HU221206B1 - Carbohydrate derivatives and their solid-phase synthesis - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárása az (I) általános képletű szénhidrátszármazékok – ahol (P) szilárdfázisú hordozó; (L) alifás szénhidrogénlánc (linker); R1 –R5 vagy–CHR5R6 általános képletű csoport; R2, R3 és R4 alkil-, cikloalkil-,aril-, aralkil-, heteroaril-, (heteroaril-alkil) – vagy alkenil-(Q)m–(CO)n–X–, vagy HX– általános képletű csoport, ahol m és n 0 vagy1, Q oxigénatom vagy iminocsoport, és X oxigénatom vagy(szubsztituált) iminocsoport; szilil-védőcsoport; vagy (IV) általánosképletű csoport, amelyben R8, R9 és R10 az R2, R3 és R4, R11 pedig azR1 jelentéseként megadottak közül kerülhet ki; vagy R2, R3, R4 és R6közül kettő, ha szomszédosak, al- kilidén-dioxi-csoport és acetáltképez; R5 alkil-, alkenil-, aralkil- vagy arilcsoport; és R6 az R2–R4jelentéseként megadottak valamelyike vagy triaril-metoxi-csoport –előállítására és alkalmazására. A találmány szerint az (I) általánosképletű vegyületeket egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület– ahol Z halogénatom, azido-, 4-pentenil-oxi-, aril-tio- vagy alkil-tio-csoport, –C(=NH)–CCl3 vagy –OPO2H2 képletű csoport –összekapcsolásával állítják elő. A találmány tárgyát képezik az (I) és(III) általános képletű vegyületek is. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány tárgya eljárása az

(I) általános képletű szénhidrátszármazékok - ahol (P) szilárd fázisú hordozó;

(L) alifás szénhidrogénlánc (linker);

R! _R5 _vagy _CHR⁵R⁶ általános képletű csoport;

R², R³ és R⁴ alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, (heteroaril-alkil) - vagy alkenil-(Q)_m-(CO)„-X-, vagy HX- általános képletű csoport, ahol m és n 0 vagy 1, Q oxigénatom vagy iminocsoport, és X oxigénatom vagy (szubsztituált) iminocsoport; szililvédőcsoport; vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R^x, R⁹ és R^lü az R², R³ és R⁴, R¹¹ pedig az R¹ jelentéseként megadottak közül kerülhet ki; vagy R², R³, R⁴ és R⁶ közül kettő, ha szomszédosak, alkilidén-dioxi-csoport és acetált képez;

R⁵ alkil-, alkenil-, aralkil- vagy arilcsoport; és

©-Y-©—SH (III)

HU 221 206 B1

A leírás terjedelme 20 oldal

HU 221 206 Β1

R⁶ az R²-R⁴ jelentéseként megadottak valamelyike vagy triaril-metoxi-csoport előállítására és alkalmazására.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület ahol

Z halogénatom, azido-, 4-pentenil-oxi-, aril-tio- vagy alkil-tio-csoport, -C(=NH)-CC1₃ vagy -OPO₂H₂ képletű csoport összekapcsolásával állítják elő.

A találmány tárgyát képezik az (I) és (III) általános képletű vegyületek is.

A találmány tárgyát szénhidrátszármazékok, az előállításukra szolgáló eljárás és alkalmazásuk képezik.

A hatóanyagok kutatásának klasszikus módszereit követve, az új vegyületek biológiai hatását random szűrővizsgálattal a teljes organizmuson, például növényen vagy mikroorganizmuson tesztelik. Az ilyen jellegű kutatási tevékenységnél tehát nem a szintetikus kémiai munka, hanem a biológiai vizsgálati módszer jelentheti a szűk keresztmetszetet. A molekuláris tesztrendszerek, például a molekuláris biológiai és sejtbiológiai módszerek kifejlesztése azonban drasztikusan megváltoztatták ezt a helyzetet.

A modem hatóanyag-kutatás az utóbbi időben számos molekuláris szintű tesztrendszert fejlesztett ki, ilyenek például a receptorkötési vizsgálatok, az enzimreakciók vizsgálata és a sejt-sejt kölcsönhatások vizsgálata, és ez a fejlesztés napjainkban is folyamatban van. Ezeknek a tesztrendszereknek az automatizálása és miniatürizálása igen nagy számú kísérleti anyag vizsgálatát teszi lehetővé. A fejlesztéseknek köszönhetően egyre rövidebb idő alatt egyre több kémiai anyagot lehet szűrővizsgálatnak alávetni, hogy kiválasszuk közülük a biológiailag hatásos szerkezeteket, amelyek azután vezérfonalként szolgálnak a gyógyászatban, állatgyógyászatban vagy növényvédelemben alkalmazható hatóanyagok kutatására irányuló munkában.

Egy korszerű, automatizált tesztrendszer évente mintegy 100 000 vagy annál is több vegyület biológiai hatásának szűrővizsgálatára alkalmas. Könnyű belátni, hogy ilyen körülmények között a klasszikus szintetikus kémia vált a hatóanyag-kutatást korlátozó tényezővé, és ha valóban ki akarjuk használni ezeknek a tesztrendszereknek a teljesítőképességét, jelentősen fokoznunk kell az új kémiai szerkezetek előállítására és ezáltal megfelelő, hatásos alapvegyületek kiválasztására lehetőséget adó szintetikus kémiai munka hatásfokát.

A szükséges hatásfoknöveléshez jelentősen hozzájárulhat a kombinatorikus kémia, különösen akkor, ha azt automatizált szilárd fázisú szintézismódszerek szolgálják [a téma átfogó ismertetését lásd például J. Med. Chem. 37, 1233 és 1385 (1994)]. A kombinatorikus kémia nagyon sokféle, kémiailag különböző vegyület szintézisét, úgynevezett vegyületkönyvtárak vagy vegyületbankok létrehozását teszi lehetővé. A szilárd fázisú szintézisnek ráadásul az is az előnye, hogy a melléktermékek és a feleslegben vett reaktánsok könnyen eltávolíthatók, így nincs szükség a termékek költséges vagy fáradtságos tisztítására. A kapott szintézistermékeket közvetlenül, tehát a hordozóhoz kötött állapotban, vagy a szilárd fázisú hordozóról való lehasítást követően tömeges szűrésre alkalmas vizsgálatnak vethetjük alá, sőt, a köztitermékekkel ugyancsak elvégezhetjük ezeket a vizsgálatokat.

Az eddig közölt irodalom túlnyomó részben a peptidés nukleotidkémia területéhez tartozó [Lebl et al.: Int. J. Pept. Prot. Rés. 41, 203 (1993); és WO 92/00091 számú szabadalmi irat] vagy ilyenek származékaival [WO 96/00391 számú szabadalmi irat] kapcsolatos alkalmazásokkal foglalkozik. A peptidek és nukleotidok azonban előnytelen farmakológiai tulajdonságaik miatt gyógyszerhatóanyagként csak korlátozott mértékben kerülhetnek felhasználásra, ezért sokkal inkább az volna kívánatos, hogy a peptid- és nukleotidkémiából ismert és e területen kipróbált szilárd fázisú szintézismódszereket a szintetikus szerves kémia területén hasznosítsuk.

AzUS5288514 számú szabadalmi iratban ismertetik az egyik elsőként megvalósított szerves kémiai szilárd fázisú kombinatorikus szintézist, amely már kívül esik a peptid- és nukleotidkémia területén, nevezetesen itt írják le az 1,4-benzodiazepinek szilárd fázisú hordozón, lépésenként kivitelezett szintézisét.

A WO 95/16712, WO 95/30642 és WO 96/00148 számú szabadalmi iratokból további potenciális hatóanyagok szilárd fázisú szintéziséről, és így a kombinatorikus kémia újabb alkalmazásáról szerezhettünk tudomást.

Ahhoz, hogy a korszerű tesztrendszerek által a tömeges szűrővizsgálatokra nyújtott lehetőségeket teljes mértékben kiaknázzuk, mindig újabb és újabb, és lehetőleg nagy szerkezeti diverzitást mutató vegyületeket kell ezekbe a rendszerekbe betáplálnunk. Ha ezt sikerül megvalósítani, akkor ezzel az eljárással a megfelelő kémiai alapszerkezetek kiválasztásához és a szerkezeti optimalizáláshoz szükséges időt jelentősen lerövidíthetjük. Természetesen ezt csak úgy érhetjük el, ha állandóan új és különböző szerkezetű vegyületek előállítására alkalmas szilárd fázisú, kombinatorikus szintézismódszereket sikerül kifejlesztenünk. Ésszerűnek látszik amellett, ha már eleve biológiailag hatásos vegyületekre irányítjuk a figyelmünket.

A szénhidrátok és származékaik sok területen felhasználható, nehezen szintetizálható vegyületek. Létez2

HU 221 206 Bl nek olyan poliszacharidok, ilyen például a sizofirán, amelyeket daganatellenes szerként alkalmaznak.

Számos antibiotikum molekulájában találunk szénhidrátcsoportokat, ide sorolhatók például a makrolidok, az antraciklinek vagy az endiinek, de olyanokat is ismerünk, amelyek teljesen szénhidrátokból állnak, mint a sztreptomicin, amelyet például az állatgyógyászatban vagy növényi betegségek kezelésére használnak.

Glikokonjugátumok, így glikoproteinek és/vagy glikolipidek meghatározó szerephez jutnak a sejt-sejt kölcsönhatásokban, a normális testi sejtek daganatsejtekké alakításában és a szervezet gyulladásos vagy allergiás folyamataiban. A szialil-Lewis-X például egy intenzíven tanulmányozott glikokonjugátum, amely gyulladáscsökkentő hatásával hívta fel magára a figyelmet.

Schuster és munkatársai [Abstr. Pap. Am. Chem. Soc., 1994, 207 Meet. Pt. 1, CARB29; és J. Am. Chem. Soc. 116, 1135-1136 (1999)] leírják egy szénhidrátszármazék szilárd fázisú, glikoziltranszferázok közreműködésével végzett enzimatikus szintézisét. A szerzők a szintézishez egy glikopeptidet használtak, amely proteázokkal hasítható összekötő elemen, úgynevezett linkeren keresztül egy (amino-propil)-szilikagél hordozóhoz kapcsolódott. Ez a glikopeptid akceptorként szolgált a glikoziltranszferáz által katalizált glikozilezési reakcióhoz, hogy szintetizálják a szialil-Lewis-X molekulát. Az eljárás hátrányai közé tartozik, hogy a glikoziltranszferázok érzékeny, nem általánosan és bármilyen mennyiségben hozzáférhető enzimatikus katalizátorok. A reaktánsok teljes átalakulását nem lehet megvalósítani, ezért a lehasítás után egy keveréket kapunk. Az enzimnek a csupán egyetlen reakcióban kifejezetten előnyös nagyfokú specificitása itt oda vezet, hogy a cukrok nem kivétel nélkül, és a különféle cukrok nem minden helyzetben glikozilezhetők ilyen módon. Az alkalmazott, proteázokkal hasítható linker a kémiai cukorszintézisekhez csak feltételesen alkalmas, ezért a kémiai és enzimatikus cukorszintézisek kombinációja, hogy minden cukrot bármely helyzetben egyformán jól szubsztituálni lehessen, ezzel a linkerrel nem valósítható meg.

Kahn és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 116, 6953 (1994)] tiofenolgyantán végzett szénhidrátszintézist írnak le, de ennek az eljárásnak is vannak hátrányai. Az egyik például, hogy a glikozidok lehasítására a mérgező és nehezen eltávolítható higany-(trifluor-acetát)-ot kell alkalmazni, ami a szintézistermékek további tisztítását teszi szükségessé. A glikozidok lehasítása a hordozóról azonfelül a szabad cukrokat eredményezi, vagyis az elhasított kötés helyén nem alakul ki egy másik kötés, ami által egy új szubsztituens beépítésére nyílna mód.

Számolnunk kell továbbá azzal, hogy ennél az eljárásnál a glikozilezést csak alacsony hőmérsékleten, nagy reaktivitású szulfoxidokkal végezhetjük, ami nagyon stabil védőcsoportok alkalmazását követeli meg.

A Daniskefsky és munkatársai által glikozidok szintézisére leírt [Science 260, 1307 (1993); és Science 269, 202 (1995)] szilárd fázisú eljárás csak olyan esetekre korlátozódik, amelyeknél az eduktum, azaz a donormolekula dezoxicukor (glikal). Azonfelül csak az

1-6 glikozidos kötéseken keresztül lehet az összekapcsolást megvalósítani, és itt is, mint a Kahn és munkatársai közleményéből ismert eljárásnál, a hordozóról való lehasítás alkalmával nem lehet új szubsztituenst beépíteni a molekulába.

Találmányunkkal azt a célt kívántuk megvalósítani, hogy a szénhidrátszármazékok előállítására egy olyan gyors és hatékony eljárás álljon rendelkezésre, amely a fent említett hátrányoktól mentes, és megfelel a kombinatorikus kémia követelményeinek.

A találmány tárgya tehát a fentiek alapján eljárás (I)

R4 R3 általános képletű, funkcionalizált szilárd hordozóhoz kötött szénhidrátszármazékok előállítására, amelyek képletében és a szubsztituenseket leíró általános képletekben (P) jelentése egy szilárd fázisú hordozó;

(L) jelentése egy 2-12 szénatomos alifás linker;

R¹ jelentése -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsoroltak valamelyike;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a következő általános képletű csoportok valamelyike:

O

C1-C₂oalkil-(Q)_m-(C)_n~X ,

O

II

C3—Ciocikloalkil-(Q)m—(C)_n— X ,

O

Arii—(Ci-C5alkilén)_p—(Q)_m—(C)_n—X ,

O

II

Heteroaríl—(C1 -Csalkilén)p—(Q)_m—(C)_n—X _?

O

II

C3-C2oalkenil-(Q)_m—(C)_n—X _; ahol a képletekben m, n és p értéke 0 vagy 1; vagy [tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril(1-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy arildi(l —5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoport; vagy egy, az R⁷ szimbólum jelentéseként megadott csoport; vagy R², R³, R⁴ és R⁶ közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)-dioxi vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet;

R⁵ jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-20 szénatomos alkil-, 3-20 szénatomos alkenil-, aralkil- vagy arilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a következő általános képletű csoportok valamelyike :

HU 221 206 Β1

Ο

Ci-C2oalkil-(Q)_m—(C)„-X ,

O

II

C3—C-tocikloalkil-(Q)_m—(C)_n— X 7

II

Arii (C-|-C5alkilén)p (Q)m (C)n X 7

O

II

Heteroaril—(C-|-C5alkilén)_p—(Q)_m—(C)_n—X ,

O

II

C3 C2oalkenil (Q)m (C)n X ) ahol a képletekben m, n és p értéke 0 vagy 1; vagy [tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril(1-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, aril-di(l — 5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy triaril-metoxi-csoport; vagy egy, az R⁷ jelentéseként megadott csoport;

R⁷ jelentése

általános képletű csoport, amelyben

R⁸, R⁹ és R¹⁰ egymástól függetlenül az R², R³ és R⁴ jelentéseként megadottakat jelenthetik, és jelentésük azonos vagy különböző lehet az R², R³ és R⁴ szimbólumok jelentésével;

R⁴ jelentése -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsoroltak valamelyike; vagy R⁸, R⁹, R¹⁰ és R⁶ közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)dioxi- vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet;

Q jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

X jelentése oxigénatom vagy -NR¹²- általános képletű csoport;

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom; és

R¹² jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport, ami abból áll, hogy egy

általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése azidocsoport, halogénatom, -C(=NH)-CC1₃,

-OCH₂CH₂CH₂CH=CH₂ vagy OPO₂H₂ képletű csoport, alkil-tio- vagy aril-tio-csoport, valamilyen promoter jelenlétében egy ®-Y-©—SH (III) általános képletű fünkcionalizált szilárd fázisú hordozóhoz kapcsolunk.

A találmány tárgyát képezik azonfelül az új szénhidrátszármazékok és az alkalmazásuk.

A találmány szerinti eljárásban a (P) szimbólummal jelölt hordozó a szilárd fázisú peptidszintéziseknél alkalmazott és ezért jól ismert hordozók valamelyike lehet. Az ilyen célra használható gyanták összetevőiként számos anyag felhasználható, amennyiben azok a szintézishez használt vegyszerekkel kompatibilisek. A hordozó szemcsemérete az anyagától függően meglehetősen tág határok között váltakozhat. Előnyös, ha a részecskék mérete az 1 pm és 1,5 cm közötti tartományba esik, és a polimer hordozók esetében különösen előnyös, ha ez a tartomány 1 pm-tól 150 pm-ig terjed.

A hordozó részecskéinek az alakját tetszés szerint választhatjuk, előnyösek a gömb alakú szemcsék. A részecskeméret szempontjából a hordozó lehet homogén vagy heterogén, előnyösebb a homogén szemcseméreteloszlás.

Szilárd fázisú hordozóként (P) használhatunk például kerámiát, üveget, latexet, fünkcionalizált, térhálósított polisztirolt, poli(akril-amid)-ot, szilikagélt vagy gyantákat.

A reaktánsok hozzákapcsolása, illetve a szintézist követően a szintézistermékek lehasítása csak akkor lehetséges, ha a hordozó megfelelően fünkcionalizálva van, vagy egy olyan linkerrel van ellátva, amelyen megfelelő funkciós csoport található. A megfelelő hordozók, illetve hordozó-linker konjugátumok közül előnyösek például a következők: klór-benzil-gyanta (Merrifield-gyanta), Rink-gyanta (Novabiochem), Sieber-gyanta (Novabiochem), Wang-gyanta (Bachem), Tentagel-gyanták (Rapp-Polymere), PEGAgyanta (Polymer Laboratories) vagy poli(akril-amid). Hordozóként különösen előnyösnek bizonyult a klórbenzil-gyanta.

Ahhoz, hogy az előnyösnek tartott 2-12 szénatomos, alifás linkereket - ezek a

HY—Q—SH (VI) általános képlettel ábrázolhatok és a képletben Y oxigén- vagy kénatomot jelent - hozzákapcsolhassuk a szilárd fázisú hordozóhoz, adott esetben a szakemberek által jól ismert módosításokat kell azon végrehajtanunk. A poli(akril-amid)-bázisú szilárd fázisú hordozókat például 4-(klór-metil)-benzoesavval alakíthatjuk át olyan származékká, amely lehetővé teszi, hogy egy (IV) általános képletű linkért kapcsoljunk hozzá, és így az a szintézis kivitelezéséhez megfelelően funkcionalizált legyen. Ezt a műveletsort az alábbi reakcióvázlat mutatja:

HU 221 206 Β1

= ® Υ—©—SH

Az 1) pont alatti lépésnek megfelelően a hordozó és a 4-(klór-metil)-benzoesav között a savamidkötés kialakítását valamilyen oldószerben, kapcsoló reagens segítségével, például diizopropil-karbodiimid (DIC) jelenlétében végezhetjük. A savamidkötés kialakítására alkalmas to- 35 vábbi kapcsoló reagensek például a 2-(lH-benzo-triazoll-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát] (TBTU), az O-(lH-benzo-triazol-l-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-[hexafluoro-foszfát] (HBTU), a [(benzo-triazol-1 -il)-oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-[he- 40 xafluoro-foszfát] (BOP) és az [(lH-benzo-triazol-l-il)oxi]-tri(pirrolidin-1 -il)-foszfónium-[hexafluoro-foszfát] (PyBOP) [lásd Int. J. Peptide Prot. Rév. 35, 161-214 (1990)]. Olyan esetben, amikor Y oxigénatomot jelent, a linkerben jelen levő kénatomot védőcsoporttal, például tritilcsoporttal kell megvédenünk. Hasonlóképpen járhatunk el akkor is, ha Y jelentése kénatom, azonban ezeknek a linkereknek - amelyek egyébként előnyösek - a hordozóhoz kapcsolását közvetlenül, tehát védőcsoport bevitele nélkül végezhetjük. 50

A funkcionalizált szilárd fázisú hordozó előállításánál oldószerként aprotikus, apoláris vagy poláris oldószereket, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, metilén-dikloridot, dimetil-szulfoxidot vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reakcióközeg állhat egyetlen oldószerből, 55 vagy lehet oldószerek elegye.

A linkerrel összekapcsolt szilárd fázisú hordozóban a merkaptocsoportok arányát a különböző elemekre például szén, hidrogén, kén stb. - elemanalízissel kapott százalékos értékek alapján határozhatjuk meg. 60

A szilárd fázisú hordozó kéntartalma a jelen levő merkaptocsoportok mennyiségéről ad felvilágosítást. A merkaptocsoportok koncentrációja általában a 0,05 és 0,9 mmol/g gyanta, előnyösen a 0,2 és 0,6 mmol/g gyanta közötti tartományba esik.

A linker (L) lehet elágazó vagy elágazatlan, királis vagy akirális.

A ditiolokra példaként a következőket nevezhetjük meg: 1,3-propánditiol, 1,2-propánditiol, 1,2-butánditiol, 1,3-butánditiol, 1,4-butánditiol, 2,3-butánditiol,

1.2- pentánditiol, 1,3-pentánditiol, 1,4-pentánditiol, 1,5pentánditiol, 2,4-pentánditiol, 2-metil-l,4-butánditiol,

1.2- hexánditiol, 1,3-hexánditiol, 1,4-hexánditiol, 1,5hexánditiol, 1,6-hexánditiol, 2,3-hexánditiol, 2,4-he45 xánditiol, 2,5-hexánditiol, 2-metil-l,5-pentánditiol, 1,5bisz(merkapto-metil)-ciklohexán és 2-metil-l,5-pentánditiol.

A 2) pont szerinti reagáltatást 20 °C és 100 °C, előnyösen 30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű szintézistermék lehasítását a funkcionalizált szilárd fázisú hordozóról legalább egy tiofil reagens és legalább egy alkohol jelenlétében végezzük.

Tiofil reagensként például dimetil-(metil-tio)-szulfónium-(trifluor-metánszulfonát)-ot (DMTST) vagy dimetil-(metil-tio)-[tetrafluoro-borát]-ot használhatunk, de más reagensek szintén megfelelőek lehetnek, például H. Waldmann [lásd Nachr. Chem. Tech. Láb. 39, 675-682 (1991)] írt le ilyeneket. Az (I) általános képletű szintézistermékek azonfelül könnyen lehasíthatók a

HU 221 206 Β1 fünkcionalizált szilárd fázisú hordozóhoz kötött linkerről bromóniumionokkal, valamilyen oldószer és víz elegyében, előnyösen aceton-víz elegyben, de különösen előnyösen aceton és víz 9:1 arányú elegyében, és ilyenkor a szabad cukrot kapjuk. Alkoholként elvileg bármelyik primer vagy szekunder, egy vagy többértékű alkohol szóba jöhet. Az egyenes vagy elágazó láncú, telített, valamint egyszeresen vagy többszörösen telítetlen,

1- 20 szénatomos alkoholok közül csupán példaként nevezünk meg néhányat, amelyek tehát a következők: metanol, etanol, 1-propanol, izopropil-alkohol, 1-butanol,

2- butanol, 2-metil- 1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol,

3- pentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-3-butanol, 3-metil-2-butanol, hexanol, heptanol, oktanol, nonanol, dekanol, undekanol, dodekanol, tridekanol, tetradekanol, pentadekanol, hexadekanol, heptadekanol, oktadekanol, nonadekanol, eikozanol, továbbá egyes zsírsavakból, így a palmitinsavból, palmitoleinsavból (cisz-9-hexadecénsav), sztearinsavból, olajsavból, eikozatriénsavból, linolsavból, linolénsavból vagy arachidonsavból levezethető alkoholok. További példaként adhatjuk meg a terpenoid-anyagcseréből ismert alkoholokat, így a mentolt, a geraniolt és a famezolt, vagy a többértékű alkoholokat, ezek közé tartoznak például a glikolok, a glicerin, a pentitek, így az adonit, arabit és xilit, valamint a hexitek, így a szorbit, dulcit vagy mannit.

Hasonlóképpen megfelelőek lehetnek a hidroxikarbonsavak, így a tejsav, mandulasav, pantoinsav, 3-fenil-tejsav, 2-hidroxi-vajsav, 3-hidroxi-vajsav, 4-hidroxi-vajsav, β-hidroxi-izovajsav, borkősav és citromsav, továbbá a különböző hidroxi-zsírsavak észterei vagy a szteroidok, például a kolsav és a deoxikolsav észterei, a kortikoszteron, aldoszteron, ösztron, ösztradiol, tesztoszteron vagy ekdizon.

Cukrokat poliolokként ugyancsak alkalmazhatunk a lehasításhoz, ezekre példaként a következőket említhetjük: glükóz, galaktóz, mannóz, fúkóz, xilóz, arabinóz, altróz, allóz, ramnóz, gulóz, időz, talóz, fruktóz, szőrhöz, tagatóz, ribóz és dezoxiribóz; az aminocukrok közül: N-acetil-neuraminsav, N-acetil-D-glükózamin, Nacetil-D-galaktózamin, N-(a-D-glükopiranozil)-metilamin, D-glükózamin (2-amino-2-dezoxi-D-glükóz), Nacetil-D-muraminsav, D-galaktózamin (2-amino-2-dezoxi-D-galaktóz); a diszacharidok közül: maltóz, laktóz, kitobióz és cellobióz; továbbá az oligoszacharidok, beleértve bármely sztereoizomer formát (a- vagy βkonfiguráció) és az összes lehetséges kötéstípusú [a(1,3)-, a-(l,4)-, a-(l,6)-, β-(1,2)-, β-(1,3)-, β-(1,4)-, β(1,6)-] kombinációt.

Az R¹ szimbólum helyén az (I), (II) és (V) általános képletű vegyületekben -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsorolt csoportok valamelyike állhat.

Az R⁵ szimbólum jelenthet hidrogénatomot, valamint szubsztituálatlan vagy szubsztituált, 1-20 szénatomos alkil-, 3-20 szénatomos alkenil-, aralkil- vagy aril-csoportot.

Az 1-20 szénatomos alkilcsoport egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, terc-pentil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, izohexil-,

1.1- dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-,

2.2- dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-,

1- etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2,trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metilpropil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- vagy eikozilcsoport.

A szubsztituensek, amelyek száma egy vagy több lehet, halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, karboxi-, benzil-oxi-, fenil- vagy benzilcsoport közül kerülhetnek ki.

A 3-20 szénatomos alkenilcsoportok szintén lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, ezek közül például a következőket nevezhetjük meg: propenil-, 1-butenil-,

2- butenil-, 3-butenil-, 2-metil-propenil-, 1-pentenil-, 2pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-1-butenil-,

2- metil-l-butenil-, 3-metil-1-butenil-, l-metil-2-butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, l-metil-3butenil-, 2-metil-3-butenil-, 3-metil-3-butenil-, 1,1dimetil-allil-, 1,2-dimetil-l-propenil-, 1,2-dimetil-allil-, 1-etil-l-propenil-, 1-etil-allil-, 1-hexenil-, 2hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, 1-metil-1pentenil-, 2-metil-1-pentenil-, 3-metil-l-pentenil-, 4metil-1-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2-pentenil-, l-metil-3pentenil-, 2-metil-3-pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4metil-3-pentenil-, l-metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, 3-metil-4-pentenil-, 4-metil-4-pentenil-, 1,1-dimetil-2-butenil-, l,l-dimetil-3-butenil-, 1,2-dimetil-l-butenil-, l,2-dimetil-2-butenil-, l,2-dimetil-3-butenil-, 1,3dimetil-1-butenil-, l,3-dimetil-2-butenil-, 1,3-dimetil3- butenil-, 2,2-dimetil-3-butenil-, 2,3-dimetil-l-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 2,3-dimetil-3-butenil-, 3,3dimetil-l-butenil-, 3,3-dimetil-2-butenil’-, 1-etil-1-butenil-, l-etil-2-butenil-, l-etil-3-butenil-, 2-etil-l-butenil-, 2-etil-2-butenil-, 2-etil-3-butenil-, 1,1,2-trimetil-allil-, 1-etil-l-metil-allil-, l-etil-2-metil-l-propenil-, 1etil-2-metil-allil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-,

4- heptenil-, 5-heptenil-, 6-heptenil-, 1-oktenil-, 2oktenil-, 3-oktenil-, 4-oktenil-, 5-oktenil-, 6-oktenil-, 7oktenil-, nonenil-, decenil-, undecenil-, dodecenil-, tridecenil-, tetradecenil-, pentadecenil-, hexadecenil-, heptadecenil-, oktadecenil-, nonadecenil- vagy eikozenilcsoport.

Az egy vagy több szubsztituenst halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, karboxi-, benziloxi-, fenil- vagy benzilcsoport közül választhatjuk.

Az aralkilcsoport megfelelője egy egyenes vagy elágazó láncú fenil-(l—5 szénatomos alkilén)- vagy naftil-(l—5 szénatomos alkilén)- általános képletű csoport, így benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, fenil-1-metil-etil-, fenil-butil-, fenil- 1-metil-propil-, fenil-2-metil-propil-, fenil- 1,1-dimetil-etil-, fenil-pentil-, fenil-l-metil-butil-, fenil-2-metil-butil-, fenil-3-metil-butil-, fenil-2,2,-dime6

HU 221 206 Β1 til-propil-, Ι-etil-fenil-propil-, naftil-metil-, naftil-etil-, naftil-propil-, Ι-metil-naftil-etil-, naftil-butil-, 1-metilnaftil-propil-, 2-metil-naftil-propil-, 1,1-dimetil-naftiletil-, naftil-pentil-, 1-metil-naftil-butil-, 2-metil-naftilbutil-, 3-metil-naftil-butil-, 2,2-dimetil-naftil-propilvagy l-etil-naftil-propil-csoport, beleértve az összes lehetséges izomert és sztereoizomert. Az arilcsoport ezekben egyaránt lehet szubsztituált és szubsztituálatlan fenil- vagy naftilcsoport.

Az aralkilcsoportok és az arilcsoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, amelyek halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil- és alkoxicsoport közül vagy más hasonló csoportok közül kerülhetnek ki.

Az R⁶ szimbólum jelenthet hidrogénatomot, -XH általános képletű csoportot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában egy

Ci-C₂oalkil-(Q)_m—(C)_n-X _Ί

O

C3-Ciocikloalkil-(Q)_m—(C)_n~X ,

O

II

Arii—(Ci-C5alkilén)_p—(Q)m—(C)_n—X ,

O

II

Heteroaril—(Ci-Csalkilén)p—(Q)_m-(C)_n—X vagy

O

II

C3—C20alkenil-(Q)_m—(C)_n—X általános képletű csoportot, amelyekben Q jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, X jelentése oxigénatom vagy -NR¹²- általános képletű csoport, és m, n és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; továbbá [tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril-(l-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy aril-di(l—5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoportot; vagy egy, az R⁷ jelentéseként megadott csoportot.

A o

Ci-C₂oalkil-(Q)m—(C)_n-X általános képletben az 1-20 szénatomos alkilcsoport egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, tercpentil-, 1,2-dimetil-propil-, 1-metil-pentil-, 2-metilpentil-, 3-metil-pentil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-,

1.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-,

2.3- dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2,-trimetil-propil-,

1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- vagy eikozilcsoport.

II

C3—C1 ocikloalkil-(Q)_m—(C)_n—X általános képletben a cikloalkilcsoportot képező egyenes vagy elágazó szénhidrogénlánc összesen 3-10 szénatomból, a gyűrű vagy gyűrűrendszer 3-7 szénatomból áll. Ilyen csoportra példaként név szerint a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, 1-metil-ciklopropil-, 1-etil-ciklopropil-, 1-propil-ciklopropil-,

1- butil-ciklopropil-, 1-pentil-ciklopropil-, 1-butil-l-metil-ciklopropil-, 1,2-dimetil-ciklopropil-, 2-etil-l-metilciklopropil-, ciklooktil-, ciklononil- vagy ciklodecilcsoportot adhatjuk meg.

A cikloalkilcsoport adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, amelyek halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil- és alkoxicsoport közül vagy más hasonló csoportok közül kerülhetnek ki, vagy a gyűrű heteroatomot, például kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazhat.

A

II

Arii—(Ci-C5alkilén)p—(Q)_m—{C)n~X általános képletben az aril-(CjC₅ alkilén)_p- megfelelője egy egyenes vagy elágazó láncú fenil-(l-5 szénatomos alkilén)- vagy naftil-(l — 5 szénatomos alkilén)általános képletű csoport, azaz egy aralkilcsoport, amelyekre példaként a benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, fenil-1-metil-etil-, fenil-butil-, fenil-1-metil-propil-, fenil2- metil-propil-, fenil-1,1-dimetil-etil-, fenil-pentil-, fenil-1-metil-butil-, fenil-2-metil-butil-, fenil-3-metil-butil-, fenil-2,2,-dimetil-propil-, Ι-etil-fenil-propil-, naftilmetil-, naftil-etil-, naftil-propil-, 1-metil-naftil-etil-, naftil-butil-, Ι-metil-naftil-propil-, 2-metil-naftil-propil-,

1,1-dimetil-naftil-etil-, naftil-pentil-, 1-metil-naftil-butil-, 2-metil-naftil-butil-, 3-metil-naftil-butil-, 2,2-dimetil-naftil-propil- vagy 1-etil-naftil-propil-csoportot, valamint ezek összes lehetséges izomer és sztereoizomer formáját adhatjuk meg.

Arilcsoport alatt itt például fenil-, metoxi-fenilvagy naftilcsoportot, 6-18 gyűrűtag szénatomot és még legfeljebb 24 további szénatomot - ezek további

3- 8 szénatomos nemaromás gyűrűt vagy gyűrűrendszert is képezhetnek - tartalmazó aromás gyűrűből vagy gyűrűrendszerből származtatható csoportot kell érteni, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, így fluor-, klór vagy brómatommal, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil- és alkoxicsoporttal vagy más hasonló csoportokkal szubsztituált lehet. Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, metoxi-fenil- és naftilcsoportot előnyös csoportként tartjuk számon.

A

Heteroaril—(C-i-Csalkilén)p—(Q)m—(C)n—X

HU 221 206 Β1 általános képletben a heteroarilcsoport egy vagy több nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó egyetlen 5-7 tagú gyűrűből vagy több 5-7 tagú gyűrűt magában foglaló kondenzált gyűrűrendszerből származtatható csoport lehet, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoporton, így métáén-, etilén-, propán-1,3-diil-, propán-1,2-diil-, bután1,4-diil-, bután-1,3-diil-, 2-metil-propán-l,3-diil-, 1,1dimetil-etán-l,2-diil-, pentán-l,5-diil-, pentán-l,4-diil-,

2- metil-bután-l,4-diil-, 3-metil-bután-l,4-diil-, 2,2dimetil-propán-1,3-diil- vagy l-etil-propán-l,3-diil-csoporton keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez.

A

C3-C20alkenil-(Q)_m—(C)_n~ X általános képlet 3-20 szénatomos alkiléncsoportjára példaként egész sor egyenes vagy elágazó láncú csoportot megnevezhetünk, így a propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-,

3- butenil-, 2-metil-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-1-butenil-, 2-metil-1-butenil-, 3-metil-l-butenil-, l-metil-2-butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, l-metil-3-butenil-, 2-metil-3butenil-, 3-metil-3-butenil-, 1,1-dimetil-allil-, 1,2-dimetil-1-propenil-, 1,2-dimetil-allil-, 1-etil-1-propenil-, 1etil-allil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-,

5-hexenil-, 1-metil-l-pentenil-, 2-metil-1-pentenil-, 3metil-l-pentenil-, 4-metil- 1-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2pentenil-, l-metil-3-pentenil-, 2-metil-3-pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, l-metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, 3-metil-4-pentenil-, 4-metil-4-pentenil-, l,l-dimetil-2-butenil-, l,l-dimetil-3-butenil-, 1,2dimetil-1-butenil-, l,2-dimetil-2-butenil-, l,2-dimetil-3butenil-, 1,3-dimetil-1-butenil-, l,3-dimetil-2-butenil-, l,3-dimetil-3-butenil-, 2,2-dimetil-3-butenil-, 2,3-dimetil-1-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 2,3-dimetil-3-butenil-, 3,3-dimetil-1-butenil-, 3,3-dimetil-2-butenil-, 1etil-1-butenil-, l-etil-2-butenil-, l-etil-3-butenil-, 2-etilΙ-butenil-, 2-etil-2-butenil-, 2-etil-3-butenil-, 1,1,2-trimetil-allil-, 1-etil-l-metil-allil-, l-etil-2-metil-l-propenil-, 1-etil-2-metil-allil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3heptenil-, 4-heptenil-, 5-heptenil-, 6-heptenil-, 1oktenil-, 2-oktenil-, 3-oktenil-, 4-oktenil-, 5-oktenil-, 6oktenil-, 7-oktenil-, nonenil-, decenil-, undecenil-, dodecenil-, tridecenil-, tetradecenil-, pentadecenil-, hexadecenil-, heptadecenil-, oktadecenil-, nonadecenilvagy az eikozenilcsoportot egyaránt ide sorolhatjuk.

Az R⁶ szimbólum jelentéseként felsorolt különböző csoportok szubsztituensei - itt egy vagy több szubsztituensről beszélhetünk - halogénatom, így fluor-, klórvagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, karboxi- vagy benzil-oxi-csoport közül kerülhetnek ki.

A [tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoportban az alkilcsoport egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagyis az alkilcsoport a következők valamelyike: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport.

A [diaril-(l—5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoportban a diarilcsoport meghatározás alatt két fenil-, két naftil- vagy egy fenil- és egy naftilcsoportot értünk, az

1-5 szénatomos alkilcsoport pedig egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagyis a következőkből kerülhet ki: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil, 2-metilbutil-, izopentil-, neopentil- és 1-etil-propil-csoport.

Az [aril-di(l- 5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoport részét képező arilcsoportként például a fenil-, metoxi-fenil- vagy naftilcsoportot nevezhetjük meg, az alkilcsoportok pedig, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, az egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoportokból, vagyis a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil- és 1etil-propil-csoport közül választhatók.

R⁷ jelentése egy

általános képletű csoport, amelyben R¹¹ helyén -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként megadott csoportok valamelyike állhat, R⁸, R⁹ és R¹⁰ pedig egymástól függetlenül az itt következőkben az R², R³ és R⁴ jelentéseként megadott csoportok közül jelentenek azonos vagy különböző csoportokat, vagy az R⁸, R⁹, R¹⁰ és R⁶ szimbólumok közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)-dioxi- vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet.

A szubsztituált csoportok egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, amelyek halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, karboxi- vagy benzil-oxicsoport közül kerülhetnek ki.

R¹² hidrogénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoportot jelenthet, amelyek közül értelmezésünk szerint:

az alkilcsoport 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, tere-pentil-, 1,2-dimetil-propil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetilpropil-, 1,2,2,-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1etil-2-metil-propil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport;

a cikloalkilcsoport 3-7 gyűrűtag szénatomot és adott esetben heteroatomot, így kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot, de összesen 3-8 szénatomot tartalmazhat, és a gyűrűt képező szénhidrogénlánc egyenes

HU 221 206 Β1 vagy elágazó láncú, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, 1-metilciklopropil-, 1-etil-ciklopropil-, 1-propil-ciklopropil-,

1- butil-ciklopropil-, 1-pentil-ciklopropil-, 1-butil-l-metil-ciklopropil-, 1,2-dimetil-ciklopropil-, 2-etil-l-metilciklopropil- és a ciklooktilcsoport;

az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport; a heteroarilcsoport egyszerű heteroaromás csoport, vagy egy vagy több 3-7 tagú heteroaromás gyűrűből álló, kondenzált aromás gyűrűrendszerből származtatható csoport; és az aralkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, fenil(1-5 szénatomos alkilén)- vagy naftil-(l —5 szénatomos alkilén)- általános képletű csoport, így benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, fenil-1-metil-etil-, fenil-butil-, fenil-1-metil-propil-, fenil-2-metil-propil-, fenil-1,1dimetil-etil-, fenil-pentil-, fenil-1-metil-butil-, fenil-2metil-butil-, fenil-3-metil-butil-, fenil-2,2,-dimetil-propil-, 1-etil-fenil-propil-, naftil-metil-, naftil-etil-, naftilpropil-, 1-metil-naftil-etil-, naftil-butil-, 1-metil-naftil-,

2- metil-naftil-propil-propil-, 1,1 -dimetil-naftil-et il-, naftil-pentil-, 1-metil-naftil-butil-, 2-metil-naftil-butil-,

3- metil-naftil-butil-, 2,2-dimetil-naftil-propil- vagy 1etil-naftil-propil-csoport, beleértve az összes lehetséges izomert és sztereoizomert.

Az R¹² jelentéseként felsorolt bármely csoport adott esetben legalább egy szubsztituenst is hordozhat, amely szubsztituens halogénatom, így fluor-, klórvagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino- és hidroxicsoport közül vagy más hasonló csoportok közül kerülhet ki.

Az R¹² szimbólum megfelelőjeként megadhatjuk azonfelül a triaril-metoxi-csoportokat is, amelyekben az arilcsoport olyan fenil- vagy naftilcsoport lehet, amely adott esetben legalább egy, a halogénatomok, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint a ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, karboxi- vagy benzil-oxicsoportok közül választható szubsztituenst hordozhat.

Az (I), (II) vagy (V) általános képletű vegyületeket tekintve, a képletben az R², R³ és R⁴ szimbólumok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a

O

C-ι—C₂oalkil-(Q)m—(C)_n-X ,

O

II

C3—C-tocikloalkil-(Q)m—(C)n^—X 7

O

II

Arii—(C-|-C5alkilén)p—(Q)_m—(C)_n— X ,

II

Heteroaríl—(Ci-Csalkilénjp—(Q)_m-(C)_n—X _?

O

C3-C2oalkenil-(Q)_m—(C)_n-X , általános képletű csoportok valamelyike - amely képletekben Q oxigénatomot vagy iminocsoportot, X oxigénatomot vagy -NR¹²- általános képletű csoportot jelenthet, és m, n és p értéke 0 vagy 1 -, [tri(l — 4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril-(l—5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy aril-di(l—5 szénatomos alkil)szilil]-oxi-csoport, továbbá egy, az R⁷ szimbólum jelentéseként megadott csoport.

^A í?

Cl—C20alkü-(Q)m—(C)_n—X általános képletben az 1-20 szénatomos alkilcsoport egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, tercpentil-, 1,2-dimetil-propil-, 1-metil-pentil-, 2-metilpentil-, 3-metil-pentil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-,

1.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-,

2.3- dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2,-trimetil-propil-,

1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- vagy eikozilcsoport.

A

II

C3-Ciocikloalkil-(Q)_m—(C)_n—X általános képletben a cikloalkilcsoportot képező egyenes vagy elágazó szénhidrogénlánc összesen 3-10 szénatomból, a gyűrű vagy gyűrűrendszer 3-7 szénatomból áll. Ilyen csoportra példaként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, 1-metil-ciklopropil-, 1-etil-ciklopropil-, 1-propil-ciklopropil-, 1-butil-ciklopropil-, 1-pentil-ciklopropil-, 1-butil-1-metil-ciklopropil-, 1,2-dimetil-ciklopropil-, 2-etil-l-metil-ciklopropil-, ciklooktil-, ciklononil- vagy ciklodecilcsoportot nevezhetjük meg.

A cikloalkilcsoport adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, amelyek halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil- és alkoxiesoport közül vagy más hasonló csoportok közül kerülhetnek ki, vagy a gyűrű heteroatomot, például kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazhat.

Az

II

Arii—(Ci-C5alkilén)p—(Q)_m—(C)_n—X általános képletű csoportban az aril-(C,-C₅ alkilén)_pmegfelelője egy egyenes vagy elágazó láncú fenil(1-5 szénatomos alkilén) vagy naftil-(l—5 szénatomos alkilén)- általános képletű csoport, azaz egy aralkilcsoport, amelyekre példaként a benzil-, fenil-etil-, fenilpropil-, fenil-1-metil-etil-, fenil-butil-, fenil-1-metilpropil-, fenil-2-metil-propil-, fenil- 1,1-dimetil-etil-, fenil-pentil-, fenil-1-metil-butil-, fenil-2-metil-butil-, fenil-2-metil-butil-, fenil-3-metil-butil-, fenil-2,2,-dimetil-propil-, 1-etil-fenil-propil-, naftil-metil-, naftil-etil-,

HU 221 206 Β1 naftil-propil-, Ι-metil-naftil-etil-, naftil-butil-, 1-metilnaftil-propil-, 2-metil-naftil-propil-, 1,1-dimetil-naftiletil-, naftil-pentil-, 1-metil-naftil-butil-, 2-metil-naftilbutil-, 3-metil-naftil-butil-, 2,2-dimetil-naftil-propilvagy 1-etil-naftil-propil-csoportot, valamint ezek összes lehetséges izomer és sztereoizomer formáját adhatjuk meg.

Arilcsoport alatt itt például fenil-, metoxi-fenil- vagy naftilcsoportot, 6-18 gyűrűtag szénatomot és még legfeljebb 24 további szénatomot - ezek további 3-8 szénatomos nemaromás gyűrűt vagy gyűrűrendszert is képezhetnek - tartalmazó aromás gyűrűből vagy gyűrűrendszerből származtatható csoportot kell érteni, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, így fluor-, klór vagy brómatommal, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil- és alkoxicsoporttal vagy más hasonló csoportokkal szubsztituált lehet. Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, metoxi-fenil- és naftilcsoportot előnyös csoportként tartjuk számon.

A

II

Heteroaril—(C1 -C salkilénjp—(Q)m—(C )_n—X általános képletben a heteroarilcsoport egy vagy több nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó egyetlen 5-7 tagú gyűrűből, vagy több 5-7 tagú gyűrűt magában foglaló kondenzált gyűrűrendszerből származtatható csoport lehet, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoporton, így metilén-, etilén-, propán-1,3-diil-, propán-1,2-diil-, bután1,4-diil-, bután-1,3-diil-, 2-metil-propán-1,3-diil-, 1,1dimetil-etán-l,2-diil-, pentán-1,5-diil-, pentán-1,4-diil-,

2-metil-bután-1,4-diil-, 3-metil-bután-1,4-diil-, 2,2dimetil-propán-1,3-diil- vagy l-etil-propán-l,3-diil-csoporton keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez.

A

II

C3—C2oalkenil-(Q)m—(C)_n—X általános képlet 3-20 szénatomos alkiléncsoportjára példaként egész sor egyenes vagy elágazó láncú csoportot megnevezhetünk, így a propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-l-butenil-, 2-metil-1-butenil-, 3-metil-l-butenil-, l-metil-2-butenil-, 2metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, l-metil-3-butenil-,

2- metil-3-butenil-, 3-metil-3-butenil-, 1,1-dimetil-allil-, 1,2-dimetil-l -propenil-, 1,2-dimetil-allil-, 1-etil-lpropenil-, 1-etil-allil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, 1-metil-1-pentenil-, 2-metil-1-pentenil-, 3-metil- 1-pentenil-, 4-metil-1-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2-pentenil-, l-metil-3-pentenil-, 2-metil3- pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, 1metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, 3-metil-4-pentenil-, 4-metil-4-pentenil-, l,l-dimetil-2-butenil-, 1,1-dimetil-3-butenil-, 1,2-dimetil-1-butenil-, l,2-dimetil-2butenil-, 1,2-dimetil-3-butenil-, 1,3-dimetil-l-butenil-, l,3-dimetil-2-butenil-, l,3-dimetil-3-butenil-, 2,2-dimetil-3-butenil-, 2,3-dimetil-1-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 2,3-dimetil-3-butenil-, 3,3-dimetil-l-butenil-, 3,3dimetil-2-butenil-, 1-etil-l-butenil-, l-etil-2-butenil-, l-etil-3-butenil-, 2-etil-Ι-butenil-, 2-etil-2-butenil-, 2etil-3-butenil-, 1,1,2-trimetil-allil-, 1-etil-l-metil-allil-, l-etil-2-metil-l-propenil-, l-etil-2-metil-allil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-heptenil-, 5-heptenil-,

6-heptenil-, 1-oktenil-, 2-oktenil-, 3-oktenil-, 4-oktenil-, 5-oktenil-, 6-oktenil-, 7-oktenil-, nonenil-, decenil-, undecenil-, dodecenil-, tridecenil-, tetradecenil-, pentadecenil-, hexadecenil-, heptadecenil-, oktadecenil-, nonadecenil- vagy az eikozenilcsoportot egyaránt ide sorolhatjuk.

Az R², R³ és R⁴ szimbólum jelentéseként felsorolt különböző csoportok szubsztituensei - itt egy vagy több szubsztituensről beszélhetünk - halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, valamint ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-, alkil-, aril-, alkoxi-, karboxi- vagy benzil-oxi-csoport közül kerülhetnek ki.

A [tri(14 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoportban az alkilcsoport egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagyis az alkilcsoport a következők valamelyike: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport.

A [diaril-(l —5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoportban a diarilcsoport meghatározás alatt két fenil-, két naftil- vagy egy fenil- és egy naftil-csoportot értünk, az 1-5 szénatomos alkilcsoport pedig egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagyis a következőkből kerülhet ki: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metilbutil-, izopentil-, neopentil- és 1-etil-propil-csoport.

Az [aril-di(l—5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoport részét képező arilcsoportként például a fenil-, metoxi-fenil- vagy naftilcsoportot nevezhetjük meg, az alkilcsoportok pedig, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, az egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoportokból, vagyis a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil- és 1etil-propil-csoport közül választhatók.

R⁷ jelentése egy

általános képletű csoport, és az R^x, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ szimbólumokkal jelölt szubsztituensek az e szimbólumok jelentéseként fentebb felsoroltak lehetnek.

Az (V) általános képletben R¹³ jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 1-20 szénatomos alkil-,

3-20 szénatomos alkenil-, (1-5 szénatomos alkil)heteroaril-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy egynégyszeresen áthidalt gyűrűs, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 5-25 szénatomos cikloalkilcsoport, amelynek legalább egy szubsztituensét az 1-10 szénatomos

HU 221 206 Β1 alkil- vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoportok, CO képletű csoport, 1-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, hidroxicsoport, továbbá 1-10 szénatomos alkoxicsoportok, -O-(alkil-heteroaril) vagy -O-(alkil-aril) általános képletű csoportok közül választhatjuk, vagy szubsztituált, illetve szubsztituálatlan mono-, di- vagy oligoszacharidokból, valamint hidroxi-karbonsavakból származtatható csoport, és meghatározásunk szerint az itt felsoroltak alatt a következőket kell érteni:

Alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-20 szénatomos alkilcsoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, terc-pentil-, 1,2-dimetil-propil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metilpentil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-,

1.3- dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-,

3.3- dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2,-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- vagy eikozilcsoportot.

Alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú,

3-20 szénatomos alkenilcsoportokat, például propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-1-butenil-, 2-metil- 1-butenil-, 3-metil-1-butenil-, l-metil-2-butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metil-2butenil-, l-metil-3-butenil-, 2-metil-3-butenil-, 3-metil3-butenil-, 1,1-dimetil-allil-, 1,2-dimetil-l-propenil-, 1,2-dimetil-allil-, 1-etil-l-propenil-, 1 -etil-allil-, 1hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-,

1- metil-1-pentenil-, 2-metil-l-pentenil-, 3-metil-l-pentenil-, 4-metil-1-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil2- pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2-pentenil-, 1metil-3-pentenil-, 2-metil-3-pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, l-metil-4-pentenil-, 2-metil-4pentenil-, 3-metil-4-pentenil-, 4-metil-4-pentenil-, 1,1dimetil-2-butenil-, l,l-dimetil-3-butenil-, 1,2-dimetilΙ-butenil-, l,2-dimetil-2-butenil-, l,2-dimetil-3-butenil-, 1,3-dimetil-1-butenil-, l,3-dimetil-2-butenil-, 1,3dimetil-3-butenil-, 2,2-dimetil-3-butenil-, 2,3-dimetilΙ-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 2,3-dimetil-3-butenil-, 3,3-dimetil-l-butenil-, 3,3-dimetil-2-butenil-, 1etil-l-butenil-, l-etil-2-butenil-, l-etil-3-butenil-, 2etil-1-butenil-, 2-etil-2-butenil-, 2-etil-3-butenil-, 1,1,2trimetil-allil-, 1-etil-1-metil-allil-, l-etil-2-metil-l-propenil-, l-etil-2-metil-allil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3heptenil-, 4-heptenil-, 5-heptenil-, 6-heptenil-, 1oktenil-, 2-oktenil-, 3-oktenil-, 4-oktenil-, 5-oktenil-, 6oktenil-, 7-oktenil-, nonenil-, decenil-, undecenil-, dodecenil-, tridecenil-, tetradecenil-, pentadecenil-, hexadecenil-, heptadecenil-, oktadecenil-, nonadecenilvagy eikozenilcsoportot.

Alkil-heteroaril-csoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heteroarilcsoportokat, amelyeknél a gyűrű vagy gyűrűrendszer egy vagy több nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmaz.

Cikloalkilcsoport alatt 3-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncból származtatható cikloalkilcsoportot, amelynél a gyűrű vagy gyűrűrendszer 3-7 szénatomból áll és heteroatomokat, így kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, tehát például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, 1-metil-ciklopropil-, 1-etil-ciklopropil-, 1propil-ciklopropil-, 1-butil-ciklopropil-, 1-pentil-ciklopropil-, 1-butil-l-metil-ciklopropil-, 1,2-dimetil-ciklopropil-, 2-etil-l-metil-ciklopropil-, ciklooktil-, ciklononil- vagy ciklodecilcsoportot.

Egy-négyszeresen áthidalt gyűrűs, 5-25 szénatomos, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncból származtatható cikloalkilcsoportot, amelynek legalább egy szubsztituensét az 1-10 szénatomos alkilvagy 3-10 szénatomos alkenilcsoportok, CO képletű csoport, 1-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, hidroxicsoport, továbbá 1-10 szénatomos alkoxicsoportok, -O-(alkil-heteroaril) vagy -O-(alkil-aril) általános képletű csoportok - ahol az alkilcsoport 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, terc-pentil-, 1,2-dimetil-propil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-,

3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2,-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport;

az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú,

3-8 szénatomos alkenilcsoport, például propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-1-butenil-, 2-metil-l-butenil-, 3-metil-1-butenil-, l-metil-2butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 1-metil3-butenil-, 2-metil-3-butenil-, 3-metil-3-butenil-, 1,1dimetil-allil-, 1,2-dimetil-l-propenil-, 1,2-dimetil-allil-, 1-etil-l-propenil-, 1-etil-allil-, 1-hexenil-, 2hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, 1-metil-1pentenil-, 2-metil-l-pentenil-, 3-metil-1-pentenil-, 4metil-1-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2-pentenil-, l-metil-3pentenil-, 2-metil-3-pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4metil-3-pentenil-, l-metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, 3-metil-4-pentenil-, 4-metil-4-pentenil-, 1,1-dimetil-2-butenil-, l,l-dimetil-3-butenil-, 1,2-dimetil-l-butenil-, l,2-dimetil-2-butenil-, 1,2-dimetil-3-butenil-, 1,3dimetil-1-butenil-, l,3-dimetil-2-butenil-, 1,3-dimetil3- butenil-, 2,2-dimetil-3-butenil-, 2,3-dimetil-l-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 2,3-dimetil-3-butenil-, 3,3dimetil-l-butenil-, 3,3-dimetil-2-butenil-, 1-etil-1-butenil-, l-etil-2-butenil-, l-etil-3-butenil-, 2-etil-l-butenil-, 2-etil-2-butenil-, 2-etil-3-butenil-, 1,1,2-trimetil-allil-, 1-etil-1-metil-allil-, l-etil-2-metil-l -propenil-, 1etil-2-metil-allil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-,

4- heptenil-, 5-heptenil-, 6-heptenil-, 1-oktenil-, 211

HU 221 206 Β1 oktenil-, 3-oktenil-, 4-oktenil-, 5-oktenil-, 6-oktenilvagy 7-oktenil-csoport;

az alkil-heteroaril-csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heteroarilcsoport, amelynél a gyűrű vagy gyűrűrendszer egy vagy több nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmaz;

az alkil-aril-csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naflilcsoport, így told-, etil-fenil-, propil-fenil-, izopropil-fenil-, butil-fenil-, (szek-butil)-fenil-, izobutil-fenil-, (terc-butil)-fenil-, pentil-fenil-, (1-metil-butil)-fenil-, (2-metil-butil)-fenil-, izopentil-fenil-, neopentil-fenil- (l-etil-propil)-fenil-, hexil-fenil-, (terc-pentil)-fenil-, (l,2-dimetil-propil)-fenil-, (1-metil-pentil)fenil-, (2-metil-pentil)-fenil-, (3-metil-pentil)-fenil-, izohexil-fenil-, (l,l-dimetil-butil)-fenil-, (1,2-dimetil-butil)-fenil-, (l,3-dimetil-butil)-fenil-, (2,2-dimetil-butil)fenil-, (2,3-dimetil-butil)-fenil-, (3,3-dimetil-butil)-fenil-, (l-etil-butil)-fenil-, (2-etil-butil)-fenil-, (1,1,2-trimetil-propil)-fenil-, (1,2,2-trimetil-propil-fenil)-, (1etil-l-metil-propil)-fenil-, (l-etil-2-metil-propil)-fenil-, metil-naftil-, etil-naftil-, propil-naftil-, izopropil-naftil-, butil-naftil-, (szek-butil)-naftil-, izobutil-naftil-, (tercbutil)-naftil-, pentil-naftil-, (l-metil-butil)-naftil-, (2metil-butil)-naftil-, izopentil-naftil-, neopentil-naftil(l-etil-propil)-naftil-, hexil-naftil-, (terc-pentil)-naftil-, (l,2-dimetil-propil)-naftil-, (l-metil-pentil)-naftil-, (2metil-pentil)-naftil-, (3-metil-pentil)-naftil-, izohexilnaftil-, (l,l-dimetil-butil)-naftil-, (1,2-dimetil-butil)naftil-, (l,3-dimetil-butil)-naftil-, (2,2-dimetil-butil)naftil-, (2,3-dimetil-butil)-naftil-, (3,3-dimetil-butil)naftil-, (l-etil-butil)-naftil-, (2-etil-butil)-naftil-, (1,1,2trimetil-propil)-naftil-, (1,2,2-trimetil-propil-fenil)-, (1etil-l-metil-propil)-naftil- vagy (l-etil-2-metil-propil)naftil-csoport - közül választhatjuk.

5-25 szénatomos cikloalkicsoport alatt előnyösen szteroidokat, így észterei formájában kólsavat, dezoxi10 kólsavat, valamint kortikoszteront, aldoszteront, ösztront, ösztradiolt, tesztoszteront vagy ekdizont.

Mono-, di- vagy oligoszacharid alatt például glükózt, galaktózt, mannózt, fukózt, xilózt, arabinózt, altrózt, allózt, ramnózt, gulózt, idózt, talózt, ffuktózt, szorbózt, tagatózt, ribózt és dezoxi-ribózt; az aminocukrok közül: N-acetil-neuraminsavat, N-acetil-D-glükózamint, N-acetil-D-galaktózamint, N-(a-D-glukopiranozil)-metil-amint, D-glükózamint (2-amino-2-dezoxi-Dglükóz), N-acetil-muraminsavat vagy D-galaktózamint (2-amino-2-dezoxi-D-galaktóz); a diszacharidok közül: maltózt, laktózt, kitobiózt és cellobiózt; továbbá oligoszacharidokat, beleértve bármely sztereoizomer formát (a- vagy β-konfiguráció) és az összes lehetséges kötéstípusú [α-(1,3)-, α-(1,4)-, α-(1,6)-, β(1,2)-, β-(1,3)-, β-(1,4)-, β-(1,6)-] kombinációt.

Végül hidroxi-karbonsav alatt például tejsavat, mandulasavat, pantoinsavat, 3-fenil-tejsavat, 2-hidroxi-vajsavat, 3-hidroxi-vajsavat, 4-hidroxi-vajsavat, β-hidroxi-izovaj savat, borkősavat vagy citromsavat, szerint vagy treonint, továbbá a különböző hidroxi-zsírsavak észtereit.

Az összes itt felsorolt csoportot és szubsztituenst, ha szükséges, a szintézis idejére védőcsoporttal látjuk el.

A találmány szerinti, szénhidrátok előállítására szolgáló eljárás kivitelezése során, az egymást követő lépések sorrendjében előnyösen először a szilárd fázisú hordozót egy célszerűen kiválasztott

HY—Q—SH (Vi) általános képletű linkerrel megfelelően funkcionalizáljuk. A funkcionalizálás abból áll, hogy például 1% divinil-benzollal térhálósított (klór-metil)-polisztirolt [Merrifield-gyanta=(l)] az 1. reakció vázlatban feltüntetett módon reagáltatunk.

1. reakcióvázlat

HY—©—SH

-* ®-Y—©—SH (III)

Ezt a reakciólépést bázis, például valamilyen tercier amin, így Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, trietil-amin vagy l,8-diaza-biciklo[4.3.0]undec-7-én (DBU) jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként használhatunk még káliumvagy nátrium-karbonátot, nátrium-hidridet vagy nát- 55 rium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, mindazonáltal előnyösen DBU vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük a reagáltatást. A reakcióközeg előnyösen valamilyen aprotikus oldószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, metilén-diklorid vagy ezek elegyei. Általában 60 a +10 °C és +70 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10-40 °C-on történik a reagáltatás.

A funkcionalizált szilárd fázisú hordozóhoz ezután valamilyen promoter jelenlétében hozzákapcsoljuk az első cukrot (lásd a 2. reakcióvázlatot), amelyet előzőleg egy megfelelő, a képletben a Z szimbólummal jelölt csoport, például azidocsoport, halogénatom, -C (=NH)-CC1₃, -OCH₂CH₂CH₂CH=CH₂ vagy -OPO₂H₂ képletű csoport, valamint aril-tio- vagy alkil-tio-csoport beépítésével aktivált származékká alakítunk át.

HU 221 206 Β1

2. reakcióvázlat ®-Y—©—SH + (III)

Promoterként alkalmasak lehetnek például Lewissavak, így bór-trifluürid dietil-éter (1/1), (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát) (TMSOTf) vagy (trietilszilil)-(trifluor-metánszulfonát) (TESOTf); elektrofil reagensek, így jód, jód-monoklorid vagy jód-monobromid; tiofil reagensek, így dimetil-(metil-tio)-szulfónium-[tetrafluoro-borát] (DMTST); vagy olyan nehézfémsók, amelyek halogénatomokkal rosszul oldódó sókat képeznek, például ezüst-(trifluor-metánszulfonát), higany(ll)-cianid vagy higany(II)-(trifluor-metánszulfonát). Előnyös promoterek a Lewis-savak. További megfelelő promoterekre és különböző, a Z szimbólummal jelölt lehetséges kilépő csoportokat hordozó glikozildonorokra a szakirodalomban találunk példákat [lásd H. Waldman: Nachr. Chem. Tech. Láb. 39, 675-682 (1991); P. Sinay: Pure Appl. Chem. 63, 519-528 (1991); és R.R. Schmidt: Angew. Chem. 98, 213-236 (1986)].

A reagáltatást -100 °C és +100 °C, előnyösen -60 °C és +80 °C, de különösen előnyösen -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként különösen jól használhatók az aprotikus, hidroxicsoportokat nem tartalmazó szerves oldószerek, például metilén-diklorid, toluol, acetonitril vagy ezek elegyei. Alkalmazhatunk esetleg vízelvonó szereket, például molekulaszitát is.

Az első cukormolekulának a szilárd fázisú hordozóhoz kapcsolásával keletkezett tioglikozid további átalakítását, illetve reagáltatását többféle módon végezhetjük, ezeket a módozatokat ismertetjük az alábbiakban.

A cukormolekula különböző hidroxi- vagy hidroximetil-csoportjain található védőcsoportokat teljesen vagy részlegesen lehasíthatjuk, és a legalább egy szabad hidroxi- vagy hidroxi-metil-csoportot hordozó tioglikozidot az R¹-⁴, illetve R⁸-R^u szimbólumok jelentéseként megadott csoportok bevitelére alkalmas reagensekkel vagy (II) általános képletű vegyületekkel reagáltathatjuk. Természetesen végezhetjük úgy a reagáltatást, hogy az egyes hidroxi- vagy hidroxi-metil-csoportokra azonos vagy különböző csoportok - beleértve az azonos vagy különböző (II) általános képletű vegyületekből származtatható csoportokat is - kerüljenek, és így egymás után a különböző csoportok bevitelére alkalmas reagensekkel vagy (II) általános képletű vegyületekkel, illetve a komponensek keverékével reagáltatva a cukormolekulát, azt tetszés szerint átalakíthatjuk. A reagáltatás esetünkben előnyösen acilező-, karbamoilező- vagy alkilezőszerekkel való reagáltatást jelent. A szabad hidroxi- vagy hidroxi-metil-csoportokat a molárisán egyenértékű mennyiségnél több, azzal egyenlő, vagy annál kevesebb reagenssel vagy (II) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, ami a tioglikozid teljes vagy részleges átalakítását eredményezi. Azonfelül a szénhidrátot a szilárd fázisú hordozóról lehasíthatjuk úgy, hogy közben egy további szubsztituens épül be a molekulába, de végezhetjük a lehasítást egy újabb szubsztituens beépítése nélkül is, és ilyenkor szabad hidroxicsoportot tartalmazó vegyületet kapunk.

Olyan esetben, amikor a tioglikozidot legalább még egy további szénhidráttal reagáltatjuk, élve a fent ismertetett variációk nyújtotta lehetőséggel, egy újabb ciklusban további átalakításokat végezhetünk a molekulán. Több ilyen ciklust végigfuttatva komplex szénhidrátok szintézisét valósíthatjuk meg.

Előnyös, ha a szintézis egyes ciklusainak végigfúttatása során az R¹, illetve a szintézis egy további lépésénél az R¹¹ szimbólumnak megfelelő védőcsoport eltávolításával nyert szabad hidroxicsoport vesz részt a reakcióban (lásd 3. reakcióvázlat).

HU 221 206 Β1

3. reakcióvázlat

például R5 = H és r6 = OH esetén (I)

A védőcsoport eltávolítására kínálkozó lehetőségek közül előnyös az alkoholátokkal, például nátrium-metiláttal végzett átészterezés, vagy az elszappanosítás, például hidrazinnal, valamilyen oldószer jelenlétében. Oldószerként alkalmasak az aprotikus, poláris vagy apoláris oldószerek, vagy ilyenek elegyei. A reagáltatást általában 0 °C és 120 °C, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, A következő lépésben a keletkezett (VII) általános képletű vegyületet egy újabb (II) általános képletű cukorral reagáltatjuk a fen- 40 tebb már tárgyalt módon eljárva.

Az Rl-R⁴ szimbólumoknak megfelelő szubsztituensek az (I), a (VII) és a (II) általános képletben azonosak vagy különbözők lehetnek.

A reakcióciklust tetszés szerinti számban megismételhetjük, így olyan poliszacharidokat szintetizálhatunk, amelyek képletében K kielégítően nagy, például 10-nél nagyobb szám. Az utolsó ciklust követően, amint azt már tárgyaltuk, a poliszacharid lehasítását a szilárd fázisú hordozóról vagy egy további szubsztituens egyidejű beépülésével, vagy szabad hidroxicsoportot tartalmazó vegyület keletkezése mellett végezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy védőcsoport lehasításával alkalmassá tehetők arra, hogy a szénhidráton enzimkatalizált szintézissel továb- 55 bi átalakítást hajtsunk végre és/vagy bonyolult szerkezetű szénhidrátokat építsünk fel.

Példaként említhetjük a proteázokat, lipázokat és/vagy észterázokat, amelyekkel a reakciókörülményektől függően észter vagy savamidkötéseket hozha- 60 tünk létre, vagy éppenséggel a megfelelő kötések felbontására használhatjuk ezeket az enzimeket. Glikoziltranszferázokkal vagy glikozidázokkal további cukormolekulákat kapcsolhatunk a tioglikozidhoz. Meg kell 35 jegyeznünk, hogy lehetséges a kémiai és enzimatikus szintézislépések kombinációja is.

A találmány szerinti eljárásnál elvileg minden, a cukorkémiából ismert védőcsoport - például acetil-, benzoil-, pivaloil-, benzil-, 4-metoxi-benzoil-, (terc-butil)dimetil-szilil-, di(terc-butil)-fenil-szilil-, trimetil-szilil-, benzilidén-, 4-metoxi-benzilidén-, (allil-oxi)-karbonil-, propenil- és 4-pentenil-csoport - alkalmazható. További, a találmány szerinti eljárás során haszálható védőcsoportokat írnak le T. W Greene és P. G. M Wats a 45 „Protective Groups in Organic Synthesis című munkájukban (John Wiley & Sons, Inc., 1991). Külön felhívjuk a figyelmet a könyv azon fejezeteire, amelyek a hidroxicsoportok (10. és azt követő oldalak), a karbonilcsoportok, (175. és azt követő oldalak), a karboxicsopor50 tok (224. és azt követő oldalak) és az aminocsoportok (309. és azt követő oldalak) megvédésére alkalmas védőcsoportokkal foglalkoznak, és szintén említést érdemelnek a további hasznos védőcsoportok (406. és azt követő oldalak) is.

A találmány szerinti eljárást kivitelezhetjük olyan módon, hogy egy sor, automatizált berendezésekben összeállított reakcióelegyben párhuzamosan történik a szintézis. A reaktánsok elegyeit is egyetlen reakcióelegyhez, vagy párhuzamosan indított reakcióelegyekhez adhatjuk hozzá.

HU 221 206 Β1

A találmány szerinti eljárás kiválóan alkalmas arra, hogy igen nagy számú és szerkezetileg nagyon sokféle (I) és (V) általános képletű vegyületet állítsunk elő, mivel az RJ-R¹³ szimbólumokkal jelölt szubsztituensek egymástól függetlenül, egyszerű módon, rendkívül változatosan variálhatók.

Az oldatfázisú eljárásokkal összehasonlítva, a polimer hordozókon történő reagáltatásnak számos felbecsülhetetlen előnye van. Az egyik ezek közül, hogy a termékekben sokkal kevesebb szennyezés található, ezért kromatográfiás elválasztásra nincs szükség. A jó kitermelés, a hordozóról leválasztott termék nagy tisztasága és a reakciók egyszerű kivitelezhetősége miatt a találmány szerinti eljárás kiváltképpen megfelel a kombinatorikus szintézis követelményeinek. Egészen különleges előnye a találmány szerinti eljárásnak például, hogy nem szükséges drága polimereket alkalmaznunk, mivel egy, a költségek szempontjából sokkal kedvezőbb linker hozzákapcsolásával funkcionalizálhatjuk a tetszés szerint kiválasztott szilárd fázisú hordozót.

Különösen alkalmas a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű szénhidrátszármazékok meghatározott keverékeinek az előállítására. Ilyenkor a kiindulási vegyületünk, amelyet a szilárd fázisú hordozóhoz kötünk nem egyetlen anyag, hanem egy keverék, mégpedig előnyösen a sztöchiometriai arányokat és az anyagokat tekintve egy ismert összetételű keverék. A szilárd fázisú hordozóhoz kötött reakciópartnert ezt követően az itt ismertetett módon eljárva reagáltatjuk más reakciópartnerekkel.

Ezeknek a szilárd fázisú szintéziseknek az előnyeit taglalva feltétlenül meg kell említenünk, hogy ilyen módon nagy számban állíthatunk elő egyedileg különböző vegyületeket, amelyeknek a hatásosságát azután tesztrendszerek segítségével vizsgálhatjuk. Ezek a nagyszámban előállított, egyedileg különböző vegyületek képezik az úgynevezett vegyületkönyvtárakat vagy vegyületbankokat.

A tesztelést végezhetjük az anyagkeverék szétválasztását követően, de akár közvetlenül, keverék formájában is vizsgálhatjuk a vegyületeket, ilyenkor azonban a teszt eredményétől függően a potenciális hatóanyagot azonosítanunk kell.

A találmány további tárgyát képezi a találmány szerinti eljárás alkalmazása az (I) vagy (V) általános képletű, hordozóhoz kötött vagy szabad szénhidrátokból álló vegyületbankok, úgynevezett vegyületkönyvtárak létrehozására. Ez egyaránt jelentheti akár a nagyszámú egyedileg különböző szénhidrátot tartalmazó keverékeknek a fent ismertetett módon történő előállítását, akár az egyes (I) vagy (V) általános képletű vegyületek tömegével végzett előállítását, például úgy, hogy a több párhuzamosan indított, egyforma ciklusokból álló reakcióban mindig csak egyetlen reakciópartnert változtatunk meg.

A sok hasonló reakció egyidejű, párhuzamos kivitelezése lehetővé teszi, hogy rövid idő alatt állítsunk elő olyan (I) vagy (V) általános képletű vegyületeket, amelyek az összes funkciós csoport szisztematikus változtatásából adódóan jönnek létre.

Az így létrehozott vegyületbankokat azután úgynevezett tömeges szűrővizsgálatnak vethetjük alá, hogy gyorsan megállapítsuk, mely vegyületek azok, amelyek egy bizonyos hatásterületen hatékonynak mutatkoznak. Ezzel az eljárással az értékes hatóanyagok kutatását rendkívüli módon meggyorsíthatjuk.

A találmány még további tárgyát képezik az (I) általános képletű, hordozóhoz kötött szénhidrátszármazékok. Ezeket a vegyületeket a fentebb ismertetett eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy az utolsó lépést, a keletkezett (I) általános képletű szénhidrátnak a szilárd fázisú hordozóról való lehasítását elhagyjuk. A szénhidrátszármazékok ilyen módon a szilárd fázisú hordozóhoz kötött formában maradnak, és ezeket ilyen formában közvetlenül felhasználhatjuk arra, hogy különböző tesztek alkalmazásával, előnyösen in vitro tesztrendszerekben vizsgálatnak vessük alá.

A hordozóhoz kötött szénhidrátszármazékok azért előnyösek, mert könnyen kezelhetők. A reakcióelegyből ezeket például egyszerűen szűréssel vagy centrifügálással különíthetjük el. Azonfelül bármely hatóanyag azonosítását ugyancsak jelentősen megkönnyíti, hogy a hordozóhoz kötött szénhidrátszármazékok már eleve különálló formában találhatók, és így az elválasztásukkal nem kell foglalkozni.

Az itt következő példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak, de semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek.

1. példa

A glikozildonor szintézise

a) l,6-Di(O-acetil)-2,3,4-tri(O-benzil)-a,^-D-gliikopiranozid (1)

BnO (1)

Az (1) képletű vegyületet a szakirodalomban leírtak alapján, C. Schuerch és munkatársai [Carbohydr. Rés. 73, 273-276 (1979)] eljárását követve állítjuk elő.

b) 6-(O-Acetil)-2,3,4-tri(O-benzil)-a$-D-glükopiranóz (2)

BnO (2) g (9,35 mmol) fenti, a) pont szerinti (1) képletű vegyületet feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,95 g (10,28 mmol) hidrazinium-acetátot, majd az elegyet 50 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsék15

HU 221 206 Β1 létén tartjuk 20 percig. Ez alatt az idő alatt a hidrazinium-acetát teljesen oldatba megy, és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (petroléter: etil-acetát=2:1) azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. A reakcióelegyet 20 ml vízre öntjük, háromszor 50 ml dietil-éterrel 5 extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban, 50 °C-os fürdőt használva bepároljuk. Az így kapott termék tömege 4,33 g, a kitermelés 94%. A vegyület fizikai állandói megegyeznek a szakirodalomban 10 [Carbohydr. Rés. 191, 21-28 (1989)] megadottakkal.

A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

c) O-[6-(O-Acetil)-2,3,4-tri(O-benzil)-D-glükopiranozil]-(triklór-acetimidát) (3) elegyet 24 óra hosszáig 23 °C-on állni hagyjuk, de időnként a reakcióedény megfordításával összekeverjük. Ezt követően a gyantát kiszűrjük, néhányszor metiléndikloriddal és Ν,Ν-dimetil-formamiddal váltakozva mossuk, majd 12 órán át, 90 °C-on vákuumban szárítjuk. Elemanalízis alapján meghatároztuk a fünkcionalizálás mértékét, az erre vonatkozó érték: 0,5 mmol/g.

b) Védőcsoporttal: l-merkapto-propán-3-ollalfunkcionalizált divinil-benzol-polisztirol-kopolimer (6) b/1) l-[(4,4’-Dimetoxi-tritil)-tio]-propém-3-ol (5)

HO. /\.SDMT

C₂₄H₂₆O₃S Mt. =394,53

C₃iH₃₂C1₃NO₇

Mt.=492,57

4,2 g (8,7 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított (2) képletű vegyületet 3,5 ml (34 mmol) triklór-acetonitrillel együtt feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0,1 ml 1,8-diaza-biciklo[4.3.0]undec-7-ént adunk. A vékonyréteg-kromatográ- 30 fiás vizsgálat (petroléter: etil-acetát=4:1) 30 perc múlva azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált, ekkor az elegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot átengedjük egy rövid, szilikagéllel töltött oszlopon. Az oszlopot petroléter és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluál- 35 juk, azonban az eluenshez 1% trietil-amint is adunk. Az így kapott termék tömege 4,88 g (7,65 mmol), a kitermelés 88%.

H-NMR-spektrum (250 MHz, 8): 2,0 (s, 3H, OAc);

3,60 (dd, U₂,₃ = 9,5 Hz, ³J34=9,5 Hz, 1H; 3-H); 3,74 40 (dd, ³Jt 2=3,5 Hz, ³J2 3=9,5 Hz, 1H, 2-H); 4,05 (m, 1H, 5-H); 4,07 (d, ³J34=9,5 Hz, ³J_4>5=9,5 Hz, 1H, 4-H); 4,15-4,35 (m, 2H,’ 2,6-H); 4,55-5,10 (m, 6H, CH₂Ph);

6, 46 (d, ³J, ₃=3,5 Hz, 1H, 1-H); 7,15-7,45 (m, 6H, férni); 8,61 (s^ 1H, NH). 45

2. példa

A szintézispolimer funkcionalizálása a) Védőcsoport nélkül: 1,3-propánditiollal funkcionalizált divinil-benzol-polisztirol-kopolimer (4) 50

g klórmetilezett 1%-divinil-benzol-polisztirol- 55 kopolimert (Fluka) 10 ml toluolban duzzasztunk, majd hozzáadunk 1 ml (10 mmol) 1,3-propánditiolt, és az elegyet a reakcióedény megfordításával összekeverjük.

perccel később cseppenként beadagolunk 0,45 ml l,8-diaza-biciklo[4.3.0]undec-7-ént, azután a reakció- 60

6,77 g (20 mmol) 4,4’-dimetoxi-tritil-kloridot feloldunk 20 ml piridinben, majd 10 °C-on 2 ml (18 mmol) metil-(3-merkapto-propionát)-ot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 23 °C-on keverjük 14 óra hosszáig, azután 150 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd toluollal még néhányszor szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket feloldjuk 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és 0 °C-on, részletekben 820 mg (21,6 mmol) litium-[tetrahidridoaluminát]-ot adunk az oldathoz. 2 óra múlva a reakciót toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyének hozzáadásával leállítjuk, azután előbb 10 ml etil-acetáttal, 15 perccel később 100 ml dietil-éterrel, végül nagyon lassan 80 ml vízzel meghígítjuk a reakcióelegyet. 1 órányi kevertetés után diatómaföldből készített szűrőágyon megszűrjük az elegyet, a szűrőt dietil-éterrel néhányszor átmossuk, azután a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből kétszer átkristályosítva 6,5 g (5) képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 86%. H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃, δ): 1,25 (széles s, 1H, OH); 1,64 (tt, ³J=6,65 Hz, 2H, CH2); 2,28 (t, ³J = 7,2 Hz, 2H, CH2); 3,58 (dt, J_oh,cii = 5,7 Hz, ³Jch,ch = 6,65 Hz, 2H, CH₂); 3,79 (s, ’óH, OCH₃); 6,7-7,4 (m, 13H, fenil).

b/1) l-Níerkapto-propán-3-ollal funkcionalizált divinil-benzol-polisztirol-kopolimer (6)

0,5 g klórmetilezett 1%-divinil-benzol-polisztirolkopolimert 5 ml tetrahidrofuránban duzzasztunk, majd hozzáadunk 632 mg (1,6 mmol) l-[(4,4’-dimetoxi-tritil)tio]-propán-3-olt (5), 380 μΐ 15-korona-5-étert (1,4,7,10,13-pentaoxa-ciklopentadekán) és 46 mg (1,92 mmol) nátrium-hidridet. Az reakcióelegyet 60 °Cra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig, azután a (4) képletű vegyülettel kapcsolatban megadott módon eljárva feldolgozzuk. A gyanta mosását itt trifluor-ecetsav 5%-os, metilén-dikloriddal készített olló

HU 221 206 Β1 datával kezdjük, és addig folytatjuk, amíg a mosóoldat színtelen marad, ezt követően néhányszor metilén-dikloriddal és Ν,Ν-dimetil-formamiddal váltakozva mossuk a gyantát, végül 12 órán át, 90 °C-on vákuumban szárítjuk. Elemanalízis alapján meghatároztuk a fúnkcionalizálás mértékét, az így kapott érték: 0,5 mmol/g.

3. példa

Szilárd fázisú glikozilezés: glikozilezett, teljesen védett szintézispolimer (7); n = 1-5

Egy 8x80 mm méretű üvegcsőbe védőgáz alatt bemérünk 200 mg, a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított gyantát (4), és a csövet teflondugóval lezárjuk. 191 mg (0,3 mmol) (3) képletű vegyületet feloldunk 3 ml metilén-dikloridban, azután ezt az oldatot egy fecskendő segítségével a reakcióedénybe bekészített gyantához adjuk, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk, de alkalmanként a cső megfordításával megkeverjük. Ezt követően 100 μΐ 0,5 M metilén-dikloridos (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát)-oldatot adunk az elegyhez, a reakcióedényt vízszintes helyzetben 1 óra hosszat rázatjuk, majd a gyantát metilén-dikloriddal, valamint metilén-diklorid és acetonitril 1:1 arányú elegyével felváltva mossuk, végül vákuumban megszáritjuk. A glikozilezési reakció teljességét egy MALDI-TOFMS készülékkel ellenőrizzük. Ehhez 2 mg gyantát (7) 15 percig 0,1 ml, dimetil-(metil-tio)-szulfónium-[tetrafluoro-borát]-ból (DMTSB) metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével frissen készített oldattal (10 mg/ml) kezelünk, majd 10 μΐ ilyen szuszpenziót 2,5-dihidroxi-benzoesav azonos térfogatú, acetonitriles oldatával összekeverünk. Az így kapott elegyből kiveszünk 0,8 μΐ-t, és ezt közvetlenül a tömegspektrométer célelektródjára visszük fel, majd 5 perc szárítás után elvégezzük a mérést.

4. példa

Szilárd fázisú dezacetilezés: glikozilezett, 6-Odezacetilezett szintézispolimer (8); n = l-5

0,1 mmol, a 3. példában leírtak szerint előállított gyantához (7) 2 ml metilén-dikloridot és 0,2 ml 0,5 M metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk. A reakcióedényt 2 óra hosszáig rázatjuk, majd a gyantát metilén-dikloriddal mossuk, 2 ekvivalens 15-korona-5-éter metilén-diklorid és metanol 20:1 arányú elegyével készített oldatát adjuk a gyantához, azután 20 percig folytatjuk a rázatást. Ezt követően újból metilén-dikloriddal, utána pedig metilén-diklorid és acetonitril 1:1 arányú elegyével mossuk, végül vákuumban megszárítjuk a gyantát. A reakciótermék ellenőrzését a (7) képletű szintézispolimerrel kapcsolatban megadott módon végezzük.

5. példa

Az oligoszacharid lehasítása a glikozilezett szintézispolimerröl: l-(O-metil)-a,β-Dglükopiranozil-(l-^6)-oligoszacharid (9); n = 2-5

Hozzávetőleg 0,05 mmol glikozilezett szintézispolimert (7) (a tömege n értékétől függően változik) 4 ml 9:1 arányú metilén-diklorid-metanol elegyben duzzasztunk, azután hozzáadunk 13 mg (0,1 mmol) dimetil(metil-tio)-szulfónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 13 μΐ (0,1 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint. 2 óra múlva a polimert kiszűrjük, metilén-dikloriddal, valamint metilén-diklorid és acetonitril 1:1 arányú elegyével mossuk, majd az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 60 ml dietil-éterrel meghígítjuk, azután kétszer 15 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és etil-acetát 6:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot.

Az n=2-5 értékkel jellemezhető anomer keverék nem tartalmaz tömegspektrometriásan kimutatható, hosszabb vagy rövidebb láncú cukroknak megfelelő szennyezést. Az anomerek aránya minden egyes glikozilezési lépés esetében: α,β~1.

H-NMR-spektrum (600 MHz, CDC1₃, δ, ppm):4,95-5,02 (H-la): 4,25-4,30 (Η-1β). ³C-NMR-spektrum (150, 9 MHz, CDC1₃, δ): 97-99 (C-la); 104-106 (C-Ιβ).

A termék (9) általános képlete Q7n + 3Η28η+6θ5η+2ί M=432,515n+74,08.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK (I)általános képletű, funkcionalizált szilárd hordozóhoz kötött szénhidrátszármazékok - a képletben (P) jelentése egy szilárd fázisú hordozó;

   (L) jelentése egy 2-12 szénatomos alifás linker;

   HU 221 206 Β1

   R¹ jelentése -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsoroltak valamelyike;

   R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a következő általános képletű csoportok valamelyike:

   O

   C-ι—C₂oalkil-(Q)m—(C)n~X ,

   II

   C3—Ctocikloalkil-(Q)_m-(C)_n—X ·,

   II

   Arii (Ci-C5alkilén)p (Q)m (C)n X ₇

   O

   II

   Heteroaril—(C-|-C5alkilén)p—(Q)_m—(C,_n—X ₎

   II

   C3—C2oalkenil-(Q)_m—(C)_n—X _? ahol a képletekben m, n és p értéke 0 vagy 1; vagy [tri(l -4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril(1-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy arildi(l—5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoport; vagy egy, az R⁷ szimbólum jelentéseként megadott csoport; vagy R², R³, R⁴ és R⁶ közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)-dioxi vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet;

   R⁵ jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-20 szénatomos alkil-, 3-20 szénatomos alkenil-, aralkil- vagy arilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a következő általános képletű csoportok valamelyike :

   O

   C1-C₂₀alkil-(Q)m—(C)n-X ,

   O

   II

   C3—C'iocikloalkil-(Q)_m—(C)_n~X ₇

   O

   II

   Arii—(C1 -C5alkilén)p—(Q)_m—(C)_n—X ,

   O

   II

   Heteroaril—(C-i-Csalkilén)p—(Q)m—(C)_n—X _?

   O

   II

   C₃—C20alkenil-(Q)_m—(C)_n~ X , ahol a képletekben m, n és p értéke 0 vagy 1; vagy [tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril(1-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, aril-di(l-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy triaril-metoxi-csoport; vagy egy, az R⁷ jelentéseként megadott csoport;

   R⁷ jelentése általános képletű csoport, amelyben

   R⁸, R⁹ és R¹⁰ egymástól függetlenül az R², R³ és R⁴ jelentéseként megadottakat jelenthetik, és jelentésük azonos vagy különböző lehet az R², R³ és R⁴ szimbólumok jelentésével;

   R¹¹ jelentése -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsoroltak valamelyike; vagy R⁸, R⁹, R¹⁰ és R⁶ közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)dioxi- vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet;

   Q jelentése oxigénatom vagy aminocsoport,

   X jelentése oxigénatom vagy -NR¹²- általános képletű csoport;

   Y jelentése oxigénatom vagy kénatom; és

   R¹² jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Z jelentése azidocsoport, halogénatom, -C(=NH)-CC1₃, -OCH₂CH₂,CH₂CH=CH₂ vagy -OPO₂H₂ képletű csoport, alkil-tio- vagy aril-tio-csoport, egy promoter jelenlétében egy ®-Y-©—SH (III) általános képletű funkcionalizált szilárd fázisú hordozóhoz kapcsolunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy általános képletű vegyületet, amelynek a képletében az R^!-R¹², továbbá a (P), (L), Q, X és Y szimbólumok jelentése, valamint n, m és p értéke az 1. igénypontban az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az R², R³, R⁴ és R⁶ legalább egyike -XH általános képletű csoportot jelent,

   HU 221 206 BI valamilyen promoter jelenlétében egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (la) általános képletű vegyületet az -XH általános képletű csoportjára vonatkoztatva a molárisán egyenértékűnél kisebb, azzal azonos, vagy annál nagyobb mennyiségű (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyületet egy vagy több acilező-, karbamoilező- vagy alkilezőszerrel reagáltatunk.

   (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (P) jelentése egy szilárd fázisú hordozó;

   (L) jelentése egy 2-12 szénatomos alifás linker;

   R¹ jelentése -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsoroltak valamelyike;

   R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a következő általános képletű csoportok valamelyike:

   O

   Cl-C2oalkil-(Q)_m—(C)_n~X ,

   O

   II

   C3—C-focikloalkil-(Q)_m—(C)_n— X ·,

   O

   II

   Arii—(Ci-C
5. 5alkilén)_p—(Q)_m—(C)_n—X ,

   II

   Heteroaríl—(Ci-C5alkilén)_p—(Q)m—(C)_n—X _>

   O

   C3—C2oalkenil-(Q)_m—(C)_n—X , ahol a képletekben m, n és p értéke 0 vagy 1; vagy [tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril(1-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi- vagy arildi(l— 5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-csoport; vagy egy, az R⁷ szimbólum jelentéseként megadott csoport; vagy R², R³, R⁴ és R⁶ közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)-dioxi- vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet;

   R⁵ jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-20 szénatomos alkil-, 3-20 szénatomos alkenil-, aralkil- vagy arilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom, -XH általános képletű csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan formában a következő általános képletű csoportok valamelyike :

   O

   Cl-C₂oalkil-(Q)m—(C)_n-X ,

   O

   II

   C3—Ctocikloalkil-(Q)_m—(C)_n—X _}

   II

   Arii—(Ci-C5alkilén)_p—(Q)m-(C)_n—X >

   O

   II

   Heteroaríl—(Ci-Csalkilén)p—(Q)_m—(C)_n—X _>

   O

   II

   C3-C2oalkenil-(Q)_m—(C)_n— X , ahol a képletekben m, n és p értéke 0 vagy 1; vagy [tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, [diaril(1-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, aril-di(l-5 szénatomos alkil)-szilil]-oxi-, vagy triaril-metoxi-csoport; vagy egy, az R⁷ jelentéseként megadott csoport;

   R⁷ jelentése általános képletű csoport, amelyben

   R⁸, R⁹ és R¹⁰ egymástól függetlenül az R², R³ és R⁴ jelentéseként megadottakat jelenthetik, és jelentésük azonos vagy különböző lehet az R², R³ és R⁴ szimbólumok jelentésével;

   R¹¹ jelentése -CHR⁵R⁶ általános képletű csoport vagy az R⁵ jelentéseként felsoroltak valamelyike; vagy R⁸, R⁹, R'° és R⁶ közül bármelyik kettő, amelyek egymással szomszédosak, a többitől függetlenül szubsztituált vagy szubsztituálatlan (aril-alkilidén)dioxi- vagy alkilidén-dioxi-csoportot jelenthet és így ciklusos acetált képezhet;

   Q jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,

   X jelentése oxigénatom vagy -NR¹²- általános képletű csoport;

   Y jelentése oxigénatom vagy kénatom; és

   R¹² jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, heteroaríl- vagy aralkilcsoport.
6. 6.

   ®-Y-©—SH (III) (III) általános képletű fünkcionalizált szilárd fázisú hordozók, amelyek képletében (P) jelentése egy szilárd fázisú hordozó;

   (L) jelentése egy 2-12 szénatomos alifás linker; és

   Y jelentése oxigén- vagy kénatom.
7. 7. A 6. igénypont szerinti (III) általános képletű fünkcionalizált szilárd fázisú hordozók, amelyekben a (P) szimbólummal jelölt szilárd fázisú hordozó kerámia, üveg, latex, fünkcionalizált, térhálósított polisztirol, poli(akril-amid), szilikagél vagy gyanta.

   HU 221 206 Bl
8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás alkalmazása úgynevezett vegyületkönyvtárak vagy vegyületbankok létrehozására.
9. 9. Eljárás nagyszámú (V) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³ és R⁴ az 5. igénypontban megadott jelentésűek; és R¹³ jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 3-20 szénatomos alkenil-, 1-20 szénatomos alkil-, (1-5 szénatomos alkil)-heteroaril-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy egy-négyszeresen áthidalt gyűrűs, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 5-25 szénatomos cikloalkilcsoport, amelynek legalább egy szubsztituensét az 1-10 szénatomos alkil- vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoportok, CO képletű csoport, 1-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, hidroxicsoport, továbbá 1-10 szénatomos alkoxicsoportok, -O-(alkil-heteroaril) vagy — O—(alkil-aril) általános képletű csoportok közül választhatjuk, vagy szubsztituált, illetve szubsztituálatlan mono-, di- vagy oligoszacharidokból, valamint hidroxi-karbonsavakból származtatható csoport - tartalmazó vegyületkönyvtárak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet legalább egy tiofil reagens és legalább egy R^I3OH általános képletű alkohol jelenlétében elhasítunk.
10. 10. Eljárás nagyszámú (V) általános képletű vegyületet - a képletben R>, R², R³ és R⁴ az 5. igénypontban megadott jelentésűek; és R¹³ jelentése hidrogénatom - tartalmazó vegyületkönyvtárak vagy vegyületbankok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet bromóniumionok jelenlétében elhasítunk.
11. 11. A 6. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek alkalmazása funkcionalizált szilárd fázisú hordozóként szerves kémiai szintéziseknél, kromatográfiás eljárásoknál, valamint hatóanyagok vagy antigének megkötésére.

    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest