HU207340B - New process for 16-alpha-methylating - Google Patents

New process for 16-alpha-methylating Download PDF

Info

Publication number
HU207340B
HU207340B HU852274A HU227485A HU207340B HU 207340 B HU207340 B HU 207340B HU 852274 A HU852274 A HU 852274A HU 227485 A HU227485 A HU 227485A HU 207340 B HU207340 B HU 207340B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
copper
alkyl
acetate
priority
hydrogen
Prior art date
Application number
HU852274A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38952A (en
Inventor
Joel E Huber
Verlan Henry Vanrheenen
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HUT38952A publication Critical patent/HUT38952A/hu
Publication of HU207340B publication Critical patent/HU207340B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 207 340 Β
A találmány tárgya 16a-metilezési eljárás.
16a-metilcsoportot tartalmazó kortikoidok ismert gyulladásgátló szerek. Ide tartoznak a dexametazon (9a-fluor-11 β, 17a, 21 -trihidroxi- 16a-metil-pregnal,4-dién-3,20-dion), flumetazon (6a,9a-difluor11 β, 17 α,21-írihidroxi-16a-metil-pregna-l ,4-dién-3,2 0-dion) és a parametazon (6α-ί1ηοΓ-11β,17α,21trihidroxi- 16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion).
Az (I) általános részképletö 16-telítetlen kortikoid kiindulási anyagok ismertek például a 2864834, 3210341, 3839369, 4031080 és 4277409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.
Ismeretes a 16-telítetlen pregnánok 16a-metil-pregnánokká alakítása Grignard-reagens segítségével. Jól ismert továbbá a 16-telítetlen-20-oxo-szteroidokra a 16ametil-csoport konjugált addíciója, metil-Grignard-reagens segítségével rézsó-katalizátor jelenlétében [Oiganic Reactions in Steroid Chemistry, Π. kötet, J. Fried és J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Co., NY, 1972,75. oldal]. Ennek a reakciónak a terméke a 16a-metil-A17(2O)20-enolát, amelyet Fried szerint a 20-acetátként is kinyerhetünk (lásd 76. oldal). Míg az addíció 1,2 vagy 1,4 lehet kb, 1:1 arányban, a réz-klorid jelenlétében végzett addíció kizárólag 1,4-addíciós terméket eredményez, nagyobb mint 90%-os termeléssel.
A 3 231568 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 16-telítetlen progeszteron megfelelő 17a-hidroxi-16a-metil-progeszteronná alakítását írták le (Julián). Azonban a Julian-féle pregnán nem tartalmazott egy második α,β-telítetlen oxocsoportot A4-3-keton vagy A1,4-3-keton formájában, mert a szteroid A-gyűrűje 3,5-ciklo volt. Ezenfelül Julián egy C21 funkciós csoportot nem tartalmazó progeszteront írt le, míg a jelen találmány szerinti eljárásban a Grignard-reakcióra érzékeny 21-acilátot használunk, amely hidrolizálható. A Julian-féle vegyület C-gyűrűje nem tartalmazott szubsztituenst, és ezért nem volt érzékeny az oxidációs reakciókörülményekre. További különbség, hogy Julián enol-acetátot állított elő, és a Julian-féle enol-acetát nem reagál enyhe persavas körülmények között, ezáltal nem képezné a kívánt (III) részképletö 17,20-epoxidot.
A 4031080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban rezet használnak a konjugált addíciós reakcióhoz, de ott is enol-acetátot állítanak elő, amely a Julian-féle eljáráshoz hasonlóan nem reagál enyhe és szelektív persavas reakciófeltételek között és így nem keletkezik a kívánt (IH) részképletö 17,20-epoxid. Ebben az eljárásban 17a-bróm-16a-metil-kortikoidot állított elő, nem pedig 17a-hidroxi-16a-metil-kortikoidot.
A 4277409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 16-telítetlen-21-acetátot alakítanak 16a-metil-21-acetáttá anélkül, hogy a szükséges 17a-hidroxil-csoportot bevezetnék a molekulába. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárás segítségével a kívánt 17a-hidroxi-csoportot is bevihetik.
A 2001990 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban egy olyan eljárást írnak le, amelynek segítségével egy (I) részképletö 16-telítetlen-kortikoidot (V) részképletű 16a-metil-kortikoiddá alakítanak a 16-telítetlen-kortikoid metilezésével, rézkatalizátor jelenlétében, metil-Grignard segítségével, és így 16a-metilÁ17(2°)-20-(magnézium-bromid-enolát)-ot kapnak, amelyet oxigénezéssel alakítanak 17a-hidroperoxiddá, melyet a megfelelő 16a-metil-17a-21-dihidroxi-20οη-21-acetáttá redukálnak. A jelen találmány szerinti eljárás segítségével nem 17a-hidroperoxidot képezünk, hanem a (ΙΠ) részképletű 17a,20-epoxidot használjuk intermedierként a célgyógyszerek előállításához.
A 3072686 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 16-telítetlen-progeszteront 17ahidroxi-16a-metil-progeszteronná alakítják oly módon, hogy a 16-telítetlen-progeszteront Grignard-reagenssel és réz-kloriddal reagáltatják. Eszerint az eljárás szerint Á17(20)-20-enol-acetátot állítanak elő, amely a jelen bejelentésünkben leírt eljárás enyhe és szelektív persavas feltételeire nem reagál és nem képez (ΠΙ) részképletű 17,20-epoxidot.
A J. Am. Chem. Soc. 80, 3160 (1968) és a J. Am. Chem. Soc. 80, 4428 (1958) irodalmi helyeken a 16-telítetlen progeszteron 16a-metil-progeszteronná alakítását írják le Grignard-reagens segítségével, majd persavas oxidációval bevezetik a 17a-hidroxi-csoportotés így 17a-hidroxi-16a-metil-progeszteront állítanak elő. A 17a-hidroxi-16a-metil-progeszteront brómozzák és acilálják, és így kapják a 21-acetoxi-17a-hidroxi-16ametil-szteroidot.
A 3700660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy olyan eljárást írnak le, amelynek segítségével egy 20-aciloxi-17,20-epoxi-szteroidot 17a-aciloxi-20-oxo-szteroiddá alakítanak erős sav segítségével. A 3700660 számú leírásban 20-acetátot használnak, míg a jelen találmány szerinti eljárásban 20-szilil-származékot használunk. Ennek a jelentősége, hogy a (II) képletű A17(20)-enol-szilán reakcióképesebb, mint a megfelelő 20-acilát, és ezáltal lehetővé válik a Δ17(2θ) kettős kötés epoxidálása a szteroidokban lévő más kettős kötések, pl. Δ1,4-3-οχο, A9(,I)-A4-3-oxo-csoporíban levő kettős köztések epoxidálása nélkül, míg az előző szabadalmi leírás szerinti 20-acilát epoxidálása csak a funkciós csoportokat nem tartalmazó szteroidra korlátozott.
A 35131563 és 4036831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások C-21- és C-ll-trimetilszililoxi-étereket írnak le. Ismeretesek olyan Δ17(2θ)-20(O-szubsztituált)-szteroidok, ahol a szubsztituens egy acil-csoport vagy egy Grignard-szubszituens (-Mg-X) (lásd a 3072686,3 231568 és 4031080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezt az -Mg-X szubsztituált vegyületet nem lehet izolálni.
A 3876633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 17a,20-epoxi-16a-metil20-(O-szubsztituált)-szteroidokat írnak le, amelyekben a 20-(O-szubsztituens) egy acilcsoport (lásd a leírás 9. igénypontját).
A 3 8767 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a Δ9(1 ^-kettős kötés szelektív epoxidálást írják le egy Á^P^-diénben á A16-kettős kötés mellett.
HU 207 340 Β
A 3876633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 9β,11β-βροχϊ-Δ16szteroidokat írnak le, ahol az A-gyűrűt redukálják. A 3 210 341 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 9b példájában 9β,11β-βροχΐ-6α-ί1υοΓ-21hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20-dion-21 -acetátot írnak le.
A 4036831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak egy eljárást, amelyben a szteroid Ιΐβ-hidroxi-csoportját védik a következő reakciók alatt trimetil-szilil-csoport segítségével, majd a trimetil-szilil-csoportot 40-60%-os vizes hidrogénfluoriddal lehidrolizálják.
A találmányunk szerint (ΠΑ-C) általános képletű AI7(20)-szteroidokat, állítunk elő.
A (HA-C) általános képletű A17(20)-szteroidokat 16telítetlen-kortikoidokból kiindulva állítjuk elő mégpedig úgy, hogy ezeket a 16-telítetlen-kortikoidokat metilezőszerrel reagáltatjuk rézkatalizátor jelenlétében, majd a kapott terméket szililezőszerrel reagálatjuk.
A 16-telítetlen-kortikoid kiindulási anyagok ismertek, vagy könnyen előállíthatók ismert módszerrel ismert szteroidokból, lásd például 2773080, 2864834, 3210341, 3441559, 3 461144, 3493563, 3 839369, 4031080 és 4277409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat.
A találmányunk szerinti eljárásnál az (A) részképletű Δ4-3-οχο, a (B) részképletű Δ1,4-3-οχο és a (C) részképletű 33-hidroxi-A5-vegyületek C3-as funkciós csoportját nem kell védőcsoporttal ellátni. A (C) részképletű 3βhidroxi-A5-csoport 3-hely zetű hidroxil-csoportját védhetjük szilil-éter formájában [1. (Cb) részképlet] éter formájában [(Cc)] vagy észter formájában [(Cd)] [lásd c) reakcióvázlat]. A szabad hidroxilcsoport éter vagy észter formájában történő védése ismert a szakember számára (lásd Protective Gropus in Oiganic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiley and Sons, New York, 1981). A (Cc) részképletű étereket a szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elő (lásd Steroid Reactions, Edited by Cári Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1967,7682 o.). Ha a szabad 3p-hidroxil-csoport nincs védve éter vagy észter formájában a szililezési reakció során, akkor a szabad hidroxil-csoport is szilileződik és így (Cb) részképletű szilil-étert képez. A szililezési reakció során, ha a 3β-Μότοχϊ1-θ5οροι± szabad és szilileződik, akkor további egy ekvivalens Grignard- és szililező reagens fogy. A 3βhidroxi-szteroidok C3-védett formái ekvivalensek a nem védett szabad formával, mivel a C3-védőcsoportokat könnyen eltávolíthatjuk, és így a C3-védett csoportokat átalakíthatjuk az (A) és (C) részképletű formákká. A védőcsoport a vegyületen marad a 17a-20-epoxid savas vagy bázisos hidrolíziséig. Hogyha savas hidrolízist használunk és a C3-védőcsoport savasan labilis [Id. (Cb) és (Cc) részképleteket], akkor eltávolítjuk ezeket. Hasonlóképpen, hogy ha bázisos hidrolízist használunk, és a C3-védőcsoport bázisra érzékeny [(Cd)], akkor ez a csoport hasad le. Ha a C3-védőcsoport nem érzékeny a hidrolizáló szerre, akkor a C3-védett szteroídot megfelelő reagenssel kell kezelni, hogy a C3-védőcsoportot eltávolítsuk.
Előnyös, hogy ha a 16-telítetlen-kortikoid Δ4-3oxo[(A)] vagy Alí4-3-oxo-[(B)]kortikoid; előnyösebb, hogy ha A1,4-3-oxo-[(B)]kortikoid.
Előnyös, ha a 16-telítetlen kortikoid Δ9(11)- vagy 9β,llβ-epoxi-C-gyűrűt tartalmaz. Előnyösebb, ha a Cgyűrű 9(§,113-epoxi-csoportot tartalmaz, és előnyös, hogy ha Rg jelentése hidrogén vagy fluratom, különösen előnyös, ha Rg jelentése hidrogénatom.
Ha a C-gyűrű Δ^11’- vagy 93,ll3-epoxirészt tartalmaz, a C-gyűrűt átalakíthatjuk a kívánt 9a-fluor-llphidroxi-csoporttá, mielőtt a A16-kettős kötésre Grignard-addicionálással metilcsoportot addicionálunk. Ha ezt megtesszük, a Ιΐβ-hidroxi-csoportot szintén ismert módon védeni kell (lásd a 4036831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, ahol a védőcsoport trimetilszilil-csoport). A kívánt 16a-metil-kortikoid kialakítása után a trimetilszilil-védőcsoportot szintén ismert módon eltávolítjuk (lásd pl. 4036831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A metilezőszer - pl. metil-Grignard-konjugált addicionálása egy 16-telítetlen szteroidra és a 16ot-metilszteroid előállítása jól ismert (lásd Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet, J. Fried és J. A. Edwards, 75. old. és 3072686 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az (I) részképletű 16-telítetlen kortikoidot metilezőszerrel reagáltatjuk, majd szililezzük, és így kapjuk a (H) részképletű enol-szilán-A17(20)-szteroidot. A metilezőszer lehet CH3Cu, (CH3)2CuM vagy CH3MgO és katalitikus mennyiségű rézsó. Az előnyös metilezőszer a metil-Grignard, előnyösen a metil-magnéziumklorid. A rézsó lehet réz(I)klorid, -bromid, -jodid vagy -cianid vagy réz(II)klorid, -acetát, -propionát vagy komplexei. A rézkomplexekhez tartozik például a rézbromid-dimetilszulfít, réz(I)klorid-trisz-n-butilfoszfín és réz(I)acetilacetonát. A rézkomplex természete nem döntő. Rézkomplexek százai vagy ezrei ismertek, melyeket a fent felsoroltakkal ekvivalensnek tekinthetünk. Előnyös a réz(II)-acetát vagy -propionát. A további katalizátorok, melyek a fentiekkel ekvivalensnek tekinthetők, a szakember számára ismertek (lásd pl. Alfa Catalog, 1983-1984. Morton Thiokol, Inc., Alpha Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, Mass, 01923). A metilezési reakcióhoz használható oldószerek közé tartoznak a tetrahidrofurán, tercier-butil-metil-éter vagy dimetoxi-etán. A reakciót -50-20, előnyösen -20 ’C-on végezzük; ha a vékonyréteg-kromatografálás azt mutatja, hogy már nem maradt kiindulási anyag, vagyis valószínűleg az enolát-intermedier keletkezett, akkor hozzáadjuk a szililezőszert és (Π) részképletű A17(20)-szteroidot kapunk. A szililezőszer hozzáadása után a reakció hőmérsékletét -20-25 °C, előnyösen 0 ’C-on tartjuk. A találmány szerinti eljárásban az enolát-intermediert szililezőszerrel kapjuk, azaz D17(2°)-20-(szubsztituált szilil)-terméket kapunk. A szililezőszerek közé tartozik a (R2o)3-Si-E vagy a bisztrimetil-szilil-acetamid. Előnyös, hogy ha a szililezőszer (R2o)3-Si-E, különösen a trimetil-szilil-klorid. Ezekhez hasonló ekvivalensnek tekinthető szililezőszerek ís3
HU 207 340 Β mertek a szakember számára (lásd pl. Silicon Compounds, Petrarch Systems, Inc., Bartram Rd. Bristol, PA 19007). Az enolát-intermedierek előállítása a Al7(2O)-20-(acetát) előállítása céljából ismert a 4031080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és az Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet, 76. oldaláról. Ezek az enol-acilátok azonban nem elég reakcióképesek, hogy szelektíven reagáljanak az A,B,C-gyűrű funkciós csoportjainak, például a A9(11)-nek a jelenlétében. Meglepő módon és nem várt módon azonban a (II) részképletű A17(20)-20-(szubsztituált szilil)-származék elég reakcióképes, hogy úgy reagáljon, az elektrofil reagensekkel, hogy az A,B,C-gyűrű más funkciós csoportjait nem befolyásolja.
A (Π) részképletű Al7(20)-szteroidot kívánt esetben ismert módon izolálhatjuk, lásd pl. az 1. és 9. példát. Azonban, ha a kívánt tennék az (V) részképletű 16ametil-kortikoid, akkor nem szükséges a (II) részképletű A'^oi-szteroidot, izolálni, sőt ez nem is előnyös (lásd a 3-5,11. és 12. példát).
A (Π) részképletű A17(20)-szteroidot persavval reagáltatva (III) részképletű 17a,20-epoxidot kapunk. A legtöbb persavat alkalmazhatjuk. Előnyös persavak az m-klór-perbenzoesav, perbenzoesav vagy perecetsav. A szakember számára a persavas reakció feltételei jól ismertek. A persavas reakció lényegesen nem befolyásolja a molekula fennmaradó részében a Δ1-, Δ4- vagy Δ9(1 l)-funkciós csoportokat (lásd a 2. példát). A metilezési reakciónál használt oldószert a (Π) részképletű A17(20)-szteroid előállításánál eltávolítjuk, és egy apoláros oldószerrel helyettesítjük, pl. toluollal, metilén-kloriddal, etil-acetáttal vagy tercier-butil-metil-éterrel. A metilezés után visszamaradó szervetlen sókat extrahálással távolítjuk el. A persavas oxidálást -10-25 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha a reakció befejeződik, a persav feleslegét például nátrium-tioszuífát vagy nátrium-hidrogén-szulfit-por hozzáadásával bontjuk el. A (III) részképletű 17a,20-epoxidot kívánt esetben ismert módszerekkel izolálhatjuk. Ha azonban a kívánt végtermék az (V) részképletű 16ametil-kortikoid, akkor nem szükséges és nem előnyös a (Hl) részképletű 17a,20-epoxid izolálása, hanem inkább in situ hajtjuk végre a reakciót.
A (III) részképletű 17a,20-epoxidot savas vagy lúgos hidrolízissel alakítjuk át a megfelelő (V) részképletű 16a-metil-kortikoiddá. Hogyha bázist használunk, akkor a lőa-metil-korikoidot 21-hidroxi-vegyület formájában kapjuk, azaz R2| jelentése hidrogénatom. Ha savat használunk, a 17a-metil-kortikoidot 21-észter formájában kapjuk, azaz R21 jelentése -CO-R2I’. Megfelelő lúgos hidrolizálószerek lehetnek pl. a hidroxidok, karbonátok, hidrogénkarbonátok, alkoxidok, alkoholban, alacsony hőmérsékleten stb. Előnyösen savat használunk hidrolizálószerként, ide tartoznak az ásványi savak és más megfelelően erős savak, pl. paratoluol-szulfonsav, kénsav, sósav, citromsav vagy ecetsav. A savas hidrolízis eléggé gyors, a reakció kb. fél óra alatt végbemegy 20-25 °C-on.
Az (V) részképletű 16a-metil-körtikoidok adrenokortikoid szerek, melyeknek glükokortitloid hatása van, és főleg gyulladásgátlóként hasznosíthatók. Ilyen gyulladásgátlók a dexametazon, flumetazon és parametazon. Az egyik legjobban ismert 16a-metÍl-kortikoid a dexametazon, lásd 3 375 261 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és ennek újranyomtatását a 28 369 számú szabadalmat, valamint a Physicians Desk Reference 1983.37. kiadását, a 1270-1283. oldalon.
Hogyha az (V) részképletű 16a-metil-kortikoid Cgyűrűje Δ9(η) szerkezetű vagy 9β,11β-βροχίΰ, akkor az könnyen átalakítható a gyógyászatilag hatásos 9a-fluθΓ-ΙΙβ-hidroxi-csoportot tartalmazó C-gyűrűvé, szakember számára ismert módon.
A leírásban a továbbiakban a következő fogalmakat használjuk:
TLC vékonyréteg-kromatografálás,
THF tetrahidrofurán,
TMS trimetilszilil-,
THP tetrahidropiranil-,
EEE (l-etoxi)-etiléter- [-O-CH(CH3)OCH2CH3] csoport.
A p-TSA jelentése para-toluol-szulfonsav-monohidrát.
Hogyha oldószerpárokat használunk, akkor az oldószer arányát térfogat/térfogat (v/v) arányban adjuk meg.
A DMSO jelentése dimetil-szulfoxid.
Az UV jelentése ultraibolya spektroszkópiás mérés.
Az NMR a mag (proton)-mágneses rezonanicaszínképelemzésre utal, a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg, (δ) a tetrametil-szilántól lefelé.
Az [α]β a polarizált fény síkjának elfordulási szögét mutatja (fajlagos forgató képesség), 25 °C-on a nátrium D vonallal (5893A).
A dexametazon jelentése 9α-ί1υοΓ-11β,17α,21trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
A parametazon jelentése 6α-ί1ηοΓ-11β-17α,21trihídroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion.
A flumetazon 6a,9a-difluor-l^-17a-21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy TMS,
THP vagy EEE-csoport.
R3’jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport. R6 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy metilcsoport.
R9 jelentése hidrogén-, fluor- vagy oxigénatom, amely epoxi-gyűrűt képez; vagy kettős kötés részét képezi, vagyis
a) A9/11' része,
b) 93,llp-epoxi-csoport része, ha R9 és Rn együtt oxigénatomot képez.
Ru jelentése egy vagy két hidrogén- vagy egy oxigénatom, vagy a- vagy β-hidroxilcsoport, vagy trimetil-szilil-éterük, vagyis pl.
a) A9db esetén Rn egy hidrogénatom,
b) 9β,11β-εροχίό esetén, R9 és Rn együtt oxigénatom, ha a ........ CH és Rn között kettős a vegyértékvonal, Rh lehet O vagy 2H,
R20 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és R20’ azonos lehet vagy különböző.
HU 207 340 Β
R2i jelentése hidrogénatom, -CO-R2i’ vagy -Si(R121)3.
R2i’jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport.
Rj21’ jelentése í-4 szénatomos alkil-csoport és az R121csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek.
~ azt jelenti, hogy a kapcsolódó csoport a- vagy β-konfigurációjú lehet.
.....vonal egyszerű vagy kettős kötés.
Amikor az alkil-csoportot szénatomszámokkal jellemezzük a létező izomereket is magába foglalja.
X jelentése hidrogénatom vagy nincs jelen (ha.....a
C3 helyzetben kettős kötést jelent), és ha X jelentése hidrogénatom, akkor a C3 helyzetben egyszeri vegyértékvonalat jelent.
M jelentése lítium- vagy magnéziumion.
Q jelentése klór- vagy bróm- vagy jódatom,
E jelentése klór- bróm- vagy jódatom, vagy -NRctRp. Ra jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport és összekapcsolódhat vagy ciklizálódhat Rp-val egy gyűrűben, oxigénnel vagy anélkül, vagy egy további nitrogénatommal.
Rβ 1-5 szénatomos alkil-csoport és összekapcsolódhat vagy ciklizálódhat Ra-val egy gyűrűben oxigénatommal vagy anélkül egy további nitrogénatommal.
Példák
1. példa
20,21-Dihidrox-16a-metil-piegna-l,4,9(11),17(20)tetraén-3-on-20-(tirmetil-szilil-éter)-21-acetát [(IIB) jelű vegyület]
4,5 ml 2 mól metilmagnézium-klorid THF-es oldatát
2,5 óra alatt hozzáadjuk 2 g 21-hidroxi-pregna1,4,9(11),16-tetraén-3,20-dion-21-acetát (4031080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 27 ml THF-fel és 60 mg réz(II)acetát-monohidráttal készített előzőleg -52 °C-ra lehűtött elegyéhez. A reakció hőmérsékletét -40 °C alatt tartjuk a Grignard-adagolás (addíció) alatt. A Grignard-addíció után a TLC szerint kiindulási anyag már nem maradt és a reakcióelegyet 1,1 ml trimetil-szilil-kloriddal befagyasztjuk. A reakció hőmérsékletét lassan hagyjuk 3 óra alatt 4 °C-ra melegedni, ezalatt a TLC kimutatja, hogy a reakció befejeződött. 15 ml toluolt adunk hozzá és a THF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10-15 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet először pH- 7-es pufferrel, majd 4x1 ml pufferrel és 9 ml vízzel, végül vízzel extraháljuk. A fázisokat elkülönítjük és a szerves fázist nátrium-szulfát felett 0 °C alatti hőmérsékleten 48 óra hosszat szárítjuk. A toluolos oldatot 35 2 mles részekre osztjuk és ebből az egyiket csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk.
2. példa
17a,21-DihidroxÍ-16a-metil-pregna-l,4,9(ll),-trién-3,20-dion-21-acetát [(VB) jelű vegyület]
0,556 g m-klór-perenzoesavat hozzácsepegtetünk egy előző példa szerint kapott 35 ml-es 20,21-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4,9(ll),17(20)-tetraén-3-on20-(trimetil-szilil-éter)-21-acetát alikvothoz [(ΠΒ)] óra leforgása alatt és eközben a fürdő hőmérsékletét -9-0 °C között tartjuk. A reakciót 1 mól 2,8 ml nátriumhidrogén-szulfittal fagyasztjuk be. Hozzáadunk vizet és elkülönítjük a fázisokat. A szerves fáist vízzel, pufferrel, majd ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 5 ml etil-acetát és hexán elegyben feloldjuk és éjjel kristályok keletkeznek. A szűrletet bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot metanolban feloldjuk, 0 °C-ra lehűtjük, az elegyet szűrjük, a kristályokat hideg metanollal mossuk. A TLC szerint (V) részképletű 21-hidroxi-vegyület van jelen. Hozzáadunk 0,1 ml ecetsavanhidridet és 0,4 ml piridint és az elegyet éjjel keverjük. Az elegyet ismert módon feldolgozzuk és 40%-os vizes metanolból kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa
9β, 11 β-Epoxi- 17α,21-dihidroxi- 16a-metil-pregnal,4-dién-3,20-dion-21-acetát [(VB’) jelű vegyület] 3,824 g 7. példa szerinti 9P,HP-epoxi-21-hidroxipregna-l,4,16-trién-3,20-dion-l-acetát, 200 mg rézacetát-monohidrát és 70 ml vízmentes THF elegyét -15 °C-on 8,2 ml 2,2 mólos metilmagnéziumkloriddal kezeljük, melyet 1 óra alatt csepegtetjük hozzá. 10 percig keverjük, majd -15 °C-on hozzáadunk 1,64 ml trimetil-klórszilánt. Az elegyet azonnal felmelegítjük 20 °C-ra, 1 óra hosszat keverjük, ezalatt a TLC szerint a (Π) részképletű enoléter-képződés befejeződik. Az elegyet 100 ml toluolhoz adjuk és 50 ml pH-4,25 értékű egyértékű foszfátpufferrel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük. 2x50 ml vízzel mossuk és mindegyik vizes réteget visszaextraháljuk 15 ml toluollal. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
ml toluolt adunk 0 °C-on a maradékhoz és az elegyet 2,91 ml 164 mg nátrium-acetátot tartalmazó 34,5%-os peroxi-ecetsavval kezeljük. A kevert elegyet 20 °C-ra melegítjük, és 10 perc múlva a TLC szerint a peroxidálás befejeződik. A persav feleslegét 2,5 g porított nátriumtioszulfát 10 ml metanollal készített szuszpenziójával bontjuk el. Hozzáadunk 3 ml 6 n sósavat, és a hidrolízis 10 perc alatt lejátszódik. Az elegyet 75 ml toluolhoz adjuk és a szerves fázist 2x50 ml vízzel, 40 ml 5%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 20 ml toluollal egymás után visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, melyet feloldunk forró etilacetátban és leszűrjük, hogy eltávolítsuk a szervetlen anyag-nyomokat. Az öblítéshez kb. 5 ml etil-acetátot használunk. Az egyesített szűrleteket és az öblített anyagot 10 ml-re pároljuk be. Szilárd anyagot kapunk, egy óra múlva 4 ml hexánt adunk hozzá. 30-40 °C-on hagyjuk állni 2 óra hosszat a szuszpenziót, majd lehűtjük 20 °C-ra, és a szilárd anyagot vákuumszűréssel gyűjtjük. A szilárd anyagot hideg etil-acetát és hexán 2:1 arányú 3 ml-es elegyével mossuk, csökkentett nyomáson 50-60 °C-on 3 óra hosszat szárítjuk, és így a
HU 207 340 Β cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 180-186 °C-on olvad és 135 °C-on lágyul.
NMR (CDC13); & 0,89,0,92,1,43,3,18 és 4,83.
4. példa
9β, 11 P-Epoxi-6a-fluor-17a,21 -dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion [(VB”) jelű vegyület]
8,009 g, 3210341 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti 9β,11β-εροχί-6αfluor-21 -hidroxi-1,4,16-trién-3,20-dion-21 -acetát,
400 mg réz(ÍI)acetát-monohidrát és 1 ml tri-n-butilfoszfín 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét 26,5 ml 1,95 mól metilmagnézium-kloriddal kezeljük, amelyet 1 óra alatt csepegtetünk hozzá. Ezután -8 °C-on hozzáadunk 4 ml trimetil-klór-szilánt. Az elegyet azonnal hagyjuk felmelegedni 14 °C-ra, és 20 perc múlva a TLC szerint a reakció befejeződött. Az elegyet 300 ml etil-acetáthoz adjuk és 2x75 ml ammónium-hidroxid és telített ammónium-klorid 1:1 arányú elegyével mossuk. A vizes extraktumokat 210 ml-es etil-acetát adagokkal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután 45 °C-on, csökkentett nyomáson olajjá koncentráljuk. Az olajat 120 ml metilén-kloriddal felvesszük -10 °C-on és 6,092 g 85%-os m-klórperoxibenzoesavval kezeljük és másfél óra múlva a TLC szerint az epoxidálás befejeződött. Az elegyet vákuumban desztilláljuk, az oldószert 100 ml metanollal helyettesítjük, majd az elegyet 20 ml telített nátriumkarbonáttal kezeljük, 16 óra hosszat 20-25 °C-on 5,25 óra hosszat 55 °C-on keverjük, majd a TLC szerint a hidrolízis befejeződött. Lehűtjük 20-25 °C-ra az elegyet, majd hozzáadunk 100 ml vizet és a pH-t 0,2 ml ecetsav hozzáadásával 7,5-re állítjuk. Ezután 5 °C-on részletekben 160 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 0 °C-on 50 ml metanol és víz 25:75 arányú elegyével mossuk és csökkentett nyomáson 84 °C-on 16 óra hosszat szárítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk, amely 241-241,5 °C-on olvad.
[a]§ = +45,7° (DMSO); UV λ^-245 nm) (λ-15,300);
NMR (CDCl3/DMSO-d6): & 0,82, 0,82, 1,40, 3,30,
4,30 és 5,52.
5. példa
17a,21-Dihidroxi-16a-metil-pregna-4,9,( 11 )-dién3,20-dion-21-acetát [(VA) jelű vegyület]
6,2 ml 2 mólos metil-magnézium-klorid THF-es elegyét hozzáadjuk 3,68 g 4216159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 21 -hidroxi-pregna-4,9( 11),16-trién-3,20-dion21-acetát, 200 mg réz(II)acetát-monohidrát és 100 ml vízmentes THF elegyéhez, -50 °C-on, 17 perc alatt. Az elegyet -45-(-50) °C-on 20 percig keverjük, majd 1,9 ml trimetil-klór-szilánnal kezeljük, és 20-25 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Másfél óra múlva 20-25 °C-on a TLC szerint az enol-szilil-éterképződés befejeződött. Az elegyet hozzáadjuk 150 ml etil-acetáthoz, és ezt az elegyet 200 ml 5%-os hideg kénsavval mossuk, a fázisokat elkülönítjük, a vizes réteget viszaextraháljuk 25 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson 100 ml-re bepároljuk. 1,72 g 85%-os m-klór-peroxi-bezoesavat adunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat-15 °C-on keverjük, majd hozzáadunk még 300 mg persavat és 20 °C-on keverjük éjjel. A prsav feleslegét 20 ml 10%-os nátriumhidrogénszuiiit oldat hozzáadásával bontjuk el. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 200 ml toluollal hígítjuk. Az elegyet ezután 100 ml 5%-os kénsavval és 2x100 ml vízzel mossuk. Szárazra pároljuk csökkentet nyomáson, és a maradékot feloldjuk 100 ml metanolban, majd 0,5 ml 3 n sósavval kezeljük. Az elegyet magasabban forró maradékká pároljuk be, melyet 200 ml toluollal veszünk fel. Az elegyet 100 ml telített nátrium-karbonáttal mossuk, így eltávolítjuk az m-klórbenzoesavat. Végül a szerves fázisokat 2x100 ml vízzel mossuk, és a fent leírt módon koncentráljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml forró metanolban kristályosítás céljából, majd lehűtjük 0 °C-ra több órán keresztül, és egy szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumszűréssel izolálunk. A terméket hideg metanollal mossuk, 20 °C-on szárítjuk és a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR δ: 0,73,0,93,1,33 és 4,98.
6. példa β, 11 β-Εροχϊ-21 -hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20dion-21 -acetát [(I) részképletű vegyület]
A 3 876 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással néhány nem döntő változtatást végrehajtva a 2773080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt 21hidroxi-pregna-4,9 (11),16-trién-3,20-dion-21 -acetátból a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 129-130,5 °Con olvad.
7. példa
9β, 11 β-Εροχί-21-hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20dion-21 -acetát [(IB) jelű vegyület]
A 3 876633 számú amerika egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszerrel néhány nem döntő változtatással a 2864834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt 21-hidroxi-pregna-1,4,9( 11), 16-tetraén-3,20-dion-21 -acetátból kiindulva kapjuk a cím szerinti terméket, amely 163,5165 °C-on olvad.
8. példa β, 11 β-Epoxi-17α,21 -dihidroxi-16a-metil-pregnal,4-dién-3,20-dion [(VB’”) jelű vegyület]
7,65 g, 7. példa szerinti (IB) jelű 9β, 11 β-εροχί-21hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20-dion-21 -acetát,
400 mg réz(II)acetát-monohidrát 130 ml vízmentes THF-fel készített elegyét hidrogénáramban keverjük. A hőmérsékletet -20 °C-ra állítjuk be, és hozzáadunk 5 ml 1,1,3,3-tetrametil-karbamidot. 50 perc alatt -17(-19) °C-on hozzácsepegtetünk 16,6 ml 2 mól metilmagnézium-kloridot. A TLC szerint a Grignard-reakció befejeződött. Az elegyet 40 percig -19 °C-on keverjük, majd a magnéziumenolátot 3,28 ml trimetil1
HU 207 340 B klór-szilánnal kezeljük. A hőmérséklet egy óra keverési periódus alatt 25 °C-ra emelkedik. A TLC szerint a reakció befejeződött. Az elegyet 150 ml toluolhoz adjuk és hozzáadunk 50 ml 10%-os pH-4,3 értékű 1 bázisú káliumfoszfát-puffert. A vizes fázist 25 ml toluollal extraháljuk, majd elkülönítjük. A két szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük, és a magas forráspontú maradékká koncentráljuk. AA17(20)-20-enol-szilánt tartalmazó maradékot feloldjuk 60 ml toluolban. Lehűtjük -5 °C-ra és hozzáadunk 91 mg nátrium-acetátot tartalmazó 4,4 mól peroxiecetsavat és az elegyet 80 percig keverjük. A TLC szerint az epoxidálás végbement. A persav feleslegét 10 ml 1,5 m vizes nátriumbiszulfittal 0 °C-on elbontjuk. 5 percig keverjük az elegyet, majd hozzáadjuk 40 ml toluolhoz és 55 ml vízhez. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist 20 ml toluollal extraháljuk, majd elkülönítjük. A két szerves fázist egymást követően 20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal és 35 ml vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat gyapoton keresztül leszűrjük és magasan forró maradékká, azaz 17a,20-epoxiddá koncentráljuk. Az epoxidot 60 ml metanolban felvesszük és 21 °C-on 5 mg p-TSA-val kezeljük. 6 perc múlva a TLC szerint az epoxid felnyílt és 16a-metil-kortikoid keletkezett 21-acetát formájában. 1,9 ml telített nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és a csapadékot 55 °C-on 45 percig keverjük. A TLC szerint a hidrolízis befejeződött. Hozzáadunk 30 ml vizet, és a szuszpenziót 0 ’C-on éjjel keverjük. A szilárd anyagokat leszűrjük, metanol és víz 1:1 arányú elegyével mossuk és csökkentett nyomáson 70 °C-on szárítjuk 4,5 óra hosszat. A cím szerinti termék 238-239,5 °C-on olvad.
9. példa
9β-11 β-Εροχι-20,21 -dihidroxi- 16a-metil-pregnal,4,17(20)-trién-3-on-20-(trimetilszilil-éter)-21acetát [(ΠΒ’) jelű vegyüiet]
Az 1. példa szerinti eljárással néhány kis változtatással a 7. példa szerinti (IB) képletű 9β,11β-βροχϊ-21hidroxi-l,4,16-trién-3,20-dion-21-acetátból kiindulva a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR (CDC13): 0,20,0,90,1,05,1,42,2,05,2,32, 3,11,
4,41,6,20,6,19,6,50,6,26 δ (90 MHz, Vaman EM
360/390 műszeren).
10. példa
9a-Fluor-11 β ,21 -dihidroxi-pregna-1,4,16-trién3,20-dion-21-acetát [(IB) jelű vegyüiet]
15,3 g, 7. példa szerinti (IB) jelű 9α,11β-εροχϊ21 -hidroxipregna-1,4,16-trién-3,20-dion-21 -acetátot hozzáadunk 55 ml 72%-0s vizes hidrogén-fluorid és 15 ml metilén-klorid -25 °C-on kevert elegyéhez egy 200 ml-es mechanikus keverővei ellátott reaktorban. Öblítésként 30 ml metilén-kloridot használunk. Az elegyet -22 °C-on 2,5 óra hosszat, majd -4-(-11) °C-on 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet 35 ml THF-fel kezeljük -10 °C-on, majd lassan hozzáadunk 60 ml THF-ből 202 ml 47%-os vizes kálium-karbonátból és 100 ml vízből álló elegyet. 20 percig keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 400 ml toluolt és 400 ml vizet. A fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist 3x150 ml vízzel mossuk és gyapoton keresztül leszűrve szárítjuk és 150 ml-re bepároljuk. Az elegyhez 150 ml metilén-kloridot és 0,90 g magnezolt adunk. 15 perc múlva a magnezolt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet ismét bepároljuk 150 ml-re, majd lehűtjük 0 °C-ra. 0 °C-on történő 3 órás keverés után szilárd anyag keletkezik és a terméket leszűrjük. A szilárd anyagot 2x25 ml toluollal mossuk és 60 °C-on 3 óra hosszat vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 223-225 ’Con olvad.
NMR (CDCI3): & 1,27,1,59 4,29,4,93 és 6,77.
77. példa
9-Fluor-11 β,20,21 -trihidroxi-16a-metil-pregna1,4,17 (20)-trién-3 -on-11,20-bisz(trimetil-szililéter)-21-acetát [(ΠΒ”) jelű vegyüiet]
151 mg réz(ü)propionát 60 ml vízmentes THF-fel készített oldatát lehűtjük -30 °C-ra, majd 1 ml 2 mólos metil-magnézium-kloriddal kezeljük, hogy a réz(II)-t réz(I)-re redukáljuk. A rézelegyhez 2,025 g (IB’) jelű, 10. példa szerinti 9a-fluor-11 β,21 -dihidroxi-pregna- 1,4,16-trién-3,20-dion-21 -acetátot adunk. A hőmérsékletet -33 ’C-ra állítjuk és hozzáadunk 3 ml fenti Grignard-reagenst. Szuszpenzió keletkezik, amely feloldódik miközben 1,50 ml trimetil-szilil-kloriddal kezeljük. 1 óra hosszat -40 ’C-on keverjük, majd 7,4 ml további Grignard-reagenst adunk részletekben hozzá 50 perc alatt. Az elegyet még 2 óra hosszat keverjük és a hőmérsékletet hagyjuk -26 ’C-ra emelkedni. Ezután 2 ml trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá -15 ’C-on 1,25 óra alatt. A TLC szerint a A17(20)-enoléter képződése nem teljes -15 ’C-on további fél óra után. -35 ’C-on még 3 ml Grignard-reagenst adunk hozzá, és 20 perc múlva az elegyet 150 ml tolulhoz adjk. Az elegyet 150 ml 20 ml 5%-os foszfátpuffert tartalmazó pH=6,5 értékű vízzel mossuk. A fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist kétszer 75 ml vízzel mossuk, majd gyapoton szűrve szárítjuk. A cím szerinti vegyületet oldatban kapjuk.
72. példa
17a,20-Epoxi-9a-fluor-11 β-20,21-trihidroxi- 16ametil-pregna-1,4-dién-3-on-11,20-bisz-(trimetilszilil-éter)-21-acetát [(ΙΠΒ) jelű vegyüiet]
A 11. példa szerinti szűrletet 50 ml-re bepároljuk, majd lehűtjük -17 ’C-ra és hozzáadunk 3,34 ml 4,44 mólos 67 mg nátrium-acetátot tartalmazó peroxiecetsavat. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, ezalatt a hőmérséklet 7 ’C-ra emelkedik. Az elegyet toluollal hígítjuk, majd 75 ml vízzel híg nátrium-szulfíttal, végül ismét 75 ml vízzel mossuk. A vizes mosott anyagot 50 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vákuumdesztillálással koncentráljuk, és így magas forráspontú (III) részképletű, nyers 17a,20-epoxi20-trimetil-szilil-étert kapunk.
HU 207 340 Β
13. példa
9a-Fluor, 11 β, 17α,21 -trihidroxi- 16a-metil-pregnal,4-dién-3,20-dion-21 -acetát [(VB””) jelű vegyület]
A12. példa szerinti maradékot feloldjuk 30 ml metanolban és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 0,75 óra múlva az elegyet 15 ml-re koncentráljuk és 10 ml vizet adunk hozzá, Az elegyet leszűrjük, hogy az oldhatatlan anyag nyomait eltávolítsuk. A szűrletet további vízzel hígítjuk, és a viaszszerű szilárd anyagot dektantálással gyűjtjük. A szilárd anyagot szárítjuk, majd 35 ml aceton és hexán 1: 2 arányú elegyéből kristályosítjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 5 ml aceton és hexán 1: 2 arányú elegyével mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk, és a cím szerinti vegyületet kapjuk. A cím szerinti vegyület tiszta mintáját kapjuk oszlopkromatografálással és aceton és hexán 1:1 arányú elegyéből történő kristályosítással. Op.: 227229 °C.
NMR (CDC13): δ: 0,89,1,03,1,57, 4,29 és 4,93.
14. példa a,20-Epoxi-20,21 -dihidroxi-16a-metil-pregna1,4,9(1 l)-trién-3-on-20-(trimetil-szilil-éter)-21acetát [(DIB’) jelű vegyület]
A 12. példa szerinti módszerrel kisebb változtatásokkal az 1. példa szerinti (IIB’) jelű 20,21-dihidroxi16a-metil-pregna-1,4,9(11), 17(20)-tetraén-3-on-20(trimetil-szilil-éter)-21-acetátból kapjuk a cím szerinti vegyületet.
15. példa β, 11 β, 17 a,20-Diepoxi-20,21 -dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3-on-20-(trimetil-szilil-éter)21-acetát [(ΙΠΒ”) jelű vegyület]
A 12. példa szerinti eljárással kisebb változtatásokkal a 9. példa (IIB’) jelű 9β,11β-εροχϊ-20,21-όϊ1ιί0Γθχϊ16a-metil-pregna-1,4,17 (20)-tr ién-3 -on-20-(trimetilszilil-éter)-21-acetátból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (II) általános részképletű A,7<20)-szteroidok előállítására - ahol
    R20 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és az R20 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek és
    R21 jelentése hidrogénatom, -CO-R21’ vagy
    - Si(R121)2·, ahol
    R’21 és Ri2i jelentése 1-4 szénatomos alkil- és
    R121 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnekazzal jellemezve, hogy egy (I) általános részképletű 16-telítetlen kortikoidot - ahol R21 jelentése a fenti rézkatalizátor jelenlétében metilezőszerrel reagáltatunk és a kapott terméket szililezzük.
    (Elsőbbsége: 84.06.11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános részképletű 16-telítetlen kortikoidként (A) részképletű A4-3-oxo-szteroidot, (B) részképletű A1,4-3-oxo-szteroidot vagy (C) részképletű 3βhidroxi-A5-szteroidot, vagy a (C) részképletű 3β^ϊΰτoxi-A5-szteroid (Cb), (Cc) vagy (Cd) részképletű védett formáit használjuk, ahol R3’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, TMS, THP vagy EEE csoport, R’3jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy fluoratom vagy metilcsoport, R9 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy oxigénatom, amely epoxi gyűrű részét képezi, vagy kettős kötés részét képezi,
    R11 jelentése egy vagy két hidrogén- vagy egy oxigénatom, vagy α-, vagy β-hidroxilcsoport, vagy trimetilszilil éterük, vagy A9(11) része, vagy 9β, 11 β-epoxi-csoport része;
    Rjo jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és az R20csoportok azonosak vagy különbözőek,
    R21 jelentése hidrogénatom, -CO-R’2 vagy -Si(R121)’3, ahol
    R’a jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,
    R12j jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, Rj2i-csoportok azonos vagy különbözőek, ~ jelentése, hogy a kapcsolódó csoport a- vagy βkonfigurációjú,
    .....egyszerű vagy kettős kötés,
    TMS jelentése trimetil-szilil-csoport,
    THP jelentése tetrahidropiranil-csoport, és az EEE jelentése (l-etoxi)-etiléter [-O-CH(CH3)OCH2CH3]-csoport.
    (Elsőbbsége: 85.04. 18.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként CH3Cu-t, (CH3)2CuM-et, vagy CH3MgQ-t használunk, ahol M jelentése lítium- vagy egyenértéknyi magnéziumion és Q jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
    (Elsőbbsége: 84.06.11.)
  4. 4. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként CH3MgQ-t használunk.
    (Elsőbbsége: 84.06.11.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rézkatalizátorként réz(II)sót használunk, előnyösen réz(H)acetátot, réz(H)kloridob réz(II)propionátot, vagy réz(I)sót használunk, előnyösen réz(I)kloridot, réz(I)bromidot, réz(I)jodidot, réz(I)cianidot vagy ezek komplexeit.
    (Elsőbbsége: 84.06.11.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rézkatalizátorként réz(II)acetátot használunk.
    (Elsőbbsége: 84.06.11.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szililezőszerként (R20)3 Si-E-t, bisztrimetil-szililacetamidot használunk, ahol E jelentése klór-, brómvagy jódatom, vagy -NRaRB, ahol Ra és Rβ azonos vagy különböző és jelentésük 1-5 szénatomos alkilvagy fenilcsoport és ahol Ra és Κβ összekapcsolódhat vagy ciklizálódhat egy gyűrűvé oxigénnel egy anélkül, vagy további nitrogénatommal, és ahol R20 jelentése az 1. igénypont szerinti.
    (Elsőbbsége: 84.06.11.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
HU852274A 1984-06-11 1985-06-07 New process for 16-alpha-methylating HU207340B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61898684A 1984-06-11 1984-06-11
US06/724,380 US4704455A (en) 1984-06-11 1985-04-18 16α-methylatedΔ17(20)-corticoids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38952A HUT38952A (en) 1986-07-28
HU207340B true HU207340B (en) 1993-03-29

Family

ID=27088379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852274A HU207340B (en) 1984-06-11 1985-06-07 New process for 16-alpha-methylating

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4704455A (hu)
EP (2) EP0165037B1 (hu)
DE (2) DE3586745T2 (hu)
HK (2) HK96993A (hu)
HU (1) HU207340B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4990612A (en) * 1984-06-11 1991-02-05 The Upjohn Company 16α-methylation process
HU203768B (en) * 1986-06-04 1991-09-30 Upjohn Co New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides
US4975536A (en) * 1989-06-02 1990-12-04 The Upjohn Company Conversion of a delta16-steroid to a delta17(20)-20-silyl ether
FR2700548B1 (fr) * 1993-01-20 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés.
US6040468A (en) * 1996-10-25 2000-03-21 Alcon Laboratories, Inc. Method of preparing 16α, 17α-dialkylated steroids
CN102272304B (zh) 2009-01-07 2013-10-23 三菱化学株式会社 切断固醇侧链的酶蛋白质及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2864834A (en) * 1957-10-08 1958-12-16 American Cyanamid Co Pregnatetraenes and method of preparing the same
US3072686A (en) * 1958-10-10 1963-01-08 Ciba Geigy Corp 16alpha-alkyl-pregnane compounds and process for their manufacture
US3210341A (en) * 1963-03-29 1965-10-05 Upjohn Co 9, 11-epoxy-6-fluoro-delta4, 16-pregnadienes and products produced therefrom
US3231568A (en) * 1964-02-26 1966-01-25 Smith Kline French Lab Processes and intermediates for preparing 16alpha-methyl corticoids
US3513163A (en) * 1968-02-12 1970-05-19 Searle & Co 21-tri(lower alkyl)-siloxypregnane-3,20-diones
CH529119A (de) * 1968-10-02 1972-10-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-20-keto-steroiden
DE2236115A1 (de) * 1972-07-20 1974-02-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von delta hoch 4.9(11).16 -3.20diketosteroiden
US3876633A (en) * 1973-02-21 1975-04-08 Omni Research Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis
GB1536691A (en) * 1975-02-01 1978-12-20 Lark Spa 16-methyl-17-bromo-1,4-pregnadien-21-ol-3,20-dione compounds
NL7607283A (nl) * 1975-07-23 1977-01-25 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden.
US4036831A (en) * 1975-10-28 1977-07-19 Steroid Development Company Establishment Trimethyl siloxane steroid intermediates
US4277409A (en) * 1977-03-18 1981-07-07 Roussel Uclaf Preparation of 9α-fluoro-16α-methyl-21-acetoxy-Δ1,4 -pregnadiene-11β-ol-3,20-dione
GB2001990B (en) * 1977-07-16 1982-01-13 Lark Spa Process for the preparation of prednisolone derivatives
US4568492A (en) * 1984-09-14 1986-02-04 The Upjohn Company Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0165037A3 (en) 1987-01-21
EP0165037B1 (en) 1990-09-19
EP0165037A2 (en) 1985-12-18
US4704455A (en) 1987-11-03
EP0278319A1 (en) 1988-08-17
DE3586745T2 (de) 1993-03-18
HUT38952A (en) 1986-07-28
HK96993A (en) 1993-09-24
HK185395A (en) 1995-12-15
EP0278319B1 (en) 1992-10-07
DE3586745D1 (de) 1992-11-12
DE3579754D1 (de) 1990-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4041055A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
FI80888C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar.
HU182732B (en) Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
US4929395A (en) 16α-methylation process
US4613463A (en) Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
HU182615B (en) Process for producing 16-unsaturated pregnanes
US4990612A (en) 16α-methylation process
HU207340B (en) New process for 16-alpha-methylating
US4255331A (en) 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones
JPH0656879A (ja) １６α−メチルステロイドの新製造法
US4404141A (en) Δ9(11) - And Δ16 -21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series, their preparation and use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids
HU180678B (en) Process for preparing 6-halo-pregnane derivatives
US7098328B2 (en) Method for the preparation of 6α-fluoro corticosteroids
JP3535555B2 (ja) １６α−メチル化ステロイドの新製造法
KR960011781B1 (ko) 16α-메틸화 공정
EP1422235B1 (en) Stereoselective method of producing 6alpha-fluoropregnanes and intermediaries
US3639392A (en) Cardioactive oxido-bufatrienolides
HU215270B (hu) Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására
EP0136586B1 (en) Novel corticoid derivatives and process for production thereof
JPS6337798B2 (hu)
US4272446A (en) Steroids and process for preparing the same
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein
HU183086B (en) Process for forming hydroxy-acetyl side chain of pregnane-type steroides
JPS5842198B2 (ja) ２−ブロム−６β，９α−ジフルオル−１１β，１７，２１−トリオキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−アセトニドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee