HU218876B - Eljárás szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218876B
HU218876B HU9502090A HU9502090A HU218876B HU 218876 B HU218876 B HU 218876B HU 9502090 A HU9502090 A HU 9502090A HU 9502090 A HU9502090 A HU 9502090A HU 218876 B HU218876 B HU 218876B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
opt
branched
optionally
amino acid
Prior art date
Application number
HU9502090A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502090D0 (en
HUT73154A (en
Inventor
Johann Hiebl
Franz Rovenszky
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma Ag. filed Critical Hafslund Nycomed Pharma Ag.
Publication of HU9502090D0 publication Critical patent/HU9502090D0/hu
Publication of HUT73154A publication Critical patent/HUT73154A/hu
Publication of HU218876B publication Critical patent/HU218876B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/29—Coupling reactions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

HU 218 876 Β
A találmány tárgya új eljárás szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására Kolbe-szintézissel nagy kitermeléssel.
A szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok a peptidszintézis értékes köztitermékei.
Az ez idáig legeredményesebb szintézisben például az N-terc-butoxi-karbonil-glutaminsav a-benzil-észterét vetették alá Kolbe-elektrolízisnek.
Ebben a lúgos közegben lezajló reakcióban a védett aminosav anionja először is oxidálódik, és CO2-kiválás közben gyökintermediáttá alakul. Ez a gyök egy oldószerprotonnal reagálhat, vagy kettős kötés kialakítása közben leadhat egy hidrogénatomot, mialatt egy második gyökkel lejátszódó reakció a kívánt diamino-dikarbonsav-származékhoz vezet.
Ennek a módszernek a döntő hátránya egy mellékreakció, amelynél a reakciótermék az oldószer alkoholjával reagálhat, és így részben vagy teljesen átésztereződhet. Ez a folyamat természetesen jelentősen csökkenti a tiszta, elkülönített termék kitermelését, ami az elméletinek maximálisan 20%-a, és a keletkező termékkeverék is csak különösen nehezen és költségesen tisztítható.
Néhány hasonló vegyület előállítását ismerteti R. F. Nutt és munkatársai elektrolízis alkalmazásával, metanol és piridin elegyében [Journal of Organic Chemistry, 45 (1980), 3078-3080. oldalak].
Meglepő módon azt találtuk, hogy diamino-dikarbonsav-származékok szintetizálhatok egy eljárással, amelynek során nem keletkeznek átésztereződési termékek.
A találmány tárgya ezért a következő általános képletű szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására szolgáló eljárás:
O O
R3O-C-CH-(CH2)n-CH-C-OR3 (I)
I I
Ri-NH R2-NH amelyben R1 és R2 jelentése
O O
II II A /\ /\/
A vagy O általános képletű csoportot jelent, ahol A adott esetben halogénezett, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy legfeljebb 10 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy egy, adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano- vagy alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vegy eltérően szubsztituált benzilcsoportot vagy 9-fluorenil-metil-csoportot, és R3 egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol a kiralitáscentrumokat a molekulában az alkalmazott kiindulási anyagok határozzák meg, és két L vagy D, vagy D, L, illetve L, D konfígurálódhat, és n egész számot jelent 2-8-ig - adott esetben vegyes Kolbe-szintézissel, amit az jellemez, hogy a II általános képletű védett aminosavszármazékot
O
R3O-C-CH-(CH2)k-COOH (II)
I
Ri-NH amelyben R1 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fentiekben, és k egész számot jelent, a III általános képletű védett aminosavszármazékkal
O
II
HOOC-(CH2),-CH-C-OR3 (III)
R2-NH amelyben R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fentiekben, és 1 egész számot jelent, továbbá k és 1 együtt az n számot adják,
R4OH általános képletű oldószerben - ahol R4 jelentése megegyezik R3-éval - vagy R4OH és egy heterociklusos vagy alifás, legalább egy heteroatomot tartalmazó oldószer keverékében oldjuk, és platina hálóelektródákon lejátszódó elektrolízisnek vetjük alá, és kívánt esetben a terméket lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
Ennek az eljárásnak az előnye egyrészt a tiszta, elkülönített termék nagy kitermelése, ami az elméletinek legalább a 34%-a, másrészt, hogy a melléktermékek alacsony részhányada miatt jelentősen csökkenthető a tisztítási ráfordítás. Ezért ez az eljárás alkalmas további termékek, mint a peptidek és a természetben nem előforduló aminosavakat tartalmazó vegyületek előállítási költségeinek jelentős csökkentésére.
Az I, II és III képletekben R1 és R2 jelentése, mint említettük, szubsztituált benzilcsoport is lehet, például bróm-benzil-, dibróm-benzil-, klór-benzil-, diklór-benzil-, nitro-benzil-, metoxi-benzil-, ciano-benzil-csoport.
Az R3-csoport egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, előnyös módon metil-, etil- vagy izopropilcsoport.
A dikarbonsavak kiralitáscentrumait az alkalmazott kiindulási termékek megválasztásával határozzuk meg. A dikarbonsavak konfigurációja lehet két D vagy két L, vagy D, L, illetve L, D, például N’-R1-N”-R2-2,7-D,L2,7-diamino-szuberinsav-di-R3-észter, ha N-R'-D-glutaminsav-R3-észtert és N-R2-L-glutaminsav-R3-észtert alkalmazunk.
A II és III általános képletű aminosavszármazékokat R4OH-oldószerben vagy R4OH és egy heterociklusos oldószer keverékében, utóbbi például piridin vagy dimetil-formamid vagy acetonitril, oldjuk, ahol R4 jelentése megegyezik R3-éval, tehát metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, tercbutil-, előnyösen metil-, etil- vagy i-propil-csoportot jelent.
Az elektrolizálócellában az oldathoz lúgot adunk, például alkálifémet R4OH-ban, esetleg nátrium-metoxidot metanolban vagy kálium-metoxidot etanolban.
Ezután platina hálóelektródokon hűtés közben elektrolizálunk úgy, hogy a hőmérsékletet előnyösen 18-25 °C-on tartjuk. Az elektrolízis során az áramerősség körülbelül 5-15 A 60-120 V rákapcsolt feszültség2
HU 218 876 Β gél, és általában függ az alkalmazott elektród geometriájától.
Az elektrolízisfolyamat akkor fejeződik be, mihelyt már nem állapítható meg kiindulási termék az elektrolízisoldatban.
Az elektrolízisoldatot ezután adott esetben kis nyomáson bepároljuk, a maradékot alkalmas oldószerben, előnyösen etil-acetátban felvesszük, és ezt az oldatot egymás után hígított savval, előnyösen hígított sósavval, egy telített sóoldattal, előnyösen telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk.
Az oldatot ezután alkalmas szárítószerrel, előnyösen nátrium-szulfáttal vagy magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és frissítjük, adott esetben besűrítjük.
A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, előnyösen szilikagélen, ami a melléktermékek kis részhányada miatt viszonylag kis ráfordítással megoldható. Egy korábbi eljárással szemben, amelynél R3 és R4 nem voltak azonosak, a reakció kitermelése az elméleti 35%-áig folyik le a korábbi 10-15%-kal (vö. R. F. Nutt és munkatársai, J. Org. Chem., 1980, 45, 3078. oldal, 1. oszlop, 31. sor) ellentétben.
1. példa
47,40 g (181 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-glutaminsav-a-metil-észtert 240 ml metanolban és 80 ml piridinben rázogatással oldottunk. A reakcióoldatot henger alakban elrendezett, platina hálóelektródokat tartalmazó elektrolizálócellába vittük át. Metanollal utánöblítettük, és az elektrolizálócellát addig töltöttük fel metanollal, hogy a két elektród teljesen bemerüljön.
Ekkor 0,8 ml nátrium-metilát (30 tömeg%-os metanolos oldatát) adtuk hozzá, és a reakcióoldatot 15 °C-ra hűtöttük. A reakció-hőmérsékletet hőmérséklet-szabályozással vagy az áramerősség és a feszültség szabályozásával (5-15 A, 60-120 V) +18 °C és +24 °C között tartottuk.
A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztük.
A teljes reakció után a reakcióoldatot 40 °C-on vákuumrotációs bepárlón bepároltuk.
A Kolbe-szintézis maradékát 250 ml etil-acetátban oldottuk, először hígított sósavoldattal (75 ml tömény sósav vízzel 200 ml-re feltöltve), azután 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal a vizes fázis semlegességének eléréséig mostuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. Bepárlási maradék 37,93 g.
A bepárlási maradékot Kieselgelen szűrtük, és utána oszlopkromatográfiával elválasztottuk.
A terméket tartalmazó frakciókat koncentráltuk, és az olajos maradékból (24,08 g) petroléter és ciklohexán 100 ml 3:1 térfogatarányú keverékéből 13,69 g színtelen kristályt kaptunk.
Kitermelés: 13,69 g tiszta N’,N”-bisz(t-butil-oxikarbonil)-2,7-diamino-szuberinsav-dimetil-észter (az elméleti 35%-a), olvadáspont: 65-68 °C.
i3C-NMR (CDClj, 100 MHz): 24,86 (2CH2), 28,30 [(CH3)3C], 32,53 (2CH2), 52,17 (20Me), 53,29 (2CH), 79,87 [2(CH3)3C], 155,31 (2karbamát-CO), 173,20 (2észter-CO).
2. példa
1,5 g (1,16 mmol) N’,N”-bisz(t-butil-oxi-karbonil)2,6-diamino-szuberinsav-dimetil-észtert 1,5 ml víz és 3 ml metanol oldatában oldottunk. Ehhez az oldathoz
1,45 ml (2,90 mmol, 1,25 ekvivalens) 2 N lítium-hidroxid vizes oldatát adtuk. 1 ml metanol óvatos hozzáadásával az enyhén zavaros oldatból tiszta oldat keletkezett. A reakcióoldatot szobahőmérsékleten kevertük, és ezután vákuumrotációs bepárlóban 3 ml-re koncentráltuk, és az oldat pH-értékét 5 tömeg%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal 2-3-ra állítottuk be. A savas oldatot kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk. 0,555 g nyersterméket kaptunk, amit acetonitrilből átkristályosítottunk.
Kitermelés: 0,324 g (80%). A királis kapillárelektroforézissel végzett vizsgálat szerint nem mutatható ki racemizálódás.
Az 1. és 2. példával analóg módon a következő vegyületeket szintetizáltuk:
Di-Boc-D,D-SUB-di-OMe
Kitermelés: 1,15 g (az elméleti 35%-a), olvadáspont: 42-47 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,99 (s, 2H, 2NH), 4,27 (s, 2H, 2CH), 3,73 (s, 6H, 2OMe), 1,76 és 1,60 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 1,35 (m, 4H).
*3C-NMR (100 MHz, CDC13) δ 173,2,155,3, 79,9, 53,3, 52,2, 32,5, 28,3, 24,9.
Di-Boc-D,D-SUB
Kitermelés: 0,37 g (az elméleti 79%-a), olvadáspont: 152-154 °C.
‘H-NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ 4,12 (s, 2H, 2CH), 1,82 és 1,70 (m, 2H), 1,48 [s, 18H, 2C(CH3)3],
1.45 (m, 4H, 2CH2).
“C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176,5, 158,1,
80.8, 55,1,33,0, 29,0, 26,8.
Di-Boc-L,L-SUB-di-OEt
Kitermelés: 7,29 g HN-60204 (az elméleti 33,6%-a), kissé sárgás olaj.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,00 (br s, 1H, NH), 4,26 (br s, 1H, CH), 4,19 (q, 2H, OC7/2CH3),
2.46 (m, 2H), 1,78 és 1,60 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 1,35 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, OCH2C7/3).
•3C-NMR (100 MHz, CDC13) δ 172,4,155,0, 79,4,
60.9, 53,1, 32,3, 28,0, 24,6,143,9.
Di-Boc-L,L—SUB
Kitermelés: 3,7 g (84%), olvadáspont: 150-153 °C.
C,H,N analízis: C Η N
Számított: 53,4 7,97 6,93
Kapott: 53,2 8,1 6,8
A fenti rövidítések jelentése:
Boc: terc-butoxi-karbonil
SUB: 2,7-diamino-szuberinsav
Me: metil
Et: etil
DMSO: dimetil-szulfoxid
HU 218 876 Β

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás
O O
II II
R3O-C-CH-(CH2)n-CH-C-OR3 (I)
I I
R'-NH R2-NH általános képletű, szubsztituált diamino-dikarbonsavszármazékok előállítására - ahol R1 és R2 jelentése
0 0
II II A /\ /\/
A vagy O általános képletű csoportot jelent, ahol A adott esetben halogénezett, egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot, vagy legfeljebb 10 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy egy, adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano- vagy alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy eltérően szubsztituált benzilcsoportot vagy 9-fluorenil-metil-csoportot és R3 egy egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol a kiralitáscentrumokat a molekulában az alkalmazott kiindulási anyagok határozzák meg, és két L vagy két D, vagy D, L, illetve L, D konfigurálódhat, és n egész számot jelent 2—8-ig adott esetben vegyes Kolbe-szintézissel, azzal jellemezve. hogy (II) általános képletű védett aminosavszármazékot
O
II
R3O-C-CH-(CH2)k-COOH (II)
I
Ri-NH amelyben R1 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fentiekben, és k egész számot jelent, (III) általános képletű védett aminosavszármazékkal
O
II
HOOC-(CH2),-CH-C-OR3 (III)
I
R2-NH amelyben R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fentiekben, és 1 egész számot jelent, továbbá k és 1 együtt az n számot adják,
R4OH általános képletű oldószerben - ahol R4 jelentése megegyezik R3 jelentésével - vagy R4OH és egy heterociklusos vagy alifás, legalább egy heteroatomot tartalmazó oldószer keverékében oldjuk, és platina hálóelektródákon lejátszódó elektrolízisnek vetjük alá, és kívánt esetben a terméket lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerkeverékként R4OH-ból - ahol R4 azonos R3-mal - és piridinből, dimetil-formamidból vagy acetonitrilből álló oldószerkeveréket alkalmazunk, mimellett az (I) általános képletű reakciótermék kitermelése 1,5-3-szorosa annak a kitermelésnek, ahol R3 és R4 nem azonos.
HU9502090A 1994-07-08 1995-07-07 Eljárás szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására HU218876B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0134894A ATA134894A (de) 1994-07-08 1994-07-08 Verfahren zur herstellung substituierter diaminodicarbonsäurederivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502090D0 HU9502090D0 (en) 1995-09-28
HUT73154A HUT73154A (en) 1996-06-28
HU218876B true HU218876B (hu) 2000-12-28

Family

ID=3511955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502090A HU218876B (hu) 1994-07-08 1995-07-07 Eljárás szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5643438A (hu)
EP (1) EP0691422B1 (hu)
JP (1) JPH0899942A (hu)
AT (2) ATA134894A (hu)
AU (1) AU700928B2 (hu)
CA (1) CA2153449A1 (hu)
DE (1) DE59507161D1 (hu)
ES (1) ES2140583T3 (hu)
GR (1) GR3032383T3 (hu)
HU (1) HU218876B (hu)
NO (1) NO308295B1 (hu)
ZA (1) ZA955675B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852287B2 (en) * 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
EP3607112A1 (en) * 2017-04-03 2020-02-12 Evonik Operations GmbH Method of producing vinylglycine
WO2019119337A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Rhodia Operations Method for preparing primary diamines by kolbe electrolysis coupling reaction

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248562A1 (de) * 1972-10-04 1974-04-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von dicarbonsaeurediestern durch elektrochemische kondensation von dicarbonsaeuremonoestern
US5364851A (en) * 1991-06-14 1994-11-15 International Synthecon, Llc Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA955675B (en) 1996-02-20
JPH0899942A (ja) 1996-04-16
DE59507161D1 (de) 1999-12-09
NO952719D0 (no) 1995-07-07
AU700928B2 (en) 1999-01-14
ES2140583T3 (es) 2000-03-01
CA2153449A1 (en) 1996-01-09
EP0691422A1 (de) 1996-01-10
NO952719L (no) 1996-01-09
ATA134894A (de) 1997-12-15
NO308295B1 (no) 2000-08-28
AU2339495A (en) 1996-01-18
HU9502090D0 (en) 1995-09-28
GR3032383T3 (en) 2000-04-27
ATE186337T1 (de) 1999-11-15
HUT73154A (en) 1996-06-28
US5643438A (en) 1997-07-01
EP0691422B1 (de) 1999-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89906C (fi) Foerfarande foer framstaellning av aminocyanacetamid
US11708336B2 (en) Anodic oxidation of 5-aminouracil
HU218876B (hu) Eljárás szubsztituált diamino-dikarbonsav-származékok előállítására
EP0252353B1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung
HU196396B (en) Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid
US5498715A (en) Process for preparing imidazopyridine derivatives
CA2272598C (en) A process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)-tetracyclines
JPH01190655A (ja) 飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法
US5627302A (en) Asymmetrically substituted diaminodicarboxylic acid derivatives
SE442114B (sv) Sett att framstella apovinkaminsyraesterderivat
US3965141A (en) Process for producing dialkyl aminoacrylonitrile
US20030149270A1 (en) Processes for the preparation of 3-aminocarboxylic acids and their esters
SU1578129A1 (ru) Способ получени 5,5 @ -дибромдипиррометенгидробромидов
AU692774B2 (en) Asymmetrically substituted diaminodicarboxylic acid derivatives and a process for their preparation
Takamizawa et al. Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LXXVII. Reaction of Thiamine Analogues with Diethyl Benzoylphosphonate
RU2487869C2 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА)
JPS6287599A (ja) エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法
JPH09241227A (ja) 新規光学分割剤
HU214877B (hu) Eljárás biciklusos amidino-hidrazonok előállítására
JPH02240051A (ja) モノトリフルオロメチル化合物及びその製造法
JPS649988B2 (hu)
KR20000019428A (ko) 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체의 제조방법
HU227373B1 (en) New pyrazol-carboxamide derivatives and process for their production
JPH03271384A (ja) アミド化合物の電気化学的製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee