HU209446B - Process for preparing pharmaceutical compositions containing n,n- -dibenzyl-aminobutiric acid and its derivatives as active agent - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az ismert módon előállított

4- (N,N-dibenzil-amino)-butiramidot vagy 4-(N,N-dibenzil-amino)-vajsavat vagy gyógyászati célra alkalmas sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya a fenti hatóanyagokat tartalmazó, depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása.

Nagy-Britanniában a depresszióban szenvedő betegek közölt száma 10⁵ számú lakosságból mintegy 300400, akiknek 10-15%-a a kórházi ápolásra szorul. Napjainkban a súlyos depresszió leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelési módja az elektrokonvulzív terápia (ECT), amelyniek során a beteg kontrollált elektromos sokkok sorozatát kapja. Az ilyen kezelés azonban érthető módon atavisztikus félelmet és aggályt kelt számos betegben. A kezelésnek nemkívánt mellékhatása is van, nevezetesen memóriazavart okoz.

Az ECT fentieken kívül költséges és időigényes kezelés, amely orvos-specialisták jelenlétét, azaz pszichiátert és aneszteziológus orvos jelenlétét teszi szükségessé. Az ECT alternatívájaként a gyógyszeres terápia a beteg számára elfogadhatóbb kezelésnek bizonyul, de napjainkban az ilyen terápia nem helyettesíti optimális kezelésként az ECT-t súlyos esetekben, mivel nem mindig hatékony. Ezért szükség van olyan új gyógyszerekre, amelyek a depresszió kezelésére használhatóak, különösen olyan gyógyszerekre, amelyek új hatásmódja az ECT hatását utánozza.

Az ECT hatásmódja eddig ismeretlen maradt, bár az utóbbi években sokat ismertünk meg az elektrokonvulzív sokk (ECS) állatokra kifejtett biológiai hatásáról. Különösen az ismételt ECS, amely alkalmazási módja folytán közelítően utánozza a klinikailag alkalmazott ECT-t, rágcsálókban a monoamin-funkciók változását okozza. Ezek közé tartozik a megnövekedett

5- HT-által közvetített viselkedés, megnövekedett dopaminerg viselkedés és csökkent beta-adrenoceptor kötődés és kapcsolt adenilát-cikláz érzékenység. Az utóbbi számos antidepresszáns gyógyszerrel való krónikus kezelést követően is jelentkezik.

Az ismételt ECS hatásai feltehetően a roham akut hatásaira adott válasznak vagy ezekhez való adaptációnak tekinthetők. Ezek közé az akut hatások közé tartozik a gamma-amino-vajsav (GABA) agyban való felszabadulásának, szintézisének és szintjének jelentős változása [Grenn A. R. és munkatársai, British J. Pharmacol., 92, 5-11 and 13-18 (1987) és Bowdler és munkatársai, u. o., 76,291-298 (1982)].

A GABA az emlősök központi idegrendszerében működő transzmitterek között az egyik legelterjedtebb és leggyakoribb, az agy ingerelhetőségének szabályozásában igen jelentős szerepet játszik. Hasonló módon szerepet játszik a benzodiazepin által közvetített szorongás-oldásban. A közelmúltban olyan tények kerültek napvilágra, amelyek feltehetővé teszik, hogy a GABA transzmisszió szerepet játszthat egyes antidepresszáns kezelések terápiás hatásában is. Különösen egyes olyan új vegyületek, amelyeket GABA agonistákként tartanak számon, például a fengabine és progabide, mutatkoznak az előzetes klinikai kíséletekben antidepresszáns aktivitásúnak (lásd a leírás későbbi részeiben). A fentiek együttesen azt a feltevést támasztják alá, hogy a fajlagos GABA transzmisszióra irányuló beavatkozás alapul szolgálhat a mániás depressziós pszichózisok (affektív rendellenességek) kezelésében.

Jelenleg a központi idegrendszerben három GABA receptort különböztetünk meg. Ezek a következők: 1) a GABA_A-receptor, amelyet főleg posztszinaptikusnak tartanak, és a neuronos kisülés (neuronal firing) gátlását közvetíti (lásd például a Stephenson, F. A. Biochem, J., 249, 21-32 (1988) szakirodalmi helyen); 2) a GABA_b receptor, amely preszinaptikus elhelyezkedésű, és számos neurotranszmitter, például a noradrenalin és az aszparaginsav felszabadulásának gátlását közvetíti, de nem bú ilyen hatással a GABA-ra [lásd például: Bowery, N. G. és munkatársai, Natúré, 283, 92-94 (1980)]; és 3) a GABA autoreceptor, amely a GABA neuronokból való felszabadulását modulálja [lásd például a Mitchell, P. R. és Martin, I. L., Natúré, 274, 904-905 (1978); Arbilla, S. Kánál, J. L. és Langer, S. Z., Eur. J. Pharmac., 57,211-217 (1979) és Brennan M. J. W. és munkatársai, Molec. Pharmac., 19, 27-30 (1981) szakirodalmi helyeken].

Ezen receptorok farmakológiai jelentőségének vizsgálata találmányunk tárgya, munkánk nagyrészt az olyan görcsoldó gyógyszerek kutatására irányul, amelyek hatásmódjában a GABA_a receptoroknak szerepük van. Két olyan gyógyszer, amely a GABA receptorokra hat, nevezetesen a progabide és a fengabine már antidepresszáns hatásúnak bizonyultak előzetes klinikai vizsgálatokban [P. L. Morselli és munkatársai, L. E. R. S. 4. kötet (1986), 119-126 és B. Scatton és munkatársai, Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics., 241, 251-257 (1987)]. Scatton és munkatársai rámutattak, hogy a fengabine olyan biokémiai hatásmóddal bír, amely eltér a szokásos antidepresszánsok hatásmódjától, de nem tisztázták a fengabin által kifejtett antidepresszáns hatás mechanizmusát. Feltételezték, hogy ez GABAerg hatás eredménye, leginkább a GABA_a receptorokkal kapcsolatos.

A progabide esetében Morselli és munkatársai ugyancsak egy megnövekedett GABAerg transzmissziónak tulajdonították az antidepresszáns hatást.

A progabide és a fengabine antidepresszáns hatása a GABA autoreceptorok iránti agonista hatásuk következménye.

A GABA autoreceptorok a GABA GABAerg neuronokból való felszabadulásának szabályozására képesek, ami azt jelenti, hogy egy az autoreceptoron ható agonista a GABA felszabadulását csökkenti, amivel a GABA funkcióját csökkenti, azaz hatása ellentétes a GABA_a agonistákéval.

Ismereteink szerint ez ideig még távoli feltételezést sem tettek arra vonatkozóan, hogy a GABA autoreceptor az antidepresszáns hatással kapcsolatos. Korábban az autoreceptorról azt feltételezték, hogy farmakológiai hatása azonos a GABA_A-hellyel [lásd a Molec. Pharm., 19, 27-30 (1981) szakirodalmi helyen]. Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy a GABA autoreceptornak saját meghatározott farmakológiai szerepe

HU 209 446 B van, és hogy vannak olyan vegyületek, amelyek a GAB A autoreceptorra szelektív agonista hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek gyógyászati alkalmazás szempontjából értékesek.

Bizonyított, hogy a benzodiazepin receptorokra inverz agonístaként ható vegyületek a GABA funkciót csökkentik az agyban, ezáltal növelik az acetil-kolin transzmissziót. Ezen kívül feltehetően az előbbi hatások következményeként javítják állatok és ember emlékezetét [lásd a Sarter. M. és munkatársai, Trends in Neuroscience, 11, 13-17, (1988) szakirodalmi helyen].

A GABA autoreceptorokra agonístaként ható vegyületek feltehetőleg hasonló hatással bírnak.

A találmány szerint előnyös, ha a GABA autoreceptor agonista hatás szelektív, azaz ha a GABA_a receptorokra kevés hatással bú, vagy nem hatásos. Ennek az az oka, hogy a GABA_a agonista aktivitás a GABA autoreceptor agonista hatással ellentétes hatást vált ki. A GABA_a antagonista hatás görcsképzésre hajlamosít. A GABA autoreceptorok iránti szelektivitás például a GABA_a receptor iránti szelektivitáshoz viszonyítva nagyobb 100-nál, előnyösen nagyobb 1000-nél.

Egyes di(aril-alkil)-amin-származékok az irodalomból ismertek. Μ. E. Gittos és W. Wilson a Journal of the Chemical Society, (1955) 2371-2376 szakirodalmi helyen dibenzil-aminnak 3-klór-propil-cianiddal való reagáltatását, majd a kapott 3-dibenzil-amino-propil-cianidnak 4-dibenzil-amino-vajsav-hidrogén-kloriddá való hidrolízisét igák le. Ez utóbbi vegyületet ismertetik a Chemical Abstracts 106, 78248 (1987) szakirodalmi helyen is, ahol daunorubicin-származékok előállítására való felhasználásukat írják le. A 4-dibenzil-amino-vajsavat és a 4-dibenzil-amino-propil-cianidot a Chemical Abstracts 97,163499m szakirodalmi helyen, mint a 4-amino-vajsav-amid-hidrogén-klorid előállításának köztitermékét írják le. Különböző ω-dibenzil-amino-alkil-cianidokat és ezek rokon vegyületeit írják le a J. Med. Chem., 18 (3) 278-284 (1975) szakirodalmi helyen, mint fibrin-stabilizáló faktor inhibitorok előállításának kiindulási anyagait.

A találmány szerint gyógyászati készítmények előállítására ismert módon előállított 4-(N,N-dibenzilamino)-butiramidot vagy 4-(N,N-dibenzil-amino)-vajsavat vagy gyógyászati célra alkalmas sójukat egy vagy több gyógyászati célra szokásosan alkalmazott segédanyaggal elegyítjük, és az elegyet gyógyászati készítménnyé formáljuk.

A 4-(N,N-dibenzil-amino)-butiramid és a 4-(N,Ndibenzil-amino)-vajsav a Journal of Chemical Society, 7955,2371-2376 és a Chemical Abstracts 97163499m szakirodalmi helyen leírt módokon állíthatók elő.

A 4-(N,N-dibenzil-amino)-butiramid, 4-(N,N-dibenzil-amino)-vajsav, valamint gyógyászati célra alkalmas sóik farraakológiailag aktívak, különösen az idegrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, ezek a vegyületek a γ-amino-vajsav (GABA) felszabadulását gátolják az idegvégződésekből a GABA autoreceptorokra kifejtett hatásuk révén.

Ismertettek már korábban is olyan vegyületeket, amelyek a GABA autoreceptorokra agonista hatással bírnak, például a muscimolt, az izoguvacint és a THIP-t [lásd a Merck Index 1983 No. 9214 helyén], de ezek a vegyületek nem szelektívek, azaz más GABA receptorokon (GABA_a és/vagy GABA_b) is hatnak. Ismereteink szerint a fenti vegyületek egyikét sem tartották ez ideig gyógyászati célra alkalmasnak GABA autoreceptor aktivitásuk alapján.

Azoknak a vegyületeknek az alkalmazása kívánatos, amelyek GABA autoreceptor aktivitása szelektív, mivel az egyéb GABA receptor helyek iránti aktivitás számos mellékhatást eredményezne, például szedatív hatást és káros aktivitást az izomtónusra.

A fenti vegyületek a GABA autoreceptorokra hatásosnak bizonyulnak, pontosabban agonista hatást mutatnak standard in vitro vizsgálati eljárásban. Előnyösen ezek a vegyületek szelektívek, azaz a GABA_a vagy GABA_b receptorokra kevés hatással bírnak, vagy nem fejtenek ki hatást ezekre. A következő vizsgálati eljárásokat alkalmazzuk az aktivitás mérésére:

a) a GABA autoreceptorok és GABÁ_b receptorok iránti aktivitást in vitro vizsgálatban mérjük GABA és noradrenalin patkány kortexból káliummal kiváltott felszabadulásának gátlásával (1. vizsgálat);

b) a GABA_a receptorok iránti aktivitást in vitro vizsgáljuk a [3H]-flunitrazepam-kötődés fokozódásával patkány kortexben (2. vizsgálat).

1. Vizsgálat

Patkány agykéregből 0,25 x 0,25 x 2,0 mm-es metszetet készítünk Mcllwain metszetvágóval. A metszeteket 10'⁷ mól/liter [³H]-GABA-t és 10'⁷mól/liter [¹⁴C]-noradrenalint tartalmazó Krebs-Henseleit-oldatban inkubáljuk 10⁵ mól/liter amino-oxiecetsav (AOAA), 10⁶ mól/liter pargyline és 10'⁴mól/liter aszkorbinsav jelenlétében 20 percen át 37 °C hőmérsékleten, majd a metszeteket 5-5 ml Krebs-Henseleit-oldattal átöblítve 10 mosókamrába (szuperfúziós kamra, 300 μΐ térfogatú) visszük. A metszeteket 0,4 ml/perc áramlási sebességgel folyamatosan mossuk 10'⁵ mól/liter amino-oxi-ecetsavat tartalmazó Krebs-Henseleit-oldattal, és a mosóoldat frakcióit 4 percenként szedjük. A fenti mosóoldat átáramoltatásának 68. (S,) és 92. (S₂) percében egy adagoló kinyitásával 4 percig 25 mmól/liter káliumot tartalmazó Krebs-Henseleit-oldatot (amelynek nátriumtartalma egyidejűleg arányosan csökkentett az ozmolaritás megőrzésére) vezettük be a mosókamrába. A vizsgálandó vegyületet a mosóközegbe adjuk a 2. káliumos stimulálást megelőzően 20 perccel. A vizsgálat végén mérjük a metszetek maradék radioaktivitását, és a metszetet átmosó folyadék frakcióinak radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálóval, a tricium és a ¹⁴C mérésére alkalmas kettős programmal.

A számításokat a következő módon végezzük: a radioaktivitást (tricium vagy ¹⁴C) minden frakcióra vonatkozóan a megfelelő szövetnek a gyűjtési időszak kezdetére vonatkozó össz-radioaktivitása %-ában adjuk meg. Kiszámítjuk a megnövekedett kálium koncentráció hatására az alapértéken felül felszabadult ra3

HU 209 446 B dioaktivitás mennyiségét és az S₂/S, arányt. A gyógyszerrel kezelt metszetek arányát a kontroll S₂/Si arányának százalékában fejezzük ki. A 30% vagy annál nagyobb gátlást mutató vegyületekre kiszámíthatjuk a pD₂ értékeket a gátlás - gyógyszerkoncentráció görbe pontjaiból. A noradrenalin felszabadulás gátlásának elmaradása azt jelöli, hogy a molekula nem bír GABA_b agonista hatással.

2. Vizsgálat

Hat vagy több patkány agykérgét kimetsszük és 50 térfogat (térfogat/tömeg) 50 mmól/literes pH = 7,4-es 37 °C hőmérsékletű trisz pufferrel homogenizáljuk Polytron homogenizátorban 5-ös sebességen 30 másodpercig. Az eljárás során a szövetet mindig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A homogenizátumot 40 000 x g értéken 15 percig centrifugáljuk, az összecsapódott szilárd anyagot 50 térfogat (az eredeti tömegre számítva) trisz pufferben ismét szuszpendáljuk (Polytron homogenizátorban, 5-ös sebességen 10 másodpercig). A centrifugálást és a reszuszpendálást megismételjük, majd az anyagot 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, a homogenizátumot 40 000 x g értéken 15 percig centrifugáljuk, és eredeti tömegének megfelelő 10 térfogat trisz pufferben újra szuszpendáljuk és -20 °C alatt hőmérsékleten tároljuk, így 24 óránál tovább is tárolható.

A vizsgálat napján a membránokat 37 °C hőmérsékleten kiolvasztjuk, és 20 μιηόΐ/l-es trisz Krebs-oldattal (összetételét lásd a későbbiekben) eredeti tömegüknek megfelelő 20-szoros térfogatra feltöltjük. A membránokat homogenizáljuk (Polytron, 5, 30 s), 37 °C hőmérsékleten 15 percig inkubáljuk, majd 20 000 x g értéken 10 percig centrifugáljuk. Ezt a mosás-reszuszpendálást kétszer vagy többször ismételjük, majd az utolsó centrifugálás után kapott szilárd anyagot eredeti tömegének megfelelő 100-szoros térfogat Trisz-Krebs-oldatban szuszpendáljuk. Ezt az oldatot használjuk a vizsgálatban.

Három párhuzamos vizsgálathoz egyenként 50 μΐ vizsgálandó vegyületet és 20 nmól/liter (végkoncentráció) [³H]-flunitrazepamot mérünk ki. A reakciót úgy indítjuk meg, hogy a fenti elegyhez 900 μΐ membránkészítményt adunk. 37 °C hőmérsékleten, 30 percig tartó inkubálás után a reakciót az elegy szűrésével állítjuk le. A szűrést Whatman GF/B szűrőkön végezzük vákuumban, Brandell Cell Harvester alkalmazásával, két 7,5 ml-es szűrőmosással. A szűrőn maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük.

Az előzőekben alkalmazott trisz-Krebs-oldat összetétele: NaCl: 136 mmól/1, KC1: 5 mmól/1, MgSO₄: 2 mmól/1, KH₂PO₄: 2 mmól/1, CaCl₂: 2 mmól/1, 20 mmól/l-es trisz-puffer (pH = 7,4,37 °C), 1 mmól/1 aszkorbinsav, 1 mmól/1 dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav,

A számításokat a következő módon végezzük:

minta dpm (fokozott kötődés x 100 , „ _

--„ , --—-,.. , = kontroll % kontroll dpm (nem-fokozott kotodes)

Az előbbi vizsgálatban az alábbi eredményeket nyertük:

Vegyület	pD2 értékek GABA autoreceptorra	Noradrenalin felszabadulás gátlásalO'5 mól/1 koncentrációnál	[3HJ flunitrazepam kötés fokozása
4-(N,N-dibenzilamino)-butiramid(l. példa)	7,0	>20%	0
4- (N,N-dibenzil-amino)-vajsav (2. példa)	7,1	20%	0

Az előbbi vizsgálat szerint fengabine pD2 értékét GABA autoreceptorra 8,0-nak találtuk, és in vitro kis aktivitással bírt vagy aktivitást nem fejtett ki a GABA_a és GABA_b helyeken. Ennek megfelelően a fengabine antidepresszáns aktivitását szelektív GABA autoreceptor aktivitásának tulajdonítjuk. A progabine ugyancsak aktívnak bizonyult a GABA autoreceptorokra.

3. Vizsgálat

A vegyületek in vivő hatását GABA szinapszisokra az alábbi módon vizsgáljuk:

A vizsgálatokat 240-280 g testtömegű hím albínó patkányokon végezzük 1,2-1,4 g/testtömeg kg intraperitoneálisan beadott metánnal vagy oxigénben 0,71,0% mennyiségben lévő halothan-nal végzett enyhe anesztetizálás mellett. Az állatok testhőmérsékletét termosztáttal szabályozott fűtőtakaró segítségével 3638 °C értéken tartjuk.

A nucleus caudatust és a substantia nigra-t a háti oldalról közelítjük meg a felette fekvő agykérget feltárása után. Az agy pulzálását és az agyi ödémát minimálisra csökkentjük azáltal, hogy a gerincagyburki folyadékot egy ciszterna-punkción át hagyjuk elfolyni. A feltárt agykérget meleg, folyékony paraffin fürdőben tartjuk a vizsgálat során. A nucleus caudatusba sztereotaxikálisan koaxiális bipoláris stimuláló elektródákat helyezünk (a csúcsok távolsága 0,25 mm), úgy, hogy az elektróda csúcsa az L 2,5; A 8,5-95; D 5 koordináták által határolt területnek feleljen meg (Paxinos és Watson, 1986). A stimuláló elektródákon át 0,5-1,0 Hz négyszöghullámokat bocsátunk át (50-300 μΑ, 0, ΙΟ,2 ms időtartam), hogy a nigrális neuronokbán gátló, GABA által közvetített szinaptikus választ keltsünk.

Extracelluláris feljegyzéseket nyerünk a substantia nigra mindkét oldalán lévő önmagukban álló neuronokból egy többkamrás mikroelektród központi kamrája (3,5 mól/1 nátrium-klorid), vagy egy többkamrás elektródhoz csatlakozó, de azon 10-20 μ-nal túlnyomó egy kamrás elektród (3,5 mól/1 nátrium-klorid) révén. Az elektródokat a substantia nigra-ba egy távolról szabályozott lépegető mikromanipulátorral süllyesztjük be oly módon, hogy az elektróda csúcsa az L 1,5-2,5; A 3,0-4,; D 7,0-8,5 sztereotaxikus koordinátáknak feleljen meg (Paxinos és Watson, 1986). Az egység-kisülést felerősítjük, oszcilloszkópon folyamatosan megjelenítjük, elektronikusan számláljuk, és regisztrálókártyán rögzítjük, illetve számítógépbe tápláljuk a szinaptikus válasz ingerlés előtti, alatti és utáni időhisztogramjának (PSTH) létrehozására. A többkamrás elektródák min4

HU 209 446 B den külső kamráját az alábbi vizes oldatokkal töltjük meg, és ezeket a mért neuron szomszédságában alkalmazzuk standard mikroiontoforézises eljárásokkal: az 5. példa szerinti vegyület (0,1 vagy 0,01 mól/10,9%-os nátrium-klorid oldatban, pH = 5,5), GABA (0,2 mól/liter, pH = 3,5), glicin (0,2 mól/1, pH = 3,5), dl-homociszteát (DLH), (0,2 mól/1, pH = 7,2), N-metil-D-aszpartát (NMDA, 0,05 mól/l-es 0,165 mól/l-es nátriumklorid-oldatban, pH = 7,0), kviszkvalát (0,02 mól/l-es, 0,165 mól/l-es nátrium-klorid-oldatban, pH = 7,0), kainát (0,2 mól/l-es, 0,165 mól/l-es nátrium-klorid-oldatban, pH = 7,0) és bicucullin-metaklorid (BMC, 0,005 mól/l-es 0,165 mól/1 nátrium-kloridban, pH = 5,0). Az agonista szereknek a GABA autoreceptorra kifejtett hatása a nucleus caudatus stimulálásával keltett szinaptikus gátlás gyengítéseként mérhető, A GABA_a receptor agonista hatás szinaptikus gátlás jelenléte nélkül a szemek közvetlenül a nigrális neuronra való bocsátásával vizsgálandó.

A stimuláló és mérő elektródoknak az agyban való elhelyezkedését minden vizsgálat után hisztológiai vizsgálattal igazoljuk.

Referencia: Paxinos G, és Watson C. (1986) The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press.

Eredményeinket a következőkben foglaljuk össze: a fenti vizsgálatban a 2. példa szerinti vegyület szinte teljesen megsemmisítette a substantia nigra szinaptikusan keltett, GABA által közvetített gátlását anélkül, hogy a posztszinaptikus GABA_a receptorokra hatást fejtett volna ki, ha ilyen vegyületet iontoforézises módon a nigrális neuronok közelébe bocsátottuk, A 2. példa szerinti vegyületnek ez a hatása reverzibilis, és teljes mértékben konzisztens a GABA autoreceptor szelektív agonista hatással.

A találmány szerint előállított készítmények hatóanyagául szolgáló N,N-dibenzil-amino-származékok szabad bázis vagy savaddíciós só formájában is elkülöníthetők. A savaddíciós sók lehetnek gyógyászati célra alkalmas savakkal alkotott sók, ilyen savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, az ecetsav, a citromsav, a borkősav, a fumársav, a borostyánkősav, a malonsav, a hangyasav, az almasav vagy a szerves szulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy tozilsav.

Ha a vegyületben savas helyettesítők vannak jelen, bázisokkal is alkothat a vegyület sókat, például alkálifém- (így nátrium-) vagy ammóniumsókat (például trimetil-ammónium-sót).

A gyógyászati készítményekben bármely szokásosan alkalmazott hordozóanyag használható. A hordozóanyag lehet szilárd, folyékony vagy szilárd és folyékony hordozóanyag elegye. A szilárd formájú készítmények lehetnek például porok, tabletták és kapszulák. A szilárd hordozóanyag lehet egy vagy több anyag, amely bírhat még ízesítő, csúszást elősegítő, oldódást elősegítő hatással, lehet szuszpendálószer vagy kötőanyag, vagy elősegítheti a tabletta szétesését, lehet továbbá kapszulázó anyag is. A porok hordozóanyaga finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal elegyítünk. Tabletták készítésére a hatóanyagot a szükséges kötőtulajdonságokkal bíró hordozóanyaggal megfelelő arányban elegyítjük, majd a kívánt formára és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5-99, még előnyösebben 10-80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyagok a magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantgyanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok és a kakaóvaj. A „készítmény” megjelölésében benne értjük az olyan kapszulázott hatóanyag készítményt, amely hordozóanyaggal elegyített, vagy önmagában lévő hatóanyagot a kapszula hatóanyaggal körülvéve, azaz azzal kapcsolatosan tartalmaz. Hasonló módon a találmány oltalmi körén belül esőnek értjük a hasonló, ostyatokba zárt készítmények előállítását.

A steril folyékony formájú készítmények közé tartoznak a steril oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek.

A hatóanyagot oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagban, például steril vízben, steril szerves oldószerben vagy ezek elegyében.

A hatóanyagot gyakran megfelelő szerves oldószerben oldjuk, például gyakran alkalmazunk 10-75 tömeg% glikolt tartalmazó vizes propilénglikol oldatot oldószerként.· Előállíthatok készítmények a finom eloszlású hatóanyagnak vizes keményítő vagy nátriumkarboxi-metil-cellulóz-oldatban vagy megfelelő olajban, például földimogyoróolajban való diszpergálásával is. A készítmények adagolhatok orálisan, nazálisán, rektálisan vagy parenterálisan.

A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formában szereljük ki, a készítmény ezen belül a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazó dózisegységekre van felosztva; az egységdózis lehet egy csomagolt készítmény, amely csomag a készítmények megadott mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt porokat, fiolákat vagy ampullákat tartalmaz. Az egységdózis lehet egy kapszula, ostyába zárt készítmény vagy tabletta maga, vagy lehet ezeknek a formáknak megfelelő számú sokszorosa. A hatóanyag mennyisége a készítmény egy dózisegységében 1-500 mg vagy efölötti érték között változhat, lehet például 25-250 mg a hatóanyag aktivitásától és az adott igénytől függően. A találmány oltalmi körébe tartozik az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyeknél a készítmény önmagát a vegyületet tartalmazza hordozóanyag nélkül egységdózis formájában. Állatokon végzett vizsgálatok eredményei alapján ember kezelése esetén az (I) általános képletű vegyület alkalmazott dózisa 1 mg - 2 g/nap az adott vegyület aktivitásától függően.

A találmány szerint előállított készítmények hatóanyagainak előállítását a következőkben példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

1. Példa

4- (N,N-Dibenzil-amino)-butiramid előállítása a) Dibenzil-amint 4-bróm-butironitrillel reagáltatunk, így 45-46 °C olvadáspontú 4-(N, N-dibenzilamino)-butironitrilt nyerünk.

HU 209 446 Β

b) 2,64 g 4-(N,N-dibenzil-amino)-butironitril 10 ml diklór-metánban készült oldatához vízhűtés mellett, keverés közben hozzáadunk 5,6 ml 30 tömeg/térfogat%-os hidrogén-peroxidot, 1,70 g tetra(n-butil)-ammóniumhidrogén-szulfátot és 4 ml 5 n vizes nátrium-hidroxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át erősen keverjük, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 4,12 g viszkózus olajat nyerünk. A kapott olajat szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó toluol és tiszta etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk, a terméket ciklohexánból átkristályosítjuk. így 66%-os hozammal 1,86 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 76-77 °C.

Elemzési eredmények a C_lgH₂₂N₂O képlet alapján: számított: C% = 76,55, H % = 7,85, N % = 9,9; talált: C % = 76,45, H % = 7,95, N % = 9,8.

2. Példa

4- (N,N-Dibenzil-amino)-vajsav előállítása

2,64 g 4-(N,N-dibenzil-amino)-butironitril 50 ml tömény hidrogén-kloridban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a kapott szilárd anyagot ecetsavból és vízből átkristályosítjuk. így 1,84 g cím szerinti vegyületet nyerünk mono-hidrogén-klorid, monoecetsav-só formájában.

Olvadáspont: 138-139 °C.

Elemzési eredmények a C_lgH₂₁NO₂ C₂H₄O₂ képlet alapján:

számított: C % = 63,25, H % = 6,9, N % = 3,7; talált: C% = 63,6, H% = 7,2,N% = 3,9.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás hatóanyagként 4-(N,N-dibenzil-amino)-butiramidot vagy 4-(N,N-dibenzil-amino)-vajsavat vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot egy vagy több, gyógyászati célra szokásosan alkalmazott segédanyaggal elegyítjük, és az elegyet gyógyászati hatású készítménnyé formáljuk.