HU211059B - Method for producing pharmaceutical compositions usable for reducing immunglobulin e responses, containing human il-4 antibodies - Google Patents
Method for producing pharmaceutical compositions usable for reducing immunglobulin e responses, containing human il-4 antibodies Download PDFInfo
- Publication number
- HU211059B HU211059B HU891044A HU104489A HU211059B HU 211059 B HU211059 B HU 211059B HU 891044 A HU891044 A HU 891044A HU 104489 A HU104489 A HU 104489A HU 211059 B HU211059 B HU 211059B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- antibody
- antibodies
- human
- pharmaceutical compositions
- monoclonal antibody
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/247—IL-4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a számos immunbetegségben kóroki szerepet játszó immunoglobulin E (IgE) közvetítése immunválaszok gátlására vagy mérséklésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az emberi interleukin-4 egy antagonistájának - egy, az emberi interleukin-4-re specifikus monoklonális antitestnek vagy kötődésre képes fragmentumának - terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény azoknak az immunbetegségeknek a kezelésére alkalmas, amelyeknek hátterében az IgE túltermelése áll. A készítmény alkalmazása során úgy csökkentjük a szervezet IgE-produkcióját, hogy az interleukin-4 hatását gátoljuk.
A tudomány mai állása szerint az IgE közvetítésű immunválaszok élettani szerepe a nem-mikroorganizmus élősködők elleni védekezés. A reakció öt lépésben zajlik le:
1. a parazitából származó antigén stimulálja az IgE-t hordozó B-sejteket, amelyek
2. IgE antitesteket termelnek, amelyek
3. a kötőszövetben elhelyezkedő Ehrlich-hízósejtek felszínéhez kapcsolódnak, és így érzékennyé teszik azokat a parazita antigénjével szemben (antitest kötődés),
4. az antigén hatására az érzékenyített hízósejtekből felszabadulnak az addig granulumokban tárolt kémiai közvetítő-anyagok (mediátorok; degranuláció), végül
5. a felszabadult mediátorok komplex szöveti reakciót váltanak ki.
E védekezési reakció egyik eleme a parazitát hordozó szövetre irányul, azaz a szervezet önmagát „támadja’'. A hízósejtekből felszabaduló mediátorok súlyosan károsítják a szervezetet - még halált is okozhatnak -. ha nem a megfelelő időben és mennyiségben szabadulnak fel vagy nem csak a kívánt helyen hatnak. Az egészséges szervezetben az IgE közvetítésű immunválaszok szigorú kontroll alatt állnak és azonnal „kialszanak”, ha teljesítették feladatukat. Amíg az ellenőrző mechanizmusok működnek, addig nem áll fenn az a veszély, hogy a szervezet ép részei is károsodjanak, de ha hatásuk elégtelen vagy éppen hiányzik, úgy a védekezési reakció az ellentétébe fordul át és a szervezet önmagát károsítja.
Az emberek mintegy 10%-ánál különböző okok (örökletesség, megbetegedések, környezeti ártalmak) miatt az IgE közvetítésű immunreakciók ellenőrző mechanizmusai elégtelenül működnek, ennek következtében a szervezetük olyan antigénekre is reagál, amelyek nem parazitákból erednek, vagy a reakció mértéke (intenzitása, kitermelése és/vagy időtartama) meghaladja a feltétlenül szükséges szintet. Ez a fokozott immunreaktivitás egy sor kórkép alapja, amelyeket összefoglalva allergiás vagy túlérzékenységi megbetegedéseknek nevezünk [lásd például Klein: Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination (John Wiley et Sons, New York. 1982) c. monográfiáját]. Hosszú időn keresztül úgy tudtuk, hogy az allergia az ember betegsége, mára azonban ismertté vált. hogy számos emlős állatfaj egyedei is lehetnek túlérzékenyek.
Az allergiás kórképek gyógyszeres befolyásolásának jelenleg leghatékonyabb módja az immunszuppresszív glukokorktikoidok tartós adagolása, ez azonban egy sor káros mellékhatással is jár [Goodman és Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. kiadás (MacMillan Publ. Co., New York, 1980)]. Az IgE közvetítésű immunválaszokat mérsékelő, mellékhatásoktól mentes gyógymód iránt a klinikai orvoslás igénye változatlanul igen nagy.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény lehetőséget nyújt a szervezet IgE-szintjének csökkentésére oly módon, hogy a szervezetbe az emberi interleukin-4 (IL—4) antagonistájának terápiásán hatékony mennyiségét juttatjuk. Az IL-^1 antagonistája egy monoklonális antitest vagy annak kötődésre képes fragmentuma lehet, amit ismert módon állíthatunk elő.
A Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9675-9678 (1986) közlemény arról számol be, hogy egérnek egér BSF-1 monoklonális antitestet, azaz egér IL-4 elleni monoklonális antitestét adva, az csökkenti az egérben a poliklonális IgE termelést. Azonban viszonylag kevés a homológja (kb. 40%), az emberi IL-4 és az egér IL-4 között, ennélfogva nem feltételezhető, hogy embereknél emberi IL-4 elleni antitest alkalmazása esetén ez a hatás átvihető.
Az emberi interleukin-4 antagonistája előnyösen egy olyan monoklonális antitest lehet, amely az IL-4 IgE-serkentő hatását képes gátolni; lehet továbbá egy ugyanilyen hatással rendelkező antitest-fragmentum, vagy egy olyan készítmény, amely a megfelelő monoklonális antitest nehéz és könnyű láncainak változó szakaszait tartalmazza.
A találmányunk szerinti eljárás azon a felismerésen alapszik, hogy az IL-4 serkenti a szervezet IgE-termelését, tehát egy IL-4 antagonista terápiásán hatékony mennyiségének adagolásával az IgE-túltermelésből eredő kórképek jótékonyan befolyásolhatók. Ezen eljárás kivitelezéséhez megfelelő IL-4 antagonista előnyösen egy IL-4-specifikus antitest kötődésre képes fragmentumait tartalmazó készítmény lehet.
Az antitestek egymáshoz diszulfid-hidakkal kapcsolódó polipeptidekből (alegységekből) állnak. Az antitestek minden osztályában megtalálható két nagyobb alegység, amelyeket nehéz, illetve könnyű láncnak nevezünk. Mindkét típusú láncban találhatók úgynevezett konstans régiók (amelyek aminosav-sorrendje minden antitesthez ugyanaz) és egy-egy úgynevezett variábilis szakasz, amelyeknek aminosav-sorrendje antitestenként eltérő és az antitest antigén-specifikus voltát biztosítják. A nehéz lánc három, a könnyű egy konstans szakaszt tartalmaz; a lánconként egy-egy variábilis szakasz aminosav-sorrendje egymástól különböző.
A „nehéz lánc variábilis szakasza” kifejezés alatt egy 110-125 aminosav hosszúságú polipeptidet értünk, amelynek aminosav-sorrendje azonos a találmány szerinti monoklonális antitest nehéz láncának N-terminálisától számított hasonló hosszúságú szakasszal.
A „találmány szerinti monoklonális antitest” alatt egy olyan immunoglobulin homogén populációját értjük. amely az emberi interleukin-4-hez kötődni képes.
A „kötődésre képes fragmentumokat tartalmazó ké2
HU 211 059 Β szítmény” alatt olyan gyógyászati készítményt értünk, amely két polipeptidet tartalmaz, amely polipeptidek 1. megfelelő módon összekapcsolódva az emberi interleukin-4-hez kötődni képes konformációjúak, és amelyek 2. egy hibridóma által termelt, az IL-4-re specifikus antitestből származnak. A „megfelelő módon öszszekapcsolódva” kifejezés azt jelenti, hogy a két polipeptid az IL-4-hez való kötődésre alkalmas konformációjú egységet képez, amely létrejöhet a polipeptidek egymáshoz való kapcsolódása és/vagy más polipeptidekkel, például természetes eredetű antitest fragmentumokkal (mint amilyenek az Fab vagy Fv) vagy génmanipulációs úton létrehozott, ciszteint tartalmazó polipeptidekkel való kapcsolódás útján azok C-terminálisán keresztül. Előnyös, ha a két polipeptid megegyezik az emberi interleukin—4-re specifikus monoklonális antitest könnyű és nehéz láncának variábilis szakaszával.
Az emberi IL-4 IgE-termelést fokozó hatását gátolni képes monoklonális antitestek ismert módszerekkel (például T-limfociták tenyészeteinek szelekciójával) [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 5894-98 (1986)] nyerhetők. Egéren végzett vizsgálatokból tudjuk, hogy az IL—4 minden biológiai hatása gátolható egyetlen antitesttel, így feltételezhető, hogy az összes aktivitásért a molekula egy meghatározott része - a receptorkötő szakasz - a felelős.
A találmány szerinti monoklonális antitest termelésére képes hibridóma jól ismert módon hozható létre. Az egyik eljárás lényege az, hogy egy folytonos szaporodásra képes sejtvonalat fuzionáltatunk egy, a kívánt antitestet termelő B-limfocita sejtvonallal, míg a másik eljárás során a „halhatatlan” sejtvonalat egy vírus közvetítésével transzformáljuk [Casali és munkatársai, Science 234, 476-479 (1986)]. A halhatatlan (folytonos szaporodásra képes) sejtvonal rendszerint egy transzformált emlős (rágcsáló, marha vagy emberi) sejtvonal, különösen mieloma-sejtvonal. Ilyen célra legmegfelelőbb az egér- vagy patkány-mieloma sejtvonalak használata.
A megfelelő B-limfocita sejtvonalak előállítása az antigénnel kezelt állatokból ugyancsak jól ismert módszerrel történhet. Ha emberi eredetű sejtvonalat kívánunk előállítani, úgy a perifériás vérből származó limfocitákat különítjük el, míg az immunizált állatokból általában a lépből vagy a nyirokcsomókból származó sejteket tenyésztjük tovább. Az állatokat a tisztított antigén ismételt injekciózásával immunizáljuk. Ugyancsak jól ismertek a sejtfuzionáltatás módszerei, amelynek során a sejteket egy fúziót elősegítő anyag (például polietilén-glikol) jelenlétében összekeverjük, majd a hibridómákat ugyancsak ismert módszerekkel (például HAT-szelekcióval) kiválasztjuk. Különösen előnyös az ember-ember hibridómák használata.
A hibridóma-vonalak közül azokat, amelyek a kívánt antitestet termelik, széles körben használt immun analitikai módszerekkel (például Westem-blot, ELISA, RIA és hasonlók) választhatjuk ki. A hibridóma-sejtvonal által termelt antitestek kinyerése és tisztítása ugyancsak általánosan ismert laboratóriumi módszer.
Az említett eljárásokat, technikákat és módszereket olyan kézikönyvekből ismerhetjük meg, mint például Tijssen: Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985), Kohler és munkatársai: Hybridoma Techniques (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1980), Campbell: Monoclonal Antibody Technology (Elsevier, Amsterdam, 1984), vagy Hurrell: Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications (CRC Press, Boca Raton, FL, 1982).
Ugyancsak ismertek az antitest-fragmentumok előállításának és használatának módszerei is: a Fab fragmentumokat Tijssen (idézett mű), az Fv fragmentumokat Hochman és munkatársai [Biochemistry 12, 1130-1135 (1973)], Sharon és munkatársai [Biochemistry 15, 1591-1594 (1976)] és Ehrlich és munkatársai (U. S. 4 355 023 szabadalmi leírás), az antitestfélmolekulákat Auditore-Hargreaves (U. S. 4 470 925 szabadalmi leírás) ismertetik. A találmány szerinti vegyületek és készítmények felhasználhatók kettős specifitású antitestek előállítására is, például a hibridómák újra-fuzionáltatásával (kvadrómák előállítása; Reading: U. S. 4 474 493 szabadalmi leírás) vagy a félmolekulák kémiai úton történő átrendezésével [Brennan és munkatársai, Science 229, 81-83 (1985)].
A találmány szerinti hibridómák és monoklonális antitestek a rekombinációs technikával előállított emberi interleukin—4 glikozilált vagy nem-glikozilált változata ellen állíthatók elő. Az IL-4 nem-glikozilált változatát általában Escherichia coli-ban, a glikozilált változatot pedig emlős sejtvonalakban (például CVI vagy COS majomsejtekben vagy egér-L-sejtekben) állíthatjuk elő. Az IL—4 rekombinációs technikával történő előállítása ismert módszerekkel történhet: lásd például Maniatis és munkatársai: Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1982); Okayama és Berg, Mól. Cell. Bioi. 2, 161-170 (1982) és 3, 280-289 (1983); Hamer, Genetic Engineering 2, 83-100 (1980) és U. S. 4 599 308 szabadalmi leírás; Kaufman és munkatársai, Mól. Cell. Bioi. 2, 1304-1319(1982).
A baktériumokban vagy emlős sejtekben kifejeződni képes vektorok létrehozásának módja is jól ismert a szakemberek előtt. A kívánt fehérjét kódoló nukleotid-szekvencia vagy ismert vagy más módon hozzáférhető. DeBoer (U. S. 4 551 433 szabadalmi leírás) a bakteriális vektorokhoz használható promotert írta le, Goeddel és munkatársai (U. S. 4 601 980 szabadalmi leírás) és Riggs és munkatársai (U. S. 4 431 739 szabadalmi leírás) az emlős fehérjék E. coliban történő előállítására adtak eljárást. A baktériumok transzformálására alkalmas szintetikus gének előállításának módszerét Riggs és munkatársai (idézett mű), Ferretti és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 599-603 (1986)], Sproat és munkatársai [Nucleic Acid Research, 13, 2959-2977 (1985)] és Mullenbach és munkatársai [J. Bioi. Chem. 261, 719-722 (1986)] írták le.
Az emberi IL-4 aminosav-szekvenciáját Yokota és
HU 211 059 Β munkatársai (idézett mű) írták le, és az azt kódoló cDNS-t hordozó pcD vektort ATCC 67 029 szám alatt helyezték letétbe. Ezen kívül még számos, baktériumokban kifejeződő vektor és gazda kapható a kereskedelemben vagy az ATCC-től. Az állatok immunizálásához alkalmas emberi IL-4 előnyösen olyan COS-, CV1- vagy egér L-sejtvonalak tápfolyadékából állítható elő, amelyek az említett pcD vektort hordozzák.
A találmány szerinti antitestek és antitest-fragmentumok rekombinációs technikával is előállíthatók, amikor a hibridómából kivonjuk a mRNS-t, cDNS-könyvtárat létesítünk belőle, majd kiválasztjuk az antitest-molekulát kódoló szekvenciákat [Wall és munkatársai, Nucleic Acid Research 5, 3113-3128 (1978); Zakut és munkatársai, Nucleic Acid Research 8. 3591-3601 (1980); Cabilly és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 81, 3273-3277 (1984); Boss és munkatársai, Nucleic Acid Research 72, 3791-3806 (1984); Amster és munkatársai, Nucleic Acid Research 8, 2055-2065 (1980; Moore és munkatársai, U. S. 4 642 334 szabadalmi leírás]. Ez a technika különösen alkalmas interspecifikus monoklonális antitestek előállítására, ahol az antitest kötődő és nem-kötődő szakaszai más-más fajból származnak [Lin és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 34393443 (1987)]. Az interspecifikus antitestek használatával csökkenthető az a lehetőség, hogy az antitestet a vele kezelt szervezet antigénként fogadja és ellene anti-antitest termelésével válaszoljon.
A találmány szerinti IL-4-antagonisták gyógyszerkészítményként adagolhatok. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti antitestek legalább egyikének vagy fragmentumainak terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák egy megfelelő hordozóban. A hordozó lehet bármely, a hatóanyaggal összeférhető, nem toxikus anyag, ami lehetővé teszi a készítmény emberi szervezetbe történő bejuttatását: ilyenek lehetnek például a steril víz, alkohol, zsírok, viaszok vagy inért szilárd anyagok. Gyógyszerészetileg elfogadott adjuvánsok (például pufferek vagy diszpergálószerek) is lehetnek a készítményekben. A parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények jól ismertek; áttekintésüket a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás (Mack Publishing Company, Easton, 1980) c. kézikönyvben találhatjuk meg. A találmány szerinti gyógyszerek lehetnek a beteg testébe ültethető, tartós hatású készítmények is [Urquhart és munkatársai, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol. 24, 199-236(1984)].
Ha a találmány szerinti IL-4-antagonisták antitestből készültek, úgy általában parenterálisan, előnyösen intravénásán adagolhatok. Mivel az ilyen, fehérjét vagy peptideket tartalmazó készítmények immunogének. az adagolást célszerű lassan végezni vagy az általánosan használt intravénás adagoló (infúziós) készülékek valamelyikével, vagy bőr alá ültetett, tartós hatású készítmények segítségével.
A parenterális adagolás céljára az antitestek vagy fragmentumaik az általánosan használt injektálható készítmények (oldatok, szuszpenziók, emulziók) bármelyikévé formálhatók. Az ehhez szükséges hordozók jól ismertek, farmakológiailag inertek és nem toxikusak; ilyenek lehetnek például a fiziológiás sóoldat, a Ringer-oldat, a Hank-oldat vagy a szőlőcukor-oldat. Használhatók nem-vizes hordozók, például olajok vagy etiloleát is. Előnyösen használható hordozó az 5%-os szőlőcukor/konyhasó-oldat. A hordozó tartalmazhat adalékanyagokat, például puffereket vagy konzerválószereket is; ezek célja a készítmény eltarthatóságának javítása. Az antitestet előnyösen tisztított, aggregátumoktól mentes formában visszük a készítménybe 530 mg/ml, előnyösen 10-20 mg/ml koncentrációban. Intravénás adagolás esetén a koncentráció 1-20 mg/ml értékek között lehet.
Az antagonistával történő kezelés során alkalmazott dózis megválasztása számos tényezőtől, így az antagonistának a szérumban mutatott felezési idejétől, az interleukin-4-nek az allergiás állapotban fennálló szérumszintjétől, a gátolni kívánt IL—4 hozzáférhetőségétől (ha a szöveti IL-4-et akarjuk gátolni), az IL-4 affinitáson alapuló megoszlásától a receptora és az antagonista között stb. függ. Az alkalmazható adag felső határa célszerűen az a dózis, amelynek esetén a mellékhatások a beteg számára még elviselhetóek. A fentiekben megfelelően az alkalmazott dózis az adott antagonista élettani hatásaitól és a kezelni kívánt kórkép súlyosságától függ. Az antitestek gyógyászati alkalmazásához. a megfelelő dózis megválasztásához nyújtanak segítséget például Bach és munkatársai [in Ferrone és munkatársai (szerk.): Handbook of Monoclonal Antibodies. Noges Publications, Park Ridge (1985)], Russel [in Haber és munkatársai (szerk.): Antibodies in Humán Diagnosis and Therapy, R aven Press, New York, (1977), 303-357] vagy Smith és munkatársai (ugyanott, 365-389) munkái. Az alkalmazott dózis 1-20 mg/testtömeg kg/nap lehet, különösen, ha a készítmény monoklonális antitestet vagy annak a Fab-fragmentummal kapcsolt változó szakaszait tartalmazza. Előnyös, ha az alkalmazott dózis 1-10 mg/testtömeg kg/nap.
A fenti leírás célja a találmány tárgyának bemutatása volt. Leírásunkat nem szántuk kizárólagosnak és találmányunkat nem kívántuk pontosan körülhatárolni, hogy teret hagyjunk a leíráson alapuló módosításoknak és megvalósítási változatoknak. A megvalósítás lehetőségeit úgy választottuk meg és írtuk le, hogy azok a lehető legjobban mutassák be a találmány szerinti eljárás elvét és gyakorlati alkalmazhatóságát annak érdekében, hogy a szakemberek az esetüknek legjobban megfelelő alkalmazási módot választhassák meg. A találmány oltalmi körét az igénypontokban kívánjuk meghatározni.
A pcD-human-IL-4 jelzésű plazmidot hordozó Escherichia coli MCI061 jelzésű törzset 1986-ban a Budapesti Egyezménynek megfelelően, 67 029 szám alatt letétbe helyeztük az American Type Culture Collectionnál (ATCC. Rockville, MD, USA).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítását a következő példában mutatjuk be, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét erre korlátoznánk.
HU 211 059 Β
Példa
Injekciós oldat
Összetétel | Mennyiség |
Emberi IL—4 antagonista tisztított monoklonális antitest | 3,4 mg/ml |
TriszHCl | 20 mmol |
Nátrium-klorid | 150 mmol |
PH | 7,5 |
A monoklonális antitestet kation-cserélő gyantán (S-sepharose, Pharmacia), majd anion-cserélő gyantán (Q-sepharose, Pharmacia) tisztítjuk, és az utóbbiról a trisz HCl/nátrium-klorid pufferbe eluáljuk. A kapott injekciós oldat ampullákba tölthető.
Claims (2)
1. Eljárás hatóanyagként emberi interleukin-4 elleni monoklonális antitestet vagy antitest-fragmentumot
5 vagy az antitest nehéz és könnyű láncainak változó szakaszait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított antitestet vagy fent említett származékát a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt az
10 emberi szervezet immunoglobulin E közvetítésű immunválaszának mérséklésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-20 mg/ml hatóanyagot tartalmazó, intravé15 nás készítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15141388A | 1988-02-02 | 1988-02-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU891044D0 HU891044D0 (en) | 1990-11-28 |
HUT54214A HUT54214A (en) | 1991-01-28 |
HU211059B true HU211059B (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=22538655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891044A HU211059B (en) | 1988-02-02 | 1989-01-30 | Method for producing pharmaceutical compositions usable for reducing immunglobulin e responses, containing human il-4 antibodies |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5676940A (hu) |
EP (2) | EP0327283B1 (hu) |
JP (1) | JPH03500050A (hu) |
KR (1) | KR900700132A (hu) |
AT (1) | ATE93144T1 (hu) |
AU (1) | AU629536B2 (hu) |
CA (1) | CA1341477C (hu) |
DE (1) | DE68908431T2 (hu) |
DK (1) | DK183590A (hu) |
ES (1) | ES2058490T3 (hu) |
FI (1) | FI903827A0 (hu) |
HK (1) | HK35196A (hu) |
HU (1) | HU211059B (hu) |
IE (1) | IE63097B1 (hu) |
IL (1) | IL89124A (hu) |
MY (1) | MY107079A (hu) |
NZ (1) | NZ227812A (hu) |
PT (1) | PT89573B (hu) |
WO (1) | WO1989006975A1 (hu) |
ZA (1) | ZA89766B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU643427B2 (en) | 1988-10-31 | 1993-11-18 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
WO1991007986A1 (en) * | 1989-12-04 | 1991-06-13 | Schering Corporation | Method of treating septic shock |
CA2071908C (en) * | 1989-12-20 | 2002-04-30 | Lata Ramanathan | Antibody antagonists of human interleukin-4 |
US5252677A (en) * | 1990-11-20 | 1993-10-12 | Mitsubishi Petrochemical Company Limited | Functionalized olefin polymers |
DE4137333A1 (de) * | 1991-11-13 | 1993-05-19 | W Prof Dr Sebald | Therapeutische mittel, die antagonisten oder partielle agonisten des humanen interleukin 4 sind oder diese enthalten, hil-4-mutantenproteine sowie vefahren zu deren herstellung |
US20020193575A1 (en) * | 1993-09-07 | 2002-12-19 | Smithkline Beecham P.L.C. | Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders |
US5914110A (en) * | 1993-09-07 | 1999-06-22 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders |
US5928904A (en) * | 1993-09-07 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders |
US5597710A (en) * | 1994-03-10 | 1997-01-28 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US6919366B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
US6911462B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-07-06 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
EP2990420B1 (en) | 2000-05-26 | 2016-12-21 | Immunex Corporation | Use of interleukin-4 receptor antibodies and compositions thereof |
RU2003127367A (ru) | 2001-03-12 | 2005-03-20 | Аванир Фармасьютиклз (Us) | Бензимидазоловые соединения для модулирования ige и ингибирования клеточной пролиферации |
TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
AR050044A1 (es) | 2004-08-03 | 2006-09-20 | Novartis Ag | Anticuerpo especifico de il-4 |
US10196616B2 (en) | 2017-02-15 | 2019-02-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Altered avian virus for in-ovo inoculation and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5017691A (en) * | 1986-07-03 | 1991-05-21 | Schering Corporation | Mammalian interleukin-4 |
US5041381A (en) * | 1986-07-03 | 1991-08-20 | Schering Corporation | Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same |
PT83761B (pt) * | 1985-11-19 | 1989-06-30 | Schering Biotech Corp | Metodo para a producao de interleuquina-4 de mamifero |
EP0255547A1 (en) * | 1986-07-29 | 1988-02-10 | Kishimoto, Tadamitsu, Prof. | Monoclonal antibodies specific to surface receptor for IgE and hybrid cell lines producing these antibodies and use thereof |
AU618317B2 (en) * | 1987-12-31 | 1991-12-19 | Tanox Biosystems, Inc. | Unique antigenic epitopes on ige-bearing b lymphocytes |
-
1989
- 1989-01-30 EP EP89300872A patent/EP0327283B1/en not_active Revoked
- 1989-01-30 JP JP1502003A patent/JPH03500050A/ja active Pending
- 1989-01-30 KR KR1019890701803A patent/KR900700132A/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-30 DE DE89300872T patent/DE68908431T2/de not_active Revoked
- 1989-01-30 AU AU30383/89A patent/AU629536B2/en not_active Expired
- 1989-01-30 EP EP89902151A patent/EP0397764A1/en active Pending
- 1989-01-30 WO PCT/US1989/000285 patent/WO1989006975A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-30 HU HU891044A patent/HU211059B/hu unknown
- 1989-01-30 ES ES89300872T patent/ES2058490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 AT AT89300872T patent/ATE93144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-31 IL IL8912489A patent/IL89124A/en unknown
- 1989-01-31 MY MYPI89000118A patent/MY107079A/en unknown
- 1989-01-31 IE IE30289A patent/IE63097B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-31 NZ NZ227812A patent/NZ227812A/xx unknown
- 1989-01-31 PT PT89573A patent/PT89573B/pt active IP Right Grant
- 1989-01-31 ZA ZA89766A patent/ZA89766B/xx unknown
- 1989-02-01 CA CA000589803A patent/CA1341477C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-01 DK DK183590A patent/DK183590A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-08-01 FI FI903827A patent/FI903827A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-17 US US08/210,649 patent/US5676940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-29 HK HK35196A patent/HK35196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA89766B (en) | 1989-09-27 |
EP0397764A1 (en) | 1990-11-22 |
DK183590D0 (da) | 1990-08-01 |
IE63097B1 (en) | 1995-03-22 |
EP0327283A1 (en) | 1989-08-09 |
DE68908431D1 (de) | 1993-09-23 |
NZ227812A (en) | 1991-09-25 |
AU629536B2 (en) | 1992-10-08 |
HUT54214A (en) | 1991-01-28 |
ATE93144T1 (de) | 1993-09-15 |
DK183590A (da) | 1990-09-27 |
DE68908431T2 (de) | 1993-12-23 |
US5676940A (en) | 1997-10-14 |
MY107079A (en) | 1995-09-30 |
AU3038389A (en) | 1989-08-25 |
IL89124A (en) | 1994-10-21 |
KR900700132A (ko) | 1990-08-11 |
HU891044D0 (en) | 1990-11-28 |
WO1989006975A1 (en) | 1989-08-10 |
HK35196A (en) | 1996-03-08 |
EP0327283B1 (en) | 1993-08-18 |
PT89573B (pt) | 1994-01-31 |
CA1341477C (en) | 2005-03-29 |
PT89573A (pt) | 1989-10-04 |
IE890302L (en) | 1989-08-02 |
IL89124A0 (en) | 1989-08-15 |
FI903827A0 (fi) | 1990-08-01 |
ES2058490T3 (es) | 1994-11-01 |
JPH03500050A (ja) | 1991-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211059B (en) | Method for producing pharmaceutical compositions usable for reducing immunglobulin e responses, containing human il-4 antibodies | |
EP1425028B1 (en) | Use of il-18 inhibitors for the treatement or prevention of sepsis | |
KR100483494B1 (ko) | 감마 인터페론에 대한 인간화 항체 | |
US6338848B1 (en) | Use of IL-12 and IL-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases | |
EP0663836B1 (en) | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
US8012475B2 (en) | Use of IL-12 and IL-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases | |
EP0936923A1 (en) | SUPPRESSION OF TNF $g(a) AND IL-12 IN THERAPY | |
CA2449488C (en) | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye | |
AU648777B2 (en) | Method of treating septic shock | |
US20040062768A1 (en) | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye | |
AU2002309887B2 (en) | Use of IL-18 inhibitors for the treatment or prevention of sepsis | |
JPH04120025A (ja) | インターロイキン―6の作用増強剤 | |
AU2002309887A1 (en) | Use of IL-18 inhibitors for the treatment or prevention of sepsis |