HU211688A9 - Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU211688A9 HU211688A9 HU95P/P00648P HU9500648P HU211688A9 HU 211688 A9 HU211688 A9 HU 211688A9 HU 9500648 P HU9500648 P HU 9500648P HU 211688 A9 HU211688 A9 HU 211688A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- tetrahydroisoquinoline
- acid
- hydroxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 47
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NHCWZEQEFHNLBQ-PPHPATTJSA-N (4s)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7,8-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(O)=CC=C1[C@H]1C2=CC=C(O)C(O)=C2CNC1 NHCWZEQEFHNLBQ-PPHPATTJSA-N 0.000 claims 1
- ILRLAKGRRDIUQI-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1NCC=2C(C)=C(O)C=CC=2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ILRLAKGRRDIUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZOXFFYCHQDIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(O)CN)C=C1OC DZOXFFYCHQDIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 4
- PEPBPUNJLKJPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-benzyl-7-hydroxy-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1C1C(C=CC(O)=C2[N+]([O-])=O)=C2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1 PEPBPUNJLKJPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRWRXZWUKLZPDR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC(OC)=C2[N+]([O-])=O)=C2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1 NRWRXZWUKLZPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJNVXUWMTIINCR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(F)=C1C1C2=CC=CC=C2CNC1 VJNVXUWMTIINCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXDVYCHJIZDMLT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(F)=C1C1C(C=CC(OC)=C2OC)=C2CNC1 XXDVYCHJIZDMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFMTTRWLDMUMV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CNCC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ACFMTTRWLDMUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULHJYMFHNBAPSL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC(C)=CC=C2CNC1 ULHJYMFHNBAPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMDZQVWWBPAEIM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC(OC)=C2OC)=C2CNC1 JMDZQVWWBPAEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGLKPHGPSRICKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 FGLKPHGPSRICKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJDKOBNLWLSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCC2=C(C)C(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JPJDKOBNLWLSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOTOVSPFEXYWOB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC(OC)=C2[N+]([O-])=O)=C2CNC1 XOTOVSPFEXYWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDQUNGLDEIMSAF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=C(C)C=C2CNC1 XDQUNGLDEIMSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVJFUZWSCWSPLG-UHFFFAOYSA-N 4-(8-amino-2-benzyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1C=2C(N)=C(O)C=CC=2C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 MVJFUZWSCWSPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYWQDAITYQWMLC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RYWQDAITYQWMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N veratryl alcohol Natural products COC1=CC=C(CO)C=C1OC OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUKCIQYLSXLYGW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1 BUKCIQYLSXLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPOXFITMNVBNT-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=C(OC)C(N)=C2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1 ZOPOXFITMNVBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRZZSBMMYGXRE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-8-chloro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=C(OC)C(Cl)=C2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1 STRZZSBMMYGXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBYQNVXKFMSSI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(F)=C(C=O)C=C1OC IBBYQNVXKFMSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCISVSOTKMFPG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C JPCISVSOTKMFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBZMQMPKSRJBS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4,5-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7,8-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC(F)=C1C1C2=CC=C(O)C(O)=C2CNC1 VYBZMQMPKSRJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHFNIFWIHEHIL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7,8-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1C1C2=CC=C(O)C(O)=C2CNC1 SNHFNIFWIHEHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXXPJVPLUYDJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2CNC1 TTXXPJVPLUYDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOIASZGGWNCBY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2CNC1 HEOIASZGGWNCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDCQACBXNYGEQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=C(OC)C=CC=C2CNC1 XRDCQACBXNYGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZUGEWVAVRWRW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=CC(C)=C2CNC1 NRZUGEWVAVRWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUYISJDWBRVQN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC(O)=CC=C2CNCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 JMUYISJDWBRVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMOIORKULUESS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC(C)=CC=C2CNCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOMOIORKULUESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHDBZXWVULMOW-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1NCC2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SWHDBZXWVULMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKUVTJAXGUWIG-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1NCC=2C(C)=C(O)C=CC=2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 AUKUVTJAXGUWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBXVWCILGQVSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1NCC2=CC(C)=CC=C2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ITBXVWCILGQVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEXAGBKKCQYFV-UHFFFAOYSA-N 4-(8-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=2CCNCC=2C(N)=C(O)C=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 QEEXAGBKKCQYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMGAISBZDTBLK-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1C1C2=CC=C(O)C(Cl)=C2CNC1 KCMGAISBZDTBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFQQJBMALFLBO-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1NCC=2C(C)=CC=CC=2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 IGFQQJBMALFLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTCGDHBSKDFCQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(O)=CC(F)=C1C1C2=CC=CC=C2CNC1 FMTCGDHBSKDFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZVQEOSVAFOEJJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]formamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1C(C=CC(O)=C2NC=O)=C2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1 ZZVQEOSVAFOEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIODCXWUKMMQNI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl]formamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(O)=CC=C1C1C2=CC=C(O)C(NC=O)=C2CNC1 HIODCXWUKMMQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QGXFDKHOSNJQKE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)C(F)(F)F QGXFDKHOSNJQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány (I) általános képletű, amino-szubsztituált tetrahidroizokinolin-származékokra és sóikra vonatkozik,
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport vagy rövidszénláncú acil-amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-amino-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy hidroxilcsoport, és
R jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttól eltérő, akkor R2, R3 és R közül nem mindegyik jelent hidrogénatomot.
A fenti definíciók az egész leírásra érvényesek. A fenti vegyületek közvetlenül hatnak a vese érrendszerében jelenlévő dopamin-receptorokra, és ezért veseértágítóként alkalmazhatók.
A vese egy fontos szerv, amely részt vesz a keringési rendszer homeosztázisának fenntartásában. Ha ebben a szervben vérkeringési elégtelenség lép fel, a veseműködés csökkenése megbontja a keringési rendszer homeosztázisát, ezáltal indukálja, fenntartja vagy felerősíti a keringési szervek betegségeit, például a hipertenziót és a szívelégtelenséget.
A fenti betegségek kezelésére értágítókat és diuretikumokat alkalmaztak ezideig, de egyetlen ismert értágító sem tágítja speciálisan a vese érrendszerét. Az is ismert, hogy a hagyományos diurektikumok hajlamosak az elektrolitok egyensúlyának megbontására. A dopamin diuretikus és vese-értágító hatással rendelkezik, de kedvezőtlen (érösszehúzó és szívritmust növelő) hatásai is vannak, nem lehet orálisan adagolni, és hatása nem tartós. Ezért jelenleg nincs olyan gyógyszer, amely klinikai alkalmazásra megfelelne.
Megkíséreltünk olyan új vegyületeket kifejleszteni, amelyek közvetlenül a vese érrendszerében lévő dopamin-receptorra hatnak, orálisan adagolhatók, és tartós hatással rendelkeznek.
Az EP 0 040 956 számú szabadalmi leírásban ismertetnek 8-as helyzetben szubsztituált 4-(3,4-dihidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinokat és ezek vese-értágító aktivitását.
A találmány szerinti szubsztituált tetrahidroizokinolinok szerkezetileg különböznek ezektől az ismert vegyületektől.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sóikra, az előállításukra szolgáló eljárásra, és hatóanyagként ezeket tartalmazó vese-értágítókra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek sókat képeznek; a gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a szervetlen sók, például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok és nitrátok, és a szerves sók, például a maleátok, fumarátok, benzoátok, aszkorbátok, metánszulfonátok és tartarátok.
Az (I) általános képletű vegyületek definíciójában rövid szénláncú alkilcsoport alatt 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, propil, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil, pentilcsoportot, stb. Rövid szénláncú acilcsoport alatt 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú acilcsoportot értünk, például főmül-, acetil- propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoilcsoportot, stb. Halogénatom alatt fluor-, klór, bróm- és jódatomot értünk. A találmány szerinti vegyületek a tetrahidroizokinolin gyűrű 4-es helyzetében és adott esetben a rövid szénláncú alkilcsoportban és/vagy rövid szénláncú acilcsoportban aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a jelenlévő aszimmetriás szénatomok következtében előforduló összes optikai izomerek, külön-külön vagy kombinációkban a találmány tárgykörébe tartoznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.
/. eljárás
(ahol R6 és R7 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy egy nitrogén-védőcsoport, és
A’ jelentése egy
Θ' csoportnak megfelelő, egyértékű csoport).
A fenti eljárás szerint egy (D) általános képletű vegyületet ciklizálunk, majd adott esetben jelenlévő védőcsoporto(kat)t eltávolítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban a hidroxilcsoportok védőcsoportjaként például egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, izopropil- és terc-butil-csoportot, és aralkilcsoportokat, például benzil-, benzhidril- és
HU 211 688 A9 fenetilcsoportot alkalmazhatunk. A nitrogénatom(ok) védőcsoportjaként például a fenti rövid szénláncú alkil- és aralkilcsoportokat, tri(rövidszénláncú)alkil-szilil-csoportokat, például trimetil-szilil-csoportot, és szubsztituált és szubsztituálatlan acilcsoportokat, például formil-, acetil-, propionil-, trifluor-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, metoxiacetil-, metoxi-propionil- és benzil-oxi-karbonil-csoportot alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá egy, a (Π) általános képletű vegyület alkoholos hidroxilcsoportjából karbóniumion képzésére alkalmas ciklizálószer, például sósav, kénsav, trifluor-ecetsavas kénsav, polifoszforsav, polifoszforsav-észterek, metánszulfonsav diklórmetánban, hidrogén-bromid és Lewis-savak [például bőr-trifluorid- ammónium-klorid és ón(IV)-klorid] alkalmazásával.
A reakció hőmérsékletét tekintve nincs specifikus korlátozás; a reakciót jeges hűtés közben, vagy visszafolyató hűtő alatt forralva egyaránt lejátszhatjuk, a reakcióidőt minden esetben az egyéb faktorokat is figyelembe véve határozzuk meg.
Abban az esetben, ha a reakciótermékek védőcsoportokat tartalmaznak, ezeket katalitikus redukálással (például katalitikus hidrogénezéssel) vagy bór-tribromiddal, hidrogén-bromiddal, alumínium-kloriddal, trimetil-szilil-jodiddal vagy hidrogén-jodiddal végzett kezeléssel távolíthatjuk el. A nitrogénatomon lévő védőcsoportot a hidroxil-védőcsoportokkal egyidejűleg, vagy külön lépésben távolíthatjuk el (például bróm-ciánnal, sósavval vagy ammóniás vízzel végzett kezeléssel, katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy egyéb alkalmas eljárással).
2. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű nitrovegyületek redukálásával, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával állíthatjuk elő.
Ez a redukálást egy kéntartalmú vegyület, például nátrium-szulfát, nátrium-hidrogén-szulfid, nátrium-ditionit vagy ammónium-szulfid alkalmazásával; platina, platinakorom, szénhordozós palládium (Pt-C) vagy Raney-nikkel jelenlétében katalitikus redukálással; vagy fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával végzett redukálással hajthatjuk végre. A reakció szempontjából inért bármely oldószer alkalmazható, beleértve az alkoholokat, például metanolt, etanolt és izopropanolt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, benzolt és toluolt is. A reakciót az alkalmazott redukálószer típusától függően megválasztott hőmérsékleten játszathatjuk le (jeges hűtés közben, vagy magasabb hőmérsékleten). A nitrogénatom és a hidroxilcsoportok védőcsoportjait egyidejűleg távolíthatjuk el ezzel a redukálás! lépéssel, ha a reakciót megfelelő körülmények között játszatjuk le.
3. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általá30 nos képletű karbonilvegyület redukálásával, majd az adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával állíthatjuk elő. A fenti reakcióban alkalmazott (V) általános képletű karbonil vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű alkoholt 35
intramolekuláris ciklizálásnak vetünk alá egy, az 1. eljárással kapcsolatban említett ciklizálószer alkalmazásával.
A fenti módon kapott (V) általános képletű karbo50 nilvegyületet redukálószerrel, például boránnal, diboránnal, lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel plusz propionsavval, alumínium-hidrid-diizobutil- vagy alumínium-hidrid-bisz(2-metoxi-etoxi)-nátriummal kezelve, és adott esetben a védőcsoport(ok)at eltávolítva kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A reakció szempontjából inért bármely oldószer alkalmazható, például tetrahidrofurán, dietil-éter, benzol vagy dioxán. A reakciót a választott redukálószer típusától függő hőmérsékleten hajthatjuk végre (jeges hű60 tés közben vagy magasabb hőmérsékleten). A védőcso3
HU 211 688 A9 portokat az 1. eljárással kapcsolatban említett módon távolíthatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad aminként, vagy annak sója formájában izolálhatjuk és tisztíthatjuk szokásos eljárásokkal, például extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással és különféle kromatográfiás eljárásokkal.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő mértékben szívódnak fel orális adagolás esetén, és hatásosak a keringési szervek betegségeinek, például veseelégtelenség, szívelégtelenség és hipertenzió kezelésében. Különösen a hipertenzió kezelésében jelentenek ezek a vegyületek kóroktanilag hatásos gyógyszert, szemben az ismert szimptomatikus szerekkel.
A találmány szerinti vegyületek a vese érrendszerét tágítják, és ezt a hatást dopamin-receptoron keresztül fejtik ki. A találmány szerinti vegyületek egyéb szervek érrendszerét is tágítják, és közvetlenül hatnak a vesetubulusokra, ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki. Ezenkívül a fenti vegyületeket hatásosan alkalmazhatjuk oliguria megelőzésére operáció során vagy azt követően, és zsigeri hiperfunkció, ödémák, arterioszklerózis és véralvadás kezelésére.
A fenti farmakológiai hatásokat az alábbi tesztekkel mutattuk ki.
11-16 kg-os hím és nőstény keverék kutyákat pentobarbináttal altattunk (30 mg/kg, i.v.) és a mesterséges lélegeztetést egy, a légcsőbe illesztett kanül segítségével elindítottuk. A vizsgálat során a pentobarbitált folyamatosan adagoltuk (3-5 mg/kg/óra) a jobb mellső láb vénájába, az egyenletes alvó állapot fenntartására. A gyógyszeradagolást a jobb comb vénájába illesztett kanülön keresztül végeztük. A szisztémás vérnyomást nyomásátalakító segítségével mértük, a jobb comb artériájába illesztett kanüllel. A szívritmust pulzáló hullámformával működtetett kardiotachométer alkalmazásával mértük.
A vese feltárására egy vágást ejtettünk a lágyéktól a hashártya hátulsó fala felé, a veseartériába egy szondát illesztettünk, és a vese véráramának sebességét elektromágneses véráramlásmérővel mértük. A szonda elhelyezése után a gyógyszer adagolására egy polietilén csőhöz kötött injekciós tűt illesztettünk a veseartéria kezdő pontjához.
Az összes vizsgált vegyületet gyorsan injektáltuk 0,2 ml oldatban, majd 0,5 ml/perc dózisban folyamatosan fiziológiás sóoldatot injektáltunk a veseartériában való gyors szétterjedés biztosítására.
Az összes vizsgálati értéket a vérátfolyás sebességének százalékos változásában fejeztük ki, közvetlenül a beadagolás előtt mért értéket 100%-nak véve.
A találmány szerinti vegyületek adagolása az altatás alatt lévő kutyák veseartériájába 0,3-100 gg dózisban a beadagolt mennyiséggel arányosan növelte a vérátfolyás sebességét, a növekedés a legmagasabb dózisnál körülbelül 35% volt, néhány vegyület 0,3-30 gg dózisban okozott növekedést, a növekedés körülbelül 40% volt a legmagasabb dózisnál (30 gg).
A hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmények tabletták, porok, labdacsok, granulák, kapszulák, pirulák, injekciók, kúpok, kenőcsök vagy pépes, meleg borogatások formájában készíthetők ki, hordozóanyagok, segédanyagok vagy egyéb, szokásosan alkalmazott adalékanyagok alkalmazásával, és orálisan (például szublinguálisan is) vagy parenterálisan adagolhatók.
A találmány szerinti vegyületek célszerű napi dózisát az adott beteg fizikai állapota, testtömege, kora, szexe és egyéb faktorok határozzák meg, de rendszerint 50-1000 mg lehet felnőtt embernek adva (amelyet egy alkalommal vagy több dózisra osztva adunk a betegnek).
1. referencia példa
1,8 g m-nitro-benzaldehidet adunk a-(amino-metil)-3,4-dimetoxí-benzil-aIkohoI-hidroklorid 25 ml metanollal készült szuszpenziójához, ezután szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként 2,8 ml trietilamint adunk hozzá, és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül forraljuk. Lehűtés után kis részletekben 1,45 g nátrium-bór-hidridet adunk az elegyhez, keverés és jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, és koncentráljuk. A maradékot kloroformmal és vízzel kezeljük, a kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietiléter/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 3,3 g tiszta a[(3-nitro-benzil-amino)-metil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk, olvadáspontja 105-107 °C.
2. referencia példa
HU 211 688 A9
3,3 g 1. referencia példa szerint előállított a-[3-nitro-benzil-amino)-metil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol 50 ml metanollal készült oldatához 0,6 g Raney-nikkelt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogéngáz teljes abszorpciójának biztosítása 5 után a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk, majd a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
3. referencia példa
OH
a-{[(4-Metoxi-benzil)-amino]-3,4-dimetoxi-benzil-al- 25 kohol (olvadáspont 110-112 ’C).
4. referencia példa a-{[(3-Metil-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol.
6. referencia példa
ct- {[(4-Metil-benzil)-amino]-metil} -3,4-dimetoxi-benzil-alkohol.
7. referencia példa
Me OH
•HCl <x-{[(4-Metoxi-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxibenzil-alkohol (olvadáspont 115-116 ’C).
5. referencia példa
OMe
OMe a-{[(2-Metil-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxi-ben40 zil-alkohol (olvadáspont 103-104 ’C).
8. referencia példa
NH, •HCl
• HCl
1,0 g a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholhidrokloridot 5 ml metanolban szuszpendálunk, és 0,85 g 2,3-dimetoxi-benzaldehid hozzáadása után az elegy5
HU 211 688 A9 hez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,63 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 30 percen keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, és az elegyhez lassan, keverés és jeges hűtés közben 0,24 g nátrium-bór-hidridet adunk. A habzás megszűnése után az elegyet koncentráljuk. A maradékot kloroformmal és vízzel extraháljuk, a kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyból kristályosítjuk. 1,07 g a-{[(2,3dimetoxi-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxi-benzil-a lkoholt kapunk, olvadáspontja 96-97 °C.
9. referencia példa
hűtés közben, cseppenként 10,8 ml 1 mól/1 koncentrációjú borán/tetrahidrofurán oldatot adunk. Az elegyet
2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jéggel lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 0,44 ml metanolt, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percen keresztül. Az elegyet jéggel hűtjük, és 0,9 ml tömény sósavoldat hozzáadása után 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel kétszer mossuk, és meglúgosítjuk, majd kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat öszszegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform/n-hexán elegyból átkristályosítjuk. 560 mg a-{[(3-metoxi-2-metil-benzil)-amino]metil}-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk, olvadáspontja 135-136 ’C.
10. referencia példa
a-{[3-Metoxi-2-nitro-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 92-94 ’C.
II. referencia példa (1) 1,56 g 3-metoxi-2-metil-benzoesavhoz 2,03 g tionil-kloridot adunk, és az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és toluollal kétszer azeotróposan desztilláljuk. A maradékot 8 ml toluolban oldjuk, és az oldatot cseppenként, jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 2,0 g a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol-hidroklorid, 1,53 ml piridin és 20 ml izopropil-alkohol elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 perc elteltével a reakcióelegyet koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 1 n vizes sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyból átkristályosítjuk. 2,41 g a-[N-(3-metoxi-4metil-benzoil)-amido-metil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk, olvadáspontja 106-109 ’C.
(2) 1,02 g a- [N-(3-metoxi-4-metil-benzoil)-amidometil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az elegyhez argongázáramban, jeges
4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin.
12. referencia példa
2-Benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-8-nitro 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (olvadáspont 118— 119 ’C).
13. referencia példa
HU 211 688 A9
17. referencia példa
NO2
N-C^—
HBr
2-Benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-hidroxi-8-nitro1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromid [olvadáspont 180 °C felett (bomlás)].
14. referencia példa
oc-Ciano-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol.
15. referencia példa
NH2
HCI a-(Amino-metil)-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholhidroklorid (olvadáspont 223-226 ’C).
16. referencia példa
CH3O
a-{[2,3-Dimetoxi-benzil)-amino]-metil}-6-fluor-3,4dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 110-112 ’C).
N02 NH-, 5 CH30x^yCH0 + — ch3ö
a- {[(3-Metoxi-2-nitro-benzil)-amino]-metil} -3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 92-94 ’C).
18. referencia példa
CH30
4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin.
19. referencia példa
2-Benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-8-nitro1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (olvadáspont 118119’C).
20. referencia példa
HU 211 688 A9
8-Amino-2-benzil-7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (olvadáspont 142—
143 ’C).
27. referencia példa
25. referencia példa
oc-Ciano-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 112-114 ’C.
22. referencia példa a-(Amino-metil)-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 223-226 ’C).
26. referencia példa
OH
a-(Amino-metil)-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholhidroklorid (olvadáspont 223-226 ’C).
23. referencia példa a-{[(3-Nitro-benzil)-amino]-metil)-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 105-107 ’C).
27. referencia példa
a-[(Benzil-amino)-metil]-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzilalkohol (olvadáspont 80-82,5 ’C).
24. referencia példa
a-{[(3-Amino-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxibenzil-alkohol (olvadáspont 84-86 ’C).
A fenti referencia példák vegyületeit szokásos mó dón állítjuk elő, és a fent ismertetett módon alakíthat juk a találmány szerinti vegyületekké.
7. példa oc-Ciano-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (olvadáspont 112-114’C).
HU 211 688 A9 (1) 950 mg a-{[(4-metoxi-benzil)-amino]-metil}3.4- dimetoxi-benzil-alkoholt 7,2 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és 0,22 ml tömény kénsav jeges hűtés közbeni hozzáadása után a reakcióelegyet 45 percen keresztül reagáltatjuk. A reakcióoldatot koncentráljuk, és toluollal kétszer azeotróposan desztilláljuk. Kloroform hozzáadása után az elegyet jeges hűtés közben 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk.
A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia = 15:1:0,1). 790 mg 6-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk olajos anyag formájában.
(2) 790 mg 6-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4tetrahidro-izokinolinhoz 16 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet argonáramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióoldatot lehűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 630 mg 6-hidroxi-4-(3,4-dihidroxi-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a CI5H16NO3Br összegképlet alapján:
| C (%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 53,27 | 4,77 | 4,14 | 23,63 |
| talált: | 53,16 | 4,70 | 4,16 | 23,35 |
Olvadáspont: >250 ’C
Tómegspektrum (FAB) 258 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 3,24 (IH, d), 3,49 (IH, dd), 6,23 (IH, d),
6,59 (1H, s), 6,74 (1 H,s), 6,76 (1H, d), 7,40 (1H, d).
2. példa
(1) 17,5 ml a{[(3-metoxi-benzil)-amino]-metil)-3,4 dimetoxi-benzil-alkoholt 17,5 ml trifluor-ecetsavban oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,54 ml tömény kénysavat, majd a reakcióelegyet 60 percen keresztül hagyjuk reagálni. Areakcióoldatot koncentráljuk, és toluollal kétszer azeotróposan desztilláljuk. Kloroform hozzáadása után az elegyet jeges hűtés közben 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk.
A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel egyszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia = 15:1:0,1). Rf 0,47 és 0,35 értékű anyagokat kapunk (Kieselgel 60 F254 lemez; kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia 15:1:0,1). Az Rf 0,47 értékű anyag az 5-metoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (olvadáspont 118-119 ’C, kloroform/n-hexán elegyből átkristályosítva; 680 mg) és az Rf 0,35 értékű anyag a
7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-i zokinolin (olvadáspont 119-120 ’C, etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítva; 670 mg).
(2) 640 mg 7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4tetrahidro-izokinolint 13 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban oldunk, és az elegyet argongáz-áramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióoldatot lehűtjük, és a kivált kristályokat összegyűjtjük. 580 mg 7-hidroxi-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a Ci5H|6MP3Br l/5 H2O összegképlet alapján;
| C(%) | H(%) | N (%) | Br (%) |
| számított: 52,71 | 4,84 | 4,10 | 23,38 |
| talált: 52,66 | 4,79 | 4,07 | 23,63 |
| Olvadáspont: >220 ’C |
Tömegspektrum (FAB) 258 (M+ + 1)
NMR-spektrum (dé-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm); 3,22 (IH, d), 3,48 (IH, dd), 4,60 (IH, dd),
6,58 (IH, s), 6,64 (IH, s), 6,67 (IH, d).
3. példa
(1) 1,8 g a-{[(3-metil-benzil)-amino]-metil}-3,4dimetoxi-benzil-alkoholt 13,5 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és 0,41 ml tömény kénsavoldatot adunk hozzá jeges hűtés közben, majd az elegyet 40 percen keresztül hagyjuk reagálni. Areakcióoldatot koncentráljuk, és kloroformmal kétszer azeotróposan desztilláljuk, kloroformot adunk hozzá, majd 28%-os vizes ammóniaoldatta] meglúgosítjuk. A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel egyszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (kloroform:metanol: 28%-os vizes ammónia = 15:1:0,1); egy Rf 0,46 értékű anyagot kapunk (Kiesel gél 60F254 lemez; kloroform/n-hexán elegyből átkristályosítjuk, és ugyanebből az oldószer-rendszerből néhányszor átkristályosítjuk. 8-0 mg 4-(3,4dimetoxi-fenil)-7-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 129-131 ’C.
(2) 850 mg 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 17 ml 48%-os hidrogén-bromid oldatban oldunk, és az elegyet argongázáramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt for9
HU 211 688 A9
raljuk. A reakcióoldatot lehűtjük, és a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 620 mg 4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-h idrobromidot kapunk.
Olvadáspont: 192-195 °C
Elemanalízis a Ci5H16NO3Br összegképlet alapján:
| C(%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 57,16 | 5,40 | 4,17 | 23,76 |
| talált: | 57,21 | 5,29 | 4,03 | 23,83 |
Tómegspektrum (FAB) 256 (M+ = 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm); 2,27 (3H, s), 3,26 (IH, dd), 3,59 (IH, dd),
6,48 (IH, dd), 6,55 (IH, s), 6,72 (IH, dx2), 7,02 (IH, d), 7,08 (IH, s).
4. példa
(1) 530 mg oc-{[(4-metil-benzil)-amino]-metil )-3,4 dimetoxi-benzil-alkoholt 4 ml trifluor-ecetsavban oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,12 ml tömény kénsavoldatot, majd az elegyet 30 percen keresztül hagyjuk reagálni. A reakcióoldatot koncentráljuk, és toluollal kétszer azeotróposan desztilláljuk. Kloroform hozzáadása után az elegyet 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk.
A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel egyszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályösítjuk. 490 mg 4-(3,4dimetoxi-fenil)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk (olvadáspont: 94-96 °C).
(2) 450 mg 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-1,2,3,4tetrahidro-izokinolinhoz 9 ml 48%-os hidrogén-bromid oldatot adunk, és az elegyet argongáz-áramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióoldatot lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük 390 mg 4-(3,4-dihidroxi-fenil)6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Olvadáspont: >250 °C (bomlás közben)
Elemanalízis a C15H16NO3Br összegképlet alapján:
| C(%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 57,16 | 5,40 | 4,17 | 23,76 |
| talált: | 56,95 | 5,44 | 4,02 | 24,06 |
Tömegspektrum (El) 255 (M+)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm); 2,20 (3H, s), 3,28 (IH, dd), 3,64 (IH, dd), 6,50 (IH, dd), 6,56 (IH, dd), 6,56 (IH, s), 6,64 (IH, s), 6,75 (IH, d), 7,04 (IH, dd), 7,18 (IH, d).
5. példa (1) 900 mg a-{[(2-metoxi-benzil-amino)-amino)metil)-3,4-dimetoxi-benzil alkoholt 7 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,21 ml tömény kénsavoldatot, majd az elegyet 60 percen keresztül hagyjuk reagálni. A reakcióoldatot koncentráljuk, és azeotróposan háromszor desztilláljuk, majd kloroformot adunk hozzá, és 28%-os vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk.
A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályösítjuk. 440 mg 4-(3,4dimetoxi-fenil)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 86-88 °C.
(2) 420 mg 4-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-8-meül1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Mintegy 10 perc elteltével kristályok válnak ki. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 420 mg 4(3,4-dihidroxi-fenil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Olvadáspont: >250 °C (bomlás közben)
Elemanalízis a C,5H16NO3Br összegképlet alapján:
| C (%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 57,16 | 5,40 | 4,17 | 23,76 |
| talált: | 57,04 | 5,43 | 4,17 | 23,73 |
Tómegspektrum (FAB) 256 (M+ = L)
NMR-spektrum (d^-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm); 2,28 (3H, s), 3,60(IH, dd), 6,50 (IH, dd), 6,80 (IH, s), 6,65 (IH, d), 6,76 (IH, d), 7,12 (IH, d).
6. példa
(1) 1,0 g a-{[(2,3-dimetoxi-benzil)-amino]-metil)3,4-dimetoxi-benziI-alkoholt 7,5 ml trifluor-ecetsavban
HU 211 688 A9 oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,23 ml tömény kénsavoldatot, majd az elegyet 30 percen keresztül hagyjuk reagálni. A reakcióoldatot koncentráljuk, és toluollal kétszer azeotróposan desztilláljuk. Az elegyhez kloroformot adunk, majd jeges hűtés közben 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot kloroform/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 750 mg
7,8-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 109-110 °C.
(2) 700 mg 7,8-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz 14 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet argongázáramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 540 mg 7,8-dihidroxi4-(3,4-dihidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a C15H|6NO4Br összegképlet alapján:
| C (%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 50,87 | 4,55 | 3,95 | 22,56 |
| talált: | 51,02 | 4,33 | 3,96 | 22,82 |
Olvadáspont: >230 °C (bomlás közben)
Tömegspektrum (El) 274 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d^-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 3,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 6,08 (1H, d), 6,48 (1H, dd). 6,58 (1H, s), 6,68 (1H, d), 6,76 (1H, d).
7. példa
(1) 510 mg a-{[(3-metoxi-2-metil-benzil)-amino]metil}-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt 3,8 ml trifluorecetsavban oldunk, jeges hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 0,12 ml tömény kénsavoldatot, és az elegyet 30 percen keresztül hagyjuk reagálni. A reakcióoldatot koncentráljuk, és toluollal kétszer azeotróposan ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/nhexán elegyből átkristályosítjuk. 430 mg 7-metoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 128-129 °C.
(2) 410 mg 7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-8-metil1,2,3,4-tetrahidro-izokinoIinhoz 8,2 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet argongáz-áramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Areakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 410 mg 7-hidroxi-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-8metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a C]6H]8NO3Br összegképlet alapján:
| C(%) | H(%) | N(%) | Br (%) | |
| számított: | 54,56 | 5,15 | 3,98 | 22,69 |
| talált: | 54,34 | 5,10 | 3,95 | 22,58 |
Olvadáspont: >250 ”C
Tómegspektrum (FAB) 272 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 2,05 (1H, s), 3,35 (összes 3H); 2,72 (összes 3H, dx2).
8. példa
700 mg 2-benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-hidroxi-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromid ot 14 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,07 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, majd 40 °C-on hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot kloroformmal kezeljük, és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. 590 mg 8-amino-5-(3,4-dihidroxi-fenil)-7hidroxil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a C15Hi7N2O3Br összegképlet alapján:
| C(%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 51,01 | 4,85 | 7,93 | 22,62 |
| talált: | 50,72 | 4,53 | 7,91 | 22,43 |
Tómegspektrum (FAB) 273 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 5,96 (1H, d), 6,46 (1H, dd), 6,53 (1H, s),
6,60 (1H, d), 6,76 (1H, d).
9. példa
II
HU 211 688 A9 (1) 1,03 g 2-benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-hidroxi-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot 20 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 1 ml Raney-nikkelt, majd 40 ’C-on elvégezzük a hidrogénezést. A reakcióelegyet szüljük, és koncentráljuk. 0,88 g
8-amino-2-benziI-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
(2) 0,25 ml hangyasav 10 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben 0,88 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adunk, majd 15 perc elteltével cseppenként hozzáadjuk 0,88 g 8-amino-2benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromid dimetil-formamiddal készült 5 ml oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a reakciót további 30 percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és standard puffer oldat (x5) hozzáadásával kezeljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel jól kimossuk, 450 mg 2-benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-8(formiI-amido)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk.
(3) 450 mg 2-benziI-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-8-formamido-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 9 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,86 ml 2 n sósavoldatot, majd 0,05 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és a hidrogénezést szobahőmérsékleten elvégezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot izopropil-alkohollal és acetonitrillel kezeljük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 320 mg 4-(3,4-dihidroxi-fenil)-8-formamido-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk.
Elemanalízis a C16H]7N2O4C1 összegképlet alapján:
| C (%) | H (%) | N (%) | Br (%) | |
| számított: | 57,06 | 5,09 | 8,32 | 10,53 |
| talált: | 56,78 | 4,82 | 8,20 | 10,72 |
Tömegspektrum (FAB) 301 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 6,56 (IH, s), 6,66 (IH, d), 6,80 (IH, d), 6,90 (IH, d), 8,28 (IH, d).
10. példa
(1) 1,0 g cc-{ [(2,3-dimetoxi-benzil)-amino]-metil}6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt 7 ml trifluor-ecetsavban oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,25 ml tömény kénsavoldatot, és az elegyet 40 percen keresztül keverjük. 0,72 g nátrium-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és koncentráljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk, és az elegyet jeges hűtés közben tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a kloroformos fázist összegyűjtjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. 0,94 g 4-(6-fuor-3,4-dimetoxi-fenil)-7,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk szirupos anyag formájában.
(2) 0,90 g 4-(6-fluor-3,4-dimetoxi-feníl)-7,8-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 25 ml diklór-metánban oldtunk, és az elegyhez argongáz-áramban, cseppenként hozzáadunk 27 ml 1 mól/1 koncentrációjú bórtribromid/diklór-metán-oldatot, -30 ’C és -60 ’C közötti belső hőmérsékleten, hűtés és keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, és szárazjég/metanol fürdőn való hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 7,0 ml metanolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, és a kivált kristályokat összegyűjtjük. 0,75 g 4-(6-fluor-3,4dihidroxi-fenil)-7,8-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izoki nolin-hidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a Cl5H15NO4FBr Összegképlet alapján:
| C(%) | H (%) | N (%) | F 0fcf%) | |
| számított: | 48,41 | 4,06 | 3,76 | 5,101,47 |
| talált: | 48,14 | 4,12 | 3,66 | 4,821,30 |
Olvadáspont: >238 ’C (bomlás közben)
Tomegspektrum (FAB) 292 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 5,44 (IH, m), 7,12 (IH, d), 7,43 (IH, d),
7,62 (IH, d), 7,72 (lH,d).
//. példa
0)
Cl
ch3o
2,02 g 8-amino-2-benzil-7-metoxi-4-(3,4-dimetoxifenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 20%-os sósavoldatban oldunk, és az oldathoz cseppenként, hűtés közben hozzáadjuk 0,38 g nátrium-nitrit 1,9 ml vízzel készült oldatát. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,55 g réz(I)-klorid 11 ml 20%-os sósavoldattal készült oldatát. A reakció befejeződése után az elegyhez 4,84 g nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,23 g 2-benzil-8klór-7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 88-91 ’C.
HU 211 688 A9
(2)
72. példa
1,13 g 2-benzil-8-klór-7-metoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokjnolint 28 ml etanolban oldunk, és 0,22 ml 12 n sósavoldat hozzáadása után 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor hozzáadásával elvégezzük a hidrogénezést. A hidrogénezési reakció befejeződése után az elegyet szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 580 meg 8-klór-7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 130-132 ’C.
(3)
540 mg 8-klór-7-metoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz 11 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet argongázáramban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 520 mg 8-klór-7-hidroxi-4-(3,4dihidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a C15H15ClNOjBr összegképlet alapján:
| C (%) | H(%) | N (%) | |
| számított: | 48,35 | 4,06 | 3,76 |
| talált: | 48,32 | 4,05 | 3,75 |
Olvadáspont: >260 ’C (bomlás közben)
Tomegspektrum (FAB) 292 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 4,22 (IH, dd), 6,48 (IH, dd), 6,56 (IH, s),
6,62 (IH, d), 6,75 (IH, d), 6,92 (IH, d).
1,25 g ot-[(benzil-amino)-metil)-6-fluor-3,4-dimetoxibenzil-alkoholt 8,75 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,37 ml tömény kénsavoldatot, majd az elegyet 70 percen keresztül keverjük. Ezután az elegyhez 1,07 g nátrium-acetátot adunk, és a reakcióelegyet koncentráljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk, és az elegyet jeges hűtés közben tömény, vizes ammóniaoldat hozzáadásával meglúgosítjuk.
A kloroformos fázist összegyűjtjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert desztillálással eltávolítjuk. 1,18 g 4-(6-fluor-3,4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk szirupos anyag formájában.
(2) 1,15 g 4-(6-fluor-3,4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4tetrahidro-izokinolint 30 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz argongáz-áramban, keverés és hűtés közben, -20 ’C és -30 ’C közötti belső hőmérsékletet biztosítva hozzáadunk 26,4 ml 1 mól/1 koncentrációjú diklór-metános bór-tribromid-oldatot.
Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd szárazjég/metanol fürdőn hűtve, cseppenként hozzáadunk 7,0 ml metanolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 1,0 g 4-(6fluor-3,4-dihidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a C|5H,5NO2FBr összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) F (%) Br(%) számított: 52,96 4,44 4,12 5,58 23,49 talált: 52,98 4,50 4,14 5,62 23,49
Olvadáspont: >237 ’C (bomlás közben)
Tomegspektrum (FAB) 260 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 3,12-3,80 (2H, m), 4,43 (2H, széles s), 4,58 (IH, dd), 6,49 (IH, d), 6,66 (IH, d), 6,84 (IH, m),
7,12-7,36 (3H,.m).
28. referencia példa
och3
HU 211 688 A9
0,98 g cink-jodidot adunk 5,2 g 6-fluor-3,4-dimetoxi-benzaldehid 55 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd jeges hűtés és keverés közben, argongáz-atmoszférában, cseppenként hozzáadunk 4,92 ml trimetil-szilil-nitrilt, és a keverést jeges hűtés közben 2 órán keresztül folytatjuk. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, jeges hűtés közben hozzáadunk 4,11 ml metanolt és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml metanolt és 0,65 g citromsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot kloroformmal és vízzel kezeljük, a kloroformos fázist összegyűjtjük, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform/nhexán elegyből átkristályosítjuk. 3,28 g tiszta a-ciano-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk, olvadáspontja 112-114 ’C.
29. referencia példa
3.24 g a-ciano-6-fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol (a 28. referencia példa szerint előállítva) 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához metanol/jég fürdőn, argongáz-atmoszférában, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 33 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofuránnal készült boránoldatot, és a kapott oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, metanolt adunk hozzá, amíg gázfejlődést nem észlelünk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hidrogén-klorid gáz bevezetésével pH 1 alatti értéket állítunk be. A kivált kristályokat összegyűjtjük. 3,34 g a-(amino-metil)-6fluor-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol-hidro-kloridot kapunk, olvadáspontja 223-226 ’C.
Recept
100 mg 6. vagy 7. példa szerint előállított vegyületet (szabad bázis), 200 mg kristályos laktózt, és 2 mg magnézium-sztearátot tartalmazó kapszulákat állítunk elő hagyományos módon. Egy kapszulát adagolunk orálisan, naponta négy alkalommal a verse-érrendszertágítást igénylő betegnek.
• HBr (1) 2,8 g a-{[(3,amino-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxi-benzil alkohol (2. referencia példa szerint előállítva) 15 ml 6 n sósavoldattal készült oldatát egy éjszakán keresztül 60 ’C-on keverjük, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kloroformot és vizet adunk hozzá, és jeges hűtés közben a vizes fázis pH-ját lúgosra állítjuk, maró szóda 10%-os vizes oldatának hozzáadásával. Az elegyet alaposan összekeverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etilacetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,5 g tiszta Ίamino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 157-159 ’C.
(2) 1,5 g fentiek szerint előállított 7-amino-4-(3,4dimetoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához argongáz-áramban, a belső hőmérséklet -20 ’C-on tartva, cseppenként hozzáadunk 25 ml 1 mól/1 koncentrációjú, diklór-metánnal készült bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd ismét -20 ’C-ra hűtjük, és a fenti hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 7 ml metanolt. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és etanolból átkristályosítjuk, 1 g tiszta 7-amino-4-(3,4-dimetoxi-feniI)1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidrobromidot kapunk.
Elemanalízis a Ci5H)gBr2N2O2 összegképlet alapján: C(%)' H (%) N (%) Br(%) számított: 43,09 4,34 6,70 38,22 talált: 43,36 4,59 6,50 37,89
Olvadáspont: 194-196 ’C (bomlás közben) Tómegspektrum (FAB) 257 (M+ + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 6,56 (s, 2H), 6,72 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,12 (s, 2H).
Recept
100 mg 14. példa szerint előállított vegyület (szabad bázis), 200 mg kristályos laktóz és 2 mg magnézium-sztearát elegyét tartalmazó kapszulákat állítunk elő szokásos módon. Egy kapszulát adunk orálisan, naponta négy alkalommal a vese-érrendszer-tágítást igénylő betegnek.
30. referencia példa
22,5 g metánszulfonil-amido-benzoesav 648 ml di60 klór-metánnal készült szuszpenziójához jeges hűtés és
HU 211 688 A9 keverés közben 24,37 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és a keverést jeges hűtés közben 50 percen keresztül folytatjuk. A kapott elegyhez kis részletekben hozzáadjuk 24,37 g a-(aminometil)-3,4-dimetoxi-benzil-alkohol-hidroklorid és 15,14 ml N-metil-morfolin 100 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját, és a keverést jeges hűtés közben 5 órán keresztül folytatjuk. A kapott elegyhez 300 ml 1 n sósavoldatot adunk, és a diklór-metános fázist elválasztjuk. Az elválasztott oldatot egyszer mossuk 1 n sósavoldattal, és egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert ledesztillálva 32,71 g a-[N-(3-metánszulfonil-amido-benzoil)-amido-metil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk habszerű anyag formájában.
31. referencia példa
32,7 g a-[N-3-metánszulfonil-amido-benzoil)-amido-metil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt 250 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kapott oldathoz 298 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofúrános boránoldatot adunk cseppenként, -30 ’C alatti hőmérsékleten. A kapott oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és az oldatot
2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldathoz 24,9 ml tömény sósavoldatot adunk cseppenként, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz vizet és kloroformot adunk. A kapott elegyet tömény, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia - 20:1:0,1-10:1:0,1), és összegyűjtjük az Rf 0,12 értékű anyagot [Kiesel gél 60F254 lemez; kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia = 20:1:0,1), és kloroform/n-hexán elegyből kristályosítjuk. 12,73 g a-{[(4metánszulfonil-amido-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimet oxi-benzil-alkoholt kapunk, olvadáspontja 98-100 ’C.
14. példa (1) 12,7 g a-{[(4-metánszulfonil-amido-benzil)-amino]-metil}-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt 250 ml 6 n sósavoldatban oldunk; az elegyet argongáz-áramban, 6065 ’C-on 3 órán keresztül hagyjuk reagálni. A lehűtött reakcióelegyhez kloroformot, jeget, és tömény, vizes ammóniaoldatot adunk, és az elegyet 5% metanol/kloroform eleggyel extraháljuk bázikus körülmények között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia - 20:1:0,1 -10:1:0,1), és az Rf 0,14 értékű anyagot (Kiesel gél 60F254 lemez; és klorofomrmetanol:28%-os vizes ammónia = 20:1:0,1) összegyűjtjük, kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 5,94 g 4(3,4-dimetoxi-fenil-7-(metánszulfonil-amido)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 220-222 ’C.
(2) 4,0 g 4-(3,4-dimetoxi-fenil-7-(metánszulfonilamido)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és argongázáramban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,08 ml ecetsavhidridet, majd az elegyet 1 órán keresztül hagyjuk reagálni. A reakcióoldathoz vizet, jeget és tömény ammóniaoldatot adunk; az elegyet diklór-metánnal bázikus körülmények között extraháljuk, és az extraktumot 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk egyszer-egyszer, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljukk. 4,46 g 2-acetil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-(metánszulfonil-amido)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk szirupos anyag formájában.
(3) 4,46 g 2-acetil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-(metánszulfonil-amido)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint [amelyet a fenti (2) lépésben állítottunk elő] 50 ml diklórmetánban oldunk, és az oldathoz hűtés közben, -28 ’C alatti hőmérsékleten, argongáz-áramban, cseppenként hozzáadunk 66,2 ml 1 mól/1 koncentrációjú diklór-metánnal készült borán-3Br-oldatot. Az elegyet 2,5 órán keresztül hagyjuk reagálni, majd cseppenként, -40 ’C alatti hőmérsékleten szobahőmérsékletre emeljük. Az oldathoz körülbelül 30 ml metanolt adunk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 50 ml toluolt adunk, az oldószert ismét ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk egyszer-egyszer, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. 4,13 g 2-acetil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-(metánszulfonil-amido)-l-2-3-4-tetrahidroizokinolint kapunk, olvadáspontja 125-127 ’C.
(4) 1,7 g 2-acetil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-(metánszulfonil-amido)-1,2,3,4-tetrahido-izokinolint [amelyet a fenti (3) lépés szerint állítottunk elő] 17 ml etanolban és 17 ml 2 n sósavoldatban oldunk, és az elegyet argongázáramban 8,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és víz és etil-acetát hozzáadása után a vizes fázist elválasztjuk egy választótölcsérben. A vizes fázist ötször mossuk etil-acetáttal, és koncentráljuk. A maradékhoz 30 ml etanolt adunk, és a koncentráló eljárást háromszor megismételjük. Szárítás után 1,12 g 4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-(metánszulfonilamido)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid sót kapunk, habszerű anyag formájában.
Elemanalízis a C15H18N2O4SC11/3H2O összegképlet alapján: számított!
| C(%) | H (%) | N (%) | S(%) | Cl (%) |
| 50,99 | 5,26 | 7,43 | 8,50 | 9,40 |
| talált: | ||||
| 51,20 | 5,31 | 7,29 | 8,73 | 9,63 |
Tómegspektrum (FAB) 335 (M+l)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 3,02 (3H, s), 3,1-3,7 (2H, m), 4,24 (IH, m),
3,35 (2H, széles s), 6,4-7,2 (6H, m).
32. referencia példa (1) 12,0 g 3-(etánszulfonil-amido)-benzoesavat 360 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 12,04 g l-etil-3-[3-dime15
HU 211 688 A9 til-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az elegyet 30 percen keresztül keverjük. Az elegyhez lassan hozzáadjuk 12,23 g a-(amino-metil)-3,4-dimetoxibenzil-alkohol-hidroklorid és 7,48 ml N-metil-morfolin 60 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját. Az elegyet jeges hűtés közben egy éjszakán keresztül keverjük. 200 ml 1 n sósavoldat hozzáadása után a diklórmetános fázist összegyűjtjük, 1 n sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszeregyszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. 20,35 g a-[N-(3-etánszulfonil-amido-benzoil)-amido-metil]-3,4-dimetoxibenzil-alkoholt kapunk habszerű anyag formájában.
(2) 20,0 g a-[3-etálszulfonil-amido-benzoil)-amido-metil]-3,4-dimetoxi-benzil-alkoholt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az elegyhez cseppenként,
-20 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 176 ml 1 mól/1 koncentrációjú borán/tetrahidrofurán oldatot. Az oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, és az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez metanol/jég fürdőn való hűtés közben hozzáadunk 7,13 ml metanolt, majd 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz metanol/jég fürdőn való hűtés közben 14,7 ml tömény sósavoldatot adunk cseppenként, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet és kloroformot adunk, és az elegyet tömény, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázist összegyűjtjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatografáljuk (kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia 20:1:0,1-10:1:0,1). Összegyűjtjük az Rf = 0,13 értékű anyagot (Kiesel gél 60F254 lemez; kloroform:metanol:28%-os vizes ammónia = 20:1:0,1). 13,81 g a{[(3-etánszulfonil-amido-benzil)-amino]-metil}-3,4dimetoxi-benzil-alkoholt kapunk.
15. példa
1,0 g 2-acetil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-(etánszulfonil-amido)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 10 ml etanolban és 10 ml 2n sósavoldatban oldunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk,és víz és etil-acetát hozzáadása után a vizes fázist Összegyűjtjük, etil-acetáttal kétszer mossuk, és koncentráljuk. A maradékhoz 30 ml etanolt adunk, és a koncentrálási eljárást háromszor megismételjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 0,90 g
4-(3,4-dihidroxi-fenil)-7-(etánszulfonil-amido)-l,2,3,4tetrahidro izokinolin-lizopropanol-lHCl sót kapunk.
Olvadáspont: 161-161 ’C.
Elemanalízis a CpH^N^SClCjHyOH összegképlet alapján: számított:
| C(%) | H(%) | N (%) | S(%) | Cl (%) |
| 53,98 | 6,57 | 6,30 | 7,21 | 7,97 |
| talált: | ||||
| 53,74 | 6,50 | 6,25 | 7,29 | 8,17 |
Tómegspektrum (FAB) 349 (M + 1)
NMR-spektrum (d6-DMSO, TMS belső standard), δ (ppm): 1,21 (3H, t), 3,10 (2H, t), 3,2-3,9 (2H, m),
4,20 (IH, m), 4,34 (2H, széles s), 6,4-7,2 (6H, m). A fenti vegyület kiindulási anyagát, amelynek olvadáspontja 117-119 ’C, szokásos módon állítjuk elő.
Az alábbi vegyületeket is előállítottuk: 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-(etánszulfonil-amido)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, olvadáspontja 209-211 ’C; 2-acetil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-(etánszulfonil-amido)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (habszerű anyag).
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek vagy sóik:R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, vagy 1-6 szénatomos acil-amino-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, ésR jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;azzal a megkötéssel, hogy ha R' jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, akkor R2, R3 és R közül nem mindegyik jelent hidrogénatomot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 7,8-dihidroxi-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, vagy annak sója.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 7-hidroxi-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-8-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, vagy annak sója.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4(3,4-dihidroxi-fenil)-7-(metánszulfonil-amido)-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin, vagy annak sója.
- 5. Gyógyászati készítmények, amelyek egy, az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti gyógyászatilag elfogadható vegyületet tartalmaznak.
- 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik:HU 211 688 A9R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport vagy 1-6 szénatomos acil-amino-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy 1-5 szénatomos alkil-szulfon i 1- am in o-c söpört;R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénaiomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, ésR jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;azzal a megkötéssel, ha R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, akkor R2, R3 és R közül nem mindegyik jelent hidrogénatomot - előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet redukálunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk;a fenti képletekben R6 és R7 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és A’ ec egyértékű változatát jelenti.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklizálószerként sósavat, kénsavat, kénsavat trifluor-ecetsavban, polifoszforsavat, polifoszforsavésztereket, metánszulfonsavat diklór-metánban, hidrogén-bromidot vagy Lewis-savat [például bór-trifluoridot, alumínium-kloridot vagy ón(IV)-kloridot] alkalmazunk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként boránt, diboránt, lítiumalumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet plusz propionsavat, alumínium-hidrid-diizobutil- vagy alumínium-hidrid-bisz(2-metoxi-etoxi)-nátriumot alkalmazunk.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű nitróvegyületet intramolekulárisan ciklizálunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagyb) egy (IV) általános képletű vegyületet redukálunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, a képletben R6 és R7 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport; és R5 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7543987 | 1987-03-27 | ||
| JP12936887 | 1987-05-25 | ||
| JP20056387 | 1987-08-10 | ||
| JP20056287 | 1987-08-10 | ||
| JP22618487 | 1987-09-09 | ||
| JP22739887 | 1987-09-10 | ||
| JP24759087 | 1987-09-29 | ||
| JP25401287 | 1987-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211688A9 true HU211688A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27572676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00648P HU211688A9 (en) | 1987-03-27 | 1995-06-30 | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4876261A (hu) |
| EP (2) | EP0286293B1 (hu) |
| KR (1) | KR960014352B1 (hu) |
| AT (1) | ATE123497T1 (hu) |
| DE (2) | DE3853958T2 (hu) |
| ES (2) | ES2041790T3 (hu) |
| GR (1) | GR3005734T3 (hu) |
| HU (1) | HU211688A9 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204468A (en) * | 1987-03-27 | 1993-04-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiens[2,3-C]pyridine compounds |
| CA2056405A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-07 | Mitsumasa Shino | Solid oral preparation containing catechol compound |
| GB2271566A (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-20 | Merck & Co Inc | HIV integrase inhibitors |
| US5741819A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-21 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
| EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
| JP6604314B2 (ja) * | 2016-11-15 | 2019-11-13 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 画像読取装置、画像形成装置、画像読取方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE317376B (hu) * | 1961-07-10 | 1969-11-17 | Roussel Uclaf | |
| DE1670694B2 (de) * | 1966-05-05 | 1976-07-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen |
| FR2336932A2 (fr) * | 1973-02-01 | 1977-07-29 | Centre Etd Ind Pharma | Derives pyridiniques, leur preparation et leurs applications |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| US4340600A (en) * | 1980-05-22 | 1982-07-20 | Smithkline Corporation | Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| US4282227A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-04 | Smithkline Corporation | Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines |
| US4340601A (en) * | 1980-07-08 | 1982-07-20 | Smithkline Corporation | Dopaminergic isoquinolines |
| BG39661A1 (en) * | 1984-04-13 | 1986-08-29 | Ivanova | Antiulcer means |
-
1988
- 1988-03-25 US US07/173,376 patent/US4876261A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-26 KR KR1019880003280A patent/KR960014352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-28 AT AT90201982T patent/ATE123497T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-28 ES ES198888302757T patent/ES2041790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-28 EP EP88302757A patent/EP0286293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-28 EP EP90201982A patent/EP0399626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-28 ES ES90201982T patent/ES2075137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-28 DE DE3853958T patent/DE3853958T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-28 DE DE8888302757T patent/DE3872425T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-09 US US07/320,975 patent/US4966904A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 US US07/412,840 patent/US5079256A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-03 US US07/518,579 patent/US5077406A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920402057T patent/GR3005734T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00648P patent/HU211688A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3853958T2 (de) | 1995-10-05 |
| US5079256A (en) | 1992-01-07 |
| GR3005734T3 (hu) | 1993-06-07 |
| EP0286293A1 (en) | 1988-10-12 |
| EP0286293B1 (en) | 1992-07-01 |
| EP0399626B1 (en) | 1995-06-07 |
| DE3853958D1 (de) | 1995-07-13 |
| DE3872425T2 (de) | 1992-12-03 |
| US5077406A (en) | 1991-12-31 |
| KR880011109A (ko) | 1988-10-26 |
| ES2041790T3 (es) | 1993-12-01 |
| DE3872425D1 (de) | 1992-08-06 |
| EP0399626A3 (en) | 1990-12-05 |
| ES2075137T3 (es) | 1995-10-01 |
| ATE123497T1 (de) | 1995-06-15 |
| US4966904A (en) | 1990-10-30 |
| KR960014352B1 (ko) | 1996-10-15 |
| US4876261A (en) | 1989-10-24 |
| EP0399626A2 (en) | 1990-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU660854B2 (en) | New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1421084B1 (en) | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| FR2487829A2 (fr) | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| SK277952B6 (en) | Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents | |
| KR860001877B1 (ko) | 아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법 | |
| FR2491469A1 (fr) | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| HU211688A9 (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08501786A (ja) | ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａインデノ［１，２−ｅピラジン−４−オン誘導体、それらの製造及びそれらを含む医薬品 | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| CA2424292A1 (en) | Tricyclic compounds and uses thereof | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| HU177798B (en) | Process for producing substituted pyrrolydines | |
| KR100856141B1 (ko) | 모노아민 산화효소 ｂ 저해제로서의 벤즈아제핀 유도체 | |
| FR2470767A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes | |
| EP3989935A1 (en) | Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders | |
| US5204468A (en) | Substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiens[2,3-C]pyridine compounds | |
| WO1992004356A1 (en) | Phenanthridine compounds | |
| NO327107B1 (no) | Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| HU193711B (en) | Process for preparing benzazepine derivatives | |
| KR940004059B1 (ko) | 비시클로락탐유도체 | |
| US5623074A (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, and process for producing them, and composition containing them | |
| JPH02145572A (ja) | Ｎ−置換アミド類 | |
| JPH01199948A (ja) | アミノ置換テトラヒドロイソキノリン化合物及びその医薬 |