HU209126B

HU209126B - Process for producing 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(4-pyridon-2-yl-methoxy-imino)-acetic acid derivatives

Info

Publication number: HU209126B
Application number: HU892782A
Authority: HU
Inventors: Yoshiyuki Zama; Nobuo Ishiyama; Tsuneo Saita; Takanobu Naito; Masao Hirose; Masaaki Yokoyama; Taiji Asano; Hisato Senda; Keiji Sekine; Shigeru Sanai
Original assignee: Kaken Pharma Co Ltd
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-06-25
Publication date: 1994-03-28
Also published as: HU207296B

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletű 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(4-piridon-2-il-metoxi-imino)-ecetsav-származékok - ebben a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport, formil- csoport, klór-acetil-csoport, p-metoxi-benzil-oxikarbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport; R3 és R4 jelentése benzhidrilcsoport vagy benzilcsoport - előállítására. Az új vegyületek kiindulási anyagok antibiotikus hatású cefem-karbonsavszármazékok előállítására. HU 209 126 B A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

Description

A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű új

2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(4-piridon-2-il-metoxi-imino)-ecetsav-származékok előállítására; ebben a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport, formilcsoport, klór-acetil-csoport, p-metoxi-benzil-oxikarbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport,

2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport;

R₃ és R₄ jelentése benzhidrilcsoport vagy benzilcsoport, ezek valamely reakcióképes származéka.

Az új (II) általános képletű vegyületek köztitermékek az ugyancsak új, antibiotikus-hatású (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékoknak - ebben a képletben

Rj jelentése vinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport, -CH₂-A vagy -CH₂-S-A általános képletű csoport, és ez utóbbiakban

A jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, triazinil-, triazolo-pirimidinil-, piridíniumil- vagy ciklopenteno-piridíniumil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy nitrogénatom 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-metil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-3 szénatomos alkil)- vagy egy alkil-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve, illetőleg kvaternerezve az előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből a megfelelő cefem-karbonsav-származékokkal való reagáltatás útján, egy vagy több reakciólépésben történő előállítása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi.

Az új (II) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását az (A) folyamatábra szemlélteti.

A (IX) képletű kojisav fenolos hidroxilcsoportját ismert módon védjük, így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet (R₂ jelentése a már megadott). Ezt a vegyületet vízzel hígított alkoholban kezeljük hidroxilamin-hidrogén-kloriddal és nátrium-acetáttal a szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten, így (XI) általános képletű terméket kapunk, amely képletben R₃jelentése a már megadott. A (XI) általános képletű reakciótermék N-oxidját ugyancsak ismert módon védjük, s így kapjuk á'(XII) általános képletű vegyületet, amely képletben R₃ és R₄ jelentése a már megadott. Ezután a (XII) általános képletű vegyületet N-hidroxiftálimiddel reagáltatjuk vízmentes oldószerben (amely lehet pl. dioxán, THF, DMF vagy dimetil-acetamid), trifenil-foszfin és azido-karbonsav-dietilészter jelenlétében. Az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet - R₂ és R₄ jelentése a már megadott - hidrazinnal kezelve kapjuk a (XIV) általános képletű köztiterméket. Végül a (II) általános képletű vegyületet, mint ezen szintézis céltermékét úgy kapjuk, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet - R₃ és R₄ jelentése a már megadott - egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R₂ jelentése a már megadott.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik.

1. példa (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása

Ezt a vegyületet az A folyamatábrán mutatott lépésekben állítjuk elő.

(A) 5-Benzhidril-oxi-2-hidroxi-metil-4-piron előállítása

14,2 g (0,1 mól) kojisavat (2-hidroxi-metil-5-hidroxi-y-piron) adunk 400 ml etanolhoz, amelyben 60 °C-ra hevítve - feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 29,1 g (0,15 mól) difenil-diazo-metánt és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldatot szárazra pároljuk és hozzáadunk 300 ml benzolt, majd kiszűrjük a nem oldódó részeket. A szűrlethez 300 ml vizet adunk, a képződő csapadékot kiszűrjük és benzollal mossuk; így a cím szerinti pirűnszármazékból 17,5 g-ot (kitermelés: 56,8%) kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃) δ (ppm):

4,33 (2H, s); 6,29 (IH, s); 6,49 (IH, s); 7,36 (10, s);

7,44 (lH,s).

(Β) 1 -Hidroxi-2-hidroxi-metil-5-benzhidril-oxi-4-piridon előállítása

Az (A) lépésben kapott termékből 17,5 g-ot (0,0568 mól) hozzáadunk 60 ml etanol és 60 ml víz elegyéhez és abban feloldjuk, majd hozzáadunk 39,5 g (0,568 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 77,2 g (0,568 mól) nátrium-acetát-trihidrátot és az elegyet keverés közben, 60 °C hőmérsékleten reagáltatjuk tizennyolc órán át. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és mossuk egymást követően előbb vízzel, azután etanollal, végül etil-éterrel, majd szárítjuk; így kapunk a cím szerinti piridonszármazékból 8,1 g-ot (kitermelés: 44,0%).

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm):

2,71 (2H, s); 6,65 (IH, s); 6,87 (IH, s); 7,26-7,63 (10H, m); 7,93 (IH, s).

(C) 1,5-Di(benzhidril-oxi)-2-hidroxi-metil-4-piridon előállítása

A (B) lépésben kapott termékből 8,1 g-ot (0,0251 mól) hozzáadunk 125 ml DMSO-hoz és abban - 100 °C-ra hevítve - feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5,2 g (0,0375 mól) kálium-karbonátot, 5,6 g (0,0375 mól) nátrium-jodidot és 6,7 ml (0,0375 mól) benzhidril-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldathoz ezután fokozatosan hozzáadunk jeges vizet, a képződő csapadékot kiszűrjük és egymást követően mossuk előbb vízzel, majd etiléter és n-hexán 2:1 arányú elegyével, végül szárítjuk; így a cím szerinti termékből 12,3 g-ot (kitermelés: 100%) kapunk.

HU 209 126 Β

NMR-spektrum (CDC1₃) 8 (ppm):

4,35 (2H, s); 5,96 (IH, s); 6,06 (IH, s); 6,55 (IH, s); 6,75 (IH, s); 7,26 (20H, s).

(D) 2-FtálÍmido-oxi-metil-1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon előállítása

A (C) lépésben kapott termékből 12,3 g-ot (0,0251 mól) hozzáadunk 125 ml DMF-hez és abban feloldjuk, majd hozzáadunk 250 ml vízmentes THF-et,

4,1 g (0,0251 mól) N-hidroxi-ftálimidet és 9,9 g (0,0376 mól) trifenil-foszfint. Ezt követően jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 5,8 ml (0,0377 mól) dietildiazo-dikarboxílátot. Az elegyet változatlan hőmérsékleten tíz percig keverjük, majd hozzáadunk 500 ml etilacetátot és 1500 ml vizet. Az etil-acetátos fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-klroridot oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva; így a cím szerinti termékből 8,0 g-ot (kitermelés: 50,2%) kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃) δ (ppm):

4,97 (2H, s); 5,88 (IH, s); 6,26 (IH, s); 6,73 (IH, s); 6,84 (IH, s); 7,31 (10H, s); 7,44 (10H, s); 7,76 (4H, s).

(E) (Z)-2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása

A (D) lépésben kapott termékből 8,0 g-ot (0,0126 mól) 60 ml etanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,629 g (0,0126 mól) hidrazin-monohidrátot és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy órán át. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, kiszűrjük abból a nem oldódó részeket, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 120 ml kloroformban szuszpendáljuk, a nem oldódó részeket kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, feloldjuk . 60 ml etanolban, majd hozzáadunk 5,2 g (0,0126 mól)

2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat tartalmazó 180 ml kloroformos oldatot. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, majd szárazra pároljuk. A párlathoz adunk etanolt és n-hexánt, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a cím szerinti termékből 9,5 g-ot (kitermelés: 83,8%) kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ (ppm):

5,02 (2H, s); 5,86 (IH, s); 6,24 (IH, s); 6,53 (IH, s); 6,74 (IH, s); 6,98 (IH, s); 6,89-7,50 (35H, széles s).

2. példa (Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzil-oxi)4-piridon-2-il-metoxi-imino] -ecetsav előállítása (A) 5-Benzil-oxi-2-hidroxi-metil-4-piron előállítása 10 kg kojisavat, 11 kg vízmentes kálium-karbonátot, 1 kg kálium-jodidot és 9,24 kg benzil-kloridot beadagolunk 201 dimetil-formamidba, és ezt a keveréket szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd felmelegítjük 80 °C-ra és ezen a hőmérsékleten a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd beleöntjük 100 liter jeges vízbe, aminek hatására a reakciótennék kristályos alakban kiválik. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd 45 °C hőmérsékletű légáramban szárítjuk. Ily módon 14,55 kg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 89%.

NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

4,35 (2H, s); 5,02 (2H, s); 6,44 (IH, s); 7,50 (5H, s);

8,22 (IH, s).

(B) l-Hidroxi-2-hidroxi-metil-5-benzil-oxi-4-piridon előállítása

12,7 kg 5-benzil-oxi-2-hidroxi-metil-4-piront amelyet az előző szakaszban leírt módon állítottunk elő - 30 liter vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 2,53 kg ecetsavat, 22,43 kg vízmentes nátrium-acetátot és 19,0 kg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Ezt a keveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat, majd 80 °C-on további 11 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, aminek hatására a reakciótermék kristályos alakban kiválik. A kristályos termékről a folyékony közeget dekantáljuk, 100 liter vízzel, majd 25 liter etil-acetáttal keverés közben mossuk a kristályokat, majd a terméket leszűrjük, a szűrőn további 25 liter etil-acetáttal mossuk, azután 40 °C hőmérsékletű légáramban éjjelen át szárítjuk. Ily módon 7,03 kg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 52%.

NMR (DMSO-d₆) (ppm):

5,18 (2H, s); 4,22 (IH, s); 7,53 (5H, s); 8,10 (IH, s).

1,5-Di(benzil-oxi)-2-hidroxi-metil-4-piridon előállítása .

6,44 kg fenti módon kapott l-hidroxi-2-hidroximetil-5-benzil-oxi-4-piridont 20 liter dimetil-szulfoxidban 60 °C hőmérsékleten oldunk. Az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten 5,40 kg vízmentes káliumkarbonátot, 0,39 kg nátrium-jodidot és 3,6 liter benzilkloridot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 2,5 óra hosszat keverjük. Ezután 0,72 kg vízmentes kálium-karbonátot és 0,6 liter benzil-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet további 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 130 liter jeges víz és 18 liter etil-acetát elegyébe öntjük és fél óra hosszat keverjük, miközben a reakciótermék kristályos alakban kiválik. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, 10 liter etil-acetáttal mossuk és 40 °C hőmérsékletű légáramban megszárítjuk. Ily módon 7,93 kg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 90%.

NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

5,08 (2H, s); 5,32 (2H, s); 5,69 (2H, m); 6,27 (IH, s); 7,42-7,72 (10H, m); 8,11 (IH, s).

(D) l,5-Di(benzil-oxi)-2-klór-metil-4-piridon előállítása

1,01 kg fenti módon kapott l,5-di(benzil-oxi)-2hidroxi-metil-4-piridont 5,5 liter diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 0,30 kg vízmentes magnéziumszulfátot adunk. A keveréket leszűrjük és a további műveletekben a fenti módon vízmentesített oldatot használjuk.

A vízmentesített szűrletet kis részletekben, keverés és jéggel történő hűtés közben hozzáadjuk 436 ml tionil-klorid 1 liter diklór-metánnal készített oldatához.

HU 209 126 Β

Az elegyet jéggel történő hűtés közben fél óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A kristályos alakban kivált reakcióterméket szűréssel elkülönítjük, majd 5 liter diklór-metán és 0,5 kg jég keverékéhez adjuk. A keveréket 10 t% vizes nátriumkarbonát oldattal 5 pH-értékre állítjuk be, amikor is a kristályos termék teljesen feloldódik. A kétfázisú elegyből a szerves oldószeres réteget elkülönítjük; 0,3 kg vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá, majd a szűréssel elkülönített szerves oldószeres fázist csökkentett nyomáson betöményítjük és 1 liter etil-acetátot, majd 0,5 liter n-pentánt adunk hozzá, amikor is a termék kristályos alakban leválik. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk; 0,98 kg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 92%. NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

4,89 (2H, s); 5,27 (2H, s); 5,59 (2H, s); 6,83 (IH, s);

7,41-7,86 (10H, s); 8,65 (IH, s).

(E) 2-Ftálimido-oxi-metil-l,5-di(benzil-oxi)-4-piridon előállítása

712 g fenti módon kapott l,5-di(benzil-oxi)-2-klórmetil-4-piridont 7,1 liter dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 30 g nátrium-jodidot, 326 g N-hidroxiftálimidet és 202 g trietil-amint adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, májd 23 liter 3 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 1,8 liter etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és 6,4 liter vizes 3 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk keverés közben. Az így mosott kristályos terméket újból leszűrjük, a szűrőn vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékletű légáramban megszárítjuk. 888 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 92%.

NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

5,08 (2H, s); 5,18 (2H, s); 5,55 (2H, s); 6,44 (IH, s);

7,35-7,72 (10H, s); 7,96 (4H, s); 8,24 (IH, s).

(F) (Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzil-oxi)-4piridon-2-il-metoxi-imino]-ecetsav előállítása

9,6 g fenti módon kapott 2-ftálimido-oxi-metil-l,5di(benzil-oxi)-4-piridont 40 ml metanolban szuszpendálunk, majd keverés és jéggel történő hűtés közben 0,97 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A kapott elegyet jéggel történő hűtés közben 5 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat folytatjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, a szűrlethez részletekben, 1 óra alatt 3,10 g 2-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat adunk, a kapott elegyet 15 óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályos terméket elkülönítjük, 10 ml metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 9,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 90%.

NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

5,02 (2H, s); 5,11 (2H, s); 5,29 (2H, s); 6,21 (IH, s); 6,90 (IH, s); 7,2-7,6 (12H, m); 11 (IH, s).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás a (II) általános képletű 2-(2-amino-tiazol-4il)-2-(4-piridon-2-il-metoxi-imino)-ecetsav-származékok - ebben a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport, formilcsoport, klór-acetil-csoport, p-metoxi-benzil-oxikarbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport,
2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy p-nitrobenzil-oxi-karbon il-csoport;

R₃ és R₄ jelentése benzhidrilcsoport vagy benzilcsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet - ahol R₃ és R₄ jelentése egyezik a fent megadottal - egy (XV) általános képletű vegyülettel - ahol R₂ jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk.