HU206364B - Process for producing daunomycin salts - Google Patents
Process for producing daunomycin salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU206364B HU206364B HU393890A HU393890A HU206364B HU 206364 B HU206364 B HU 206364B HU 393890 A HU393890 A HU 393890A HU 393890 A HU393890 A HU 393890A HU 206364 B HU206364 B HU 206364B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- daunomycin
- base
- alcohol
- salt
- formate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű daunomicin nagytisztaságú hidrogén-halogenid sói előállítására.
A daunomicin [(85-cisz)-8-acetil-10-/(3-amino2,3,6-tridezoxi-a-L-lixohexopiranozil)-oxi/-l-metoxi6,8,ll-trihidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5,12-naftacén- 5 dión) rákellenes hatású antraciklin-típusú antibiotikum, melyet Daunoblastina, Ondena, Cérubidine néven forgalmaznak, erősebb és szelektívebb hatású származékai (pl. az adriamicin néven ismert 14-hidroxi származéka) még elterjedtebben használatosak a gyógyászat- 10 bán.
A daunomicint először a Streptomyces peuceuticus FI 1762 jelű sugárgomba törzs tenyészetéből izolálták (1215 864 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, 1963). Később, különböző neveken (pl. 15 rubomicin, daunorubicin, rubidomicin, mitochrominD, leukaemomicin-C) leírtak antraciklin-vázas antibiotikumokat, melyekről kiderült, hogy azonosak a daunomicinnel.
A daunomicint termelő Streptomyces törzsek nagy- 20 számú egyéb antraciklin-vázas antibiotikumot is bioszintetizálnak. Ezek közül rendszerint jelentékeny arányban, mintegy 5-30%-ban képződik daunorubicinol [8-(l-hidroxietil)-10-/(3-amino-2,3,6-tridezoxi-aL-lixohexopiranozil)-oxi/-l-metoxi-6,8,ll-trihidroxi- 25
7.8.9.10- tetrahidro-5,12-naftacéndion], ezenkívül aglükon származékok: 8-acetil-l-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,ll-trihidroxi-5,12-naftacéndion, továbbá 8acetil-1 -metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,10,11 -tetrahidroxi-5,12-naftacéndion és 8-(l-hidroxietil)-l-metoxi- 30
7.8.9.10- tetrahidro-6,8,ll-trihidroxÍ-5,12-naftacéndion és a daunomicinben lévő aminocukron, a daunozaminon kívül további cukor-származékokat tartalmazó antraciklin-vázas glükozidok is gyakran számottevő mennyiségben keletkeznek [J. Antibiotics, 30,619,622 35 (1977); 2724441 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat; 855 098 sz. belga szabadalmi leírás].
A daunomicint mind gyógyszerként, mind különböző félszintetikus származékok alapanyagaként is hidro- 40 klorid sója formájában alkalmazzák. Nagytisztaságú daunomicin sósavas só előállítását azonban a sok szennyezést tartalmazó fermentléből, illetve nyerstermékből csak körülményesen és nagy veszteséggel tudják megoldani. 45
A 191743 sz. magyar szabadalmi leírás szerint pl. a fermentléből ioncserélő gyantával kivont, majd arról leoldott antraciklin-vázas vegyületek keverékét először bázissá alakítják, ebből vizes butanolos közegben sósavas sót képeznek, melyet aceton-hexán oldó- 50 szereleggyel szilárd alakban kicsapnak és oszlopkromatográfiás úton tisztítanak. Más megoldásként a fermentléből izolált daunomicin bázis klórozott szénhidrogénes oldatához adnak sósavat, az oldatot besűrítik, és petroléterrel hígítják, majd a leváló nyers sósavas 55 sót szilikagél-oszlopon végzett adszorpciós kromatográfiával tisztítják. Az oszlopkromatográfiás elválasztásnál eluensként növekvő metanol tartalmú metanolkloroform elegyeket használnak.
A 306541 sz. európai közrebocsátási iratban a dau- 60 nomicin hidroklorid nyerstermék tisztítását ugyancsak szilikagél-oszlopon, hangyasavat is tartalmazó kloroform-metanol eleggyel végzik. Hátránya ezen eljárásoknak, hogy a daunomicin hidroklorid nyerstermék tisztítására használt oszlopkromatográfiás elválasztás nagymennyiségű oldószert (a termékre számítva 1000szeres térfogatú keverék oldószer) és ugyancsak sok adszorbenst igényel. Az is hátrányos, hogy a tisztítási műveletek során a hozamot jelentős mértékben csökkentő glükozid-kötés hasadás (hidrolízis) következik be, ami egyben az aglükon-szennyezés növekedésével jár. A daunomicin-hidroklorid nyerstermék nemcsak daunomicinnel rokonszerkezetű antraciklin-vázas antibiotikumokat, hanem a fermentléből származó, a daunomicinhez hasonló polaritású, de eltérő szerkezetű, nehezen kimutatható szennyezéseket is tartalmaz. Az ilyen szennyezések eltávolítása oszlopkromatográfiás módszerekkel nem, vagy nagyon nehezen vihető keresztül. Kísérleteink szerint a daunomicin bázis rendkívüli bomlékonysága miatt még kevésbé tisztítható, mint a sósavas só.
Célul tűztük ki, hogy a daunomicin sók előállítására olyan eljárást dolgozzunk ki, amellyel szennyezett (mintegy 10-20% idegen anyagot tartalmazó) daunomicin bázisból is magas hozammal nagytisztaságú, gyógyszerkészítésre alkalmas minőségű daunomicin hidrogén-halogenid sóhoz juthatunk.
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti követelményeknek megfelelő daunomicin hidrogén-halogenid sóhoz juthatunk, ha a szennyezett daunomicin bázisból előbb kristályos, szerves savaddíciós (hangyasavas, vagy ecetsavas) sót készítünk, majd ebből a bázist felszabadítjuk, és belőle alkoholok és klórozott szénhidrogének keverékében vízmentes halogén-hidrogén savval sót képezünk. A daunomicin hangyasavas és ecetsavas sója (a daunomicin formiát, illetve acetát) új vegyületek és vizsgálataink szerint különösen kitűnően alkalmasak a nyers daunomicin bázis tisztítására, ha a szerves savaddíciós só képzését az általunk kivitelezett módon hajtjuk végre. Ez esetben ugyanis a kristályosán kiváló daunomicin formiát vagy acetát mellett a szennyező antraciklin-vázas rokonvegyületek oldatban maradnak.
Az új daunomicin formiát vagy acetát só előállításának további előnye, hogy ezek mind a daunomicin bázisnál, mind a daunomicin sósavas sónál stabilabb vegyületek, tehát a velük végzett műveleteknél » nem lép fel bomlás, és szobahőmérsékleten is hosszú ideig tárolhatók.
Meglepő az a felismerésünk is, hogy a kristályos daunomicin hidroklorid sót megfelelő arányú metanolkloroform oldószerelegyből szobahőmérsékleten való oldással és kristályosítással átkristályosíthatjuk. Ez a megoldás azért előnyös, mert így a melegítéssel együttjáró bomlás elkerülhető.
A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) képletű daunomicin nagytisztaságú hidrogén-halogenid sói előállítására, mely abban áll, hogy a nyers daunomicin bázisból először hangyasavval vagy ecetsavval kristályos daunomicin formiát vagy acetát sót készítünk,
HU majd az ezekből felszabadított bázis valamely apoláris oldószeres oldatából vízmentes halogén-hidrogén savval sót képezünk, melyet adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohol és egy klórozott szénhidrogén elegyébői átkristályosítunk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a szennyezett daunomicin bázist egy klórozott alifás szénhidrogén és alkohol elegyében, célszerűen kloroform-metanol elegyben oldjuk és az ekvivalensnél 1 (2-1,5-ször nagyobb mennyiségű hangyasavat vagy ecetsavat adagolunk az oldathoz. A kivált kristályos terméket leszűrjük, és szárítjuk, ezután vízben feloldjuk, az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk és egy klórozott alifás szénhidrogénnel, célszerűen kloroformmal többször kivonatoljuk. A kivonatokat besűrítjük, és metanolos sósavval vagy hidrogénbromiddal pH-4-6 közötti értékre savanyítjuk. A képződő kristályos sót leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. A daunomicin hidroklorid só átkristályosítását egy 1-4 szénatomos alifás alkohol és egy klórozott alifás szénhidrogén elegyéből végezhetjük. Az átkristályosításhoz különösen előnyös 30% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazni. A találmány szerinti eljárás során képződő anyalúgokból a daunomicint kationcserélő gyantán való megkötéssel és ezt követő elúcióval csekély veszteséggel visszanyerhetjük és ismét a kívánt sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy még 80% daunomicin bázis tartalmú kiindulási anyagból is gyógyszerkönyvi tisztaságú daunomicin hidroklorid sót kapjunk.
A találmány szerinti eljárás főbb előnyei:
- erősen szennyezett daunomicin bázisból is egyszerűen, magas hozammal jutunk nagy tisztaságú termékhez;
- az új daunomicin formiát és acetát sóforma stabil, jól tárolható vegyület;
- az eljárás nem amorf, hanem kristályos daunomicin hidroklorid sót eredményez;
- az eljárás egyszerű, jól méretnövelhető.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példával szemléltetjük:
Daunomicin hidroklorid előállítása aj Daunomicin formiát előállítása
100 g nyers daunomicin bázist (melynek daunomicin tartalma 82%) szobahőfokon 1000 ml vízmentes kloroform és 50 ml metanol elegyében feloldunk. Az oldathoz hűtés közben hozzácsurgatunk 10 ml 98%-os hangyasavat. A gyorsan kristályosodó szuszpenziót ' 10 órán át 8 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, ezután kloroformmal és éterrel mossuk, végül szárítjuk.
Hozam: 83 g daunomicin formiát (HPLC mérés alapján 95%-os tisztaságú). A terméket 3-szoros térfogatú metanolból kristályosítjuk át.
A tiszta daunomicin formiát só analitikai adatai:
1. Op.: 217-220’C.
2. Elemanalízis:
számított C-58,64, H-5,45 N-2,44, mért C-57,81, H-5,27, N-2,40%.
364 B 2
3. Ultraibolya színkép (CH3OH):X max (nm±l nm): 234,251,290,478,493,529,577.
4. Infravörös színkép (KBr):
γΟΗ, yNHJ/yC-H 3650-2400, yC-0 (keton) 1710, γ C-0 (kelátban) yCOO’ 1610 és 1580, )C-O-C 1285 cm'1.
5. *H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ [ppm]): 1,18 d (3H; CH3-5’), 1,62 m (IH; 2’-He ), 1,85 m (IH;
2’-HJ, 2,0-2,22 m (2H; 9-H2), 2,28 s (3H; 14-H3),
2,9 m (2H; 7-H2), 3,25 m (IH; 3’-H), 3,55 m (IH;
4’-H), 3,98 m (3H; OCH3), 4,2 m (IH; 5’-H), 4,9 m (IH; 10-H), 5,25 m (IH; l’-H), 7,55-7,95 m (3H; 2-,
3-, 4-H), 8,35 s (IH; HCOO').
aj Daunomicin acetát előállítása g nyers daunomicin bázist (melynek daunomicin tartalma 82%) szobahőfokon 160 ml vízmentes kloroform és 5 ml metanol elegyében feloldunk. Az oldathoz hűtés közben hozzácsurgatunk 1 ml 99,5%-os ecetsavat. Ezt követően az oldatot a kristályosodás teljessé tételére 10 órán át 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk, végül 50 °C-on foszforpentoxid felett vákuumban 4 órán át szárítjuk. így 7,9 g daunomicin acetátot kapunk.
1. Op.: 219-222 ’C.
2. Elemanalízis:
számított C — 59,28, H-5,66, N-2,38, mért C - 58,95, H - 5,70, N - 2,28%.
3. Ecetsavtartalom gázkromatográfiával: elméleti: 10,22 %, mért: 9,86%.
4. Ultraibolya színkép (C^OH):^^ (nm±l nm) 223,
251,288,478,495,529,576. 5. Infravörös színkép (KBr):
γΟΗ, γΝΗ3 +, yC-H 3650-2400, yC-0 (keton) 1710, yC-0 (kelátban), yCOO' 1610 és 1580, yC-O-C 1285 cm'1.
b) Daunomicin hidroklorid előállítása
100 g daunomicin formiát, vagy 103 g daunomicin acetát sót szobahőmérsékleten feloldunk 10 liter vízben. A vizes oldat pH-ját 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 8-8,1-re állítjuk, majd háromszor 3 liter és háromszor 1,5 liter kloroformmal a felszabadított daunomicin bázist kivonatoljuk. Az egyesített kloroformos oldatot vákuumban 40 °C-os vízfürdőn mintegy
1,5 literre besűrítjük. A szuszpenzióhoz 50 ml metanolt öntünk és az így kialakuló tiszta oldat daunomicin-bázis tartalmát HPLC-vel megmérjük, majd 1,1 mól 1 N metanolos sósav oldatot adunk hozzá. A daunomicin hidroklorid kristályos kiválása azonnal megindul, a szuszpenziót 15 órán át 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk. A kristályokat szűrjük, kloroformmal, majd vízmentes acetonnal mossuk, szárítjuk. így 93,0 g daunomicin sósavas sót kapunk. Ezt 4-szeres térfogatú metanolban szobahőfokon oldjuk, majd 8-szoros térfogatú kloroformot adunk az oldathoz. A kristályos termék kiválása azonnal megkezdődik; a kristályosodás teljessé tételére 10 órán át 0 és 5 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük az oldatot, ezután a kivált kristályokat szűrjük és mossuk kloroformmal, majd acetonnal. A
HU 206 364 Β kristályokat levegőn tömeg állandóságig szárítjuk, majd 50 ’C-on foszforpentoxid felett további 4 órán át szárítjuk, így 84,7 g tiszta daunomicin hidrokloridot kapunk.
1. Op.: 188-190’C. 5
2. Elemanalízis:
számított C = 57,50, H = 5,36, N-2,48, Cl'= 6,29, mért C-56,68, H = 5,52, N-2,45, Cl’=6,25 %.
3. Ultraibolya színkép (CH3OH):Xmai (nm±l nm): 234,
251,289,477,493,529,577,
4. Infravörös színkép (KBr): yOH (asszociált) 3650-3160, yNH3 +, yC-H, yOH (kelátban) 3160-2000, yC=O (keton) 1713, yC=O (kelátban) 1615 és 1580; yC-O-C 1285 cm-'.
5. 1 H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ [ppm]): 1,18 d (3H; CH3-5’), 1,69 m (IH; 2’-Η<,), 1,89 m (IH; 2’-Ha), 1,98-2,23 m (2H; 9-H2), 2,30 s (3H; 14-H3),
2,87 q (2H; 7-¾). 3,45 m (IH; 3’-H), 3,65 m (IH; 4’-H), 3,97 s (3H; OCH3), 4,23 m (IH; 5’-H), 4,87 m (IH; 10-H), 5,26 m (IH; l’-H), 7,55-7,95 m (3H;
2-, 3-, 4-H).
6. 13C-NMR spektrum (CD3OD, δ [ppm]): 17,0 (5’CH3), 24,6 (14-CH3), 29,6 (2’-CH2), 33,1 (7-CH2),
36,7 (9-CH2), 48,5 (3’-CH), 57,1 (OCH3), 68,0 (4’CH; 5’-CH), 71,3 (10-CH), 77,2 (8-C), 101,0 (ΓCH), 111,8 (lla-C), 112,0 (5a-C), 120,2 (4-CH),
120,3 (2-CH), 121,0 (12a-C), 135,6 (lOa-C), 135,65 (6a-C), 135,8 (4a-C), 137,1 (3-CH), 155,9 (6-C),
157,2 (11-C), 162,2 (1-C), 187,1 (12-C), 187,4 (5C), 213,7 (13-C).
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás nagytisztaságú daunomicin hidrogén-halogenid sók előállítására, azzal jellemezve, hogya) a nyers daunomicin bázisból hangyasavval vagy ecetsavval kristályos daunomicin formiát vagy acetát sót készítünk, majd az ezekből felszabadított bázis apoláris oldószeres oldatából - adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohollal való hígítást követően - vízmentes halogén-hidrogén savval sót képezünk, melyet adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohol és egy klórozott szénhidrogén elegyéből átkristályosítunk, vagyb) daunomicin formiát vagy acetát sóból vizes közegben felszabadítjuk a bázist, majd a bázis apoláris oldószeres oldatából - adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohollal való hígítást követően - vízmentes halogén-hidrogén savval sót képezünk, melyet adott esetben egy 1-4 szénatomos alkohol és egy klórozott szénhidrogén elegyéből átkristályosítunk.
- 2. Az í. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt, apoláris oldószerként, illetve klórozott szénhidrogénként kloroformot alkalmazunk.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU393890A HU206364B (en) | 1990-06-21 | 1990-06-21 | Process for producing daunomycin salts |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU393890A HU206364B (en) | 1990-06-21 | 1990-06-21 | Process for producing daunomycin salts |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU903938D0 HU903938D0 (en) | 1990-11-28 |
HUT58755A HUT58755A (en) | 1992-03-30 |
HU206364B true HU206364B (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=10966149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU393890A HU206364B (en) | 1990-06-21 | 1990-06-21 | Process for producing daunomycin salts |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU206364B (hu) |
-
1990
- 1990-06-21 HU HU393890A patent/HU206364B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT58755A (en) | 1992-03-30 |
HU903938D0 (en) | 1990-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2651414B2 (ja) | 4−デメントキシ−4−アミノ−アントラサイクリン類 | |
EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
EP1469008B1 (en) | Method of preparing a non-pharmaceutical grade clarithromycin | |
EP0827965B1 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
EP2301943B1 (en) | Crystallization of epidaunorubicin x HCI | |
JP6682504B2 (ja) | エピルビシンの製造方法およびその新規な製造中間体 | |
JPS61227589A (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類,それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
HU206364B (en) | Process for producing daunomycin salts | |
AU641644B2 (en) | A process for the preparation of etoposides | |
IE46661B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
US5026832A (en) | 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives | |
US6197955B1 (en) | Production of staurosporine derivative using acid isomerization | |
US4361701A (en) | Novel compounds, compositions and processes | |
HU206700B (en) | Process for producing new 4'-epi-4'-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
AU658343B2 (en) | Compounds useful in the preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates | |
KR101625161B1 (ko) | 콜히친 및 티오콜히친의 글리코시드화 방법 | |
KR950013771B1 (ko) | 14-클로로다우노마이신의 제조방법과 (2"r)-4'-o-테트라하이드로피란일아드리아마이신의 제조방법 | |
EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
CA1128506A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
GB2050348A (en) | Spectinomycin analogues | |
JPH01132585A (ja) | Dc−52誘導体 | |
JPWO2003068792A1 (ja) | エリスロマイシンa誘導体の製造方法 | |
CA2369886A1 (en) | Macrolide antiinfective agents | |
HU192932B (en) | Process for producing apovincaminol derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |