HU209474B - New process for synthesizing cis-beta-lactames by alkali metal compounds - Google Patents
New process for synthesizing cis-beta-lactames by alkali metal compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU209474B HU209474B HU91467A HU46791A HU209474B HU 209474 B HU209474 B HU 209474B HU 91467 A HU91467 A HU 91467A HU 46791 A HU46791 A HU 46791A HU 209474 B HU209474 B HU 209474B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- naphthyl
- alkyl
- alkoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 glycine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 86
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 24
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical group [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVWNQEWWMHYLMN-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-n-trimethylsilylmethanimine Chemical compound C[Si](C)(C)N=CC1=CC=CO1 TVWNQEWWMHYLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBPYFZKSGGZGP-UHFFFAOYSA-N 3-(dibenzylamino)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC=CC=2)C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NCBPYFZKSGGZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LHBHZALHFIQJGJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CBXNYKLIVLKQMR-UHFFFAOYSA-N O=C1[CH-]N=C1 Chemical class O=C1[CH-]N=C1 CBXNYKLIVLKQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- NTAZFMGCNVXERO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1[Si](C)(C)CC[Si]1(C)C NTAZFMGCNVXERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány cisz-P-laktámok új szintézisére vonatkozik.
Az új és még hatékonyabb antibiotikumok iránti állandó igény eredményeképpen - amely igény részben olyan új baktérium törzsek megjelenésének tulajdonítható, amelyek már genetikailag rezisztensek sok, általánosan alkalmazott antibiotikummal szemben - a kémiai kutatás komoly erőket fordított és fog a jövőben is fordítani mind új antibiotikumok kifejlesztésére, mind az ismert antibiotikumok továbbfejlesztésére. Az utóbbi időkben az azetidinonok vagy β-laktámok vonták magukra a legtöbb figyelmet, mivel ezeket az emberi szervezet általában jól elviseli.
Az EP-A-281 177 számon közzétett szabadalmi bejelentésben az 1,3,4-triszubsztituált transz-2-azetidinonok előállításának szintetikus útját írták le, amely vegyületekben a gyűrű tagjainak számozását az (A) ábra mutatja.
Egy (ΙΓ) általános képletű fém-enolátból, egy alkálifém bázisból (P-bázisból) és egy (Vffl’) általános képletű fémvegyületből kiinduló eljárást, valamint egy egyetlen edényben megvalósított eljárást - amely eljárás egy (V’) általános képletű R2’” R3’”N-glicin-észterből indul ki - írtak le az EP-A-281177 számon közzétett szabadalmi bejelentésben. Mindkét eljárás egy (IV’) általános képletű iminnel végbemenő reakciót tartalmaz, amelyet az [A] reakcióvázlaton mutatunk be - ahol a képletben
R2” és R3” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy az R2” és R3” egyidejűleg metilcsoporttól vagy benzilcsoporttól eltérő jelentésűek; vagy (a) általános képletű csoport, ahol R6’, R7’ és R8’jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek; vagy
R2” és R3” hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt képezhetnek egy legfeljebb 8 gyűrűatomból álló gyűrűt is, ahol minden egyes gyűrűatom adott esetben alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
Rí” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril- vagy aralkilcsoport; vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol R9’, R10’ és Rn’ jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek;
R4” jelentése alkil-, hidroxi-, halogén-, szulfonil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport, és ezek adott esetben szubsztituálva lehetnek; vagy egy (c) általános képletű csoport, ahol R5’ jelentése alkilcsoport,
R12’ jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és ezek, adott esetben egy alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva;
M’ jelentése cink-, alumínium-, cirkónium-, bőr-, ónvagy titánatom;
P’ jelentése alkálifématom;
W’, X’, Y’ és Z’ jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, halogenid-, alkoxid-, tiolát-, triflát- vagy másként szubsztituált szulfonát-, illetve más, anionos csoport;
a’, b’, c’ és m’ értéke 0 és 1 között van, és a’, b’ és c’ egész számok;
R2’” és R3’” csoportok jelentése azonos az R2” és R3” csoportok fentebb meghatározott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy ha R2’” és R3’” jelentése hidrogénatom, akkor az R2’” és R3’” csoportok a hozzájuk csatlakozó nitrogénatommal együtt egy (ΙΠ’) általános képlettel ábrázolt gyűrűt képeznek, amelyben
Rb’> Rió Ris’» Riő’> Ri7’> Rie’, R19’ és R2o’ jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, amely a reakció után savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolítható;
RÍ” jelentése azonos az Rj” fentebb megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogyha Rj” jelentése hidrogénatom, akkor Rj”’ jelentése (d) általános képletű csoport, ahol R9, Rlo és Rn jelentése az előbb megadottakkal azonos, és ez a csoport a reakció után savas vagy lúgos hidrolízisnek lesz alávetve.
Az elsőbbségi és a magyar bejelentési nap között
EP-A-404267 számon közölt szabadalmi bejelentésben olyan hasonló reakciókat írtak le, amelyekben fémenolátoknak egy heterociklikus csoportot tartalmazó iminnel vagy diiminnel való reakciói szerepelnek, és ezek enantioszelektíve transz-β-laktámokat eredményeznek. Az említett EP-A-357118 számú szabadalmi bejelentésben azt írták le, hogy szintén transz^-laktámok képződnek, ha a reakciókat csak katalitikus mennyiségű MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű megfelelő fémvegyület jelenlétében hajtják végre. Ilyen fémvegyület nélkül azonban egyáltalán nem képződött βlaktám vegyület.
Lítium-enolátok alkalmazását (amelyek az említett fémvegyület nélkül képződnek a reakcióelegyben) az azetidinonok előállítására már korábban leírták, például Andreoli, P. és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 945 (1988) és Tetrahedron Letters 27 (15), 1695 (1986)] és Cainelli, G. és munkatársai [Tetrahedron Letters, 28 (44), 5369 (1987)] leírták egy lítiumészter-enolátnak egy addukttal való reakcióját, amelyet egy nitrilnek alumínium-hidriddel és klór-trimetil-szilánnal való redukciójával kaptak. A cisz^-laktámok 40-70% közötti hozammal képződtek és a sztereoszelektivitás 0% (cisz: transz=50:50) és 90% (cisz: transz=95:5) között változott.
Overman, L. és munkatársai [EP-A-180398 számon közzétett szabadalmi bejelentés és J. Amer. Chem. Soc., 107, 1698 (1985)] közzétették egy lítium-észterenolátnak N-(ciano-metil)-aminnal való reakcióját, amely 81%-ig teqedő hozammal β-laktámokat eredményezett (a sztereoszelektivitásról nem történt említés).
Mi viszont meglepő módon azt észleltük, hogy az [A] reakcióvázlat szerinti reakciókat az MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület nélkül, de egy megfelelő, aktivált imin segítségével végrehajt2
HU 209 474 Β va cisz-3-laktámok képződnek kvantitatív (90% fölötti) hozammal és magas sztereoszelektivitással (az enantiomerfelesleg körülbelül 60%-tól 99%-ig változik). Különösen a keletkezett cisz-P-laktámok hozama nőtt meg jelentősen a jelen találmány szerinti eljárás alkalmazásával. Ezen. aktivált iminek alkalmazását addig nem kísérelték meg az [A] reakcióvázlattal leírt reakciókban, ezért volt meglepő, hogy ezen speciális iminek felhasználásával valóban egy olyan β-laktám képződött, amely nem transz-β-laktám, hanem cisz-βlaktám volt.
Ezek a reakciók (az illető fémvegyület nélkül, helyette aktivált iminnel lejátszatva) igen fontosak, mert bár a legtöbb esetben a transz-β-laktámok hatékony antibiotikumok, bizonyos Rt, R2, R3 és R4 szubsztituens összeállítások esetében csak a cisz-konfigurációjú β-laktámok aktívak, illetve átalakíthatok aktív cisz-βlaktámokká. Ezek alapján kidolgoztunk most egy eljárást cisz^-laktámok előállítására, amely hasonló a transz^-laktámok előállításának szintetikus módszeréhez (lásd az EP-A-281 177 szám szabadalmi bejelentést) egyetlen eltéréssel, hogy nem használunk (VIII’) általános képletű fémvegyületet (lásd az [A] reakcióvázlatot). Egy ilyen, mind a transz-, mind a cisz^-laktámok szintetizálására szolgáló egyszerű eljárás számos előnnyel szolgál, példaként vegyük csak az olcsó és könnyen beszerezhető alapanyagok használatát.
A találmány szerinti reakció [az egy edényben megvalósítható eljárás, amely (V) általános képletű R2’R3’N-glicinészterből és egy alkálifém bázisból indul ki a (IV) általános képletű imin segítségével] magas hozammal és sztereoszelektivitással cisz^-laktámokat eredményez, a [B] reakcióvázlaton látható.
A találmány új eljárás az (I) általános képletű ciszβ-laktám vegyületek előállítására - a képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenilvagy naftil-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, amelyek adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituáltak, vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R6, R7 és R8 egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy nafül-(l-8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot jelentenek, vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 gyűrűatomból álló telített gyűrűt képeznek, amely adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált,
Rí jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil(l-8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, fenilvagy naftil (1-8 szénatomos alkil)-csoport vagy 5vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy egy (d) általános képletű csoport, amelyben R9, R10 és Rn egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxi, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil(1-8 szénatomos alkil)-csoportot jelentenek,
R4 jelentése halogénatom, hidroxi- vagy szulfonilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi) csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, fenil-, naftil-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport vagy 5vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy (f) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy formilcsoport vagy (g) általános képletű csoport, amelyben R22 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5 vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy R22 egy (h) általános képletű csoport, amelyben R24 R25 és R26 adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-naftil-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5 vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, fenil-, naftil-, fenoxi-, naftiloxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil), fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)-csoport vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi- 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil(1-8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
HU 209 474 B fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport egy glicin-észternek egy iminnel való közvetlen reagáltatásával oly módon, hogy egy (V) általános képletű glicin-észtert - a képletben
R2’ és R3’ jelentése azonos R2 és R3 tárgyi körben megadottjelentésével, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 és R3 hidrogénatomok, akkor R2’ és R3’ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (ΙΠ) általános képletű gyűrűt alkotnak, amelyben Ri3 Ri4> Ris> ®16 Ri7> ^18> ^-19 ®s ^20 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy nafül-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, és R17, Rlg, R19 és R20 hidrogénatomot is jelenthet, vagy azonosan (e) általános képletű csoport, amelyben R6, R7 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott egy (IV) általános képletű iminnel - a képletben Rf jelentése azonos R! tárgyi körben megadott jelentésével, de ha Rj hidrogénatom, akkor Rf egy (d) általános csoportot jelent, amelyben Rg, RI0 és Rn jelentése a fent megadott, és ezt a csoportot a reakciót követően savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolítjuk,
Rf jelentése azonos R4 tárgyi körben megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 formilcsoport, akkor Rf egy (g) általános képletű csoport, és ezt a csoportot a reakciót követően savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolítjuk, vagy (l,2,0-izopropilidén)-etilcsoport, amelyet a reakciót követően oxidálunk alkálifém-bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 hidrogénatom, a (ΠΓ) általános képletű gyűrűt aminocsoporttá vagy az (e) általános képletű csoportot hidrogénatommá alakítjuk ismert módon savas vagy bázikus hidrolízissel.
Az (I) általános képletű vegyületek a bevezetőben a technika állásaként megadott közleményekből ismertek.
A felhasznált alkálifém bázis esetünkben lítium-diizopropil-amid, illetve nátrium-hexametil-diszilazán.
A reakciót inért (enyhén) poláros oldószerekben célszerű végrehajtani, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban.
Megfelelő, aktivált iminen egy olyan imint értünk, ahol az imin-nitrogén egy elektronszívó csoporttal [Rf csoport a (TV) általános képletben], például egy aril-, aralkil-, heterociklikus vagy egy triszubsztituált szililcsoporttal van szubsztituálva.
Az „adott esetben szubsztituált” kifejezés a jelen esetben azt jelenti, hogy az illető csoport vagy szubsztituálatlan vagy bármely olyan csoporttal szubsztituálható, amelyek általában jelen vannak a szerves vegyületekben, mint például halogén-, hidroxi-, alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aralkoxi- és heterociklikus csoportokkal.
A jelen esetben heterociklikus csoport alatt egy 5vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt értünk, amely az oxigén-, nitrogén és kénatomok közül egy vagy több heteroatomot tartalmaz. A heterociklikus gyűrű egybeépülhet egy másik gyűrűvel, amely lehet heterociklikus vagy karbociklikus. A jelen találmány keretein belül a heterociklikus csoportokra példák a tienil-, furil-, piridil-, pirrolil-, imidazolil-, piridazinil-, pirimidil- és pirazinilcsoportok, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet a fentieknek megfelelően.
Az itt említett értelemben vett szulfonil-csoportot az (i) általános képlet írja le, ahol a képletben R jelentése egy adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (1-8 szénatomos alkil)-6—18 szénatomos aril-csoport.
A leírásban említett szabadalmi bejelentésekre referenciaként hivatkozunk.
A következő példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
4-Helyzetben szubsztituált cisz-3-(2,2,5,5-tetratnetil-l-aza-2,5-diszila-ciklopentil)-azetidionok szintézise
1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin és 25 ml tetrahidrofurán elegyéhez -70 °C-on keverés közben 10 mmól butil-lítiumot (6,67 ml 1,5 mólos hexános oldat) adunk. A reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2,45 g (10 mmól) (2,2,5,5tetrametil-1 -aza-2,5-diszilaciklopentán-1 -il)-ecetsavetil-észtert.
Az oldatot -70 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1, 67 g (10 mmól) N-(2-furil-metilidén)(trimetil-szilil)-amint. Egy órán át -70 °C-on tartjuk, azután szobahőmérsékletre melegítjük, és további egy órán keresztül keverjük, utána 30 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk a reakciót. A vizes fázist ezután dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 3,48 g tiszta 2-azetidinont (95%) kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában.
Az 'H-NMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék cisz- és transz-izomerek elegye (cisz:transz arány = 97:3).
A tiszta cisz-terméket dietil-éter és tetrahidrofurán elegyéből való átkristályosítás után kapjuk színtelen kristályok alakjában.
A tiszta vegyület fizikai adatai:
Olvadáspont: 126,5 °C
Az 'H-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ 7,38-7,37 és
6,35-6,28 (mp, 1H; mp, 2H, a furilcsoport protonjai), 6,58 (széles s, 1H, NH), 4,76 (ddb, 1H, J=4,6 és J=1,3 Hz, H-C-CH-furil), 4,69 (db, 1H, J=4,6 Hz, H-C-C-furil), 0,69-0,50 (mp, 4H, SiCH2), 0,06 és 0,00 (2xs, 12H, CH3Si).
13C-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ 170,88 (C=O),
151,14, 142,36, 110,52 és 109,34 (furilcsoport szénatomjai 67,64 (C-CH-furil), 53,68 (HC-C-furil), 7,97 (CH2Si), 0,58 és -0,11 (CH3Si).
HU 209 474 Β
A [C] reakcióvázlatban látható ennek és a két másik szemléltető példaként előállított cisz-4-szubsztituált azetidinonnak a szintézisvázlata.
| Rí | R4 | Kitermelés | cisz: transz | |
| 1. | SiMe3 | furil | 95% | 97:3 |
| 2. | SiMe3 | fenil | 99% | 96:4 |
| 3. | SiMe3 | piridil | 92% | 91:9 |
| 4. | SiMe3 | 2-tienil | 99% | 94:6 |
2. példa cisz-4-Fenil-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-szilaciklopentil)-2-azetidinon
Olvadáspont: 136,5 °C.
Az ’H-NMR-spektrum adatai: δ 7,41-7,22 (mp, 5H, a fenilcsoport protonjai), 6,67 (széles s, 1H, NH), 4,81 (ddb, 1H, J=5 és J= 1, 6 Hz, C-CH-Ph), 4,77 (db, 1H, J=5 Hz, HC-C-Ph), 0,62-0,50 (mp, 4H, SiCH2), -0,02 és -0,15 (2xs, 12H, CH3Si).
A ’3C-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ 171,58 (C=O); 137,08, 128,19, 127,90 (a fenilcsoport szénatomjai), 68,34 (C-CH-Ph), 59,62 (CH-CPh), 8,09 (CH2Si), 0,50 és -0,18 (CH3Si).
3. példa cisz-4-Piridil-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopentil-2-azetidinon:
Olvadáspont: 98 °C.
Az ’H-NMR-spektrum adatai: δ 8,58-8,55, 7,72-7,63, 7,38-7,34 és 7,26-7,16 (mp, 1H, mp, 1H, mp, 1H, mp, 1H, a piridilcsoport protonjai), 6,56 (széles s, 1H, NH), 4,90 (ddb, 1H, J=5 Hz és J=l,5 Hz, C-CH-piridil), 4,84 (db, 1H, J=5 Hz, HC-C-piridil), 0,63-0,44 (mp, 4H, CH2Si), -0,04 és -0,07 (2xs, 12H, CH3Si).
A ’3C-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ 170,88 (C=O), 157,04, 149,08, 155,75 és 122,84 (a piridilcsoport szénatomjai) 68,36 (C-CH-piridil) 60,62 (CH-C-piridil) 7,97 (CH2Si) 0,59 és -0,06 (CH3Si).
4. példa cisz-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopentil)-4-( 2-tienil)-2-azetidinon
Halványsárga szilárd anyag, az izolált kitermelés
2,84 g (99%). Az ’H-NMR-spektrum kimutatta, hogy a tennék cisz- és transz-izomerek elegye (cisz: transz arány 94:6).
Az ’H-NMR-spektrum adatai: cisz, δ 7,30-7,24 (m, 1H, tienil-H), 7,01-6,95 (m, 2H, tienil-H) 6,74 (széles s, 1H, NH), 4,95 (d, 1H, J=4,7, N-CHCH-tienil) 4,75 (dd, 1H, J=4,7 és 1,9 (N-CH-CHtienil) 0,66-0,64 (m, 4H, SiCH2CH2Si), -0,02, -0,03 (s, 6H, Si(CH3)2).
A ’3C-NMR-spektrum (CDC13) adatai: cisz, δ 170,71 (C=O) 140,93, (126,76, 126,54,126,09 (tienil-C), 68,18 (N-CH-CH-tienil), 55,93 (N-CH-CH-tienil 8,02 (SiCH2CH2Si), 0,48, -0,23 (Si(CH3)2.
A tiszta cisz-izomert benzol és dietil-éter elegyéből (1:3 térfogatarány) egyszeri átkristályosítás után kapjuk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 117 °C.
5. példa
3-Dibenzilamino-4-fenil-2-azetidinon szintézise
1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin és 25 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 10 mmól butil-lítiumot (6,67 ml 1,5 mólos hexános oldat). 15 percig tartó keverés után az elegyhez 0 °C-on 2,83 g (10 mmól) Ν,Ν-dibenzil-glicint adunk. A reakcióelegyet ezután további 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és aztán N-(benzilidén)(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá. Az elegyet ezután egy órán keresztül szobahőmérsékleten, majd további 15 percig 50 °C-on keverjük. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, 30 ml telített vizes ammóniumklorid-oldattal leállítjuk a reakciót. A vizes fázist ezután dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot nátrium-szulfáttal víztelenítjük, és vákuumban bepároljuk. Az eredmény 3,11 g tiszta 2-azatidinon tennék (91%) piszkosfehér színű szilárd anyag formájában.
Az ’H-NMR-spektrum kimutatja, hogy a termék cisz- és transz-izomerek elegye (cisz:transz arány= 84:16).
A tiszta cisz-terméket dietil-éteres oldatból való átkristályosítás után kapjuk színtelen kristályok alakjában.
A tiszta vegyület fizikai adatai:
Olvadáspont: 80 °C.
Az ’H-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ 7,43-7,35,
7,28-7,18 és 7,05-7,00 (mp, 5H, mp, 6H, mp, 4H, a fenilcsoport protonjai), 6,52 (széles s, 1H, NH), 4,78 (db, 1H, J=5,3 Hz, CH-C-Ph), 4,54 (ddb, 1H, J=5,3 Hz és J= 1,84 Hz, C-CH-Ph), 3,67 (db, 2H, J=13,6 Hz, CH2Ph), 3,51 (db, 2H, J=13,6 Hz, CH2Ph).
A ’3C-NMR-spektrum (CDC13) adatai: δ 170,42 (G=O), 138,56, 137,40, 128,91, 128,52, 128,12,
127,79, 127,13 és 127,07 (a fenilcsoport szénatomjai), 73,69 (CH-C-Ph), 58,31 (C-CH-Ph), 55, 53 (CH2Ph).
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű cisz-P-laktám vegyületek előállítására - a képletben,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport, amelyek adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituáltak, vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R6, R7 és R8 egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-,HU 209 474 B1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil(1-8 szénatomos alkil)-csoportot jelentenek, vagy r2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt legfeljebb 6 gyűrűatomból álló telített gyűrűt képeznek, amely adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált,R, jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált fenil-, naftil-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport vagy 5vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy egy (d) általános képletű csoport, amelyben Rg, R10 és Rh egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxi 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil(1-8 szénatomos alkil)-csoportot jelentenek,R4 jelentése halogénatom, hidroxi- vagy szulfonilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkil)-, 1-szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, fenil-, naftil-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport vagy 5vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy (f) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy formilcsoport vagy (g) általános képletű csoport, amelyben R22 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot, tartalmazó aromás heterociklusos, csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy R22 egy (h) általános képletű csoport, amelyben R24, R^ és R26 adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, fenil-, naftil-, fenoxi-, naftiloxi-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, fenil- vagy naftil-(l-8 szénatomos alkoxi)csoport vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenilvagy naftil-(l—8 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú, oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport - glicin-észternek egy iminnel való közvetlen reagál tatásával, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű glicin-észtert - a képletbenR2’ és R3’ jelentése azonos R2 és R3 tárgyi körben megadottjelentésével, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 és R3 hidrogénatomok, akkor R2’ és R3’ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (ΠΓ) általános képletű gyűrűt alkotnak, amelyben R13, R14, R15, R16, RI7, R18, R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil- vagy naftil-(l—8 szénatomos alkil)-csoport, és R17, R18, R19 és R20 hidrogénatomot is jelenthet, vagy azonosan (e) általános képletű csoport, amelyben Rg, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott egy (IV) általános képletű iminnel - a képletben Rf jelentése azonos Rj tárgyi körben megadott jelentésével, de ha Rj hidrogénatom, akkor Rf egy (d) általános csoportot jelent, amelyben Rg, R10 és Rn jelentése a fent megadott, és ezt a csoportot a reakciót követően savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolítjuk,R4’ jelentése azonos R4 tárgyi körben megadott jelentésével azzal a megkötéssel, hogyha R4 formilcsoport, akkor R4’ egy (g) általános képletű csoport, és ezt a csoportot a reakciót követően savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolítjuk, vagy (l,2,0-izopropilidén)-etilcsoport, amelyet a reakciót követően oxidálunk alkálifém-bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 hidrogénatom, a (III) általános képletű gyűrűt aminocsoporttá vagy az (e) általános képletű csoportot hidrogénatommá alakítjuk ismert módon savas vagy bázikus hidrolízissel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifémként lítiumot vagy nátriumot használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,HU 209 474 B hogy alkálifém bázisként lítium-diizopropil-amidot vagy nátrium-hexametil-diszilazánt használunk.
- 4. Az 1-3. igénypcintok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR2 és R3 jelentése benzilcsoport; vagyR2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-diszila-ciklopentil-csoportot képeznek; vagyR2 és R3 hidrogénatomok;R| trimetil-szilil-csoport vagy hidrogénatom,R4 fenil-, furil-, 2-piridil- vagy 2-tienilcsoportazzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy enyhén poláros oldószerben hajtjuk végre.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90200341 | 1990-02-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910467D0 HU910467D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56818A HUT56818A (en) | 1991-10-28 |
| HU209474B true HU209474B (en) | 1994-06-28 |
Family
ID=8204938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91467A HU209474B (en) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | New process for synthesizing cis-beta-lactames by alkali metal compounds |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0442576A1 (hu) |
| KR (1) | KR910015589A (hu) |
| AU (1) | AU7096791A (hu) |
| CA (1) | CA2036152A1 (hu) |
| FI (1) | FI910651A (hu) |
| HU (1) | HU209474B (hu) |
| IE (1) | IE910460A1 (hu) |
| NO (1) | NO910549L (hu) |
| NZ (1) | NZ237062A (hu) |
| PT (1) | PT96731A (hu) |
| YU (1) | YU26391A (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1888522A2 (en) * | 2005-06-10 | 2008-02-20 | Florida State University Research Foundation, Inc. | ß-LACTAM SYNTHESIS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0180398A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-07 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of beta-lactam |
| FI880497A (fi) * | 1987-02-06 | 1988-08-07 | Univ Utrecht | Foerfarande foer framstaellning av -laktamer. |
| IE880319L (en) * | 1988-08-04 | 1988-08-06 | Univ Utrecht | Preparing trans-beta-lactam compounds |
-
1991
- 1991-02-11 NZ NZ237062A patent/NZ237062A/xx unknown
- 1991-02-11 FI FI910651A patent/FI910651A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-02-11 EP EP91200287A patent/EP0442576A1/en not_active Withdrawn
- 1991-02-11 PT PT96731A patent/PT96731A/pt unknown
- 1991-02-12 NO NO91910549A patent/NO910549L/no unknown
- 1991-02-12 CA CA002036152A patent/CA2036152A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-12 HU HU91467A patent/HU209474B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 IE IE046091A patent/IE910460A1/en unknown
- 1991-02-12 AU AU70967/91A patent/AU7096791A/en not_active Abandoned
- 1991-02-13 KR KR1019910002511A patent/KR910015589A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-13 YU YU26391A patent/YU26391A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910015589A (ko) | 1991-09-30 |
| NO910549D0 (no) | 1991-02-12 |
| HU910467D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56818A (en) | 1991-10-28 |
| CA2036152A1 (en) | 1991-08-14 |
| IE910460A1 (en) | 1991-08-14 |
| NZ237062A (en) | 1993-04-28 |
| NO910549L (no) | 1991-08-14 |
| FI910651A (fi) | 1991-08-14 |
| EP0442576A1 (en) | 1991-08-21 |
| FI910651A0 (fi) | 1991-02-11 |
| AU7096791A (en) | 1991-08-15 |
| PT96731A (pt) | 1991-10-31 |
| YU26391A (sh) | 1993-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| EP0180398A1 (en) | Synthesis of beta-lactam | |
| HU209474B (en) | New process for synthesizing cis-beta-lactames by alkali metal compounds | |
| JPH0791266B2 (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
| US4594189A (en) | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives | |
| AU611666B2 (en) | A synthesis for beta-lactams with the aid of a metal compound | |
| US2940971A (en) | Tetrahydrooxazenones | |
| EP0404267A1 (en) | Improved synthesis of beta-lactams using a metal compound | |
| JP3224412B2 (ja) | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| US6107495A (en) | Thienylcyclohexane derivatives for thienylcyclohexyl synthesis | |
| JPH04211092A (ja) | アルカリ金属化合物の助力によるシス−β−ラクタムの合成 | |
| JPH03384B2 (hu) | ||
| PL197406B1 (pl) | Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania izomerycznie czystych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia | |
| JPH02174756A (ja) | 金属化合物を触媒として用いるβ―ラクタムの合成 | |
| JP2519754B2 (ja) | 光学活性シアノヒドリンまたはその鏡像体の製造方法 | |
| JP2946678B2 (ja) | キラルなフェロセン誘導体 | |
| EP0464439A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von sec. oder tert. Alkoholen | |
| US5399679A (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| EP0086510B1 (en) | Process for the preparation of enamines; novel enamines and the use of enamines in the preparation of dihydropyridines | |
| JP2001151784A (ja) | １−アミノ−３−ハロ−２−（トリアルキルシロキシ）プロパンの製造法及び３−（トリアルキルシロキシ）アゼチジンの製造法 | |
| JPH0584304B2 (hu) | ||
| JPH10130208A (ja) | エナミンの製造方法 | |
| EP0758639A1 (en) | Process for preparing isovanillin | |
| JPH0739401B2 (ja) | イソシアヌル酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |