HU214954B - Eljárás (o-amino-fenil)-ciklopropil-keton herbicid köztitermék előállítására - Google Patents

Description

Az l-{[o-ciklopropil-karbonil)-fenil]-szulfamoil}-3(4,6-dimetoxi-2-pirimidil)-karbamid haszonnövényszelektív herbicid szert az 5,009,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ez a különleges szulfamoil-karbamid-származék kiváló biztonsági határral rendelkezik a haszonnövényekkel, különösen a rizsnövénnyel szemben, ugyanakkor irtja a káros széles levelű gyomokat és sásféléket.

A találmány az l-{[o-ciklopropil-karbonil)-fenil]szulfamoi}-3-(4,6-dimetoxi-2-pirimidil)-karbamid haszonnövény-szelektív herbicid szer előállításának kulcsfontosságú köztiterméke, az (o-amino-fenil)ciklopropil-keton előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik, egy új köztiterméken, az (o-nitro-fenil)izopropil-ketonon keresztül.

Az 1 - {[o-ciklopropil-karbonil)-fenil]-szulfamoil} -3(4,6-dimetoxi-2-pirimidil)-karbamid kulcsintermedieijét előnyösen egy hatékony és integrált eljárással állítjuk elő, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, dihidro-3-acetil-2(3H)-furanonból és o-nitro-benzoilhalogenidből. A találmány szerinti eljárás értelmében a dihidro-3-acetil-2(3H)-furanont mintegy 0,5—1 mólekvivalens mennyiségű magnéziumul-4 szénatomos)alkoxiddal reagáltatjuk mintegy 0-25 °C-on, és a kapott köztiterméket legalább 1 mólekvivalens o-nitro-benzoilhalogeniddel reagáltatjuk oldószer jelenlétében, mintegy 15-35 °C-on, majd a kapott második köztiterméket víz jelenlétében melegítve dihidro-3-(o-nitro-benzoil)2(3H)-furanonná alakítjuk, a furanont hidrogénhalogeniddel reagáltatva 4-halogén-2’-nitro-butirofenonná alakítjuk, és a butirofenont bázis jelenlétében ciklizálva kapjuk új köztitermékként az (o-nitro-fenil)ciklopropil-ketont, amelyet előnyösen katalitikus redukcióval alakítunk (o-amino-fenil)-ciklopropil-ketonná. A reakciósort - o-nitro-benzoil-halogenid kiindulási anyagként o-nitro-benzoil-klorid alkalmazása esetén az 1. és 2. reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol X jelentése halogénatom.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként alkalmazhatók mindazon oldószerek, amelyek vízzel nem elegyednek, ilyenek például az aromás szénhidrogének, dialkil-éterek, halogénezett alkánok és hasonlók, előnyösek az aromás szénhidrogének. Ha ilyen oldószereket, például toluolt vagy xilolt alkalmazunk, a reakciólépéseket integrálhatjuk, oly módon, hogy a reakciótermékeket a szerves fázisban oldott formában vihetjük a következő reakciólépésbe, az időigényes és feltehetően termékvesztességgel járó izolálási műveletek mellőzésével. A találmány szerinti eljárásban előnyösen könnyen hozzáférhető magnézium-! IN szénatomos)alkoxidot, például magnézium-metoxidot vagy magnézium-etoxidot alkalmazunk. Hasonlóképpen, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott o-nitro-benzoilhalogenidek és hidrogén-halogenidek is azok, amelyek könnyen hozzáférhetőek, mint például a kloridok vagy bromidok.

A találmány szerinti eljárás ciklizálási lépésében alkalmazható bázisok azok, amelyek pKa-értéke 10, vagy annál nagyobb, például a szerves aminok, alkálifémkarbonátok vagy alkálifém-hidroxidok, előnyösen alkálifém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid. A hidrogénező katalizátorok a szakirodalomból ismertek, ilyen például a szénhordozós platinakatalizátor vagy a szénhordozós palládiumkatalizátor.

A dekarboxilezési/halogénezési reakció sebessége egyenesen arányos a reaktánsok koncentrációjával, azaz minél nagyobb a dihidro-3-(o-nitro-benzoil)-2(3H)furanon szerves oldószeres oldatának és a hídrogénhalogenid-oldatnak koncentrációja, annál nagyobb a reakciósebesség. Ezért a reaktánsok koncentrációjának növelése a reakciósebesség és a termelékenység növekedését eredményezi.

A találmány szerinti eljárás egyik jellemzője, hogy az egyes preparatív lépések egyetlen megfelelő, vízzel nem elegyedő oldószer, például toluol alkalmazásával integrálhatók. A fenti jellemző előnye, hogy kiküszöbölhetők a költséges, feltehetően termékvesztességgel járó és időigényes izolálási műveletek.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

A TLC vékonyréteg-kromatográfiás eljárást, a HPLC nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárást, és az LC folyadékkromatográfiás eljárást jelent. Az Ή-NMR proton-NMR magmágneses rezonanciát, a ¹³C-NMR szén-13 magmágneses rezonanciát jelent. A részek tömegrészt jelentenek, hacsak azt ettől eltérően nem jelezzük.

1. példa

Dihidro-(o-nitro-benzoil)-2(3H)-furanon előállítása és izolálása (3. reakcióvázlat)

30,9 g (0,27 mól) Mg(OEt)₂ toluolos elegyét 77 g (0,55 mól) dihidro-3-acetil-2(3H)-füranonnal kezeljük 5-10 °C-on, az elegyet 25-30 °C-on 1 órán keresztül keveijük, 30-35 °C-on 92,8 g (0,50 mól) o-nitro-benzoilklorid toluolos oldatával kezeljük, 25-35 °C-on 1-2 órán keresztül keveijük, 1 órán keresztül 60 °C-on melegítjük, 30 °C-ra hűtjük, vízzel és 15 g 96 t%-os kénsavval kezeljük, és 0,5 órán keresztül keveijük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, 5-10 percen keresztül keveijük, majd szétválasztjuk. A szerves fázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal újra extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és 14-20 °C-on 96 t%-os kénsavval pH 5,5-re savanyítjuk. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítva 91,3 g (77,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, amely NMR-analízis szerint 85-90% tisztaságú, a terméket Ή-NMR és ^l3C-NMR spektruma alapján azonosítjuk.

2. példa

4-Klór-2 ’-nitro-butirofenon előállítása és izolálása (4. reakcióvázlat)

2,0 g (8,5 mól) dihidro-(o-nitro-benzoil)-2(3H)furanon és 10 g 37 t%-os sósavoldat elegyét 70 °C-on addig keverjük, amíg a reakció TLC-analízis szerint befejeződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és toluollal extraháljuk. A szerves extraktumokat

HU 214 954 Β egyesítjük, és vákuumban koncentráljuk. 1,84 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, aranysárga olaj formájában, amely HPLC-analízis szerint 99% tisztaságú, a terméket Ή-NMR spektruma alapján azonosítjuk.

Lényegében a fentiek szerint eljárva, és 48 t%-os hidrogén-bromidot alkalmazva 4-bróm-2’-nitrobutirofenont kapunk, barna, szilárd anyag formájában, amelyet Ή-NMR és HPLC-analízissel azonosítunk.

5. példa (o-Nitro-fenil)-ciklopropil-keton előállítása és izolálása (5. reakcióvázlat)

3,44 g (0,013 mól) 4-bróm-2’-nitro-butirofenon és

0,76 g (0,019 mól) nátrium-hidroxid vizes elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a reakció TLC-analízis szerint befejeződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott sötétbarna, folyékony maradékot dietil-éterben felvesszük, szilikagélen átszűijük és vákuumban koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában, amelyet Ή-NMR spektruma alapján azonosítunk.

Lényegében a fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4-klór-2’-nitro-butirofenont alkalmazva szintén cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában, 98% hozammal, amelynek tisztasága HPLCanalízis szerint 99%, a terméket CDCl₃-ban felvett Ή-NMR spektruma (1. ábra) és ¹³C-NMR spektrumba (2. ábra) alapján azonosítjuk.

4. példa (o-Amino-fenil)-ciklopropil-keton előállítása (6. reakcióvázlat)

100 mg (0,52 mól) (o-nitro-fenil)-ciklopropil-keton és katalitikus mennyiségű, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét hidrogéngáz-atmoszférában, légköri nyomáson addig keveijük, amíg a reakció TLC-analízis szerint befejeződik. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott ragyogó sárga olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. 72 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, törtfehér, kristályos anyag formájában, a terméket CDCl₃-ban felvett Ή-NMR spektruma (3. ábra) és ¹³C-NMR spektruma (4. ábra) alapján azonosítjuk.

5. példa

Dihidro-(o-nitro-benzoil)-2(3H)-furarton előállítása (integrált eljárás 1. lépése,

7. reakcióvázlat) g (0,55 mól) Mg(OEt)₂ toluolos elegyét nitrogénatmoszférában, 7-10 °C-on 15 percen keresztül 141 g (1,10 mól) dihidro-3-acetil-2(3H)-íüranonnal kezeljük, és az elegyet 25-30 °C-on 2 órán keresztül keveijük. A kapott reakcióelegyet 25-35 °C-on 45 percen keresztül 185,7 g (1,0 mól) o-nitro-benzoil-klorid toluolos oldatával kezeljük, 25-35 °C-on 1-2 órán keresztül keveijük, szobahőmérsékleten 1,75 órán keresztül keverjük, 400 ml vízzel kezeljük és 60-75 °C-on melegítjük, amíg a reakció LC-analízis szerint befejeződik. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a fázisokat szétválasztjuk. 875 g toluolos oldatban kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyben a kívánt termék koncntrációja LC-analízis szerinti 18 t% (a hozam 67%). A termék oldatát a 6. példa szerint közvetlenül felhasználjuk.

6. példa

4-Klór-2 ’-nitro-butirofenon előállítása (integrált eljárás 2. lépése, 4. reakcióvázlata)

Az 5. példa szerint előállított, 18 t%-os toluolos dihidro-(o-nitro-benzoil)-2(3H)-furanon-oldatot (450 g, 0,34 mól furanon) keverés közben 48 g 37 t%-os sósavoldattal (0,60 mól sósav) kezeljük, 6-11 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a reakció LCanalízis szerint befejeződik, 35-45 °C-ra hűtjük, és állni hagyjuk. A fázisokat szétválasztva 425 g toluolos oldatban kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék oldatát a 7. példa szerint közvetlenül felhasználjuk.

7. példa (o-Nitro-fenil)-ciklopropil-keton előállítása (integrált eljárás 3. lépése, 5. reakcióvázlat)

A 6. példa szerint előállított 13,8 t%-os toluolos 4klór-2’-nitro-butirofenon-oldatot keverés közben először 90 ml vízzel, majd 48 g 50 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal (0,6 mól NaOH) kezeljük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni, majd 85-90 °C-on 2-3 órán keresztül melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és állni hagyjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vákuumban koncentráljuk. 236 g toluolos oldatban kapjuk a cím szerinti vegyületet, a vegyület koncentrációja az oldatban LC-analízis szerint 23,6 t%, a hozam 91%, a furán ónból számítva. A termék oldatát a 8. példa szerint közvetlenül felhasználjuk.

8. példa (o-Amino-fenil)-ciklopropil-keton előállítása (integrált eljárás 4. lépése, 6. reakcióvázlat)

A 7. példa szerint előállított, 232,3 g 23,6 t%-os toluolos (o-nitro-fenil)-ciklopropil-keton-oldat (0,286 mól keton) és 2,86 g 5 t% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét hidrogéngáz-atmoszférában, 2,2xl0^{5 * 7}-3,86xl0⁵ Pa túlnyomáson Parr-készülékben hidrogénezzük. A hidrogéngáz-felvételt folyamatosan ellenőrizzük, és a reakció befejeződése után a reakcióelegyet szüljük és vákuumban koncentráljuk. 39,5 g (73,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tisztasága HPLC analízis szerint 86,3%.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (o-amino-fenil)-ciklopropil-keton előállítására, azzal jellemezve, hogy dihidro-3-acetil-2(3H)füranont 0,5-1,0 mólekvivalens mennyiségű magnézium-) 1-4 szénatomos)-alkoxiddal reagáltatunk 0-25 °C3

   HU 214 954 Β on, a kapott köztiterméket legalább 1 mólekvivalens o-nitro-benzoil-halogeniddel reagáltatjuk oldószer jelenlétében, 15-35 °C-on, majd a kapott második köztiterméket víz jelenlétében melegítve dihidro-3-(o-nitrobenzoil)-2(3H)-furanonná alakítjuk, a furanont hidrogénhalogeniddel reagáltatva 4-halogén-2’-nitro-butirofenonná alakítjuk, a butirofenont bázis jelenlétében (onitro-fenil)-ciklopropil-ketonná ciklizáljuk, és az (onitro-fenil)-ciklopropil-ketont katalizátor jelenlétében (oamino-fenil)-ciklopropil-ketonná hidrogénezzük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aromás szénhidrogént, és bázisként

   5 alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolt és alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.