HU219907B - Eljárás morfinfüggőség elkerülésére szolgáló, flupirtint és morfint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás flupirtin és morfin kombinációját tartalmazó, a fájdalom csillapításánál morfinfüggőség elkerülésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

Az ópiumból, azaz az éretlen mákgubók (Papaver somniferum) beszáradt tejnedvéből kinyert morfin - amelyet először Schertümer 1806-ban hidroklorid formájában izolált - erős fájdalmak enyhítésére használatos. E fájdalomcsillapító szer gyakori és hosszan tartó alkalmazásakor - például daganatos betegeknél - fennáll a narkománia és tolerancia kialakulásának veszélye (morfinizmus).

Azonban a rendeltetésszerű alkalmazáskor is megfigyelhető mellékhatások, mint például eufória, émelygés, hányás, görcsös székrekedés, a simaizomzat tónusának fokozódása, csökkentik a morfin terápiás alkalmazhatóságát. Ezért már számos erőfeszítés történt erős hatású, de kevesebb mellékhatással rendelkező szintetikus analgetikumok előállítására. Bár a részlegesen szintetikus diamorfin (heroin) tízszer hatásosabb a morfinnál, de lényegesen könnyebben vezet narkomániához. A petidin mintegy ötször gyengébb hatású a morfinnál és görcsöt előidéző hatása is kisebb. Narkomániapotenciálja alapján a pentazocin és buprenorfin is a kábító fájdalomcsillapítók körébe tartozik.

A tramadol hatékonysága 1/10— 1/5-e a morfinénak, ezért kábítópotenciálját eddig nem mutatták ki.

így tehát még mindig fennáll az igény megbízható, erős fájdalomnál is hatásos, de kevés mellékhatással járó fájdalomcsillapító gyógyszerekre, amelyek nem rendelkeznek narkomániát okozó hatással, és így társadalmi szempontból is elfogadhatók.

A fájdalomcsillapítók használatának csökkentése, vagy a nem mindig kielégítő analgetikus hatás erősítése céljából a hatóanyagok kombinálását is alkalmazzák. Egy adott analgetikum morfinnal való kombinálása útján ugyanakkor megkísérlik a morfin mellékhatásait visszaszorítani és az analgetikus hatást fokozni.

Minthogy a morfinnak nincs gyulladásgátló hatása, e hiányosság ellensúlyozása céljából a morfint gyulladáscsökkentő vagy lázcsillapító analgetikumokkal kombinálják. így Vergoni és munkatársai [Life Sci. 50/16, 135-138 (1992)] leírják, hogy a pinacidil potencírozza a morfin fájdalomcsökkentő hatását.

Segstro és Morley-Forster [Can. J. Anaesth. 38/5, 578-581 (1991)] a rektálisan alkalmazott indometacin és az intravénásán adott morfin kombinációját ismertetik. Wilcox, Carlson, Jochim és Juma [Brain Rés. 405/1, 84-93 (1987)] állatkísérleteket ismertetnek, ahol patkányokban a morfin analgetikus hatását az antihipertenzív clonidin potencírozza.

Juma és munkatársai [Pharmazie 137/35, 24-32 (1992)] leírják, hogy az analgetikus és izomrelaxáns hatású flupirtin a morfin fájdalomcsillapító hatását potencírozza.

A fenti kombinációk és kísérletek célja a fájdalomcsillapító hatás szinergista jellegű erősítése, amely lehetővé teszi a fájdalomcsillapító, illetve gyulladásgátló szer, valamint a morfin dózisának csökkentését.

A találmány célja olyan analgetikus hatású gyógyszer-kombináció előállítása, amelynek erős fájdalomcsillapító hatása mellett narkomániához vezető hatása jelentősen kisebb, vagy egyáltalán nincs ilyen hatása.

A flupirtin (INN) izomlazító hatáskomponenst tartalmazó analgetikum [Nickel B., Jakovlev V., Szelenyi I.: Arzneim.-Forsch. 40(11)8, 909-911 (1990)]; 36 01 195 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, melynek nincs függőségi potenciálja (Nickel B., Barbe Η. O., Szelenyi I.: Arzneim.-Forsch. 40(11)8, 905-908 (1990)]. A flupirtin fájdalomérzetet csökkentő (antinociceptív) hatása naloxonnal nem antagonizálható. Ezenfelül a flupirtin nem mutat affinitást az opiátreceptorok iránt [Nickel B., Herz V., Jakovlev V., Tibes U.: Arzneim.-Forsch. 35(11), 1402 (1985)].

Azt találtuk, hogy a flupirtin önmagában nem vezet tolerancia (hozzászokás) kialakulásához. Továbbá meglepő módon azt találtuk, hogy a flupirtin és morfin kombinációjakor sem alakultak ki a tolerancia jelei. Ez azért volt előre nem várható, mert a flupirtin szerkezetileg jelentősen eltér az ismert morfinantagonista naloxontól vagy metadontól.

A flupirtin és morfin kombináció analgetikus hatását és a narkománia esetleges kialakulását állatkísérletekben vizsgáltuk. A hatóanyagokat az alábbi dózisokban alkalmaztuk: morfin 2,5 és 5,0 mg/kg ip., flupirtin 5,0 mg/kg ip., találmány szerinti kombinációban morfin 2,5 mg/kg+flupirtin 5,0 mg/kg. A megadott tömegegységek mindig a szabad bázisokra vonatkoznak.

A kísérletek eredményeit az 1-6. ábrán mutatjuk be. Az alábbiakban ismertetjük az ábrákat.

Az 1. ábra a találmány szerinti kombináció és az egyes vegyületek által okozott tolerancia 45 nap alatti kialakulását ábrázolja.

A 2. ábra a találmány szerinti kombináció és az egyes vegyületek fájdalomérzetet csökkentő (analgetikus) hatását hasonlítja össze.

A 3. ábra a találmány szerinti kombináció és az egyes vegyületek fizikai függőségének vizsgálatára irányuló kísérlet eredményeit mutatja be, kontrollokra vonatkoztatva, patkányokon.

A 4. ábra a patkányok felegyenesedésének gyakorisága alapján mutatja a morfin izgató hatását és a találmány szerinti kombináció izgatottságot nem okozó hatását. A kísérlet időtartama: 60 perc.

Az 5. ábra a 4. ábrához hasonló kísérletet mutat be, de az állatok izgalmának mértékeként ezúttal az általuk megtett út hosszát mértük meg.

A 6. ábra a találmány szerinti kombináció és az egyes vegyületek izommerevségre gyakorolt hatását hasonlítja össze.

A vegyületek és a találmány szerinti kombináció analgetikus hatását Blake és munkatársai által leírt módszer szerint mértük [Arz. Med. Exp. 9, 146-150 (1963)] elektromos ingerléssel kiváltott fájdalom létrehozása útján. A vizsgált hatóanyagokat önmagukban vagy kombinációban adtuk be intraperitoneálisan nőstény patkányoknak. 15 perc múlva az állatokat behelyeztük egy arénába, amelyben egyenként elektromosan (mA) ingereltük egy rozsdamentes acélszálból készült hálón, amíg

HU 219 907 Β az állatok a fájdalmat hanggal nem jelezték (fájdalomküszöb). A vizsgált vegyületek analgetikus hatását a fájdalomküszöb (mA) növekedésének százalékában fejeztük ki, összehasonlítva a csak hordozóval kezelt állatokkal.

A 2. ábrából látható, hogy a morfin analgetikus hatékonysága 2,5 mg/kg ip. dózisban 30%, a flupirtiné 5,0 mg/kg ip. dózisban 48%, ezzel szemben a találmány szerinti kombináció (2,5 mg/kg morfin+5,0 mg/kg flupirtin) hatékonysága szinergetikusan megnövekedett, közel 100%.

Ugyanakkor mind a tolerancia kifejlődésének, mind a narkománia kifejlődésének veszélye nem adott többé (lásd az 1. ábrát és a 3. ábrát).

A flupirtin többhetes adagolása az állatkísérletekben nem okoz toleranciát (1. ábra). Az analgetikus hatás a kísérlet teljes tartama alatt (45 nap) fennmarad.

A fizikai függőséget Hosoya E. és munkatársai módszere szerint vizsgáltuk [Pharmacol. Ther. 5, 515-517 (1979)]. A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan önmagukban vagy kombinációban a hét egymást követő 6 napján keresztül adtuk be. Minden hét hetedik napján a tesztvegyületet az állatoktól megvontuk. A patkányokat (dózisonként hatot) naponta kétszer megmértük, mivel a tömegükben bekövetkezett változás a legnyilvánvalóbb jele a fizikai (fizikális) dependencia kifejlődésének (Hosoya, 1979).

A fizikai függőség vizsgálatakor azt találtuk, hogy a már többször leírt morfmfüggóségi tünet és a megvonás utáni testtömegveszteség a találmány szerinti kombinációban a flupirtin segítségével lényegesen csökkenthető (3. ábra). A flupirtin csökkenti, illetve gyengíti a morfin fizikai függőségi potenciálját.

Ugyanezen hosszan tartó kísérletben megfigyeltük az állatok viselkedését az elvonás napján. Egyéb tipikus elvonási tüneteket, úgymint hasmenés, Straub-farok, légzésben bekövetkezett változások, rángatózás, exploráció, hiperaktivitás, vakaródzás, ágaskodás, sztereotípia, szaglászás és piloerekció, megfigyeltük és regisztráltuk. Ebben a modellben azt találtuk, hogy a morfin megvonása után az állatok viselkedését [izgalom, ágaskodás („rearing”)] a flupirtinnel történt kombináció jelentősen befolyásolja (4. és 5. ábra). Az állatok morfin okozta kifejezett izgalmát, illetve „rearing” magatartását a flupirtinnel való kombináció csökkenti, és viselkedésük inkább a kezeletlen kontroliokéhoz hasonlít.

A morfin flupirtinnel történő kombinációja az állatok morfin okozta izommerevségét is csökkenti (6. ábra).

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás flupirtint és morfint vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó kombinált gyógyszerkészítmény előállítására, amely abban áll, hogy az ismert módon előállított hatóanyagokat a gyógyszerészetben alkalmazott szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt a fájdalom csillapításánál morfinfüggőség elkerülésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a flupirtint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a bázisra vonatkoztatva 10-1000 mg mennyiségben és morfint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a bázisra vonatkoztatva 5-500 mg mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen flupirtint vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható morfinsót tartalmaznak a fent megadott mennyiségben.

Flupirtin esetében sóképző vegyületekként például sósav, glukonsav, malonsav és maleinsav, morfin esetében pedig ásványi savak, mint például sósav és kénsav jönnek tekintetbe.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket tabletták, kapszulák, pelletek, szemcsék, intravénás vagy intramuszkuláris injekciózásra alkalmas ampullák, infúziós oldatok vagy kúpok alakjában állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények előállítása szokásos módon történik, ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, valamint egyéb szokásos hordozó- és hígítószerek felhasználásával.

Hordozó- és segédanyagokként például szóba jöhetnek a következő, szakkönyvekben, illetve közleményekben a gyógyszerészet, kozmetika és más határterületek számára ajánlott, illetve megadott anyagok: Ullmann’s Encyklopádie dér technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1-39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences 52, 918 (1963); Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 2. füzet, 72. oldaltól (1961); Dr. Fiedler Η. P.: Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. kiadás, Editio Cantor, Aulendorf in Württemberg 1981 und Pharmazeutische Technologie (szerkesztő: Fuchs, Sucker, Speiser, kiadó: Georg Thieme, 2. kiadás (1991)].

Claims (3)

1. Eljárás flupirtint és morfint vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, kombinált gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagokat a gyógyszerészetben alkalmazott szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt a fájdalom csillapításánál morfinfüggőség elkerülésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy flupirtint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a bázisra vonatkoztatva 10-1000 mg mennyiségben és morfint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a bázisra vonatkoztatva 5-500 mg mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázisra vonatkoztatva 10-1000 mg flupirtint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és a bázisra számítva 5-500 mg gyógyszerészetileg elfogadható morfinsót tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.