰，1g氰化钠，200ml甲醇，40ml二氯甲烷和600μl乙酸，得到1.64g期望的产物(M.P.＝161℃)。

实施例22：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸

用1g实施例21产物开始，按照实施例10进行操作，使用25ml1N苏打水，25ml乙醇和50ml四氢呋喃，得到692mg期望的产物(M.P.＝190℃)。

实施例23：

2-苯甲酰基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-α-苯基-1H-咪唑-2-甲醇

用于二氯甲烷/乙醚混合物(100ml/350ml)中的9.5g实施例1步骤1中的产物开始，按照实施例1步骤2进行操作，滴加7.3ml乙基溴化镁，室温搅拌反应介质20分钟。

将10ml苯甲醛加入到反应介质中。

于室温搅拌2小时。

按照实施例1步骤2进行操作，得到5.34g期望的产物。IR CHCl₃(cm^-1)

-OH 3603+常规吸收

芳香的杂原子 1627-1603-1505-1484

步骤2：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-1H-咪唑-5-甲醛

用于100ml四氢呋喃中的5.3g上述步骤1得到的产物开始，按照实施例1步骤3进行操作，滴加11ml乙基溴化镁，室温搅拌反应介质15分钟。

将5ml二甲基甲酰胺加入到反应介质中，于室温搅拌2小时。

按照实施例1步骤3操作，得到2.067g期望的产物。IR CHCl₃(cm^-1)

-C＝O 1674

-OH 缔合的 3596

芳香+杂环 1628-1602-1505-1485步骤3：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛

用于50ml四氢呋喃中的390mg氢化钠(油中，50％)悬浮液开始，按照实施例2操作，往其中慢慢加入1ml 4-甲氧苯基硫酚，室温搅拌反应介质15分钟。

将于25ml四氢呋喃中的2.6g上述步骤2得到的产物的溶液加入到上述硫醇盐中，在此条件下搅拌2小时。

按照实施例2继续操作，得到2.15g期望的产物。IR CHCl₃(cm^-1)

-C＝O 1667

-OH 缔合的 3598

芳香+杂环 1593-1574-1505-1494-1484

步骤4：2-苯甲酰基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯

用于200ml甲醇中的2.15g上述步骤3得到的产物开始，按照实施例9操作，依次加入11g氧化锰，1.1g氰化钠和700μl乙酸，室温搅拌48小时。

按照实施例9继续操作，得到1.32g期望的产物(M.P.＝166℃)。IR CHCl₃(cm^-1)

无-OH

-C＝O 1716-1653

芳香+杂环 1597-1579-1508-1495

实施例24：

2-苯甲酰基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲酸

用于乙醇/四氢呋喃混合物(30ml/30ml)中的400mg实施例23产物开始，按照实施例10进行操作，加入10ml 1N的苏打水，室温搅拌48小时。

按照实施例10继续操作，得到385mg期望的产物(M.P.＝210℃)。IR NUJOL(cm^-1)

常规吸收 OH/NH

-C＝O 1679-1652

芳香+杂环 1590-1572-1503-1485微量分析

计算值％测定值％

C 59.71 59.4

H 3.66 3.7

N 5.35 5.2

S 6.13 6.0

Cl 6.77 7.0

实施例25：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸

用实施例8产物开始，按照实施例10进行操作，

将30ml 2N苏打水加入到于四氢呋喃/乙酸乙酯混合物(50ml/50ml)中的740mg实施例8产物的溶液中，反应介质于室温放置96小时，蒸发，溶于30ml水中，用1N盐酸酸化并过滤，得到440mg期望的产物(M.P.＝190℃)。

实施例26：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛

步骤A：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑

将15.6ml乙基溴化镁于乙醚中的3M溶液加入到于200ml二氯甲烷和500ml乙醚中的20g实施例1得到的产物中，于室温搅拌20分钟。

加入200ml 1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，将得到的中间体醛溶于200ml甲苯中，加入20ml乙二醇，回流加热16小时，蒸发溶剂，残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂。将残留物在异丙醚中制成糊状，过滤，减压下干燥，得到13.5g期望的产物(M.P.＝188℃)。

步骤B：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛

将10g上述步骤A得到的产物加入到200ml四氢呋喃中，滴加10ml乙基溴化镁的3M乙醚溶液，室温搅拌反应介质20分钟。

将10ml二甲基甲酰胺加入到反应介质中，于室温搅拌2小时，加入200ml稀盐酸进行水解，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，在异丙醚中制成糊状，得到7.6g期望的产物，用于下一步反应。

步骤C：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-2-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛

将1.1g氢化钠加入到3.15ml 3，4-二甲氧硫酚于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室温搅拌20分钟，加入7.6g步骤B得到的产物，于室温搅拌16小时，减压蒸发溶剂，残留物溶于200ml饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，蒸发溶剂，残留物在异丙醚中制成糊状，过滤，得到5.2g期望的产物。M.P.149℃

实施例27：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-2-二氧戊环-2-基))-1H-咪唑-5-甲酸甲酯

将5.05g实施例26产物的溶液加入到二氯甲烷/甲醇(100ml/500ml)混合物中，依次加入22g氧化锰，2.2g氰化钠，1.5ml乙酸，于室温搅拌72小时，过滤，有机相用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，用二氧化硅色谱法提纯，得到4.1g期望的产物(M.P.＝1 70℃)。

实施例28：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸

将1g实施例27得到的产物加入到100ml乙醇中，加入50ml 2N苏打，于室温搅拌16小时，减压蒸发溶剂，残留物溶于冰水混合物中，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸发溶剂，得到650mg期望的产物(M.P.＝155℃)。

实施例29药物组合物

按照以下配方制备片剂：

实施例10产物 50mg

片剂赋形剂 200mg

(具体的赋形剂是乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸镁)

药理学结果：

对内皮素的B受体的活性研究

膜制品由鼠小脑后部皮质制备，将该组织于50mM Tris缓冲液(PH＝7.4)中用POLYTRON研磨。

于25℃(W.B.)30分钟后，将匀浆于30000g离心15分钟，(用溶于Tris缓冲液(PH＝7.4)中的媒介物离心2次)。

将片状物悬浮于培养缓冲液(25mM Tris缓冲液，5μg/ml胃酶抑素A，3μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA PH7.4)中。

将2ml试样分配到溶血管中，加入¹²⁵I内皮素(大约50000dpm/管)和被研究的产物(产物于3X10^-5M首先试验3次)，当被试验的产物的与受体特异性结合的放射性达到大于50％时，按照7个浓度范围再进行试验，以便确定抑制与受体特异性结合的放射性达到50％的浓度，由此确定出50％抑制浓度。

非特异性结合通过加入10^-6M内皮素测定(3次)，于25℃培养60分钟后，放入0℃的水浴中，5分钟后减压过滤，用Tris缓冲液7.4淋洗，于闪烁的三硝基甲苯存在下计数放射性。

结果直接以50％抑制浓度表示(IC50)，即与被研究的受体结合的特定放射性必须达到50％时被研究的产物的浓度(以毫微摩尔表示)。结果：

实施例产物的IC50值(毫微摩尔)列于表I

表I实施例产物内皮素的B受体

IC50(毫微摩尔)

10 420

15 110

18 88

对内皮素的A受体的活性研究

膜制品由鼠心脏(心室)制备，将该组织于50mM Tris缓冲液(PH＝7.4)中用POLYTRON研磨。

结果直接以50％抑制浓度表示(IC50)，即与被研究的受体结合的特定放射性必须达到50％时的被研究的产物的浓度(以毫微摩尔表示)。

结果：

实施例产物的IC50值(毫微摩尔)列于表II

表II实施例产物内皮素的A受体

IC50(毫微摩尔)

10 167

15 170

18 230

Claims

1.式(I)化合物：

其中：

R₁选自羟基，甲酰基，二氧杂环基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基含有1-6个碳原子的烷氧基和烷基羰基，芳基和烷基未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自-OH，羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，-CONH₂，用碱成盐的羧基，-CN，-NO₂，-NH₂，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，含有1-6个碳原子的烷基和烷氧基，含有2-6个碳原子的链烯基，其中烷基含有1-6个碳原子的卤代烷基，烷氧硫基，卤代烷硫基和卤代烷氧基，苯氧基和烷基含有1-6个碳原子的苯基烷氧基，氨基甲酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基和酰氧基，四唑基，用碱成盐的四唑基和未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基，-CF₃，-CN，羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，用碱成盐的羧基和四唑基，

R₂和R₃独立地选自：

a)卤原子，-SH，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，羧基，-CONH₂，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，-NO₂，-CN和-P(O)(OR)₂，其中R表示氢原子，含有1-4个碳原子的烷基和苯基，

b)R₄和-OR₄，其中：

R₄是-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀，其中ml表示0-4的整数，m2表示0-2的整数，以及

-XR₁₀是氨基，或

X选自单键或-NR₁₁-，-NR₁₁-CO-，-NR₁₁-COO-，-NR₁₁-CONR₁₂-和-N＝CR₁₁-NR₁₂，

R₁₀选自含有至多6个碳原子的烷基和链烯基以及芳基，这些基团未被取代或被至少一个取代基取代，而取代基选自：

a’)-OH，卤原子，含有3-7个碳原子的环烷基，

b’)含有1-6个碳原子的烷基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基和卤代烷氧基，

c’)苯氧基，烷基含有1-6个碳原子的苯基烷氧基，氨基甲酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基和酰氧基，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，四唑基，-CN，-NO₂，-NH₂，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基和被至少一个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基，-CF₃，四唑基，羧基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，

以及R₁₁和R₁₂独立地表示氢原子和R₁₀的值，或

R₄选自：

a)氢原子，

b)烷基，链烯基，炔基和有机羧酸的酰基，这些基团含有至多6个碳原子并且未被打断或被至少一个选自氧，硫或氮的杂原子打断，

c)未被取代或被1至2个含有至多6个碳原子的烷基和炔基取代的氨基和氨基甲酰基，

d)如上述定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-XR₁₀，和

e)含有3-6个碳原子的环烷基和芳基，其中R₄的烷基，链烯基和芳基未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自：

a)卤原子，-OH，-SH，-CN，叠氮基，-NO₂，-SO₃H，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基或酰胺化的羧基，

b)烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，链烯硫基，炔硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，以及有机羧酸的酰基，酰硫基和酰氧基，这些基团含有至多6个碳原子，

c)芳基，芳硫基，芳烷基，芳基链烯基，芳氧基和芳烷氧基，其中芳基未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-6个碳原子的烷基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，氨基甲酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基和酰氧基，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，-CN，-NO₂，-NH₂，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基，四唑基和未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基，-CF₃，四唑基，羧基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，以及

f)基团：

其中R₆和R₇和R₈和R₉独立地选自：

a)氢原子，氨基酸，

b)含有至多6个碳原子的烷基和链烯基，这些基团未被取代或被至少一个选自卤原子，-OH和含有1-6个碳原子的烷氧基的取代基取代，

c)芳基，芳烷基和芳基链烯基，其中烷基和链烯基含有至多6个碳原子，这些基团未被取代或至少一个取代基取代，该取代基选自卤原子，-OH，-CN，-NO₂，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和有机羧酸的酰基，这些基团含有至多6个碳原子，-NH₂，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基，羧基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基以及任选被至少一个选自卤原子，-OH，-CF₃，-NO₂，-CN，四唑基，羧基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基的取代基取代的芳基和芳烷基，以及，

d)如上述定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-XR₁₀，或

R₆和R₇或R₈和R₉与其连接的氮原子一起形成杂环，这些杂环选自咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，吗啉基和硫代吗啉基，氮杂基，吲哚基，这些基团未被取代或被至少一个选自卤原子，羟基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基，游离羧基，成盐羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，四唑基，噁唑基和苯基的取代基取代，或

R₈和R₉独立地表示含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，或

R₈和R₉之一是氨基甲酰基或烷氧羰基或苄氧羰基，而另一个是如上所述的R₈，或

R₈和R₉与其连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，

Y是-Y₁-B-Y₂，其中：

Y₁是未被取代或被选自二氧杂环基或R₂和R₃之一的取代基取代的芳基，

B是单键或选自-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-和-O-(CH₃)_p的基团，p是1，2或3，

无论B是何定义，Y₂是Y₁，或

在B是单键时，Y₂选自氢原子，含有1-6个碳原子的烷氧基，卤原子，-CN，四唑基，羧基，用碱成盐的羧基，酰胺化羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基和如上述定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-XR₁₀。

2.权利要求1定义的式(I)的产物，其中：

R₁表示氢原子，羟基，烷氧基，甲酰基，二氧杂环基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是含有至多6个碳原子的直链或支链的烷基羰基，在可以R₁表示的所有基团中的芳基和烷基可以非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，和非强制地被一个或多个选自卤原子和下述的基团取代的苯基：羟基，含有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基和四唑基，

R₂和R₃相同或不同，选自：

a)卤原子及下述基团：巯基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，硝基，氰基，

b)R₄和-OR₄，

其中：

或R₄表示(CH₂)_m3-S(O)_m2-X-R₁₀，其中m3表示0和1，m2表示0-2，和

或-X-R₁₀表示氨基，

或X表示单键或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR₁₁，R₁₀表示烷基，链烯基，或芳基，这些基团非强制地被一个或多个选自卤原子和下述的基团取代：羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，非强制地被一个或多个相同或不同的选自卤原子及下述的基团取代的芳基：羟基，含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基取代的氨基，和

R₁₁表示氢原子或对于R₁₀所定义的基团，

或R₄表示氢原子，烷基，链烯基和酰基，这些基团是直链或支链的，含有至多6个碳原子，并且非强制地被一个或多个选自硫，氧或氮原子的杂原子间隔，非强制地被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基取代的氨基，含有3-6个碳原子的环烷基，或芳基，可以R₄表示的所有基团中的烷基、链烯基和芳基非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：

--卤原子，

--羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，

--烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，酰基，酰氧基，酰硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，芳基，芳烷基，芳基链烯基，芳硫基，芳氧基，和芳基烷氧基，其中的芳基非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤原子，下述基团：羟基，含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，非强制地被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，和非强制地被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，

其中：R₆和R₇或R₈和R₉相同或不同，并且选自：

-氢原子，

-含有至多4个碳原子的烷基，它非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，或含有至多4个碳原子的烷氧基，

-芳基和其中直链或支链烷基含有至多4个碳原子的芳基烷基，这些芳基和芳基烷基非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，非强制地被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基取代的氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和非强制地被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，

或者R₆和R₇或R₈和R₉分别和它们连接的氮原子一起分别形成5，6或7元的单环基或构成8-14元的稠环基，这些相同或不同的基团非强制地含有一个或多个选自氧，氮或硫原子的杂原子，并且非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被含有至多4个碳原子的相同或不同的烷基非强制地取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和非强制地被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，

或R₈和R₉相同或不同，表示酰基，

或R₈和R₉中的一个表示氨基甲酰基，烷氧羰基或苄氧羰基，另一个选自上述对于R₈和R₉所定义的基团，

或R₈和R₉和它们连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，

Y表示-Y₁-B-Y₂，其中：

Y₁表示芳基，它非强制地被一个或多个选自二氧杂环基，及可以R₂和R₃表示的基团取代，

B表示Y₁和Y₂之间的单键或下述二价基团之一：-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-，或-O-(CH₂)_p-，p表示1，2或3，

Y₂有下述定义：

或无论B是什么以及Y₂相同或不同于Y₁，Y₂选自Y₁的定义，

或假如B表示单键，则Y₂表示氢原子，卤原子，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基或羧羰基，四唑基或如上述定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X-R₁₀基，

所述式(I)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I)的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐的形式存在。

3.权利要求定义的式(I)的产物，其中：

R₁表示氢原子和烷氧基，二氧杂环基，苯基，苯甲酰基和苯硫基，其中的苯基非强制地被一个或多个选自卤原子和下述的基团取代：羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，

R₂和R₃相同或不同，选自：

a)卤原子，巯基，游离的、成盐的或酯化的羧基，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和酰基，氰基，硝基，苯甲酰基，

b)R₄和-OR₄，

其中：

或-X-R₁₀表示氨基，

或X表示单键或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR₁₁，R₁₀表示甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，喹啉或呋喃基，这些烷基或链烯基非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，四唑基和苯基的基团取代，所有的苯基非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，氰基，四唑基取代，以及R₁₁表示氢原子或对于R₁₀所定义的基团，

或R₄表示氢原子或含有至多6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基及下述基团：环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四唑基，或咪唑基，所有这些基团非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：

--卤原子，

--羟基，巯基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，叠氮基，硝基，甲酰基，-SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，

--烷基，烷硫基，酰基，酰氧基和烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，苯基和苯硫基，所有这些基团本身非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，硝基和苯基，

其中：R₆，R₇，R₈和R₉相同或不同，并且选自：氢原子，含有至多4个碳原子的烷基，它非强制地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤原子，羟基或含有至多4个碳原子的烷氧基，和苯基，苄基，苯乙基，氮杂基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，

或另一方面R₆和R₇或R₈和R₉分别和它们连接的氮原子一起形成杂环基，它们相同或不同，并且选自下述基团：咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，吗啉基和硫代吗啉基，氮杂基，吲哚基，这些基团非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和苯基中的基团取代，

Y表示苯基，它非强制地被一个或多个选自下述的基团取代：卤原子，二氧杂环基，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基或羧羰基，四唑基或如上述定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X-R₁₀，

所述式(I)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I)的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱的加成盐形式存在。

4.权利要求1定义的式(I)的产物，其中应满足下述的一个或两个条件：

Y是非强制地被一个或多个选自卤原子和二氧杂环基取代的苯基，

或R₂和R₃中的至少一个是选自下述的基团：

-权利要求3定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X-R₁₀，

-被游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基取代的烷基，

-甲酰基，

-游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，和

-芳基，

所述式(I)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I)的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱加成盐的形式存在。

5.权利要求1-4定义的式(I)的产物，其中：

R₁表示氢原子，烷氧基，二氧杂环基，苯基，苯甲酰基，苯硫基，其中的苯基非强制地被羟基或含有至多4个碳原子的烷氧基取代，

R₂和R₃相同或不同，选自氢原子，游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，甲酰基和以下基团：四唑基，苯基，苯硫基，苯基磺酰基，苯基亚磺酰基，含有至多4个碳原子的烷基，烷硫基，烷基磺酰基和烷基亚磺酰基，所有这些基团非强制地被一个或多个选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，游离的、成盐的或酯化的羧基和苯基中的基团取代，所述苯基又非强制地被羟基或含有至多4个碳原子的烷氧基取代，

Y表示苯基，它非强制地被一起形成二氧杂环基的两个基团取代或被一个或多个卤原子取代，

6.权利要求1-5定义的式(I)的产物，其中：

R₁表示氢原子，1，3-二氧戊环，苯基，苯甲酰基和苯硫基，其中的苯基非强制地被羟基或含有至多4个碳原子的烷氧基取代，

R₂表示卤原子，烷硫基，其中的直链或支链烷基含有至多4个碳原子，并非强制地被本身可非强制地被烷氧基取代的苯基取代，和苯硫基，其中的苯基非强制地被烷氧基取代，

所述述式(I)产物以所有可能的外消旋体，对映体和非对映体的形式，以及以式(I)的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱加成盐的形式存在。

7.权利要求1定义的式(I)的产物的制备方法，其特征是：

或将式(II)化合物：

其中R’₁有权利要求1中R₁的含义，其中的任何反应官能团非强制地被保护基保护，和式(III)化合物反应：

其中Hal表示卤原子，Y’有权利要求1中Y的含义，其中的反应官能团非强制地被保护基保护，得到式(IV₁)产物：

其中R’₁和Y’有上述含义，可将产物(IV₁)进行卤化反应，得到式(IV₂)产物：其中R’₁，Hal和Y’有上述含义，或将式(VIII)化合物：

其中Hal有上述含义，或和上述定义的式(III)化合物反应，或和保护基P进行反应，得到式(IX)产物：

其中Hal有上述含义，W者表示Y’如上定义的-CH₂-Y’，或表示氮原子的保护基P，将产物式(IX)进行卤素-金属交换反应，然后和亲电化合物(X)，(X’)，(XI)，(XII)或(XII’)反应：L₁-CHO (X)L₁-CO-Cl (X′)(-S-L₁)₂ (XI)L₁SO₂-S-L′₁ (XII)L₁SO₂-Cl (XII′)

其中L₁和L’₁相同或不同，表示上述定义的烷基，链烯基或芳基，得到式(XIII)产物

其中Hal和W有上述含义，R”₁表示芳基-或烷基-羰基，芳基-或烷基-羟甲基，或芳硫基，其中的芳基或烷基如上述定义，任何反应官能团非强制地被保护基保护，