HU211307A9 - Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases - Google Patents
Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU211307A9 HU211307A9 HU95P/P00409P HU9500409P HU211307A9 HU 211307 A9 HU211307 A9 HU 211307A9 HU 9500409 P HU9500409 P HU 9500409P HU 211307 A9 HU211307 A9 HU 211307A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isopropyl
- piperazino
- methyl
- cycloheptatriene
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000004788 tropolones Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- -1 benzothiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 273
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- GMNNKZQYNNOQPT-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,2,4-triene Chemical compound C1CC=C=CC=C1 GMNNKZQYNNOQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 65
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NRKFGOPQPVHMFS-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-2-methoxy-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC=C(CCl)C1=O NRKFGOPQPVHMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LXQAWWZROUNOPJ-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-2-methoxy-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC=C(CO)C1=O LXQAWWZROUNOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 6
- GCRUBCVVKQYTOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CO)C(=O)C(O)=C1 GCRUBCVVKQYTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RQUNUHQDTULGQP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC=CC1=O RQUNUHQDTULGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 4
- BNQXFOYRBZYVNL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-oxo-5-propan-2-ylcyclohepta-1,4,6-triene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C(=O)C(O)=C1 BNQXFOYRBZYVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QVWDCTQRORVHHT-UHFFFAOYSA-N tropone Chemical compound O=C1C=CC=CC=C1 QVWDCTQRORVHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRVDCKZQOKVCCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)-7-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CO)C(=O)C(OCCCBr)=C1 BRVDCKZQOKVCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNTUEHUCJXLOJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-7-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CCOC1=CC(C(C)C)=CC=C(CO)C1=O PCNTUEHUCJXLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- LGMFJCRUWDREHO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 LGMFJCRUWDREHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- WATQBYIJEAEZGY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-oxo-4-propan-2-ylcyclohepta-1,3,5-triene-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC=C(C=O)C1=O WATQBYIJEAEZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOJCJNNCVQHLSX-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CO)C(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SOJCJNNCVQHLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000524 Thiobarbituric Acid Reactive Substance Substances 0.000 description 2
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYALBMWJNGHIB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N1CCNCC1 WQYALBMWJNGHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQLHWIUHJUPDD-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-1,4-diazepane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCCC1 VRQLHWIUHJUPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNFQFSBXDAWQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-3,5-dimethylpiperazine Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 AFNFQFSBXDAWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMJOIZGABPANJ-UHFFFAOYSA-N 1-[phenyl-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 HLMJOIZGABPANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBZUCWNYQUCTR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminoazaniumyl)acetate Chemical compound NNCC(O)=O RRBZUCWNYQUCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZUZMXNNMSECI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]-7-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCOC1=CC(C(C)C)=CC=C(CO)C1=O HNZUZMXNNMSECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYICNNIAZHSAJX-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-(hydroxymethyl)-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CCCCOC1=CC(C(C)C)=CC=C(CO)C1=O QYICNNIAZHSAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHDPECZADLMJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1-hydroxyethyl)-6-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(C)O)C(=O)C(O)=C1 AHDPECZADLMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IQYJSKNHDZZDGA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=CC1=O IQYJSKNHDZZDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUWUSGHPLUBRM-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=CC1=O FAUWUSGHPLUBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLGWHHHUXKSNF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)N(CCCBr)C2=C1 MDLGWHHHUXKSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BOBYPEPSZXBOEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodoethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCI)C=C1OC BOBYPEPSZXBOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MYTGOBGRZZYODA-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-2-[3-[methyl(2-phenylethyl)amino]propoxy]-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CO)C(=O)C(OCCCN(C)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 MYTGOBGRZZYODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUIBKGSHDCIUPW-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]methyl]-2-methoxy-4-propan-2-ylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound O=C1C(OC)=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PUIBKGSHDCIUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100232409 Drosophila melanogaster icln gene Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101100232415 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) saf5 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003035 anti-peroxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000007560 devascularization Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHXIJJQIJKFSO-UHFFFAOYSA-N n'-pyridin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=N1 TYHXIJJQIJKFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNFMKNYGQSZRC-UHFFFAOYSA-N n'-pyrimidin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=NC=CC=N1 NFNFMKNYGQSZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCRDWKRCKTUDR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-piperazin-1-ylpyridin-3-amine Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCNCC1 ACCRDWKRCKTUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- IWPWMAJDSLSRIP-UHFFFAOYSA-N nezukone Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(=O)C=C1 IWPWMAJDSLSRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány területe
A találmány új vegyületekre és ezeket tartalmazó új, ischémiás betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Közelebbről, a jelen találmány tárgyát tropolon származékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható észtereik vagy sóik, ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények képezik. Még közelebbről, cerebrovaszkuláris betegségek, mint cerebrális hemorrágia, cerebrális infarktus, szubarachnoid hemorrágia, átmeneti ischémiás attakok (TIA) trauma, agyműtéttel kapcsolatos utóbajok, vagy kardiovaszkuláris betegségek, mint variáns angina pectoris, instabil angina, miokardiális infarktus, valamint a koszorúér-véráram visszafolyása általi arritmia [olyan eljárások után, mint perkután transzluminális koszorúér-műtét (perkután transzluminális koszorúér-rekanalizáció) koszorúér arteriális bypass beültetés; PTCA/PTCR/CABG] és hasonlók megelőzésére vagy gyógykezelésére szolgáló szerekre vonatkozik a találmány.
A találmány háttere
Az ischaemiával összefüggő celluláris rendellenességek főként két szakaszból állnak; (1) az a stádium, amely oxigénhiányos/csökkentett oxigénellátású (anoxiás/hypoxiás) körülmények között zajlik és (2) az ischaemiás/reperfúziós folyamatokban szükségszerűen fellépő, aktív oxigénnel kapcsolatos károsodási folyamat [lásd: Nishida et al., Metabolism, vol 24, 379 (1987)]. A jellegzetes ischaemiás megbetegedések magukban foglalják például az olyan cerebrovasculáris megbetegedéseket, amilyen az agyvérzés, cerebrális infarktus, subarachnoid vérzés, transiens ischaemiás rohamok [rransient ischemic attacks (TIA)], trauma, agysebészeti szövődmény vagy olyan cardiovasculáris megbetegedések, amilyen például a variáns angina pectoris, instabil angina, myocardiális infarktus, valamint percutan transluminális coronaria angioplastiás/percutan transluminális coronaria rekanalizációs/coronaria artériás bypass beültetési (PTCA/PTCR/CABG) és hasonló eljárások után fellépő coronariás véráram-visszafolyás által okozott aritmia és hasonlók. Ide tartoznak továbbá a szervátültetések során átültetett szervek rendellenességei, sokk utáni vérnyomáscsökkenés által okozott szervi rendellenességek, sebészeti műtét közbeni időleges szervi devascularizáció és hasonlók. Ezeket a megbetegedéseket nehéz egyetlen mechanizmussal magyarázni; feltehetően egymással bonyolult összefüggésben álló tényezők játszanak szerepet a megbetegedések kialakulásában és lefolyásában. A klinikai gyakorlatban az egyes egyedi esetekre és állapotokra különféle gyógyszereket alkalmaznak. Például cerebrovasculáris megbetegedések megelőzésére és gyógyítására Glyceol-t, Ozagrel-t, Nizofenone-t, Ticlopidine-t, AVS-t és hasonlókat alkalmaznak, illetve akut stádiumokban tanulmányozzák ezeket az agyi ödéma és cerebrovasculáris kontrakció megelőzésének szempontjából. Másrészt. a krónikus szakaszban a cerebrális keringést fokozó anyagokat, így nicardipine-t, cinnarizine-t, flunarizine-t, dizalep-et; cerebrális keringési metabolizmust fokozó anyagokat, így vinpocetine-t, Nicergoline-t, pentoxifylline-t és ifenprodil-t; valamint cerebrális metabolizmust fokozó anyagokat, így Idebenone-t, GABA-t és kalcium-hopatenátot használnak. A variáns angina pectoris és instabil angina esetében értágítókat, így nitrovegyületet és kalciumantagonistákat alkalmaznak. Myocardiális infarktus, valamint PTCA/PTCR/CABG és hasonlók után fellépő coronarias véráram-visszafolyás által okozott szívrendellenességek esetén 5-lipoxigenáz inhibitorokat és gyökmentesítő anyagokat vizsgáltak, azonban klinikai szempontból kielégítő eredményt nyújtó hatóanyagot még nem találtak.
A találmány által megoldandó problémák
A feltalálók úgy gondolták, hogy az ilyen ischémiás megbetegedéseket két, egymással szoros összefüggésben álló tényező okozza, így az aktív oxigén által és az extracelluláris kalciumion túlzott mértékű és azonnali, sejtbe történő beáramlása által okozott sejtmembránvagy sejtszövet-rendellenesség. Amikor egy sejtmembrán-rendellenességet aktív oxigén okoz, extracelluláris kalcium áramlik a sejtbe. Ehhez kapcsolódva egy amplifikációs folyamat is végbemenet, amelynek során a sejtben lévő proteáz aktiválódik, ami a sejt működésének dezaktivációját eredményezi, vagy a foszfolipáz aktiválódása a sejtmembrán összetevőinek elbontásával további kalciumbeáramlást eredményez. A foszfolipáz aktivációjával egy sejtmembrán összetevőiből elkülönülő arachidonsav metabolizálódhat és átalakulhat egy olyan anyaggá, amely fagocitákat derivál (például leukotriének), vagy egy olyan anyaggá, amely a vérlemezeket koagulálva vérrögöt (thrombust) hoz létre (például thromboxane A2). Továbbá az anyag ismét aktív oxigént termel ebben a konverziós lépésben, s ennek következtében a betegség tovább romlik.
Ebből a szempontból alaposan megvizsgáltuk, hogy mely gyógyszerek hatásosak az ischaemiás megbetegedések megelőzésére és gyógyítására. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy bizonyos fajta új tropolonszármazékok hatásosak. így jutottunk a jelen találmányhoz.
A probléma megoldásának eszközei
A találmány különösen az alábbiakat nyújtja:
(1.) egy (I) általános képletű tropolonszármazék
ahol R10 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport
HU 211 307 A9
amelyekben
R, és R2 jelentése azonos vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1 -5 szénatomos alkilcsoport, (c) helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, (d) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport;
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal, -COOR5 általános képletű csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített 15 szénatomos alkilcsoport, (d) 7—20 szénatomos aril-alkil-csoport, (e) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, (f) halogénatom, (g) hidroxilcsoport, (h) 1-5 szénatomos alkoxicsoport, (i) cianocsoport, (j) -CO2R5 általános képletű csoport vagy (k) nitrocsoport;
Rnjelentése (a) -ORj általános képletű csoport, (b) -OR$ általános képletű csoport, (c) -NR7Rg általános képletű csoport (d) -N(R51)-(CH2)m-R6l általános képletű csoport, (e) egy (IV) általános képletű csoport,
R5 jelentése (a) hidrogénatom vagy (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport;
(c) hidroxilcsoporttal, -COOR5 általános képletű csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített 15 szénatomos alkilcsoport, (d) 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport vagy (e) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R7 és R8 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal, -COORS általános képletű csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített vagy heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogén atomot tartalmazó 1-5 szénatomos alkilcsoport, (d) 7—20 szénatomos aril-alkil-csoport, (e) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport vagy (f) R7 és Rg együttesen egy olyan, 5-7 tagú gyűrűt alkot, amely gyűrű 1-3 gyűrű helyettesítőt tartalmaz a következők közül:
(i) -CH2-, (ii) —O— vagy (iii) -NR9- általános képletű csoport,
R9 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, (d) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
Rnjelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy (d) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport;
R21 és R3] jelentése azonos vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rnjelentése (a) helyettesített vagy helyettesítetlen aril csoport, (b) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport, (c) -OR7] általános képletű csoport, (d) -CO2Rg] általános képletű csoport vagy (ej-NRgiRjo, általános képletű csoport;
RS1, R7] és Rg, jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R91 és R10| jelentése azonos vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy (d) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport;
R2ű Jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) 2-20 szénatomos aralkilcsoport,
HU 211 307 A9 (d) 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, (e) további heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport,
Ar, és Ar2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően . arilcsoport, amelyet adott esetben (a) halogénatom, (b) trihalogén-metil-csoport, (c) 6-10 szénatomos arilcsoport, (d) 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport helyettesít;
X jelentése (a) —Ο—, (b) -CH2- vagy (c) -N-fCH2)p-Rii általános képletű csoport; m értéke 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke 0, 1 vagy 2;
p értéke 0, 1 vagy 2; és q értéke 1 vagy 2 vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észtere vagy sója.
(2.) Az (1.) pontban leírt tropolonszármazék, amelyben R41 jelentése -OR3 (ahol R3 jelentése a fenti (a)-(e) szerinti; R)0 jelentése (II) képletű csoport; R2, és R3, jelentése hidrogénatom és q értéke 1; amint az (LA) képlet mutatja
Art vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észtere vagy sója.
(3.) Az (1.) pontban leírt tropolonszármazék, amelyben R41 jelentése -OR^; R10 jelentése (III) képletű csoport; R, jelentése a fenti (a)-(c) szerinti; R3 és R4 jelentése a fenti (a), (b) és (f)-(k) szerinti, amint az (IB) képlet mutatja
vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észtere vagy sója.
(4.) Az (1.) pontban leírt tropolonszármazék, amelyben R4, jelentése -N(R51)-(CH2)m-R6i csoport vagy (IV) képletű csoport, R10 jelentése (II) képletű csoport, amint az (IC) képlet mutatja
vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észtere vagy sója.
(5.) Gyógyszerkészítmény ischaemiás megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére, amelyre az jellemző, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagként a korábbiakban ismertetett tropolonszármazékot tartalmaz vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észterét vagy sóját tartalmazza.
A különböző szénhidrogén-csoportokat tartalmazó csoportok szénatomszámát jelölő például „i-j” tartományban „i” jelentése a minimális szénatomszám, ,j” jelentése a maximális szénatomszám.
Az (I) általános képlettel jellemzett, találmány szerinti vegyületben az Rj és R2 helyettesítők rövid szénláncú alkilcsoportja magában foglalja például az 1-5 szénatomos alkilcsoportot, amilyen például a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, n-pentilcsoport, izoamilcsoporl. Az arilcsoport magában foglalja például a 6-10 szénatomos arilcsoportot, amelyet 1-7, a következőkben felsoroltak közül kiválasztott szubsztituens helyettesíthet: a már említett rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport. A halogénatom magában foglalja a klóratomot, fluoratomot, brómatomot és a jódatomot. A rövid szénláncú alkoxícsoportba tartozik az 1-5 szénatomos alkoxicsoport. Az ilyen arilcsoportok közé tartozik például a fenilcsoport, p-klór-fenil-csoport, m-klór-fenil-csoport, oklór-fenil-csoport, o,m-diklór-fenil-csoport, p-fluorfenil-csoport, p-trifluor-fenil-csoport, p-nitro-fenilcsoport, m-nitro-fenil-csoport, o-nitro-fenil-csoport, p-ciano-fenil-csoport, m-ciano-fenil-csoport, o-ciano-fenil-csoport, p-metoxi-fenil-csoport, m,p-dimetoxi-fenil-csoport. Egy heterociklusos csoport egy 5-10 tagú heterociklusos csoportot foglal magában, amely legalább egy heteroatomot tartalmaz. Ezek a csoportok hasonlóképpen lehetnek szubsztituálva, mint ahogy azt a fentiekben az arilcsoport esetén már ismertettük. Az ilyen heterociklusos csoportra példaként megemlíthető a 2-piridilcsoport, 3-piridilcsoport és a 4-piridilcsoport.
Az R3 helyettesítő adott esetben heteroatomokkal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportja magában foglalja az olyan 1-20 szénatomos alkilcsoportokat, amelyeket hidroxicsoport, aminocsoport, illetve helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy helyettesített/helyettesítetlen aralkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport helyettesít. A rövid szénláncú alkilcsoport 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg az aralkilcsoport az olyan, 7-20 szénatomos aralkilcsoportokat
HU 211 307 A9 foglalja magában, amelyek hasonlóképpen lehetnek szubsztituálva, mint ahogy azt a fentiekben az arilcsoport esetén már ismertettük. Az ilyen, adott esetben heteroatommal helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, n-butilcsoport, 2-[N,N-dimetil-amino]-etil-csoport, 3-[N,N-dimetil-amino]-propil-csoport, 2-[N-metil-N-fenetil-amino]-etil-csoport, 3-[Nmetil-N-fenetil-amino]-propil-csoport, 2-[N-metil-N(2,3-dimetoxi)-fenetil-amino]-etil-csoport, 3-[N-metilN-(2,3-dimetoxi)-fenetil-amino]-propil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 3-amino-2-hidroxi-propil-csoport, 3[dimetil-amino]-2-hidroxi-propil-csoport, 3-[diizopropil-amino]-2-hidroxi-propil-csoport. Az aralkilcsoport az olyan 7-20 szénatomos aralkilcsoportot foglalja magában, amely adott esetben hasonlóképpen helyettesítve lehet, mint a fenti arilcsoport (például heteroatomként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazhat); ilyen például a benzilcsoport, fenetilcsoport, 3,4-dimetoxi-fenetil-csoport vagy a 2,3,4-trimetoxi-fenetil-csoport.
Az Ari és az Ar2 helyettesítők arilcsoportjai magukban foglalják azokat az arilcsoportokat, amelyeket az R, és az R2 szubsztituensek esetén megadtunk, így például ilyen a fenilcsoport, p-klór-fenilcsoport, m-klór-fenil-csoport, o-klór-fenil-csoport, o,m-diklór-fenil-csoport, o,p-diklór-fenil-csoport, m,p-diklór-fenil-csoport, p-fluor-fenil-csoport, mfluor-fenil-csoport, o-fluor-fenil-csoport, p-trifluorfenil-csoport, p-trifluor-fenil-csoport, o-trifluor-fenil-csoport, m-nitro-fenil-csoport, m-nitro-fenil-csoport, o-nitro-fenil-csoport, p-ciano-fenil-csoport, mciano-fenil-csoport, o-ciano-fenil-csoport, p-metoxifenil-csoport, m-metoxi-fenil-csoport, o-metoxi-fenil-csoport.
Az adott esetben heteroatommal helyettesített arilszulfonil-csoport magában foglalja a 6-10 szénatomos, a nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül választott legalább egy heteroatomot tartalmazó aril-szulfonil-csoportot. Ez ugyanúgy lehet a magban szubsztituálva, mint a fentiekben említett aromás csoportok. Példaként megemlíthető a fenil-szulfonil-csoport, naftilszulfonil-csoport, izokinolil-szulfonil-csoport és a kinolil-szulfonil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű tropolonszármazék gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója magában foglalja az ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, kénsavval képzett sót; egy szerves szulfonsavval, így metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval képzett sót; egy szerves karbonsavval, így ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, tejsavval, borkősavval, almasavval, citromsavval és hasonlókkal alkotott sót. Az észterszármazék magában foglalja a szerves karbonsavval, így ecetsavval, propionsavval, oxálsavval és hasonlókkal képzett észtert.
Az (IA) általános képletű, találmány szerinti vegyületek példáit az alábbiakban mutatjuk be:
A) 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2hidroxi-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
2A) 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
A) 7-( l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-a-fenil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cik]oheptatrién-l-on;
4A) 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-a-metil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
5A) 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-a-butil} -4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
6A) 7-(4-benzhidril-piperazino-l-metil)-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
7A) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién1-on;
8A) 7-(4-(4-(4,4'-di(trifluor-metil)-benzhidril]-piperazino-1 -metil} -4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
9A) 4-izopropil-2-metoxi-7-[4-(4-trifluor-metilbenzhidril)-piperazino-l-metil]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
10A) 7-[4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazinol-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
A) 7-[4-(4-fluor-3',4'-dimetoxi-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
12A) 7-(4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-etoxi-2,4,6-cikloheptatrién-lon;
13A) 2-butoxi-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1on;
14A) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-fenoxi-2,4,6-cikloheptatrién1-on;
15A) 2-benzil-oxi-7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
16A) 7-(4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-4-izopropiI-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
17A) 7-(4-(4,4-difluor-benzhidriI)-piperazino-l-metil]-2-(3-(dimetil-amino)-propoxi]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
18A) 7-(4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[3-(N-metil-N-fenetil-amino)-propoxi]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-on;
19A) 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; és
20A) 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2metoxi-4-fenil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on.
A találmány szerinti, (IA) általános képletű vegyületek előállíthatók például az A. reakcióvázlat szerint. (Az A. reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R|, R2, R3, Atj és Árjelentése a fentiekben megadott, haló jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom, jódatom).
HU 211 307 A9
olkíle
RvO
A. reakcióvázlat
CH.O/HN λω 0
HO.
(All)
CHjO
J o (Aló)
|x^Ari Ar,
Ν·ΖνΊ k^N^Afj Ar, (Alb)
Az (ΑΠ) általános képletű tropolont formaldehiddel és egy piperazinszármazékkal reagáltatva aminometilezzük, s így egy (Alá) általános képletű tropolonszármazékot állítunk elő. A reakciót oldószert nélkül vagy inért oldószer - például aceton, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, alkoholok, így metanol, etanol, éterek, így tetrahidrofurán, halogéntartalmú oldószer, így diklór-metán, kloroform - jelenlétében, formaldehid és egy piperazinszármazék [az (Ali) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mólekvivalens mennyiségben történő] alkalmazásával, valamint (0,5-3 mólekvivalens) ecetsavval, szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet közötti melegítéssel végezzük. Egy különösen előnyös eljárás során a formaldehidet és a piperazinszármazékot az (Ali) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben alkal55 mazzuk, és ecetsavval együttesen szobahőmérsékletről 65 ’C hőmérsékletre melegítjük a keveréket. Az (Alá) általános képletű vegyületek alkilezését olyan eljárásokkal végezhetjük, amelyek a fenolok alkilezési reakcióira általánosan alkalmazhatók. Például alkilezőszerként használhatunk alkil-halogenidet vagy aril-halogenidet, amilyen például a metil-jodid, benzil-klorid, valamint szulfátésztereket, így dimetil-szulfátot; bázisként nátrium-hidrid, amin, így trietil-amin, alkálifémszármazékok, amilyen például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy hasonlók alkalmazhatók. Az előbbi alkilezőszert [az (Alá) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mólekvivalens mennyiségben] és a bázist (katalitikus mennyiségtől 5 mólekvivalensig) az (Alá) általános képletű vegyülettel a fent említett inért oldó6
HU 211 307 A9 szerben 0-100 ’C hőmérséklet között melegítjük, s így az (Alb) általános képletű vegyületet nyerjük.
Másrészről az (IA) általános képletű vegyületet a szakirodalomból ismert módszerrel [Proc. Japan Acad., 27, 561 (1951)] formaldehiddel reagáltatva az (Alii) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyben a hidroxi-metil-csoport a 7-es pozícióba kerül bevezetésre, majd a vegyületet a fenti alkilezési eljárással egy (AIV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Az (AIV) általános képletű vegyületet egy amin, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében metánszulfonil-kloriddal halogénezzük, oldószer nélkül vagy egy inért oldószer - például aceton, dimetilszulfoxid, dimetil-formamid, éterek, így tetrahidrofurán, halogéntartalmú oldószer, így diklór-metán, kloroform - jelenlétében, 0-100 ’C közötti hőmérsékleten, s így az (AV) általános képletű terméket nyerjük. Az (AV) általános képletű vegyületet könnyen átalakíthatjuk az (Alb) általános képletű tropolonszármazékká. a kiindulási anyagot 1-3 mólekvivalens piperazinszármazékkal és aminnal, például piridinnel, trietil-aminnal vagy alkálifém-származékkal, így nátrium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatva, oldószer nélkül vagy inért oldószer - például aceton, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, alkoholok, így metanol, etanol, éterek, így tetrahidrofurán, halogéntartalmú oldószer, így diklór-metán, kloroform-jelenlétében, a reakcióelegyet szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítve.
Az (AIc) általános képletű vegyületet - azaz egy R2 helyettesítővel rendelkező (Al) általános képletű vegyületet - a következők szerint szintetizálhatunk:
Az (AIV) általános képletű vegyületet [az (AIV) általános képletű vegyületre számítva 5-20 mólekvivalens] mangán-dioxid alkalmazásával, halogénezett szénhidrogén oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, 0-50 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten oxidáljuk, s így az (AVIa) általános képletű vegyületet nyerjük. Az (AVIb) általános képletű vegyület előállítása céljából az (AVIa) általános képletű vegyületet hagyományos eljárással, 1-5 mólekvivalens nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló vegyület vizes vagy alkoholos oldatával szobahőmérsékleten hidrolizáljuk. Az (AVIb) általános képletű vegyület átalakítható az (AVIIa) általános képletű vegyületté, amelynek során az R2 szubsztituenst beviszszük a kiindulási anyagba. A reakciót inért gázatmoszféra alatt, oldószerben, így tetrahidrofuránban R2-Li általános képletű szerves lítiumreagenssel, amilyen például a metil-lítium, n-butil-lítium, fenil-lítium végezzük. Az (AVIIa) általános képletű vegyület (AVIIb) általános képletű vegyületté történő átalakítását a fent említett alkilezéssel azonos módon végezzük. Az (AVIIb) általános képletű vegyület (AIc) általános képletű vegyületté történő átalakítását elvégezhetjük egy lépésben, amikor a kiindulási anyagot [az (AVIIb) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens] 4-es helyzetben helyettesített piperazinszármazékkal egy aromás szénhidrogén oldószerben, így toluolban, xilolban melegítjük. Alternatív módon az átalakítást két lépésben is végezhetjük, amikor az (AVIIb) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon halogénezve az (AVM) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd ezt reagáltatjuk egy 4-es helyzetben helyettesített piperazinnal.
Az így nyert, (IA) általános képlettel jellemezhető, találmány szerinti vegyületeket hagyományos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályosítással és kromatográfiás módszerekkel.
A találmány szerinti vegyületnek egy további csoportját az (IB) általános képlettel lehet leírni, s ebbe a körbe tartoznak a következő példák:
IB) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-benzotiazolin;
2B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5/-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-metil-benzotiazolin;
3B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-benzil-benzotiazolin;
4B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-pikolil)-benzotiazolin;
5B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(3-pikolil)-benzotiazolin;
6B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(4-pikolil)-benzotiazolin;
7B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[2-(2-piridil)-etil]-benzotiazolin; 8B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]benzotiazolin;
9B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[ (2-kinolil )-metil ]-benzotiazolin;
10B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[3-(N-metil-N-fenetil-amino)propilj-benzotiazolin;
IB) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]benzotiazolin;
12B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]benzotiazolin;
13B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[3-[4-(4',4'-difluor-benzhidril)piperazin-1 -il]-propil }-benzotiazolin;
14B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-metil-benzotiazolin;
15B) 2-[2'-oxo-3'-(l-piperazinil)-5'-izopropil-3',5',7'cikloheptatrienil]-3-fenetil-benzotiazolin;
16B) 2-{2'-oxo-3'-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil} -3-fenetil-benzotiazolin;
17B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-1,1 ,-dioxo-benzotiazolin;
18B) 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5,-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-l-oxo-benzotiazolin.
A találmány szerinti, (IB) általános képletű vegyületek előállíthatók például a B. reakcióvázlat szerint. (A B. reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R]t R20i, R3, K,, R5, Ré, R7, R8 és R41 jelentése, valamint n értéke a fentiekben megadott.)
HU 211 307 A9 folytonos 6Á
B. reakcióvázlat ηοΛ (BVl) ch2o
(6 IVb) (Blllb)
(Blb)
HU 211 307 A9
A (BVI) általános képletű tropolonvegyületet a szakirodalomból ismert módszerrel [Proc. Japan Acad., 27, 561 (1951)] formaldehiddel reagáltatva az (BV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyben a hidroxi-metil-csoport a 7-es pozícióba kerül bevezetésre, majd a vegyületet a fenti alkilezési eljárással egy (BIVa) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A (BVIa) általános képletű vegyületek alkilezését olyan eljárásokkal végezhetjük, amelyek a fenolok alkilezési reakcióira általánosan alkalmazhatók. Például bázis jelenlétében alkilezőszerként használhatjuk a megfelelő alkilhalogenidet vagy aril-halogenidet, amilyen például a metil-jodid, benzil-klorid, valamint az alkilcsoportnak megfelelő szulfátésztereket, így dimetil-szulfátot; bázisként nátrium-hidrid, amin, így trietil-amin, alkálifém-származékok, amilyen például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát vagy hasonlók alkalmazhatók. Az előbbi alkilezőszert az (BV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A bázis mennyisége a reagens jellegétől függően változik, szokásosan azonban például a nátrium-hidridet 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben, az aminokat és a kálium-karbonátot 2-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció oldószere bármely inért oldószer lehet, előnyösen azonban éterek, amilyen például a tetrahidrofurán, halogéntartalmú oldószerek, amilyen például a diklór-metán, kloroform, vagy poláros oldószerek, így dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid kerül alkalmazásra. A reakció hőmérséklete a bázis és a reagens jellegétől függően változik, általában azonban a 0-100 °C hőmérsékleti tartományt alkalmazzuk előnyösen.
A (BIVa) általános képletű vegyületet a megfelelő amin és egy aromás oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy egy halogéntartalmú oldószer, például széntetraklorid, tetraklór-etilén jelenlétében végzett egyszerű melegítéssel átalakíthatjuk a (BIVb) általános képletű vegyületté. A (BIVa) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az alkalmazott amin mennyisége szokásosan 1-2 mólekvivalens, azonban nagyobb feleslegben is felhasználhatók.
A (BIVa) és a (BIVb) általános képletű vegyületet [a (BIVa) és a (BIVb) általános képletű vegyületre számítva 5-20 mólekvivalens] mangán-dioxid alkalazásával 0-50 *C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten oxidáljuk, s így az előbbi sorrendnek megfelelően a (BlIIa) és a (Blllb) általános képletű vegyületet nyerjük.
A (BlIIa) és a (Blllb) általános képletű vegyületet a megfelelő, (BII) általános képletű 2-amino-tiofenolokkal kondenzálva, az előbbi sorrendnek megfelelően a (Bla) és a (Blb) általános képletű vegyülethez jutunk. A kondenzációs reakciót halogéntartalmú oldószer, amilyen például a diklór-metán, kloroform, nitrogéntartalmú aromás szénhidrogén oldószer, így piridin, kinolin és hasonlók alkalmazásával, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (BII) általános képletű 2-amino-tiofenolokat alkalmazhatjuk - a (Bili) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva - feleslegben is, azonban a reakció hozama, valamint a termék izolációs és tisztítási eljárása szempontjából előnyös, ha a (ΒΙΠ) általános képletű vegyületekkel közel ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk őket. A kondenzációs reakció elvégezhető a (ΒΠ) általános képletű vegyületek helyett ezek (ΒΙΓ) általános képletű oxidált dimerjeinek reduktív körülmények közötti alkalmazásával is. Ennek azért van jelentősége, mert a merkaptocsoportot (SH) tartalmazó vegyületek - így a (BII) általános képletű vegyületek is - bizonyos esetekben a tárolás ideje alatt vagy a reakcióban történő felhasználásra való előkészítés során hajlamosak a levegőn (ΒΙΓ) általános képletű vegyületekké feloxidálódni. Ebben az esetben a (ΒΙΓ) általános képletű vegyületet egy redukálószenrel, például nátrium-bór-hidriddel kezelve visszaalakítjuk a (ΒΠ) általános képletű vegyületté, vagy pedig a (Bla) és (Blb) általános képletű vegyületeket a (Bili) és a (ΒΙΓ) általános képletű vegyületnek háromértékű foszforvegyület - amilyen például a trietil-foszfát, trifenil-foszfin, triciklohexil-foszfin stb. - [a (Bili) általános képletű vegyület móljaira vonatkoztatva 1/3 mólnyi mennyiségű] jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő. A (Bla) általános képletű vegyületté a megfelelő aminokkal végzett reakcióval, a fentiekben ismertetett reakciókörülmények között. Az olyan vegyület, amelyben R2 jelentése aril-szulfonil-csoport, könnyen előállítható a megfelelő (IB) általános képletű vegyületből - amelyben R2 jelentése hidrogénatom -, a megfelelő aril-szulfonil-kloriddal egy szerves amin, így piridin, trietilamin jelenlétében végzett szubsztitúciós reakcióval.
Az így nyert, (IB) általános képlettel jellemezhető, találmány szerinti vegyületeket hagyományos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályosítással és oszlop-kromatográfiás módszerekkel.
A találmány szerinti vegyületnek egy további csoportját az (IC) általános képlettel lehet leírni, s ebbe a körbe tartoznak a következő példák:
1C) 7-[4-(4,4'-diíluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
2C) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[N-3-(dimetil-amino)-propil-amino]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
3C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2-(metil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
4C) 2-(N-2-amino-etil-amino)-7-[4-(4,4'-difluorbenzihidril)-piperazino-1-metil]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
5C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
6C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino- 1-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino-N-etilamino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
7C) 2-[N-2-(dietil-amino)-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién-l-on;
8C) 2-{N-2-[N'-2-(amino-etil)-amino]-etil-amino}9
HU 211 307 A9
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
9C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2-(piridil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
10C) 7- [4-(4,4'-di fluor-benzhidri 1 )-piperazi no-1 -metil]-4-izopropil-2-[N-2-(2-pirimidil-amino)-etilamino]-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
IC) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2-(piridil)-etil-amino]2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
12C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2-(piridil-metil-amino)etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
13C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidriI)-piperazino- 1-metil]-2-(N-2-hidroxi-etil-amino]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
l+C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-(N-2-metoxi-etil-amino)2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
15C) metil-2-(N-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-l-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-il-amino)-acetát;
16C) etil-3- (N-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil(-4-izopropil-l-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-il-amino} -propionát;
17C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-pi perazino-1-metil]-4-izopropil-2-piperidino-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
18C) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-morfolini-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
19C) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-meti 1]-4-izopropi 1-2-( 1 -piperazino)-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
20C) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[4-(3-etil-amino-2-piridil)-piperazino]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
2IC) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2,6-dimetil-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
22C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2-metil-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
23C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-lH5 1,4-diazepin-1 -il-metil]-4-izopropil-2-metoxi2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
24C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2,6-dimetil-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
25C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2-metil-piperazino-1 -metil]-2- [N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
26C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-lH1,4-diazepin-1 -il-metil]-2-[N-2-(dimetil-ami15 no)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
27C) 7-(4-(4,4'-klór-benzhidril)-piperazino-1-metil]2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4izopropil -2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
28C) 7-(4-benzhidril-piperazino-l-metil)-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
29C) 2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-meül-amino]-4izopropil-7-[4-(4-trifluor-metil-benzhidril)-pi25 perazino-1 -metil]-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;
30C) 7-[4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazinol-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metilamino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
IC) 7-(4-(4.4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-me30 til]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
32C) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino- 1-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-fenil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek előállíthatók például a C. reakcióvázlat szerint. (A
C. reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R,( R2, R3, R4, Ar, és Ar2 jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom, jódatom).
A (CII) általános képletű vegyületet 1-3 mólekviC. reoUciovozlat
HU 211 307 A9 bességű vegyületek rendelkeznek a legnagyobb antilipid peroxidációs hatással.
valens piperazinvegyülettel és aminokkal, így piridinnel, trietil-aminnal vagy alkálifém-származékokkal, így nátrium-hidroxiddal, cézium-karbonáttal, nátriumhidrogén-karbonáttal, oldószer nélkül vagy inért oldószer, amilyen például a hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, benzol, alkoholok, így metanol, etanol, éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, halogéntartalmú oldószer, így diklórmetán, kloroform jelenlétében szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten melegítve a (Cili) általános képletű vegyületet nyerjük. A (Cili) általános képletű vegyületet könnyen átalakíthatjuk (Cl) általános képletű vegyületté, ha a kiindulási anyagot oldószer nélkül vagy - az alkohol kivételével - a fentiekben említett oldószer jelenlétében, a (CII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mólekvivalens aminvegyülettel reagáltatjuk, a reakcióelegyet szobahőmérséklet és az oldószer refluxhőmérséklete között melegítve. Amennyiben a (Cili) általános képletű vegyülettel reagáló amint só formájában, így például hidrokloridként alkalmazzuk, aminok, amilyen például a piridin, trietil-amin, diizopropil-amin együttes használata javallott.
A vegyület ugyancsak előállítható például az (ΙΑ) általános képletű vegyületekre a fentiekben ismertetett eljárás szerint is.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai alkalmazhatóságát az alábbi (in vitro és in vivő) vizsgálatokon keresztül és azok eredményeinek ismertetésével mutatjuk be, amely vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületeket és egy összehasonlító (kontroll) anyagot teszteltünk.
7. in vitro antilipid peroxidációs hatás
A, kísérlet
Hím, SD fajta patkányokból agyi mikroszomális frakciókat preparáltunk, majd egy részletet (0,2 mg proptein) 37 ’C hőmérsékleten 15 percen keresztül Fe3+ (0,1 mM) -ADP (0,5 mM) keverékkel inkubáltunk a tesztvegyület nélkül vagy a tesztvegyület jelenlétében, 10 mM HEPES, 150 mM KC1, 0,2 mM NADPH, pH 7,4 oldat 1 ml-es végtérfogatában. Inkubálás után 1,5 ml TCA-TBA-HC1 (16,6% triklór-ecetsav, 0,4% tiokarbitursav, 0,278 N hidrogén-klorid) reagenst adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket forrásban lévő vízben 15 percen keresztül melegítettük. Jégfürdőben végzett lehűtés után a reakciókeveréket centrifugáltuk, és a felülúszó elnyelését (abszorbanciáját) 535 nm hullámhosszon mértük. A tiobarbitursav reaktív anyag (fhiofearbituric acid reative substance; TBAR) mennyiségét egy l,56xl05 M'5 cm-1 extinkciókoefficiens alkalmazásával számítottuk. A teszt vegyületet 10 μΜ és 5 ΟμΜ koncentrációban használtuk, és a különböző koncentrációkra vonatkoztatott BAR-termelés inhibíciós aránya megmutatta a hatóanyag antiperoxidációs aktivitását. Az (IA), (IB) és (IC) általános képletű vegyületek esetén nyert eredményeket a megfelelő sorrendben az ΙΑ., IB. és IC. táblázatban mutatjuk be. A legnagyobb inhibíciós se1A) táblázat
Antilipid peroxidációs hatás
Vegyület száma | Antilipid peroxidáció (inhibíció %) | |
10 μΜ | 50 μΜ | |
1A | 6,7 | <21,3 |
2A | 28,8 | 84,7 |
3A | 13,8 | 16,3 |
4A | 25,8 | 75,1 |
5A | 30,5 | 38,7 |
6A | 15,9 | 63,2 |
7A | 27,2 | 59,2 |
8A | 32,3 | 51,8 |
9A | 29,2 | 88,1 |
10A | 24,0 | 81,6 |
12A | 21,4 | 50,4 |
13A | 23,1 | 27,4 |
15A | 22,4 | 29,0 |
16A | 19,1 | 19,1 |
18A | 37,0 | 93,1 |
IB) táblázat
Antilipid peroxidációs hatás
Vegyület száma | Antilipid peroxidáció (inhibíció %) | |
10 μΜ | 50 μΜ | |
IB | 91,8 | 93,1 |
2B | 95,5 | - |
4B | 95,7 | 99,3 |
5B | 95,9 | 100 |
6B | 93,1 | 96,6 |
7B | 91,9 | 94,3 |
8B | 93,4 | 93,8 |
9B | 94,9 | 96,6 |
10B | 93,0 | 94,5 |
11B | 89,3 | - |
12B | 89,4 | - |
13B | 91,8 | 94,4 |
14B | 90,0 | - |
15B | 93,0 | 94,4 |
16B | 91,2 | 95,1 |
HU 211 307 A9
IC) táblázat
Antilipidperoxidációs hatás
Vegyület száma | Antilipid peroxidáció (inhibíció %) | |
10 μΜ | 50 μΜ | |
IC | 59,4 | 95,3 |
2C | 29,6 | 90,8 |
3C | 88,0 | 91,6 |
4C | 45,2 | 92,9 |
5C | 32,2 | 90,6 |
6C | 35,9 | 91,5 |
7C | 21,3 | 90,4 |
8C | 33,1 | 92,2 |
9C | 88,1 | 91,6 |
10C | 46,3 | 92,5 |
1 IC | 32,2 | 89,8 |
12C | 86,4 | 89,3 |
13C | 36,9 | 89,5 |
14C | 27,0 | 90,4 |
15C | 38,6 | 79,8 |
16C | 29,1 | 58,0 |
17C | 32,4 | 44,1 |
18C | 26,7 | 41,2 |
19C | 30,1 | 89,1 |
20C | 91,6 | 93,8 |
21C | 47,8 | 89,9 |
22C | 32,8 | 88,7 |
23C | 21,6 | 90,7 |
2. in vitro Ca-antagonizmus
Sertés jobb oldali szívkoszorúér egy csíkját nagy koncentrációjú (75 mM) K+-mal 30 percen keresztül depolarizáltuk a feszültségfüggő 45Ca-beáramlás kiváltása céljából. EGTA hozzáadásával az extracelluláris 45Ca-ot kelátba vittük és mosással eltávolítottuk, majd a csíkot 100 °C hőmérsékleten lizáltuk. A lizátumban lévő intracelluláris 45Ca-ot szcintillációs számlálóval mértük. A tesztvegyületek koncentrációja 10“7, 10-6, 10*5 M volt, és ezeket addig alkalmaztuk, amíg a K+mal kiváltott depolarizáció teljes volt. Meghatároztuk a K+ által kiváltott intracelluláris 45Ca növekedésére gyakorolt, a tesztvegyületek különböző koncentrációinál fellépő gátlási arányt. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A nagy inhibíciós arányú vegyület erős Ca-antagonizmussal rendelkezik.
2A) táblázat Ca-antagonizmus
Vegyület száma | Ca-antagonizmus (%-os gátlás) (10 μΜ) |
1A | 44 |
2A | 61 |
3A | 0 |
4A | 45 |
5A | 19 |
6A | 100 |
7A | 100 |
8A | 27 |
9A | 45 |
10A | 53 |
12A | 72 |
13A | 38 |
15A | 20 |
16A | 52 |
2C) táblázat Ca-antagonizmus
Vegyület száma | Ca-antagonizmus (%-os gátlás) (10μΜ) |
IC | 81 |
2C | 63 |
3C | 49 |
4C | 54 |
5C | 94 |
6C | 87 |
7C | 67 |
8C | 60 |
9C | 38 |
10C | 65 |
1 IC | 62 |
12C | 47 |
13C | 90 |
14C | 71 |
15C | 92 |
16C | 47 |
17C | 53 |
18C | 84 |
19C | 62 |
20C | 30 |
21C | 42 |
22C | 66 |
23C | 86 |
HU 211 307 A9
3. in vitro szívkoszorúér-tágító hatás
C. kísérlet
Sertés szívkoszorúér jobb oldali részét izoláltuk, majd 3 mm széles csíkokra vágtuk. A csíkokat egy 20 ml Krebs-Henseleit-oldattal feltöltött szervfürdőben szuszpendáltuk, 37 ’C hőmérsékleten. A kísérlet ideje alatt a fürdőoldatot 95% O2+5% CO2 gázelegygyel levegőztettük. A tenzió változását izometrikus transzduktor alkalmazásával mértük. Miután a kezdeti tenzió stabilizálódott, a preparátumot PGF2a-val (lO^-SxlO-6 M) összehúztuk. Miután az összehúzódási szint stabilizálódott, a tesztvegyületet összesítőleg 10-8—10-5 M mennyiségben alkalmaztuk. A kísérlet végén a maximális relaxáció eléréséhez papaverint (10“* M) használtunk. Az eredményt a papaverin által indukált relaxáció százalékaként fejeztük ki, és a tesztvegyületnek azt a koncentrációját, amely a papaverin által indukált relaxáció 25%-át adta, ED25-ként határoztuk meg. Amennyiben az ED25 értéke 10“5 Mnál kisebb volt, a vegyületet „aktív”-nak nyilvánítottuk. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja be. Az alacsony ED25 értékű vegyület nagy szívkoszorúértágító hatással rendelkezik.
3. táblázat Szívkoszorúr- tágítás
Vegyület száma | Szívkoszorúér-tágítás (ED25 μΜ) |
l A | >10 |
2A | 1,8 |
7A | 1,9 |
4. in vivő ischaemiás szív/reperfúziós teszt
D. kísérlet
A kísérletet pentobarbitállal anesztetizált, mesterségesen lélegeztetett patkányokkal végeztük. Miután a negyedik bordát átvágtuk, a szívet thoracotómiával feltártuk és a szálat a bal oldali szívkoszorúér alatt, annak kezdeténél helyeztük el. Ezt követően a szívet visszahelyeztük és a szálat egy csőbe vezettük. A vegyületeket a farokvénán keresztül juttattuk be. Tíz perc elteltével a csőben lévő szálat meghúztuk, s így elzártuk a szívkoszorúeret. Az elzárás után öt perccel a reperfuzióhoz a szálat ismét meglazítottuk. Ezt követően a ventrikuláris aritmiát elektrokardiogramon (kezdeti Π) rögzítettük, tűelektródoknak a jobb első részbe és a bal hátsó részbe történő beszúrásával. A tesztvegyületeket kapott csoport és a hasonló módon, de hatóanyag nélkül kezelt csoport között összehasonlítottuk a ventrikuláris tachycardia időtartamát és a reperfuzió után fellépő ventrikuláris fibrilláció megtörténtét. Amennyiben a tesztvegyületet kapott csoportban a két paraméter valamelyike kisebbé vált, mint a hatóanyagot nem kapott csoport esetében megfigyelt érték, a tesztvegyületet „aktív”-nak tekintettük. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.
4. táblázat
Ischaemiás szív/reperfúziós teszt
Vegyület száma | Legkisebb hatásos dózis (mg/kg, i.v.) |
2A | 0,3# |
7A | <5 |
10B | <5 |
11B | <5 |
5. in vivő viselkedési teszt
E. kísérlet
Körülbelül 8 hetes korú, ICR fajtájú hím egerek mindkét oldalának bilaterális közös nyaki verőerét 5 percre elzártuk, miközben az állatokat enyhén anesztetizáltuk, majd a vért visszaengedtük (reperfuáltuk). A tesztvegyületeket intraperitoneálisan adtuk be, 10 perccel az elzárást megelőzően és a reperfuzió után 3 órán belül. A visszaengedést követő egy nap elteltével a felderítő viselkedés spontán motoros aktivitásával, húzópróbával és passzív elkerülést teszttel számszerűsítettük a viselkedési rendellenességeket. A spontán motoros aktivitást a következőképpen értékeltük. A motoros aktivitást a ferde ketreces módszerrel 30 percen keresztül mértük, közvetlenül azt követően, hogy az egeret a mérőketrecbe helyeztük. Amennyiben a motoros aktivitás legalább nagyobb volt, mint (az oldószert kapott csoport spontán mozgásának átlaga)+(2xSD), a vegyületet „aktív”-nak tekintettük. A húzópróbában az egér mindkét mellső végtagját a horizontálisan kifeszített rácsra helyeztük. Amennyiben az egér 2 másodpercen belül ellökte a hátsó lábait, a vegyületet „aktívnak tekintettük. A passzív elkerülési teszt során egy átlépő típusú berendezést alkalmaztunk, és elektrosokkot (körülbelül 0,5 mA, 3 másodperc) adtunk az egérnek, amint egész testével belépett a fekete térbe, majd a tesztpróbát a következő napon végeztük. Azt az egeret, amelyik legalább 300 másodpercig tartózkodott a világos térben, aktív példának tekintettük. Valamennyi tesztben azt a tesztvegyületet nyilvánítottuk „aktívnak, amely legalább 50%-ban aktív állatok eredményezett. Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be.
5. táblázat
Egér cerebrális ischaemia/reperfúziós teszt
Vegyület száma | Beadási mód | Legkisebb hatásos dózis (mg/kg) |
1A | >10 | |
2A | 3# | |
7A | <10 | |
IB | i. p. | 0,1 |
2B | i. p. | 1,0 |
6B | i. V. | <1,0 |
11B | i. p. | 1,0 |
12B | i. p. | 1,0 |
#: metánszulfonál
HU 211 307 A9
6. Normál cerebrális folyadékáramlási teszt
D. B. kísérlet
A kísérletet uretánnal anesztetizált patkányok alkalmazásával végeztük. A vérnyomás megfigyelésére és a hatóanyag bejuttatására a femorális artériába és a hatóanyag bejuttatására a femorális artériába és vénába egy-egy kanült vezettünk be. A halántékcsontot felvágtuk („brain stereotaxis” készülékkel), és a cerebrális véráramlás mérésére egy szondát helyeztünk az agyi dura mater-re. A cerebrális véráramlást egy lézer Dopplar véráramlásmérővel vizsgáltuk. Először a tesztvegyület oldószerét adtuk be intravénásán, majd 15 perces időközönként a vegyület három dózisát. Amennyiben a cerebrális véráramlásban lévő átlagos növekedés mínusz 2xSE értéke a tesztvegyület esetén nagyobb volt, mint az oldószernél a cerebrális véráramlásban fellépő változás megfelelő értéke, a dózist „aktív”-nak tekintettük. Az IB vegyület legalább 3 mg/kg i. v. dózisban aktív volt.
7. in vivő antianoxiás hatás
C. C. kísérlet
Körülbelül nyolchetes korú, ICR fajta, hím egerek csoportját (5 egér) használtuk. Egy vagy két órával a tesztvegyületek orális beadása után kálium-cianid (KCN) letális dózisát (3,0 mg/kg) adtuk be a farokvénába. A légzésleállás idejét és a túlélési arányt mértük. Azt a tesztvegyületet nyilvánítottuk „aktív”-nak, amely legalább 50%-ban aktív példákat eredményezett. Az eredményeket a 6. táblázatban mutatjuk be.
6. táblázat Antianoxiás hatás
Vegyület száma | Beadási mód | Legkisebb hatásos dózis (mg/kg) |
IC | p. 0. | 100* |
*: metánszulfonát
Az előbbi farmakológiai kísérletek alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók az olyan cerebrovasculáris megbetegedések, amilyen az agyvérzés, cerebrális infarktus, subarachnoid vérzés, transiens ischaemiás rohamok (TIA), trauma, agysebészeti szövődmény vagy olyan cardiovasculáris megbetegedések, amilyen például a variáns angina pectoris, instabil angina, myocardiális infarktus, valamint percutan transluminális coronaria angioplastiás/percutan transluminális coronaria rekanalizációs/coronaria artériás bypass beültetési (PTCA/PTCR/CABG) és hasonló eljárások után fellépő coronariás véráram-visszafolyás által okozott aritmia és hasonlók megelőzésére és kezelésére.
Amennyiben készítmény formájában alkalmazzuk, az (I) általános képletű vegyületet kombinálhatjuk egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóval, töltőanyaggal, hígítószerrel, és az orális vagy parenterális dózisformáknak megfelelően porrá, granulátummá, tablettává, kapszulává, injekcióvá stb., formálhatjuk. A dozírozás a beadás módjától, a beteg korától, testsúlyától, a kezelendő állapottól stb. függően változik. Például ha egy felnőttet orálisan kezelünk, a napi adag 10-50 mg, előnyösen 10-25 mg lehet, amelyet beadhatunk egyetlen alkalommal, vagy több részre elosztva több alkalommal; ugyanakkor a napi dózis lehet kisebb vagy nagyobb is, a fentiekben ismertetett kritériumoktól függően. Az előnyös dózistartományban a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek soha nem bizonyultak toxikusnak.
PÉLDÁK
A következő előállítási példákon keresztül a találmány további részleteit kívánjuk bemutatni, anélkül azonban, hogy a példák bármilyen formában korlátoznák a találmány oltalmi körét.
nélda
A 7-/4-(4-k/ár-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2hidroxi-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-J-on előállítása
Hinokitiolt (500 mg, 3,5 mmol), 1-(4-klór-benzhidril)-piperazint (1,05 g, 3,66 mmol) és ecetsavat (0,21 ml, 3,65 mmol) feloldottunk metanolban (1 ml) és 60 °C hőmérsékletre melegítettük a keveréket. Az oldathoz kevertetés közben hozzáadtunk 37 °C-os formaiint (0,27 ml, 3,60 mmol), majd a kevertetést további 2 órán keresztül folytattuk. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, vízzel mostuk, majd nátriumszulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk. Az így nyert nyersterméket metanolból kristályosítva 1,1 g mennyiségben (hozam: 78%), halványsárga kristályok formájában nyertük a 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-hidroxi4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont.
Olvadáspont: 69-71 °C.
MS m/z: 462,2067 (C2gH3iClN2O2 összegképletre számítva: 462,2074);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 7,0Hz),
2,43 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,88 (qui, IH, J =
7,0 Hz), 3,70 (s, 2H), 4,23 (s, IH), 6,95 (dd, IH, J =
1,4 és 10,3 Hz), 7,1-7,4 (10H), 7,72 (d, IH, J =
10,3 Hz).
2. példa
A 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién- J-on előállítása
Hinokitiolt (20 g, 0,12 mól) és kálium-hidroxidot (8 g, 0,12 mól) feloldottunk vízben (80 ml), majd 37%os formaiint (12 ml, 0,16 mól) adtunk hozzá. A reakcióelegyet kevertetés közben 5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket 6 N hidrogén-klorid-oldattal semlegesítettük, majd a reakcióterméket diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot feloldottuk acetonban (200 ml), kálium-karbonátot (34 g, 0,25 mól) és dimetil-szulfátot (16 ml, 0,16 mól) adtunk hozzá, és az oldatot kevertetés közben egy órán keresztül melegítettük és refluxáltattuk (visszafolyatás közben forraltuk).
HU 211 307 A9
A csapadékot szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A szűrési maradékot diklór-metánnal mostuk. Az így nyert oldatot vízzel mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt bepároltuk, és a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk [eluens: hexán/etil-acetát (1:4); az itt és a további példákban megadott oldószerarányok térfogatarányra vonatkoznak], így világossárga olajként 18,5 g mennyiségben (hozam: 74%) nyertük a 7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont. Ez az olaj megszilárdult, ha szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,29 (d, 6H, J = 6,9Hz),
2,89 (qui, IH, J = 6,9 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,67 (s,
2H), 6,77 (s, IH), 6,84 (d, IH, J = 9,2 Hz), 7,44 (d,
1H,J = 9,2 Hz).
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (2,81 g, 13,5 mmol) és piridint (1,31 ml, 16,2 mmol) feloldottunk diklór-metánban (5 ml), majd az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Kevertetés közben metánszulfonil-kloridot (1,25 ml, 16,2 mmol) adtunk az oldathoz. Két órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakcióelegyet hagytuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre. Két óra elteltével a reakcióoldatot meghígítottuk diklórmetánnal, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és 2 N hidrogén-klorid-oldattal mostuk, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, és a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (1:1)] tisztítottuk. Halványsárga olaj formájában 1,38 g (hozam: 45%) 7klór-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién1 -ont nyertünk. Ez az olaj megszilárdult, ha szobahőmérsékleten állni hagytuk.
MS m/z: 226 (M+);
'H-NMR (CDCI,) δ (ppm): 1,29 (d, 6H, J = 6,8 Hz),
2,89 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 4,00 (s, 3H), 4,73 (s,
2H), 6,72 (s, IH), 6,82 (d, IH, J = 9,2 Hz), 7,62 (d,
IH, J = 9,2 Hz).
7-klór-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (408 mg, 1,80 mmol), l-(4-klór-benzhidrilj-piperazint (619 mg, 2,16 mmol) és trietilamint (0,3 ml, 2,15 mmol) feloldottunk kloroformban (5 ml), majd 20 órán keresztül melegítettük és refluxáltattuk. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (1:1)] tisztítottuk. Halványsárga, amorf por alakjában 703 mg (hozam: 82%) 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-lmetil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-lont nyertünk.
MS m/z; 476 (M+);
'H-NMR (CDCI,) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 7,3 Hz),
2,43 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,85 (qui, IH, J =
7,3 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (s, IH),
6,68 (s, IH), 6,80 (d, IH, J = 9,2 Hz), 7,1-7,4 (9H),
7,67 (d, IH, J = 9,2Hz).
3. példa
A 7-f J-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-afenil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-lon előállítása
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (20 g, 96 mmol) feloldottunk kloroformban (300 ml), majd az oldathoz több részletben hozzáadtunk 80 g (920 mmol) aktív mangán-dioxidot, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük. Az oldhatatlan anyagot csökkentett nyomás alatti szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, és a kapott nyersterméket toluolból átkristályosítottuk. Sárga, tűs kristályok formájában 12,31 g (hozam: 62%) 7-formil-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
Olvadáspont: 73-75 ’C.
Az aldehidhez 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot (50 ml) adtunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet 10%-os hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd metilénkloriddal extraháltuk, vízzel mostuk, szárítottuk, és az oldószert ledesztillálva 4,78 g nyersterméket kaptunk. A nyersterméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítottuk, s így színtelen, tűs kristályok formájában, kvantitatív hozammal 7-formil-4-izopropil-2-hidroxi2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
Olvadáspont: 76 ’C [azonos az irodalmi adattal: Sci. Repts. Tohoku Univ., I, 37, 367 (1953)].
A vegyületet (1,94 g, 10 mmol) feloldottuk tetrahidrofuránban (20 ml), majd nitrogénatmoszféra alatt, -78 ‘C hőmérsékletű hűtés mellett az oldathoz cseppenként hozzáadtunk 2 M-os fenil-lítium-oldatot (5,2 ml, körülbelül 10 mmol). A reakcióelegyet 10 percen keresztül kevertettük. Telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháltuk, szárítottuk és az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, s így 1,95 g (hozam: 71%) mennyiségben 7-(a-hidroxi-benzil)-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont nyertünk, barna olaj formájában.
A vegyületet (1 g, 3,7 mmol) és l-(4-klór-benzhidril)-piperazint (1,27 g, 4,4 mmol) xilolban (20 ml) melegítettünk és refluxáltunk 2 órán keresztül, csökkentett nyomás alatt az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: etilacetát/hexán (1:2)] tisztítottuk, s így 1,71 g (hozam: 86%) 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-afenil}-4-izopropil-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-lont nyertünk.
MS M/z: 538,540 (M+);
Ή-NMR (CDCb) δ (ppm): 1,21 (d, 6H, J = 6,7Hz),
2,42 (széles s, 8H), 2,82 (m, IH), 4,22 (s, IH), 5,03 (s, IH), 6,8-8,1 (m, 17H).
Ezt a vegyületet (1,5 g, 2,8 mmol) dimetil-szulfáttal (0,46 g, 3,6 mmol) és kálium-karbonáttal (1,15 g,
8,3 mmol) acetonban (20 ml) egy órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. Miután vizet adtunk a reakcióelegyhez, a keveréket metilén-kloriddal extraháltuk, vízzel mostuk, szárítottuk, majd az oldószert ledesztil15
HU 211 307 A9 láltuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk [eluens: etil-acetát/hexán (1:3—1:1)], s így világosbarna, amorf porként 0,99 g (hozam: 64%) 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-a-fenil}4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont kaptunk.
MS m/z: 552,554 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,22 (d, 6H, J = 6,5 Hz),
2,38 (széles s, 8H), 2,8 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, IH), 5,06 (s, IH), 6,59 (s, IH), 6,82 (d, IH, J =
Hz), 7,0-7,6 (m, 14H), 7,97 (d, IH, J = 10 Hz).
4. példa
A 7-{l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-a.metil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién1-on előállítása
7-formil-4-izopropil-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (2,00 g, 10 mmol) feloldottunk tetrahidrofuránban (20 ml), és az oldatot egy szárazjég/aceton fürdőben -78 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz cseppenként éteres metil-lítium-oldatot (1,4 M, 15 ml) adtunk, majd a szárazjég/aceton fürdőt eltávolítottuk és a keverést addig folytattuk, amíg a szilárd anyag feloldódott. Vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, majd metilén-kloriddal extraháltuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert ledesztilláltuk. Vörösbarna olajként 2,18 g mennyiségben, kvantitatív hozammal nyertük a 7-(a-hidroxi-etil)-4izopropil-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont.
MS m/z: 208 (M+);
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,28 (d, 6H, J = 6,7Hz),
1,53 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,92 (m, IH), 5,17 (q, IH,
J = 6,2 Hz), 7,03 (d, IH, J = 10,3 Hz), 7,36 (s, IH),
7,66 (d, IH, J= 10,3 Hz).
Ezt a vegyületet (2,09 g, 10 mmol) l-(4-klórbenzhidrilj-piperazinnal (3,17 g, 11 mmol) toluolban (30 ml) 1,5 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot pedig acetonban (50 ml) feloldottuk. Az oldathoz kálium-karbonátot (4,19 g, 30 mmol) és dimetil-szulfátot (1,66 g, 13 mmol) adtunk, majd a keveréket melegítettük és refluxáltuk. Két óra elteltével további dimetil-szulfátot (0,64 g, 5,1 mmol) és kálium-karbonátot (2,1 g, 15 mmol) adtunk hozzá, és a keveréket 30 percen keresztül melegítettük és refluxáltuk. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. Az így nyert maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: etil-acetát/hexán (1:1)] tisztítottuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olajként 1,82 g (hozam: 37%) 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-a-metil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyerünk.
MS m/z: 490,492 (M+);
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,21 (d, 3H, J = 6,5Hz),
1,25 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,27 (s, 3H), 2,3-2,6 (8H),
2,83 (m, IH), 3,92 (s, 3H), 4,07 (m, IH), 4,18 (s,
IH), 6,66 (s, IH), 6,79 (d, IH, J = 9,7 Hz), 7,1-7,4 (m,9H), 7,7 (d, 1H,J = 9,7 Hz).
5. példa
A 7-{l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-abutil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién1- on előállítása
7-formil-4-izopropil-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (1,95 g, 10 mmol) feloldottunk tetrahidrofuránban (30 ml), és az oldatot egy szárazjég/aceton fürdőben -78 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz cseppenként hexános n-butil-lítium-oldatot (1,6 M, 14 ml) adtunk, majd a szárazjég/aceton fürdőt eltávolítottuk és a keverést addig folytattuk, amíg a szilárd anyag feloldódott. Vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, majd metilén-kloriddal extraháltuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert ledesztilláltuk. Vörösbarna olajként, 2,72 g mennyiségben, kvantitatív hozammal nyertük a 7-(ahidroxi-butil)-4-izopropil-2-hidroxi-2,*t,6-cikloheptatrién-l-ont.
Ezt a vegyületet (2,4 g, 9 mmol) l-(4-klór-benzhidril)-piperazinnal (2,6 g, 10 mmol) toluolban (30 ml) 2 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot pedig acetonban (50 ml) feloldottuk. Az oldathoz kálium-karbonátot (4,23 g, 31 mmol) és dimetil-szulfátot (1,93 g, 15 mmol) adtunk, majd a keveréket melegítettük és refluxáltuk. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. Az így nyert maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: etil-acetát/hexán (1:2-1:1)] tisztítottuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olajként 1,55 g (hozam: 32%) 7-{l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-metil]-a-butil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién1-ont nyertünk.
MS m/z: 532,534 (M+);
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 0,788 (t, 3H, J = 6,8 Hz),
1,0-1,8 (m, 6H), 1,27 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,1-2,7 (8H), 2,84 (m, IH), 3,92 (s, 3H), 4,16 (m, IH), 4,22 (s, IH), 6,66 (s, IH), 6,78 (d, IH, J = 10 Hz), 7,17,4 (m, 9H), 7,51 (d, IH, J = 10 Hz).
6. példa
A 7-(4'benzhidril-piperazino-1 -metil)-4-izopropil2- metoxi- 2,4,6-cikloheptatrién-1-on előállítása
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (400 mg, 1,92 mmol) feloldottunk kloroformban (25 ml), majd hozzáadtunk 291 mg (2,88 mmol) trietil-amint és 263 mg (2,30 mmol) metánszulfonil-kloridot, s a keveréket 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szántottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert maradékot feloldottuk kloroformban (30 ml), majd hozzáadtunk 291 mg (2,88 mmol) trietil-amint és 485 mg (1,92 mmol) 4-benzhidril-piperazint. A kapott keveréket 60 ’C hőmérsékleten 14 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás
HU 211 307 A9 úton tisztítottuk, s a hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel eluált frakcióból sárgásbarna, amorf por formájában 417 mg mennyiségben (hozam: 49%) nyertük a 7-(4benzhidril-piperazino-1 -metil)-4-izopropil-2-metoxi2,4,6-cikloheptatrién-l-ont.
MS m/z: 442 (M+);
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz),
2,4-2,6 (8H), 2,83 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 3,64 (s,
2H), 3,93 (s, 3H), 4,24 (s, IH), 6,68 (s, IH), 6,80 (d,
IH, J = 9,8 Hz), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,66 (d, IH, J =
9.8 Hz).
7. példa
A 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1on előállítása
7-klór-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (500 mg, 2,21 mmol), l-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazint (820 mg, 2,84 mmol) és trietil-amint (0,4 ml, 2,87 mmol) feloldottunk kloroformban (5 ml), majd 20 órán keresztül melegítettük és refluxáltattuk. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (3:7)] tisztítottuk. Halványsárga, amorf por alakjában 808 mg (hozam: 76%) 7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopro pil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 478 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 6,8Hz),
2,41 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,85 (qui, IH, J =
6.8 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (s, IH),
6,69 (s, IH). 6,80 (d, IH, J = 9,2 Hz), 6,96 (t, 4H,
J = 8,9 Hz), 7,34 (dd, 4H, J = 8,9, 5,4 Hz), 7,66 (d,
IH, J = 9,2 Hz).
8. példa
A 7-{4-[4,4'-di(trifluor-metil)-benzhidril]-piperazino-1 -metil)-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-J-on előállítása
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (423 mg, 2,03 mmol) feloldottunk kloroformban (25 ml), majd hozzáadtunk 284 mg (2,81 mmol) trietil-amint és 268 mg (2,34 mmol) metánszulfonil-kloridot, s a keveréket 13 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert maradékot feloldottuk kloroformban (30 ml), majd hozzáadtunk 237 mg (2,34 mmol) trietil-amint és 500 mg (1,56 mmol) 4-[4,4'-di(trifluormetil)-benzhidril-piperazint. A kapott keveréket 4 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, s a hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel eluált frakcióból sárga, amorf por formájában 520 mg (hozam: 65%) nyertük a 7-{4-[4,4'di(trifluor-metil)-benzhidril]-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-ciklohepta-trién-l-ont.
MS m/z: 578 (M+);
’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,27 (d, 6H, J = 6,8Hz),
2,4-2,6 (8H), 2,85 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 3,65 (s,
2H), 3,93 (s, 3H), 4,39 (s, IH), 6,69 (s, IH), 6,80 (d,
IH, J = 9,6 Hz), 7,6 (6H), 7,65 (d, IH, J = 9,6 Hz).
9. példa
A 4-izopropil-2-metoxi- 7-[4-(4-trifluor-metil-benzhidril )-piperazino-1 -metil]-2,4,6-cikloheptatrién-1 on előállítása
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (234 mg, 1,12 mmol) feloldottunk kloroformban (15 ml), majd hozzáadtunk 171 mg (1,69 mmol) trietil-amint és 161 mg (1,41 mmol) metánszulfonil-kloridot, s a keveréket 11 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert maradékot feloldottuk kloroformban (20 ml), majd hozzáadtunk 142 mg (1,41 mmol) trietil-amint és 364 mg (0,94 mmol) 4-(4-trifluor-metilbenzhidril)-piperazint. A kapott keveréket 60 ’C hőmérsékleten 14 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, s a hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel eluált frakcióból sárga, amorf por formájában 272 mg mennyiségben (hozam: 50%) nyertük a 4-izopropil-2-metoxi-7-[4-(4-trifluormetil-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont.
MS m/z: 510 (M+);
’H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz),
2,4-2,6 (8H), 2,85 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 3,64 (s,
2H), 3,93 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (d,
IH, J = 9,2 Hz), 7,2-7,4 (5H), 7,45-7,60 (d, IH, J =
9,28 Hz), 7,66 (d, IH, J = 9,2 Hz).
10. példa
A 7-[4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazino-lmetil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién1-on
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién- 1 -ont (480 mg, 2,30 mmol) feloldottunk kloroformban (20 ml), majd hozzáadtunk 350 mg (3,45 mmol) trietil-amint és 330 mg (2,88 mmol) metánszulfonil-kloridot, s a keveréket 11 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert maradékot feloldottuk kloroformban (30 ml), majd hozzáadtunk 291 mg (2,88 mmol) trietil-amint és 608 mg (1,92 mmol) 4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazint. A kapott keveréket 7 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. A reakcióelegyet
HU 211 307 A9 vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, s a hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel eluált frakcióból sárga, amorf por formájában 482 mg mennyiségben (hozam: 49%) nyertük a 7-[4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazino-1 -metil ]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont. MSm/z: 510 (M+);
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 6,8Hz),
2,4-2,6 (8H), 2,85 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 3,64 (s,
2H), 3,93 (s, 3H), 4,31 (s, IH), 6,68 (s, lH),6,80(d,
IH, J = 9,2 Hz), 7,2-7,4 (5H), 7,45-7,60 (d, IH, J =
9,28 Hz), 7,66 (d, IH, J = 9,2 Hz).
II. példa
A 7-[4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-I-metil]-4-izopropil-2-etoxi-2,4,6-cikloheptatrién-I-on előállítása
2-hidroxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloh eptatrién-l-on (1,35 g, 5,82 mmol) dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatához kevertetés közben hozzáadtunk 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (256 mg, 6,4 mmol). Ezt követően etil-jodidot (0,7 ml, 8,75 mmol) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 70 “C hőmérsékleten 3 órán keresztül melegítettük. A reakciókeveréket meghígítottuk diklór-metánnal, vízzel mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (2:3)] tisztítottuk. így világossárga, amorf porként 485 mg mennyiségben (hozam: 76%) nyertük a 2-etoxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont.
’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,26 (d, 6H, J = 6,8Hz).
1,55 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,87 (qui, 2H, J = 6,8 Hz),
4,16 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,66 (s, 2H), 6,80 (s, IH),
6,85 (d, IH, J = 9,2 Hz), 7,46 (d, IH, J = 9,2 Hz).
2-etoxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-ciklohep tatrién-l-ont (485 mg, 2,18 mmol) és trietil-amint (0,36 ml, 2,58 mmol) feloldottunk diklór-metánban (2 ml), majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Kevertetés közben metánszulfonil-kloridot (0,2 ml, 2,58 mmol) adtunk az oldathoz, és a kevertetést további egy órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítettük. Négy óra elteltével a reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, l-(4,4'difluor-benzhidrilj-piperazint (756 mg, 2,62 mmol) és trietil-amint (0,36 ml, 2,58 mmol) adtunk hozzá, és az így nyert keveréket feloldottuk kloroformban (15 ml). A reakcióelegyet 7 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk, majd meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (3:7)] tisztítottuk. így halványsárga, amorf por formájában 638 mg (hozam:
59%) 7-[4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-etoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 492 (M+);
Ή-NMR (CDCl,) δ (ppm): 1,25 (d, 6H, J = 7,0Hz),
1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,40 (m, 4H), 2,55 (m, 4H),
2,82 (qui, IH, J = 7,0 Hz), 3,62 (s, 2H), 4,12 (1, 2H,
J = 7,0 Hz), 4,23 (s, IH), 6,70 (s, IH), 6,78 (d, IH,
J = 9,2 Hz), 6,70 (t, 4H, J = 8,9 Hz), 7,34 (dd, 4H, J = 8,9, 5,4 Hz), 7,63 (d, IH, J = 9,2 Hz).
12. példa
A 2-butoxi-7-[4-(4,4’-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-I-on előállítása
2-hidroxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-on (1,26 g, 6,49 mmol) dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatához kevertetés közben kis részletekben hozzáadtunk 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (285 mg, 7,13 mmol). Ezt követően butiljodidot (1,1 ml, 9,6 mmol) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 80 “C hőmérsékleten 4 órán keresztül melegítettük. A reakciókeveréket meghígítottuk diklórmetánnal, vízzel mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (1:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 612 mg mennyiségben (hozam: 38%) nyertük a 2-butoxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont. Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,00 (t, 3H, J = 7,3Hz),
1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,92 (m,
2H), 2,89 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 4,07 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 4,65 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,79 (s, IH), 6,81 (d, IH, J = 9,2 Hz), 7,4 (d, IH, J = 9,2 Hz).
2-butoxi-7-hidroxi-metil—izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (612 mg, 2,44 mmol) és trietil-amint (0,41 ml, 2,94 mmol) feloldottunk diklór-metánban (2 ml), majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Kevertetés közben metánszulfonil-kloridot (0,23 ml, 2,97 mmol) adtunk az oldathoz, és a kevertetést további egy órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. Négy óra elteltével a reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, l-(4,4'-difluorbenzhidrilj-piperazint (846 mg, 2,93 mmol) és trietilamint (0,41 ml, 2,94 mmol) adtunk hozzá, és az így nyert keveréket feloldottuk kloroformban (15 ml). A reakcióelegyet 12 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk, majd meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel és nátrium-szulfát felett szántottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etilacetát (7:3)] tisztítottuk. így halványsárga, amorf por formájában 823 mg (hozam: 64%) 2-butoxi-7-[4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -melil]-4-izopropiI-2,4,6-cik loheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 520 (M+);
HU 211 307 A9 ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 0,98 (t, 3H, J = 7,3Hz),
1,25 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,89 (m,
2H), 2,40 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,82 (qui, IH, J =
7,0 Hz), 3,62 (s, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,23 (s, IH), 6,70 (s, IH), 6,77 (d, IH, J = 9,2 Hz), 6,96 (t, 4H, J = 8,9 Hz), 7,34 (dd, 4H, J = 8,9, 5,4 Hz),
7,62 (d, IH, J = 9,2Hz).
13. példa
A 2-benzil-oxi-7-l4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién1- on előállítása
2- hidroxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on (1,15 g, 5,92 mmol) dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatához kevertetés közben kis részletekben hozzáadtunk 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (260 mg, 6,50 mmol). Ezt követően benzilkloridot (1 ml, 8,41 mmol) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 80 ’C hőmérsékleten 4 órán keresztül melegítettük. A reakciókeveréket meghígítottuk diklórmetánnal, vízzel mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (1:1)] tisztítottuk. így halvány sárgásbarna, amorf porként 729 mg mennyiségben (hozam: 43%) nyertük a 2-benzil-oxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatri én-1-ont.
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,12 (d, 6H, J = 6,8Hz),
2,77 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 4,67 (d, IH, J = 5,9 Hz),
5,29 (s, IH), 6,80 (d, IH, J = 9,4 Hz), 6,83 (s, IH),
7.3-7,5 (6H).
2-benzil-oxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cik loheptatrién-1-ont (729 mg, 2,56 mmol) és trietil-amint (0,43 ml, 3,09 mmol) feloldottunk diklór-metánban (2 ml), majd 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Kevertetés közben metánszulfonil-kloridot (0,24 ml, 3,1 mmol) adtunk az oldathoz, és a kevertetést további egy órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. Négy óra elteltével a reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, 1(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazint (887 mg, 3,08 mmol) és trietil-amint (0,43 ml, 3,09 mmol) adtunk hozzá, és az így nyert keveréket feloldottuk kloroformban (15 ml). A reakcióelegyet 6 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk, majd meghígítottuk diklórmetánnal, mostuk vízzel és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (7:3)] tisztítottuk. így halványsárga, amorf por formájában 776 mg (hozam: 55%) 2-benzil-oxi-7-[4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 554 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,11 (d, 6H, J = 6,8Hz),
2,41 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,73 (qui, IH, J =
6,8 Hz), 3,64 (s, 2H), 4,23 (s, IH), 5,24 (s, 2H), 6,76 (s, IH), 6,77 (d, IH, J = 9,4 Hz), 6,96 (t, 4H, J = 8,9 Hz), 7,34 (dd, 4H, J = 8,9, 5,4 Hz), 7,2-7,5 (5H), 7,62 (d, IH, J = 9,4Hz).
14. példa
A 7-(4-(4,4-difluör-benzhidril)-piperazino-l -metil]-2-[2-( 3,4-dimetoxi-fenil fetoxi ]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-l-on előállítása 2-hidroxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on (844 mg, 4,35 mmol) dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatához kevertetés közben kis részletekben hozzáadtunk 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (191 mg, 4,78 mmol). Ezt követően 3,4dimetoxi-fenetil-jodidot (254 mg, 8,70 mmol) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 80 ‘C hőmérsékleten 7 órán keresztül melegítettük. A reakciókeveréket meghígítottuk diklór-metánnal, vízzel mostuk, majd nátriumszulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (3:2)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 169 mg mennyiségben (hozam: 11%) nyertük a 2-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-7-hidroxi-metil-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-l-ont.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,24 (d, 6H, J = 6,8Hz), 2,80 (qui, IH, J = 6,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,66 (s, 2H), 6,75 (s, IH), 6,8-7,0 (4H), 7,43 (d, IH, J = 9,2 Hz). 2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-7-hidroxi-metil-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (169 mg, 0,472 mmol) és trietil-amint (0,08 ml, 0,574 mmol) feloldottunk diklór-metánban (1 ml). Kevertetés közben szobahőmérsékleten metánszulfonil-kloridot (0,044 ml, 0,568 mmol) adtunk az oldathoz, és a kevertetést további 5 órán keresztül folytattuk szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. l-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazint (887 mg, 3,08 mmol) és trietil-amint (0,43 ml, 3,09 mmol) adtunk a maradékhoz, és az így nyert keveréket feloldottuk kloroformban (5 ml). A reakcióelegyet 12 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk, majd meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel és nátrium-szulfát felett szántottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (1:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna olaj formájában 157 mg (hozam: 53%) 7-[4-(4,4-difluorbenzhidril)-piperazino-1 -metil]-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-4-Ízopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 628 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,21 (d, 6H, J = 7,0Hz),
2,41 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,78 (qui, IH, J = 7,0 Hz), 3,17 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,23 (s, IH), 6,66 (s, IH), 6,7-6.9 (4H), 6,96 (t, 4H, J =
8,9 Hz), 7,34 (dd, 4H, J = 8,9, 5,4 Hz), 7,63 (d, IH, J = 9,2).
HU 211 307 A9
75. példa
A 7-l4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil ]-2-[ 3-(N-metil-N-fenetil-amino)-propoxi ]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ort előállítása 2-hidroxi-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on (1,29 g, 6,64 mmol) dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatához kevertetés közben kis részletekben hozzáadtunk 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (292 mg, 7,3 mmol). Ezt követően 1,3-dibróm-propánt (1,35 ml, 13,3 mmol) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 80 C hőmérsékleten 4 órán keresztül melegítettük. A reakciókeveréket meghígítottuk diklór-metánnal, vízzel mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (1:1)] tisztítottuk. így halványsárga, kristályos anyagként 293 mg mennyiségben (hozam: 14%) nyertük a 2-(3-bróm-propoxi)-7-hidroxi-metil-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién- 1-ont.
'H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,29 (d, 6H, J = 7,0Hz),
2,46 (qui, IH, J = 5,9 Hz), 2,88 (qui, IH, J =
7.0 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,22 (t, 2H, J =
5.9 Hz), 4,66 (s, 2H), 6,84 (s, IH), 6,85 (d, IH, J =
9,4 Hz), 7,44 (d, IH, J = 9,4 Hz).
2-(3-bróm-propoxi)-7-hidroxi-metil-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-1-ont (280 mg, 0,89 mmol), Nfenetil-amint (0,15 ml, 1,03 mmol) és trietil-amint (0,15 ml, 1,08 mmol) feloldottunk kloroformban (5 ml), majd az oldatot 5 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna olajként, 242 mg mennyiségben (hozam: 74%) nyertük a 7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-[3-(N-metil-N-fenetil-amino)-propoxi]-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont.
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,27 (d, 6H, J = 6,8Hz),
2.10 (qui, 2H, J = 6,5 Hz), 2,34 (m, 3H), 2,6-2,9 (7H), 4,07 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,66 (s, 2H), 6,78 (s,
IH), 6,83 (d, IH, J = 9,5 Hz), 7,1-7,3 (5H), 7,46 (d,
IH, J = 9,5 Hz).
7-hidroxi-metil-4-izopropil-2-[3-(N-metil-N-fenetilamino)-propoxi]-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont (242 mg, 0,655 mmol) és trietil-amint (0,11 ml, 0,789 mmol) feloldottunk diklór-metánban (1 ml), majd kevertetés közben metánszulfonil-kloridot (0,061 ml, 0,788 mmol) adtunk az oldathoz, és a kevertetést további egy órán keresztül folytattuk szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, 1 -(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazint (230 mg, 0,798 mmol) és trietil-amint (0,11 ml, 0,789 mmol) adtunk a maradékhoz, és az így nyert keveréket feloldottuk kloroformban (5 ml). A reakcióelegyet 16 órán keresztül melegítettük és refluxáltuk, majd meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk vízzel és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Miután az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk, a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (30:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna olajként 156 mg (hozam: 37%) 7-[4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[3-(N-metil-N-fenetil-amino)-propoxi]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont nyertünk.
MS m/z: 639 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz),
2,07 (qui, 2H, J = 6,5 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,40 (m,
4H), 2,54 (m, 4H), 2,3-2,9 (6H), 3,62 (s, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,23 (IH), 6,69 (s, IH), 6,78 (d,
IH, J = 9,2 Hz), 6,96 (t, 4H, J = 8,9 Hz), 7,1-7,3 (5H), 7,34 (dd, 4H, J = 8,9, 5,4 Hz), 7,63 (d, IH, J =
9.24 Hz).
16. példa
A 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-]-metil]-2metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ott előállítása Tropolont (1 g, 8,0 mmol) és 4-(4-klór-benzhidril)piperazint (2,82 g, 9,6 mmol) feloldottunk metanolban (40 ml). Az oldathoz kevertetés közben hozzáadtunk 37%-os formaiint (800 mg, 9,6 mmol) és ecetsavat (590 mg, 9,6 mmol), majd a keveréket 1 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tovább kevertettük. Az oldathoz vizet adtunk, kloroformmal extraháltuk, majd nátriumszulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk. Az így nyert nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (100:1)] tisztítottuk. így 600 mg mennyiségben (hozam: 18%) világos sárgásbarna, amorf por formájában nyertük a 7-[4-(4-klór-benzhidriI)-piperazino-l-metil]-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont.
MS m/z: 420 (M+);
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,4-2,6 (8H), 3,73 (s, 2H),
4.24 (s, IH), 7,04 (m, IH), 7,2-7,4 (11H), 7,85 (d,
IH, J = 9,7 Hz).
7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont acetonban (50 ml) feloldottunk. Az oldathoz kálium-karbonátot (263 mg, 1,9 mmol) és dimetil-szulfátot (78 mg, 0,62 mmol) adtunk, majd a keveréket egy órán keresztül melegítettük és refluxáltuk. A reakciókeverékhez vizet adtunk, majd kloroformmal extraháltuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (100:1)] tisztítottuk. Ennek eredményeképpen világosbarna, amorf porként 20 mg (hozam: 10%) 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
MS m/z: 434 (M+);
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 2,4-2,6 (8H), 3,67 (s, IH),
3,92 (s, 3H), 4,23 (s, IH), 6,72 (d, IH, J = 9,5Hz),
6,90 (széles t, IH, J = 9,7 Hz), 7,03 (széles t, IH,
J = 9,7 Hz), 7,2-7,4 (9H), 7,7651 (d, IH, J = 9,7 Hz).
IB) példa
A 2-(2'-oxo-3’-metoxi-5’-izopropil-3',5', T-cikloheptatrieiul)-3-fenetil-benzotiazolin előállítása (laB) BenzotiazoIin-2-ont (5,15 g, 34,1 mmol) feloldottunk dimetil-formamidban (100 ml), mjd az oldat20
HU 211 307 A9 hoz 60%-os nátrium-hidridet (1,36 g, 34,1 mmol) adtunk, és a keveréket addig kevertettük, amíg a hidrogén-gázfejlődés befejeződött. Ezután a reakcióelegyhez β-fenil-etil-bromidot (4,89 ml, 35,8 mmol) adtunk, és szobahőmérsékleten tovább kevertettük 17 órán keresztül. A reakcióelegyhez telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adtunk, s ezt követően etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és szalinnal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk. Az így nyert nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: n-hexán/etil-acetát (4:1)] tisztítottuk. Fehér, amorf por formájában 6,49 g (hozam: 80%) 3-fenetil-benzotiazolin-2-ont nyertünk.
Ή-NMR (CDCh) δ (ppm): 5,16 (2H, s), 6,96 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,13 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,277,36 (5H, m), 7,43 (IH, ddd, J = 8,1 Hz).
(lbB) 3-fenetil-benzotiazolin-2-ont (2,0 g,
7,83 mmol) refluxhőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 17 órán keresztül melegítettünk etanol (90 ml)/kálium-hidroxid (10,0 g) keverékben. Lehűtés után a reakcióelegyet sósavval semlegesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk. így 2-(2-fenil)-etil-amino-tiofenolt kaptunk. Az anyagot feloldottuk toluolban (18 ml) és az oldathoz hozzáadtunk 7formil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 ont (1,63 g, 7,90 mmol), majd ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 17 órán keresztül refluxáltattuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: toluol/aceton (6:1)] tisztítottuk. Porózus, amorf por formájában 2,04 g (hozam: 62%) 2(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-fenetil-benzotiazolint nyertünk.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,25 (6H, d, J = 7Hz), 2,77-2,97 (3H, m), 3,22 (IH, ddd, J= 15, 10, 6 Hz), 3,69 (IH, ddd, J= 15, 10, 6 Hz), 3,97 (3H, s), 6,43 (IH, s), 6,61 (IH, d, J = 8 Hz), 6,69 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 6,74 (IH, s), 6,80 (IH, d, J = 10 Hz), 6,69-7,03 (2H, m), 7,13-7,30 (5H, m), 7,48 (IH, d,J= 10 Hz).
MS (m/e): 417 (M+, 35%), 412 (100%), 312 (17%), 2aB)-]4aB) példa
Az la) példával analóg módon, különféleképpen
N-szubsztituált benzotiazolinokat állítottunk elő. Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
Példa | Alkilezőszer | N-szubsztituált benzotiazolinon | Hozam (%) | ’H-NMR (CDC13) δ (ppm) = |
2aB) | Mel | 0a£O 1 Me | 98 | 3,46 (3H, s), 7,04 (IH, d, J = 8 Hz), 7,17 (IH, ddd, J = 8, 8,1 Hz), 7,33 (IH, ddd, J = 8, 8,1 Hz), 7,43 (IH, dd, J = 8,1 Hz) |
3aB) | Qpor | 'Ό | 79 | 5,16 (2H,s), 6,96 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,13 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,22 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,26-7,36 (5H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,1 Hz) |
4aB) | C^K^Cfl-llCŰ | °<o | 75 | 5,28 (2H, s), 7,10-7,23 (5H, m), 7,43 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,63 (IH, ddd, J = 8, 8, 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5 Hz) |
5aB) | lOLxce-Kca | 0=€O 1 Me | 67 | 5,16 (2H,s), 6,96 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,16 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,45 (IH, dd, J = 7,1 Hz), 7,62 (IH, ddd, J = 8, 8, 2 Hz), 8,54 (IH, dd, J = 5, 2 Hz), 8,64 (lH,d, J = 2Hz) |
6aB) | OkxCŰ-HCfl | o=£0 1 Me | 51 | 5,15 (2H,s), 6,85 (IH, d, J = 8 Hz), 7,15-7,27 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 7 Hz), 8,56 (lH,m), 8,58 (lH,m) |
7aB) | O—^OTs | 70 | 3,20 (2H, t, J = 8 Hz), 4,35 (2H, t, J = 8 Hz), 7,07-7,16 (4H, m), 7,25 (lH.ddd, J = 8,8, 1 Hz), 7,40 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,55 (IH, ddd, J = 8, 8, 2 Hz), 8,58 (IH, ddd, J = 4,1 Hz) |
HU 211 307 A9
Példa | Alkilezőszer | N-szubsztituált benzotiazolinon | Hozam (%) | ’H-NMR (CDC13) δ (ppm) = |
8aB) | ΜβΟγη, MeO oTs | X OMe | 58 | 2,98 (2H, t, J = 8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 8 Hz), 6,68 (IH, s), 6,74-6,84 (2H, m), 6,95(1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,28 (IH, ddd, J = 8,8,1 Hz), 7,43 (IH, dd, 1 = 8,2 Hz) |
9aB) | ΟζΧ^0β·ΙΙ0ΰ | °=£Q | 45 | 5,46 (2H, s), 7,12 (IH, ddd, J = 8,5, 4 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,35 (IH, d, J = 8Hz), 7,43 (IH, d, J = 7 Hz), 7,55 (IH, dd, J = 7,7 Hz), 7,74 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,79 (IH, dd, J = 8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8 Hz) |
lOaB) | Cű 1 | 64 | 1,89 (2H, qui, J = 7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (2H, dd, J = 10,6 Hz), 2,77 (2H, dd, J = 10,6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 7 Hz), 7,05 (IH, d, 1 = 8 Hz), 7,14 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,17-7,20 (3H, m), 7,267,31 (3H, m), 7,42 (IH, dd, J = 8,1 Hz) | |
UaB) (1. megjegyzés) | 1 xN>-^CŰ-HCŰ | s | 52 | 2,33 (6H, s), 2,62 (2H, t, J = 7 Hz), 4,06 (2H, t, J = 7 Hz), 7,08 (IH, d, J = 8 Hz), 7,16 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,43 (IH, dd, J = 8,1 Hz) |
12aB) (1. megjegyzés) | Ju^^CŰ-HCŰ | <”V0 1 | 55 | 1,90 (2H, qui, J = 7 Hz), 2,23 (6H, s), 2,34 (2H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2H, t, J = 7 Hz), 7,15 (IH, d, J = 8 Hz), 7,15 (lH,dd,J = 8,8 Hz), 7,31 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,43 (lH,dd, J = 8,1 Hz) |
13aB) | 85 | 1,90 (2H, quintet, J = 7 Hz), 2,40 (10H, bt like), 3,99 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (IH, s), 6,96 (4H, t, J = 9 Hz), 7,13 (2H, tlike), 7,25-7,36 (5H, m), 7,40 UH, d, J = 9 Hz) | ||
(2. megjegyzés) |
(1. megjegyzés): Nátrium-hidrid helyett nátrium-etoxid-oldatot alkalmaztunk (2. megjegyzés). Az 1 (a), példa szerinti eljárással. 13-dibróm-propánt alkalmazva 64%-os hozammal nyertük a 3-(3-bróm-propil)-benzotiazolin-2-ont. A kapott brómvegyületet kálium-karbonát jelenlétében, toluolban 4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazinnal refluxhőmérsékleten melegítve 85%-os hozammal állítottuk elő a 13(a) N-szubsztituált benzotiazolinon vegyületet
2bB)-J4bB) példa
Az lb) példával analóg módon, különféle, (la) általános képletű vegyületeket állítottunk elő. Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be.
5. táblázat
Példa | (la) vegyület | Hozam (%) | ’H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = | MS (m/e) |
2bB) | 0 Mc°yyr Me | 65 | 1,27 (6H, d, J = 7 Hz), 2,88 (3H, s), 2,89 (IH, m), 3,97 (3H, s), 6,37 (IH, s), 6,49 (IH, d, J = 8 Hz), 6,67 (1H, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 6,75 (IH, s), 6,86 UH, d, J = 10 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 10 Hz) | 327 (M+: 33%), 312 (100%), 284(100%) |
HU 211 307 A9
Példa | (la) vegyület | Hozam (%) | 'H-NMR (CDC13) S (ppm) = | MS (m/e) |
3bB) | 0 s_O 0«. OMe | 10 | 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,85 (IH, m), 3,94 (3H, s),4,22 (IH, d, J = 16 Hz), 4,67 (IH, d, J = 16 Hz), 6,44 (IH, s), 6,60 (IH, d, J = 8 Hz), 6,69 (IH, ddd, J = 8,8,1 Hz), 6,72 (IH, br s), 6,81 (IH, d,J = 10 Hz), 6,95(1H, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,00 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 7,21-7,28 (5H, m), 7,56 (IH, d, J = 10 Hz) | 403 (M+: 2%), 388 (2%), 312 (100%), 284 (35%) |
4bB) | 0 S_O> PSö | 8 | 1,23 (6H, d, J = 7 Hz), 2,83 (IH, m), 3,88 (3H, s), 4,85 (2H, s), 5,98 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2 Hz), 6,81 (IH, dd, J = 8,8 Hz), 6,88-6,93 (3H, m), 7,02 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7,19 (IH, m), 7,55 (IH, d, J = 8 Hz), 7,65 (IH, ddd, J = 8, 8, 2 Hz), 8,59 (IH, d, J = 5 Hz) | 404 (M+, 54%), 312 (100%) |
5aB) | 0 “'°A<Z V X? | 9 | 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 2,83 (IH, m), 3,87 (3H, s),4,76 (2H, s), 5,89 (IH, s), 6,51 (IH, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2 Hz), 6,816,99 (3H, m), 6,89 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 7,26-7,30 (IH, m), 7,80 (IH, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 5,2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz) | 404 (M+, 54%), 313 (37%), 312 (100%) |
6bB) | S .SO | 41 | 1,23 (6H, d, J = 7 Hz), 2,84 (IH, m), 3,88 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,90 (IH, br s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2 Hz), 6,84-6,93 (3H, m), 6,87 (IH, s), 7,04 (IH, dd, J = 7,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 6 Hz), 8,57 (2H, d, J = 6 Hz) | 404 (M+, 40%), 312 (100%) |
7bB) | 0 SO “öV o | 26 | 1,23 (6H, d, J = 7 Hz), 2,82 (IH, m), 3,22 (2H, m), 3,88 (2H, m), 3,89 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (IH. d, J = 8 Hz), 6,80-6,85 (2H, m),6,81 (IH, s), 6,99 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 7,15 (lH,dd,J = 8,5 Hz), 7,29 (IH, d, J = 8 Hz), 7,62 (IH, ddd, J = 8, 8, 2 Hz), 8,57 (IH, d, J = 5 Hz) | |
8bB) | 0 S-O Ηβ°Ό<Γ 0·«. OMe | 34 | 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,79-2,89 (3H, m), 3,19 (IH, m), 3,70 (IH, m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,42 (1H, s), 6,59 (IH, d, J = 8 Hz), 6,66-6,82 (6H, m), 6,98 (IH, d, J = 7 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 7,46 (IH, d, J = 10 Hz) | 477 (M+, 36%), 462 (54%), 312(19%), 165(100%) |
9bB) | 0 S-θ HeOvV^ P xo | 25 | 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,82 (IH, m), 3,88 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,54 (2H, m), 6,62 (IH, d, J = 7Hz), 6,72-8,24 (llH,m) | |
lObB) | 0 s-fl “e°pcpo | 14 | 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,74 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 2.73 (2H, m), 2,84 (IH, m), 3,00 (IH, m), 3,48 (IH, m), 3,96 (3H, s), 6,41 (IH, s), 6,56 (IH, d, J = 8 Hz), 6,65 (IH,dd, J = 7,7 Hz), 6.73 (IH, s),6,82 (IH, d, J = 9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,14-7,26 (5H, m), 7,45 (IH, d, J = 10 Hz | 488 (M+, 45%), 473 (9%), 312 (61%), 176 (98%) |
HU 211 307 A9
Példa | (la) vegyület | Hozam (%) | ‘H-NMR (CDCl,) δ (ppm) = | MS (m/e) |
UbB) | 0 “e0Ös | 17 | 1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 2,22 (6H, s), 2,442,55 (2H, m), 2,86 (IH, m), 3,17 (IH, m), 3,55 (IH, m), 3,97 (3H. s), 6,44 (IH, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 6,74 (IH, s), 6,84 (IH, d, J = 9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7 Hz), 6,98 UH, dd, J = 7,7 Hz), 7,51 (IH, d, J= 10 Hz) | |
12bB) | 0 | 2 | 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,78 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,35 (2H, m), 2,85 (IH, m), 3,08 (IH, m), 3,55 (IH, m), 3,96 (3H, s), 6,42 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 6,74 (IH, s), 6,83 (IH, d, J = 10 Hz), 6,95-6,99 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 10 Hz) | |
13bB) | 0 | 36 | 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 1,80 (2H, m), 2,40 (10H, br t), 2,83 (IH, m), 3,07 (IH, m), 3,54 (IH, m), 3,95 (3H, s), 4,20 (IH, s), 6,24 (IH, s), 6,58 UH, d, J = 8 Hz), 6,65 (IH, dd, J = 8,7 Hz), 6,73 (IH, s), 6,81 (lH,d, J = 10 Hz), 6,93-6,99 (6H, m). 7,30-7,35 (4H, m), 7,46 (IH, d, J= 10 Hz) | |
14bB) (1. megjegyzés) | 0 “tö; | 5 | 1,27 (6H, d, J = 7 Hz), 2,85 (3H, s), 2,91 (IH, m), 6,51 (IH.d.J = 8 Hz), 6,54 (lH,s), 6,71 (IH, dd, J = 7 Hz). 6,98-7,05 (3H, m), 7.35 UH, s), 7,79 UH, d, J = 10 Hz) |
(1. megjegyzés): aldehidként 7-formil-4-izopropil-2-hidroxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont alkalmaztunk
I5B) példa
A 2-[2'-oxo-3'-(i-piperazinil)-5'-izopropil-3',5', 7cikloheptatrienil]-3-fenetil-benzotiazolin előállítása
2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-fenetil-benzotiazolint [lb) vegyület] (100 mg. 0.24 mmol) piperazinnal (31 mg,
0.36 mmol) toluolban (6 ml) 3,5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettünk. A reakcióelegyet 40 csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, vékonyrétegkromatográfiás úton [futtatószer: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Narancsszínű, viszkózus folyadék formájában 105 mg (hozam: 93%) 2-[2'- 45 oxo-3'-(l-piperazinil)-5'-izopropil-3',5',7'-ciklohe ptatrienil]-3-fenetil-benzotiazolint nyertünk.
Ή-NMR (CDCl,) δ (ppm): 1,22 (6H, d, J = 7Hz),
2,71 (IH, széles s), 2,80 (IH, m), 2,88 (2H, m).
3,17 (4H, széles s), 3,22 (IH, m), 3,34 (4H, széles 50 s), 3,70 (IH, m), 6,38 (IH, s), 6,59 (IH, d, J =
Hz), 6,65-6,74 (3H, m), 6,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14-7,30 (5H, m), 7,40 (IH, d, J = 10 Hz).
16B) példa
A 2-{2'-oxo-3’-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino5'-izopropil-3', 5', 7-cikloheptatrienil }-3-fenetilbenzotiazolin előállítása
2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-fenetil-benzotiazolint [lb) vegyület] (100 mg, 0,24 mmol) N,N-dimetil-etilén-diaminnal (36 mg, 0,41 mmol) toluolban (6 ml) 2,5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettünk. A reakcióelegyet 35 csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, vékonyréteg-kromatográfiás úton [futtatószer: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Sárga, amorf por formájában 82,5 mg (hozam: 73%) 2-{2'-oxo-3'-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]amino-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-fenetilbenzotiazolint nyertünk.
Ή-NMR (CDCl,) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 7Hz),
2,32 (6H, s), 2,68 (2H, m), 2,38-2,94 (3H, m), 3,22 (IH, m), 3,37 (2H, m), 3,68 (IH, m), 6,53 (IH, s),
6,59 (IH, t, J = 8 Hz), 6,64-6,70 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 7 Hz). 7,15-7,13 (6H, m), 7,55 (IH, d, J = 10 Hz), 7.77 (IH, széles s).
17B) példa
A 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5’-izopropil-3',5', 7'-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-I,l-dioxo-benzotiazolin előállítása
2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-ciklohep tatrienil)-3-fenetil-benzotiazolint [lb) vegyület] 55 (50 mg, 0,12 mmol) feloldottunk kloroformban (10 ml) és a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz meta-klór-perbenzoesavat (83 mg, 0,48 mmol) adtunk, majd 17 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hid60 rogén-karbonát-oldatot adtunk, s ezt követően etil-ace24
HU 211 307 A9 táttal extraháltuk. A szerves fázist szalinnal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen, kromatográfiás úton [eluens: toluol/aceton (4:1)] tisztítottuk. Porózus, amorf por formájában 36 mg (hozam: 66%) 2-(2'-oxo3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2fenetil )-1,1 -dioxo-benzotiazolint nyertünk.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 7Hz),
2,83-2,92 (3H, m), 3,27 (IH, m), 3,82 (IH, m),
3,99 (3H, s), 6,17 (IH, s), 6,73-6,94 (2H, m), 7,137,29 (6H, m), 7,47 (IH, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7,57 (IH, dd, J = 8, 1 Hz);
MS (m/e): 449 (M+, 13%), 342 (100%), 105 (64%), 91 (89%).
18B) példa
A 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5', 7-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-]-oxo-benzotiazolin előállítása
2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-fenetil-benzotiazolint [lb) vegyület] (52 mg, 0,13 mmol) feloldottunk kloroformban (5 ml) és a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz meta-klór-perbenzoesavat (22,9 mg, 0,13 mmol) adtunk, majd 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, s ezt követően etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szalinnal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláltuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen, kromatográfiás úton [eluens: toluol/aceton (1:1)] tisztítottuk. Porózus, amorf por formájában 49 mg (hozam: 90%) 2-(2'-oxo3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2fenetil)-1 -oxo-benzotiazolint nyertünk.
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,25 (6H, d, J = 7Hz),
2,77 (6H, s), 2,83 (IH, m), 3,95 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,68-6,71 (2H, m), 6,94 (IH, m), 7,03-7,16 (3H, m),7,52(lH, d,J= 10 Hz).
IC) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (130 mg, 0,27 mmol) és Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint (0,05 ml, 0,46 mmol) feloldottunk toluolban (5 ml), majd az oldatot 6 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1—30:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 71 mg (hozam: 49%) 7-(4-(4,4'difluor-benzhidriI)-piperazino-l-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién1-ont nyertünk.
MS m/z: 534 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,27 (6H, d, J = 6,8Hz),
2,41 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,85 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,70 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,46 (IH,
s), 6,61 (IH, d, J = 9,6 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,6 Hz),
7,73 (4H, dd, J = 8,6 és 5,5 Hz), 7,61 (IH, d, J =
9.6 Hz), 7,67 (IH, szélest).
2C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzbidril)-piperazino-l-metil]-2-[N-3-(dimetil-amino)-propil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-} -on előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (153 mg, 0,32 mmol) és N,N-dimetil-l,3-propán-diamint (0,08 ml, 0,64 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt beparoltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 124 mg (hozam: 71%) 7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2-[N-3(dimetil-amino)-propil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 548 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,8Hz), 1,90 (2H, qui, J = 6,8 Hz), 2,25 (6H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,86 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,70 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,62 (IH, d, J = 10,0 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,34 (4H, dd, J =
8.7 és 5,4 Hz), 7,53 (IH, széles t), 7,62 (IH, d, J = 10,0 Hz).
3C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-J-metil]-4-izopropil-2-[N-2-( metil-amino)-etil-amino ]2,4,6-cikloheptatrién-}-on előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (228 mg, 0,48 mmol) és N-metil-etilén-diamint (0,063 ml, 0,72 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton [futtatószer: kloroform/metanol (10:1); kétszeri kifejlesztés] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 88 mg (hozam: 35%) 7-[4-(4,4'-difluorbenzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-[N-2(metil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-1 ont nyertünk.
MS m/z: 520 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,45 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,63 (4H, m), 2,89 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,49 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,76 (2H, s), 4,24 (IH, s), 6,54 (IH, s), 6,64 (IH, d, J= 10,3 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,9 Hz), 7,33 (4H, dd, J = 8,9 és 5,4 Hz), 7,61 (IH, széles t), 7,66 (IH, d, J = 10,3 Hz).
HU 211 307 A9
4C) példa
A 2-(N-2-amino-etil-amino)-7-[4-(4,4'-difluorbenzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién-1 -on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién- 1-ont (185 mg, 0,39 mmol) és etilén-diamint (0,077 ml, 1,15 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1 )-kloroform/metanol/-ammónium-hidroxid (5:1:0,1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 142 mg (hozam: 72%) 2-(N-2-amino-etil-amino)7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién- 1-ont nyertünk.
MS m/z: 506 (M+);
’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,41 (4H, mj, 2,57 (4H, m), 2,86 (IH, qui, J =
6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (2H, q, J =
6,0 Hz), 3,70 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,53 (IH, s),
6,64 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,96 (4H, t, J = 8,6Hz),
7,34 (4H, dd. J = 8,6 és 5,4 Hz), 7,54 (IH, széles t),
7,63 (lH,d, J = 9,7Hz).
5C) példa
A 7-14-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil ]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (151 mg, 0,32 mmol) és Ν,Ν,Ν'-trimetil-etilén-diamint (0,08 ml, 0,63 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, kromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, olajos termék formájában 148 mg (hozam: 85%) 7-[4-(4,4'-difluorbenzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién1-ont nyertünk.
MS m/z: 543 (M+);
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,21 (6H, d, J = 6,8Hz),
2,25 (6H, s), 2,38 (4H, m), 2,53 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,01 (3H, s), 3,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (2H, s), 4,21 (IH, s), 6,43 (IH, s), 6,46 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,8 Hz), 7,33 (4H, dd, J = 8,8 és 5,4 Hz), 7,36 (IH, d, J = 9,2 Hz).
6C) példa
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil)-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino-N-etil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién- 1-ont (150 mg, 0,31 mmol) és N,N-dimetil-N'-metil-etiléndiamint (0,1 ml, 0,64 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, olajos termék formájában 157 mg (hozam: 89%) 7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[N-2(dimetil-amino)-etil-amino-N-etil-amino]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién- 1-ont nyertünk.
MS m/z: 562 (M+);
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,29 (6H, s), 2,38 (4H, m), 2,53 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,51 (2H, t,
J = 7,0 Hz), 3,58 (2H, s), 4,21 (IH, s), 6,42 (IH, d,
J = 9,7 Hz), 6,44 (IH, s), 6,95 (4H, t, J = 8,7 Hz),
7.33 (4H, dd, J = 8,7 és 5,7 Hz), 733 (IH, d, J =
9,7 Hz).
7C) példa
A 2-[N-2-(dietil-amino)-etil-amino]-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-1 -on előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2 -metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (150 mg, 0,31 mmol) és Ν,Ν-dietil-etilén-diamint (0,008 ml, 0,63 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 4 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 141 mg (hozam: 80%) 2-[N-2-(dietilamino)-etil-amino]-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién- 1-ont nyertünk.
MS m/z: 562 (M+);
’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,06 (6H, d, J = 7,3Hz),
1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,42 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,60 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J =
6,3 Hz), 2,85 (1, qui, J = 6,8 Hz), 3,33 (2H, q, J =
6.3 Hz), 3,71 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,48 (IH, s), 6,61 (IH, d, J = 10,3 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,7 Hz),
7.34 (4H, dd, J = 8,7 és 5,4 Hz), 7,62 (IH, d, J =
10.3 Hz), 7,67 (IH, széles t).
8C) példa
A 2-{N-2-[N'-2-(amino-etil)-amino]-etil-aminol-7[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-J-metil]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-on előállítása 7- [4- (4,4'-di fluor-benzhidril)-piperazi no- 1-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién- 1-ont (162 mg, 0,34 mmol) és dietilén-triamint (0,073 ml, 0,68 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 7 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1 )-kloroform/metanol/ammónium-hidroxid (4:1:0,1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, olajos termék for26
HU 211 307 A9 májában 141 mg (hozam: 76%) 2-{N-2-[N'-2-(aminoetil)-amino]-etil-amino]-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién1-ont nyertünk.
MS m/z: 549 (M+);
Ή-NMR (CDCI,) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2.41 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,72 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,85 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J =
5.9 Hz), 3,42 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,69 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,63 (IH, d, J = 10,3 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,5 Hz), 7,34 (4H, dd, J = 8,5 és 5,7 Hz), 7,60 (IH, széles t), 7,62 (IH, d, J= 10,3 Hz).
9C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2-(2-piridil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-í-on előállítása 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (153 mg, 0,32 mmol) és N-(2-piridil)-etilén-diamint (226 mg, 1,65 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 180 mg (hozam: 96%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2(2-piridi l-amino)-eti l-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-1 ont nyertünk.
MS m/z: 583 (M+);
’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,25 (6H, d, J = 6,9Hz),
2.41 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,82 (IH, qui, J =
6.9 Hz), 3,62 (2H, m), 3,69 (2H, s), 3,72 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,39 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,57-6,66 (3H), 6,95 (4H, t, J = 8,9 Hz), 7,31-7,41 (5H), 7,62 (IH, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (IH, széles t), 8,14 (IH, d, J = 3,5 Hz).
10C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-J-metil]-4-izopmpil-2-[N-2-(2-pirimidil-ammo)-etilamino]-2,4,6-cikloheptatrién-]-on előállítása 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (156 mg, 0,33 mmol) és N-(2-pirimidil)-etilén-diamint (108 mg, 0,78 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Sárgásbarna, amorf por formájában 159 mg (hozam: 84%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-[N-2(2-pirimidil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién1-ont nyertünk.
MS m/z: 584 (M+);
’H-NMR (CDCI,) δ (ppm): 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,41 (4H, mj, 2,56 (4H, m), 2,84 (IH, qui, J =
6.8 Hz), 3,61 (2H, m), 3,69 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,23 (IH, s), 5,62 (IH, széles t), 6,57 (IH, t, J =
4.8 Hz), 6,64 (IH, d, J= 10,3 Hz), 6,70 (IH, s),
6,95 (4H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (4H, dd, J = 8,8 és 5,4 Hz), 7,62 (IH, d, J = 10,3 Hz), 7,71 (IH, széles t), 8,31 (IH, d, J = 4,8 Hz).
JÍC) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-J-metil]-4-izopropil-2-[N-2-(2-piridil)-etil-amino]2,4,6-cikloheptatrién-l-on előállítása 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (153 mg, 0,32 mmol) és 2-(2-amino-etil)-piridint (0,077 ml, 0,64 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 134 mg (hozam: 75%) 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-[N-2(2-piridil)-etil-amino]-2,4,6-cik]oheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 568 (M+);
’H-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,9Hz),
2,41 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,85 (IH, qui, J =
6.9 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,23 (IH, s), 6,55 (IH, s), 6,62 (IH, d, J = 10,0 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,16 (IH, dd, J = 7,6és 4,9 Hz), 7,21 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (4H, dd, J = 8,7 és 5,3 Hz), 7,57 (IH, széles t), 7,59-7,65 (2H), 8,59 (IH, d, J = 4,3 Hz).
12C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino- 1-metil]-4-izopropil-2-(N-2-piridil-metil-amino)-2,4,6cikloheptatrién-1 -on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2„6-cikloheptatrién-1-ont (158 mg, 0,33 mmol) és 2-(2-amino-metil)-piridint (0,051 ml, 0,50 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 4 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1); háromszori kifejlesztés] tisztítottuk. így 82 mg (hozam: 45%) 7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-(N-2-piridil-metil-amino)-2,4,6-cikloheptatrién1 -ont nyertünk.
MS m/z; 554 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,42 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,76 (IH, qui, J =
6.8 Hz), 3,72 (2H, s), 4,23 (IH, s), 4,69 (2H, d, J =
5.9 Hz), 6,47 (IH, s), 6,63 (IH, d, J= 10,3 Hz),
6,96 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,17-7,26 (2H), 7,33 (4H, dd, J = 8,7 és 5,3 Hz), 7,62-7,65 (2H), 8,09 (IH, széles t), 8,62 (IH, d, J = 4,9 Hz).
HU 211 307 A9
13C) példa
A 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil]-2-(N-2-hidroxi-etil-amino)-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién-J-on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-meti1]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont (265 mg, 0,55 mmol) és 2-amino-etanolt (0,05 ml, 0,83 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (20:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 185 mg (hozam: 66%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)piperazino-1 -metil]-2-(N-2-hidroxi-etil-amino)-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
MS m/z: 507 (M+);
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,41 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,86 (IH, qui, J =
6,8 Hz), 3,51 (2H, q, J = 5,4 Hz), 3,69 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,23 (IH, s), 6,57 (IH, s), 6,65 (IH, t, J = 10,0 Hz), 6,95 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,33 (4H, dd, J = 8,7 és 5,5 Hz), 7,59 (IH, széles t), 7,63 (IH, d, J= 10,0 Hz).
14C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metilj-4-izopropil-2-(N-2-metoxi-etil-amino)-2,4,6cikloheptatrién-]-on előállítása
7-[4-(4,4,-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (161 mg, 0,34 mmol) és 2-metoxi-etil-amint (0,088 ml, 1,01 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (10:1)] tisztítottuk. Így sárgásbarna, amorf porként 115 mg (hozam: 66%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-(N-2-metoxi-etilamino)-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
MS m/z: 521 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,26 (6H, d, J = 6,8Hz),
2,41 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,85 (IH, qui, J =
6,8 Hz), 3,41 (3H, s), 3,49 (2H, q, J = 5,6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,23 (IH, s), 6,52 (IH, s), 6,63 (IH, t, J = 10,3 Hz), 6,95 (4H, t, J =
8,6 Hz), 7,33 (4H, dd, J = 8,6 és 5,4 Hz), 7,54 (IH, széles t), 7,62 (IH, d, J = 10,3 Hz).
15C) példa
A metil-2-{N-7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-1-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-il-amino}-acetát előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (159 mg, 0,33 mmol), glicin-metil-észter-hidrokloridot (83 mg, 0,66 mmol) és diizopropil-etil-amint (0,11 ml, 0,63 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 5 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, a maradékot meghígítottuk diklór-metánnal, 2 N nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson ismét bepároltuk. Az így kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromalográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 52 mg (hozam: 29%) metil-2-[N-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-1-oxo2,4,6-cikloheptatrién-2-il-amino)-acetátot nyertünk.
MS m/z: 535 (M+);
Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,25 (6H, d, J = 7,0Hz),
2,43 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,85 (IH, qui, J =
6,8 Hz), 3,70 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,10 (2H, d, J =
5,7 Hz), 4,23 (IH, s), 6,31 (IH, s), 6,68 (IH, d, J =
8.6 Hz), 6,96 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,34 (4H, dd, J =
8.7 és 5,5 Hz), 7,67 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (IH, széles t).
16C) példa
Az etil-3-{N-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil]-4-izopmpil-]-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-il-anünoJ-propionát előállítása 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (159 mg, 0,33 mmol), β-alanin-etil-észter-hidrokloridot (98 mg, 0,64 mmol) és diizopropil-etil-amint (0,11 ml, 0,63 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, a maradékot meghígítottuk diklór-metánnal, 2 N nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson ismét bepároltuk. Az így kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 154 mg (hozam. 86%) etil-3-[N-7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-l-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-il-amino]-propionátot nyertünk.
MS m/z: 563 (M+);
Ή-NMR (CDCl,) δ (ppm): 1,27 (6H, d, J = 6,8Hz),
1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,87 (IH, qui, J = 6,8 Hz),
3,65 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,69 (2H, s), 4,18 (2H, q,
J = 7,2 Hz), 4,23 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,65 (IH, d,
J = 10,3 Hz). 6,95 (4H, t, J = 8,6 Hz), 7,34 (4H, dd, J = 8,6 és 5,4 Hz), 7,45 (IH, széles t), 7,64 (IH, d,
J = 10,3 Hz).
17C) példa
A 7-{4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil]-4-izopropil-2-piperidino-2,4,6-cikloheptatrién1-on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont (100 mg, 0,21 mmol) és piperidint (0,031 ml, 0,31 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepárol28
HU 211 307 A9 tűk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens; kloroform/metanol (50:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 68 mg (hozam: 61%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-piperidino-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont nyertünk.
MS m/z: 531 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz),
1,65 (2H, m), 1,75 (4H, m), 2,39 (4H, m), 2,53 (4H, m), 2,77 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,19 (4H, m), 3,60 (2H, s), 4,22 (IH, s), 6,58 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,65 (IH, s), 6,96 (4H, t, J = 8,9 Hz), 7,34 (4H, dd, J =
8,9 és 5,4 Hz), 7,45 (IH, d, J = 9,2 Hz).
18C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-morfolino-2,4,6-cikloheptatrién1-on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (213 mg, 0,45 mmol) és morfolint (0,058 ml, 0,67 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (50:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 157 mg (hozam: 66%) 7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil2-morfolino-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
MS m/z: 533 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,39 (4H, m), 2,53 (4H, m), 2,79 (IH, qui, J = 6,9 Hz), 3,22 (4H, m), 3,58 (2H, s), 3,90 (4H, m), 4,22 (IH, s), 6,62 (IH, s), 6,67 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,96 (4H, t, J =
8,9 Hz), 7,34 (4H, dd, J= 8,9 és 5,4 Hz), 7,61 (IH, széles t), 7,50 (IH, d, J = 9,2 Hz).
19C) példa
A 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropd-2-( 1 -piperazino)-2,4,6-cikloheptatrién-l-on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (353 mg, 0,74 mmol) és piperazint (140 mg, 1,63 mmol) feloldottunk toluolban (2 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (20:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 97 mg (hozam. 25%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-(l-piperazino)-2,4,6cikloheptatrién-l-ont nyertünk.
MS m/z: 532 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,39 (4H, m), 2,53 (4H, m), 2,78 (IH, qui, J =
6,8 Hz). 3,07 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,58 (2H, s),
4,22 (IH, s), 6,63 (IH, s), 6,64 (IH, d, J = 9,2 Hz),
6,96 (4H, t, J = 8,9 Hz), 7,34 (4H, dd, J = 8,9 és
5,4 Hz), 7,48 (IH, d, J = 9,2 Hz).
20C) példa
A 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-]-metil]-2-(4-(3-etil-amino-2-piridil)-piperazino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on előállítása
7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont (200 mg, 0,42 mmol) és l-(3-etil-amino-2-piridil)-piperazint (129 mg, 0,63 mmol) feloldottunk toluolban (6 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (l:l)-hexán/etil-acetát (3:7)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 57 mg (hozam: 21 %) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino- 1-metil]-2-[4-(3-etil-amino-2-piridil)-piperazino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
MS m/z: 652 (M*);
’H-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,24 (6H, d, J = 6,8Hz),
1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,40 (4H, m), 2,54 (4H, m),
2,80 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,15 (2H, m), 3,30 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,22 (IH, s), 6,65 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,72 (IH, s), 6,83 (IH, dd, J =
7,8 és 1,4 Hz), 6,95 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (4H, dd, J = 8,6 és 5,5 Hz), 7,48 (IH, d, J = 9,3 Hz), 7,73 (IH, dd, J = 4,9és 1,4 Hz).
21C) példa
A 7-(4-(4,4'-difiuor-benzhidril)-2,6-dimetil-piperazino-i-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on előállítása
7-klór-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (174 mg, 0,77 mmol), l-(4,4'-difluor-benzhidril)-3,5-dimetil-piperazint (294 mg, 0,93 mmol) és trietilamint (0,13 ml, 0,93 mmol) feloldottunk toluolban (5 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: kloroform/metanol (100:1)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 66 mg (hozam: 17%) 7-[4-(4,4'-difluorbenzhidril)-2,6-dimetil-piperazino-1 -metil]-4-izopropil2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk.
MS m/z: 506 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 0,74 (6H, d, J = 5,9Hz),
1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,76 (2H, t, J = 10,8 Hz),
2,68 (2H, d, J = 10,8 Hz), 2,76 (2H, m), 2,86 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,74 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,17 (IH, s), 6,72 (IH, s), 6,87 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,98 (4H, t, J = 8,6 Hz), 7,35 (4H, dd, J = 8,6 és 5,7 Hz), 8,09 (IH, d, 3 = 9,1 Hz).
22C) példa
A 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2-metil-piperazinoI-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on előállítása
7-klór-metiI-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (317 mg, 1,4 mmol), 1-(4,4'-difluor-benzhid29
HU 211 307 A9 ril)-3-metil-piperazint (423 mg, 1,4 mmol) és trietilamint (0,2 ml, 1,43 mmol) feloldottunk kloroformban (5 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (2:3)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 273 mg (hozam: 40%) 7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-2-metil-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -ont nyertünk. MS m/z: 492 (M+);
’H-NMR (CDCI,) δ (ppm): 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,94 (IH, t, J = 8,4 Hz), 2,14 (IH, t, J = 8,4 Hz), 2,40 (IH, t, J= 10,5 Hz), 2,5-2,75 (4H), 2,85 (IH, qui, J = 6,8 Hz), 3,49 (IH, d, J = 17,6 Hz), 3,91 (IH, d, J = 17,6 Hz), 3,93 (3H, s), 4,20 (IH, s), 6,70 (IH, s), 6,84 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,96 (4H, m), 7,34 (4H, m), 7,80 (IH, d, J = 9,7 Hz).
23C) példa
A 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-JH-],4diazepin-J-il-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-]-on előállítása
7-klór-metil-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-ont (250 mg, 1,1 mmol), l-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-lH-l,4-diazepint (667 mg, 2,21 mmol) és trietil-amint (0,23 ml, 1,65 mmol) feloldottunk kloroformban (15 ml), majd az oldatot 12 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet meghígítottuk diklór-metánnal, mostuk telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton [eluens: hexán/etil-acetát (2:3)] tisztítottuk. így sárgásbarna, amorf porként 108 mg (hozam: 20%) 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-lH-l ,4diazepin- 1 -il-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-ont nyertünk.
MS m/z: 492 (M+);
’H-NMR (CDCIO δ (ppm): 1,28 (6H, d, J = 7,0Hz),
1,77 (2H, m), 2,65-2,95 (9H), 3,79 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,62 (IH, s), 6,70 (IH, s), 6,85 (IH, d, J =
10,0 Hz), 6,96 (4H, t, J = 8,8 Hz), 7,36 (4H, dd, J =
8,8 és 5,4 Hz), 7,78 (IH, d, J = 10,0 Hz).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű tropolonszármazék ahol R10 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport és ezekbenR, és Rjjelentése azonos vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, (d) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport;Rj és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal, -COOR5 általáos képletű csoporttal vagy cianocsoportta helyettesített 15 szénatomos alkilcsoport, (d) 7—20 szénatomos aril-alkil-csoport, (e) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, (f) halogénatom, (g) hidroxilcsoport, (h) 1-5 szén atomos alkoxiesoport, (i) cianocsoport, (j) -CO2R5 általános képletű csoport vagy (k) nitrocsoport;Rjjelentése (a) -OR, általános képletű csoport, (bj-OR^ általános képletű csoport, (c) -NR7R8 általános képletű csoport, (d) -N(R5,)-(CH2)n,-R6| általános képletű csoport,-ί/ X (|V) \_/ (e) egy (IV) általános képletű csoport,R5 jelentése (a) hidrogénatom vagy (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport;R6 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal, -COOR5 általános képletű csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített Ιό szénatomos alkilcsoport, (d) 7—20 szénatomos aril-alkil-csoport vagy (e) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomotHU 211 307 A9 vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;R7 és R8 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal, -COOR5 általános képletű csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített vagy heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogén atomot tartalmazó 1-5 szénatomos alkilcsoport, (d) 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, (e) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport vagy (f) R7 és R8 együttesen egy olyan, 5-7 tagú gyűrűt alkot, amely gyűrű 1-3 gyűrű helyettesítőt tartalmaz a következők közül:(i) -CH2-, (ii) -O- vagy (iii) —NR9— általános képletű csoport’R9 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, (d) heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;R, Jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy (d) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport;R2i és R3I jelentése azonos vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport;R6ijelentése (a) helyettesített vagy helyettesítetlan aril csoport, (b) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport, (c) -OR71 általános képletű csoport, (d) -CO2R81 általános képletű csoport vagy (e) -NR^Riq, általános képletű csoport;R5],R71 ésR8| jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport;R91 és R]01 jelentése azonos vagy egymástól eltérően (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy (d) helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos csoport;R 20 Jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (c) 2-20 szénatomos aralkilcsoport, (d) 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, (e) további heteroatomokként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalazó 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport,Αη és Ar2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően arilcsoport, amelyet adott esetben (a) halogénatom, (b) trihalogén-metil-csoport, (c) 6-10 szénatomos arilcsoport, (d) 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport helyettesít;X jelentése (a) —O—, (b) -CH2-vagy (c) -N-fCH2)p-R] i általános képletű csoport; m értéke 1, 2, 3 vagy 4;n értéke 0, 1 vagy 2;p értéke 0, 1 vagy 2; és q értéke 1 vagy 2 vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észtere vagy sója.
- 2. Az 1. igénypont szerinti tropolonszármazékok, amelyek az (IA) képletnek felelnek meg, ahol R41 jelentése -OR3 ahol R3 jelentése a fent (a)-(e) alatt megadott, Ri0 jelentése (II) képletű csoport, R2I és R3] jelentése hidrogénatom és q értéke 1,Arj vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy észtereik.
- 3. Az 1. igénypont szerinti tropolonszármazékok, amelyek az (IB) képletnek felelnek meg ahol R41 jelentése -OR^ vagy -NR7 Rg; R]0 jelentése (III) képletű csoport; Rj jelentése a fent (a)-(c) alatt megadott, R3 és R4 jelentése megfelel az (a), (b) és (f)—(k) alatt megadottnak;vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy észtereik.
- 4. Az 1. igénypont szerinti tropolonszármazékok, amelyek az (IC) képletnek felelnek meg, ahol R41 jelentése -N(RJ1)-(CH2)m-R6, vagy egy (IV) képletű csoport; R10 jelentése (II) képletű csoport vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy észtereik.HU 211 307 A9
- 5. Gyógyszerkészítmény ischaemiás megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére, amely az 1. igénypont szerinti tropolonszármazékot vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható észterét vagy sóját tartalmazza.
- 6. Egy 2. igénypont szerinti vegyület a következők közül:
- 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metíl]-2-hidroxi4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-on; 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-on;7-{ 1 -[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-a- fenil }-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-a-metil} -4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; 7-{ l-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-a-butil}-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-on; 7-(4-benzhidril-piperazino-l-metil)-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-on;7-{ 4-(4-(4,4'-di(trifluor-metil)-benzhidril]-piperazino1 -metil) -4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 on;4-izopropil-2-metoxi-7-[4-(4-trifluor-metil-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2,4,6-cikloheptatrién-1-on; 7-[4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-on; 7-[4-(4-fluor-3',4'-dimetoxi-benzhidril)-piperazino-lmetil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1on;7-[4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2-etoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; 2-butoxi-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; 7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-fenoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1-on; 2-benzil-oxi-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino1- metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1-on;7-(4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-(3(dimetil-amino)-propoxi]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[3(N-metil-N-fenetil-amino)-propoxi]-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién-1 -on;7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-metoxi2,4,6-cikloheptatrién-1-on; és 7-[4-(4-klór-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-metoxi4-fenil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on.7. Egy 3. igénypont szerinti vegyület a következők közül:2- (2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-benzotiazolin; 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-metil-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-benzil-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-pikolil)-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(3-pikolil)-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3,-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(4-pikolil)-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[2-(2-piridil)-etil]-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[(2-kinolil)-metil]-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[3-(N-metil-N-fenetil-amino)-propil]-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-[2-(N,N-dimetiI-amino)-etil]-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cik]oheptatrienil)-3-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3,,5',7'-cikloheptatrienil)-3-{3-[4-(4',4'-difluor-benzhidril)-piperazin-l-il]propilj-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-metil-benzotiazolin;2-[2'-oxo-3'-( 1-pipe razinil)-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil]-3-fenetil-benzotiazolin;2-{2'-oxo-3,-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino-5'izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil}-3-fenetil-benzotiazolin;2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrienil)-3-(2-fenetil)-1,1 ,-dioxo-benzotiazolin; 2-(2'-oxo-3'-metoxi-5'-izopropil-3',5',7'-cikloheptatrieni 1)-3-(2-fenet i 1)-1 -oxo-benzotiazolin.
- 8. Egy 4. igénypont szerinti vegyület a következők közül:7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino]-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién-1 -on;7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2[N-3-(dimetil-amino)-propil-amino]-4-izopropil-2,4,6cikloheptatrién-1 -on;7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2-[N-2-(metil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;2-(N-2-amino-etil-amino)-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidrilj-piperazino-1 -metil]-2[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil2,4,6-cikloheptatrién-l -on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2[N-2-(dimetil-amino)-etil-amino-N-etil-amino]-4-izopropi 1-2,4,6-c ikl oheptatrién-1 -on;2-[N-2-(dietil-amino)-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-lon;2-{N-2-[N'-2-(amino-etil)-amino]-etil-amino}-7-[4(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazi no-l-metil]-432HU 211 307 A9 izopropil-2-[N-2-(piridil-amino)-etil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-[N-2-(2-pirimidil-amino)-etil-aniino]2.4.6- cikloheptatrién-1 -on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-[N-2-(piridil)-etil-amino]-2,4,6-cikloheplatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2-[N-2-(piridil-metil-amino)-etil-amino]2.4.6- cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2(N-2-hidroxi-etil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino- l-metil]-4izopropil-2-(N-2-metoxi-etil-amino)-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;metil-2-{ N-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 metil]-4-izopropil-l-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-ilamino)-acetát;etil - 3- (N-7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 metil]-4-izopropil-l-oxo-2,4,6-cikloheptatrién-2-ilaminoj-propionát;7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-piperidino-2,4,6-cikloheptatrién-l-on; 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-4izopropil-2-morfolini-2,4,6-cikloheptatrién-l-on; 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-4izopropil-2-(l-piperazino)-2,4,6-cikloheptatrién-l-on; 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[4(3-etil-amino2-piridil)-piperazino]-4-izopropil-2,4,6ci kloheptatrién-1 -on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2,6-dimetil-piperazino-lmetil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-lon;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2-metil-piperazino-1 -metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on; 7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-lH-l,4-diazepin-1 -il-metil]-4-izopropil-2-metoxi-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2,6-dimetil-piperazino-l metil]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-2-metil-piperazino-lmetil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-1 -on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-hexahidro-IH-1,4-diazepin-1 -il-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metilamino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-klór-benzhidril)-piperazino-1 -metil]-2-[N-2 (dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6 cikloheptatrién-1 -on;7-(4-benzhidril-piperazino-l-metil)-2-[N-2-(dimetilamino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-7-[4-(4-trifluor-metil-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-[4-(4-klór-4'-metoxi-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2-[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-izopropil-2,4,6-cikloheptatrién-]-on;7-[4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazino-l-metil]-2[N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-2,4,6-cikloheptatrién-l-on;7-(4-(4,4'-difluor-benzhidril)-piperazi no-l-metil]-2(N-2-(dimetil-amino)-etil-N-metil-amino]-4-fenil2,4,6-cikloheptatrién-l-on.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2229536A JPH04120069A (ja) | 1990-08-29 | 1990-08-29 | トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
JP5625291A JPH04247077A (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
JP3039173A JPH04295471A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211307A9 true HU211307A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27290061
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300533A HUT65943A (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Process for producing benzothiazolylmethyl- and pyperazinomethyl-2,4,6-cycloheptatriene-1-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
HU95P/P00409P HU211307A9 (en) | 1990-08-29 | 1995-06-23 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300533A HUT65943A (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Process for producing benzothiazolylmethyl- and pyperazinomethyl-2,4,6-cycloheptatriene-1-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5594144A (hu) |
EP (1) | EP0546102B1 (hu) |
JP (1) | JP2512656B2 (hu) |
KR (1) | KR100232324B1 (hu) |
AT (1) | ATE159251T1 (hu) |
AU (1) | AU651629B2 (hu) |
CA (1) | CA2087004C (hu) |
DE (1) | DE69127976T2 (hu) |
DK (1) | DK0546102T3 (hu) |
ES (1) | ES2109276T3 (hu) |
FI (1) | FI930860A (hu) |
HU (2) | HUT65943A (hu) |
NO (1) | NO305801B1 (hu) |
WO (1) | WO1992004338A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5703071A (en) * | 1990-08-29 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
TW438786B (en) * | 1995-03-28 | 2001-06-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel benzothiazole derivatives |
US5998414A (en) * | 1996-08-22 | 1999-12-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Troponyl piperazines as dopamine D4 receptor ligands |
JP2000516629A (ja) * | 1996-08-22 | 2000-12-12 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 選択的ドーパミンd4受容体リガンドとしてのトロポニルピペラジン |
CA2294312A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Remedies/preventives for frequent urination/urinary incontinence and tropone derivatives |
EP1144387A1 (en) | 1998-12-04 | 2001-10-17 | Neurosearch A/S | New benzimidazolone-, benzoxazolone-, or benzothiazolone derivatives as ion channel modulating agents |
KR100885100B1 (ko) | 2001-05-18 | 2009-02-20 | 아스트라제네카 아베 | 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증,불안증 또는 위장관 장애 치료를 위한 이들의 용도 |
US6689342B1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-10 | Warner-Lambert Company | Oral care compositions comprising tropolone compounds and essential oils and methods of using the same |
SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0203302D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
DK1781631T3 (da) | 2004-08-02 | 2012-05-14 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf |
KR101036322B1 (ko) | 2009-11-12 | 2011-05-23 | 한국과학기술연구원 | 히노키티올의 프롤릴 하이드록실라제 2 활성 저해 용도 |
FR2993462B1 (fr) * | 2012-07-18 | 2014-10-17 | Ct Eugene Marquis | Composition a usage therapeutique comprenant une phrase organique lipidique et un complexe de terre rare radioisotopique |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1153764A (en) * | 1980-02-25 | 1983-09-13 | Jehan F. Bagli | 2-(1-piperazinyl)-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
-
1991
- 1991-08-27 AT AT91917948T patent/ATE159251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-27 HU HU9300533A patent/HUT65943A/hu unknown
- 1991-08-27 AU AU87203/91A patent/AU651629B2/en not_active Ceased
- 1991-08-27 EP EP91917948A patent/EP0546102B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 JP JP3516629A patent/JP2512656B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 ES ES91917948T patent/ES2109276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 DK DK91917948.1T patent/DK0546102T3/da active
- 1991-08-27 KR KR1019930700593A patent/KR100232324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-27 CA CA002087004A patent/CA2087004C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 DE DE69127976T patent/DE69127976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 WO PCT/US1991/005906 patent/WO1992004338A1/en active IP Right Grant
-
1993
- 1993-02-25 FI FI930860A patent/FI930860A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-02-25 NO NO930669A patent/NO305801B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-18 US US08/442,710 patent/US5594144A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-23 HU HU95P/P00409P patent/HU211307A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100232324B1 (ko) | 1999-12-01 |
EP0546102B1 (en) | 1997-10-15 |
CA2087004C (en) | 1998-04-21 |
JP2512656B2 (ja) | 1996-07-03 |
AU651629B2 (en) | 1994-07-28 |
FI930860A0 (fi) | 1993-02-25 |
US5594144A (en) | 1997-01-14 |
NO305801B1 (no) | 1999-07-26 |
HUT65943A (en) | 1994-08-29 |
CA2087004A1 (en) | 1992-03-01 |
EP0546102A1 (en) | 1993-06-16 |
NO930669L (no) | 1993-02-25 |
DE69127976T2 (de) | 1998-03-05 |
WO1992004338A1 (en) | 1992-03-19 |
AU8720391A (en) | 1992-03-30 |
FI930860A (fi) | 1993-02-25 |
HU9300533D0 (en) | 1993-05-28 |
ATE159251T1 (de) | 1997-11-15 |
NO930669D0 (no) | 1993-02-25 |
DK0546102T3 (da) | 1998-06-02 |
ES2109276T3 (es) | 1998-01-16 |
JPH06509318A (ja) | 1994-10-20 |
DE69127976D1 (de) | 1997-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5703071A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
KR100563514B1 (ko) | 헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 | |
Lo et al. | Synthesis and physiochemical properties of sulfamate derivatives as topical antiglaucoma agents | |
HU211307A9 (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
CA2766873A1 (en) | Therapeutic compositions and related methods of use | |
EP2277877A1 (en) | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors | |
FI63934C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-(4-substituerad piperidino)kinazoliner anvaendbara foer behandling av brstande hjaertfunktion | |
DK174021B1 (da) | Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
PL186474B1 (pl) | Nowe pochodne benzamidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe | |
US8022071B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
DK169129B1 (da) | 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
CZ380992A3 (en) | Derivatives of 3(2h)-pyridazinone, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
NZ202974A (en) | Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5602168A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
HU195487B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
CN111344284B (zh) | 用作异戊二烯半胱氨酸羧甲基转移酶抑制剂的化合物 | |
US4743609A (en) | Indole derivatives having gastric and antisecretory and cytoprotective properties, and pharmaceutical preparations containing same | |
US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
US6235738B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments | |
US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
US5656632A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
HU209388B (en) | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH04295471A (ja) | トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 | |
JPH04247077A (ja) | トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |