HU206313B - Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206313B
HU206313B HU904926A HU492690A HU206313B HU 206313 B HU206313 B HU 206313B HU 904926 A HU904926 A HU 904926A HU 492690 A HU492690 A HU 492690A HU 206313 B HU206313 B HU 206313B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
diarylacetylene
preparation
derivatives
process according
Prior art date
Application number
HU904926A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904926D0 (en
HUT54975A (en
Inventor
Bernd Janssen
Hans-Heiner Wuest
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU904926D0 publication Critical patent/HU904926D0/hu
Publication of HUT54975A publication Critical patent/HUT54975A/hu
Publication of HU206313B publication Critical patent/HU206313B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új diaril-szubsztituált acetilén-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A DE-OS 2 854 354 és a DE-OS 3 202 118 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokból ismeretes, hogy a retinoidális benzoesavszármazékok farmakológiai hatást fejtenek ki a daganatok és bőrbetegségek, mint például az akne vagy a pszoriázis helyi és szisztematikus gyógykezelésénél. Hátrányos ezeknél a vegyületeknél azok szűk hatásspektruma az A-hipervitaminózis fogalom alatt összefoglalt mellékhatásokhoz képest.
Ismeretes továbbá, hogy az acetilén-származékok, miként azt a DE-OS 3 434 946 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban leírják, retinoidális hatásokat mutatnak, amelyek kétségtelenül nem mindig megnyugtatóak.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy széles hatásspektrumot mutatnak az olyan (I) általános képletű diaril-acetilén-származékok, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent;
R2 és R3 együttesen egy -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2vagy -C(CH3)2-CH2CH2-O- képletű ciklust képvisel, vagy
R2 egy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot és R3 adamantilcsoportot jelent; vagy ha R2 jelentése hidrogénatom,
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 0, 1 vagy 2,
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 és R3 elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, továbbá azok, amelyek képletében R2 és R3 egy közös -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2csoporton keresztül gyűrűt képez.
Előnyösek továbbá az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R4 szulfinilcsoporthoz (n= 1) vagy szulfonilcsoporthoz (n = 2) csatlakozik; különösen előnyös szulfonilcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű monoaril-acetilén-származékot - a képletben R1, R2 és R3 a fent megadott jelentésűek egy (VIII) általános képletű aril-halogenid-származékkal - a képletben R4 a fent megadott jelentésű, és Hal klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent katalizátor és bázis jelenlétében reagáltatunk.
A reakció során a (VII) általános képletű vegyületből a szokásos módon in situ a megfelelő réz-acetilidek képződnek, amelyeket a (VIII) általános képletű aril-halogenidekké, célszerűen a bromidokkal és jodidokkal tovább alakítjuk át az (1) általános képletű vegyületekké. Más módszer szerint a közvetlenül a (VII) általános képletű acetilén-származékból kiindulva végzett kapcsolási reakciót a palládium és nikkel trifenil-foszfin-komplexei katalizálhatják. Minden esetben célszerű egy bázis, például egy szerves nitrogénbázis, például trietil-amin vagy piridin vagy egy alkálifém-alkoholát, például nátrium-meta2 ' :
nolát vagy nátrium-fenolát jelenléte. Adott esetben oldószerben végezzük a reakciót, célszerűen Ν,Ν-dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban. A reakciót 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 50 °C-on (az aril-jodidok esetében), vagy 100 °C-on (az aril-bromidok esetében) hajtjuk végre.
Adott esetben előnyös a palládiumvegyületek, például palládium-acetát alkalmazása 0,1-10 mól% mennyiségben, amikor is a reakciót bázikus oldószerben, például trietil-aminban, nyomás nélkül vagy nyomás alatt, 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten, célszerűen az oldószer forrást hőmérsékletén végezzük (lásd például: Lambert Brandsma: „Preparative Acetylenic Chemistry”, 2. kiadás, Elsevier, Amsterdam, 1988 és az abban idézett irodalmat).
A szükséges kiindulási anyagok ismert eljárásokkal nyerhetők.
A kiindulási vegyületekként alkalmazott (VII) általános képletű monoaril-acetilén-származékok például az alábbiak szerint állíthatók elő:
Egy (XI) általános képletű aril-metil-keton-származékot - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos önmagában ismert módon foszfor-pentakloriddal reagáltatunk egy bázis, például piridin jelenlétében, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, és így az átalakul a megfelelő 1-aril-l-klór-etil-származékká, amelyet azután egy bázissal, célszerűen kálium-terc-butanoláttal aprotikus dipoláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, 25 és 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva átalakítunk egy (VII) általános képletű monoaril-acetilén-származékká.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy (VI) általános képletű aldehid-származékot egy (XII) általános képletű foszfóniumsóval - a képletben Ar aromás csoportot, előnyösen fenil-csoportot, és Hal klóratomot, brómatomot vagy jódatomot, előnyösen brómatomot vagy klóratomot jelent önmagában ismert módon báziskatalízissel a Wittig-reakció szerint reagáltatunk, és az így képződött vinil-halogenidet in situ fölös mennyiségű bázissal a megfelelő (VII) általános képletű monoacetilén-származékká déhidrohalogénezzük.
A (VIII) általános képletű aril-halogenidek túlnyomórészt ismertek, illetve az aromások halogénezésének általánosan ismert módszereivel [lásd „Methoden dér Organischen Chemie” (Houben-Weyl) 513, 651. oldaltól, 4. kiadás, 1962; 514, 233. oldaltól és 354. oldaltól, valamint az517. oldaltól, 4. kiadás, 1960],
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n = 0, kívánt esetben ismert módszerekkel átalakíthatok a megfelelő szulfoxidvagy szulfon-származékokká.
A szulfoxid-származékokká történő oxidáció előnyösen úgy végezhető, hogy a tioéter-származékot alkoholos oldatban, ekvimolekuláris vagy 10% feleslegig terjedő mennyiségű perjódsavval vagy annak egy alkálifém-sójával,, célszerűen nátriumsójával, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldékonyságot elősegítő anyagként használható például
HU 206 313 Β víz, dimetil-szulfoxid vagy amidok, mint Ν,Ν-dimetilformamid, de ketonok is, például aceton. A szulfonszármazékokká történő oxidáció előnyösen úgy végezhető, hogy az oxidálószer 2-3 egyenértéknyi mennyiségét -30 és 120 °C közötti, célszerűen -10 és 60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő tioéterszármazékkal. Oxidálószerként használhatunk hidrogén-peroxidot és különösen peroxi-karbonsavakat, amely utóbbiak közül előnyös a 3-klór-peroxi-benzoesav. Hidrogén-peroxid alkalmazása esetén oldószerként előnyösen ecetsavat vagy acetonitrilt, míg peroxi-karbonsavak alkalmazása esetén aprotikus oldószert, például metilén-dikloridot vagy toluolt használunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek részben tartalmaznak királis centrumokat, így általában diasztereomer elegyek, illetve racemátok alakjában képződnek. Az így kapott diasztereomerek például az oldhatóságbeli különbségek alapján vagy oszlopkromatográfíával egymástól elválaszthatók, és tiszta formában izolálhatok. Az enantiomerpárokból ismert módszerekkel egységes enantiomereket nyerhetünk. Terápiás vagy kozmetikai szerekként felhasználhatjuk mind az egységes diasztereomereket, illetve enantiomereket, mind ezek elegyeit.
A találmány szerinti vegyületeket és azok fiziológiásán elviselhető sóit, farmakológiai tulajdonságaik alapján felhasználhatjuk a bőr, a nyálkahártya és belső szervek rákot megelőző és rákos megbetegedéseinek helyi és szisztemikus gyógyítására és azok megelőzésére, valamint az akne, pszoriázis és más, patológiásán megváltozott elszarusodással együttjáró bőrbetegségek, különösen a bőrpikkelyesedés, a Darierféle betegségek, a herpesz, a leukoplakia helyi és szisztemikus gyógyítására, úgyszintén a vitiligo, az ekcéma, a szemölcs, a bőr fényártalmai, a bőr korai öregedése, továbbá szemkiszáradás és a szaruhártya más megbetegedései ellen, akárcsak reumás megbetegedések ellen, különösen az olyan gyulladásos vagy degeneratív eseteknél, amelyek az ízületeket, az izmokat, az inakat és más mozgásszervi részeket érintenek. Az előnyben részesített indikációs területek: bőrgyógyászati megbetegedések, a napfény behatásával kapcsolatos bőrkárosodások, valamint a gyógyszer eredetű (iatrogen) ártalmak, például a kortikoszteroidok által kiváltott sorvadás, feltételes bőrkárosodások gyógyítása és a rákot megelőző állapotok és daganatok megelőző kezelése.
A farmakológiai hatásokat például a következő tesztmintákon mutathatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek in vitro megszüntetik a hörcsög légcsőszöveténél az A-vitaminhiány hatására fellépő elszarusodást. A szarusodás a rák kifejlődésének korai fázisát jelenti, amit egy hasonló technika szerint vegyszerekkel, energiabesugárzással vagy vírusok által kiváltott sejttranszformációval történő beindítás után az (I) általános képletű vegyületekkel in vivő gátolhatunk. Ez a módszer megtalálható a következő folyóiratokban: Cancer Rés. 36,964-972 (1972); Natúré 250, 64-66 (1974); Natúré 253, 47-50 (1975).
A találmány szerinti vegyületek bizonyos rosszindulatúvá vált sejtek burjánzási sebességét gátolják. Ez a módszer megtalálható a következő folyóiratokban: J. Natl. Cancer Inst. 60,1035-1041 (1978); Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978); Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77,2937-2940 (1980).
A találmány szerinti vegyületek ízületi gyulladás elleni hatása a szokásos módon állatkísérletekben adjuvans-arthiritis vagy a streptococcus sejtfal által kiváltott arthritis-modell segítségével határozható meg. A dermatológiai aktivitást, például az akne kezelésénél, egyebek mellett a mitesszerek elleni aktivitás útján és annak a képességnek a mérésével lehet megállapítani, amellyel a ciszták számának a Rhino-Maus modellben való csökkenését okozza. Ezt a módszert L. H. Kligman és munkatársai a Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1978) alatt írják le. A dermatológiai aktivitás további mértékeként szolgálhat a hörcsög oldalszervén a faggyúmirigyek számának csökkenése és az ezzel járó csökkent faggyútermelés. Ezt a módszert E. C. Gomez írta le [J. Am. Acad. Dermatol. 6, 746-750(1982)].
Meghatározható továbbá az ultraibolya fény által kiváltott bőrkárosodásoknak a találmány szerinti vegyületek hatására bekövetkező gyógyulása is állatkísérletekben. Ezt a módszert L. H. Kligman és munkatársai írták le a Connect. Tissue Rés. 12, 139-150 (1984) és a Journal of the American Academy of Dermatology 75,779-785 (1986) alatt.
Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezik olyan kozmetikai és terápiás szerek helyi és szisztemikus alkalmazásra, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a szokásos hordozóanyagok vagy hígítószerek mellett.
A szerek ennek megfelelően perorálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, valamint pépek, kenőcsök, gélek, krémek, lemosószerek, hintőporok, emulziók és permetek,
A terápiás vagy kozmetikai szerek a találmány szerint alkalmazandó vegyületeket helyi alkalmazásnál 0,001 és 1% közötti töménységben, célszerűen 0,001 és 0,1% közötti töménységben és szisztemikus hatású terápiás szerknét való alkalmazás esetén előnyösen 0,1-250 mg-ot tartalmazó egyszeri adagban és naponta a megbetegedés fajtájától és súlyosságától függően egy vagy több ilyen adagban használják.
A találmány szerinti gyógyszereket és kozmetikai szereket a szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos módon alkalmazott gyógyszertechnikai segédanyagokkal, a kívánt alkalmazási módnak megfelelően, alkalmas adagolással, ismert módon állíthatjuk elő.
Tablettákat például úgy készítünk, hogy a hatóanyagot elkeverjük ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, mint glükóz, szacharóz, szorbit, mannit, poli(vinil-pirrolidon), a szétesést elősegítő szerekkel, mint kukoricakeményítő vág}' alginsav, kö3
HU 206 313 Β tőanyagokkal, mint keményítő vagy zselatin, síkosítóanyagokkal, mint magnézium-sztearát vagy talkum, és/vagy a tartós hatás elérését szolgáló szerekkel, mint karboxi-polimetilén, (karboxi-metil)-cellulóz, cellulózacetát-ftalát, vagy poli(vinil-acetát). A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsékat úgy állíthatunk elő, hogy a tablettákhoz hasonlóan készített magokat a drazsébevonatokhoz szokásosan alkalmazott szerekkel vonjuk be, így például poli(vi,nil-pirrolidon)-nal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. Emellett a drazséburok is több rétegből állhat, amihez a tablettáknál fent említett segédanyagokat használhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók járulékosan tartalmazhatnak még ízjavító anyagokat, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint aromaanyagokat, mint a vanillin- vagy narancskivonat. Tartalmazhatnak még ezenkívül szuszpendálási segédanyagokat, mint a (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó, vagy konzerválószereket, például 4-hidroxi-benzoátokat. Hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készíthetünk például úgy, hogy a hatóanyagot elkeverjük közömbös hordozóanyaggal, így laktózzal vagy a szorbittal, és a keveréket zselatinkapszulába kapszulázzuk.
A kozmetikai és gyógyszerkészítmények célszerű szokásos alkatrészei a helyi alkalmazás esetében például anionos, kationos, valamint nemionos emulgeátorok és emulzió-stabilizátorok, amelyek egyidejűleg a készítmény állagát megadó vagy gélképző szerek is lehetnek, mint a poli(vini 1-pirrolidon), zsíralkoholok, glicerin-monosztearát, poliakrilsavak, cellulózszármazékok és (etilén-oxid)-(propilén-oxid)-blokkpolimerek, szilárd vagy folyékony olajkomponensek, illetve ásványi, növényi vagy állati eredetű zsírok, szintetikus olajszerű észterek, így triglicerid-észterek és izopropilmirisztát, hidrofil komponensek, például glicerin, polietilénglikol és propilénglikol.
Kozmetikai szerek alkotórészeként megemlíthetők még például fényvédő szerek, a lebarnulást elősegítő szerek, konzerválószerek, antioxidánsok, pigmentek, színező anyagok, éterikus olajok és parfümolajok, vitaminok, növényi kivonatok, kollagén stb. Ezeket az anyagokat megtalálhatjuk például a CTFA, Cosmetic Ingredient Dictionary 3. kiadásában (Washington, 1982).
A következő példák és előiratok szemléltetik a találmány szerinti új vegyületek és azok intermediereinek előállítását.
A kiindulási vegyületek előállítása
A) példa (3,5-Di-terc-butil-fenil)-acetilén
420 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 117,6 g (0,269 mól) (bróm-metil-trifenil)-foszfónium-bromidot hűtés közben, 25 °C-on 73,7 g (0,655 mól) káliumterc-butanoláttal részletekben elegyítünk. A reakcióelegyet további fél órán át kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékleten 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban ol4 ' dott 50 g (0,218 mól) 3,5-di-terc-butil-benzaldehiddel elegyítjük cseppenkénti adagolással. Fél óra elteltével hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át kevertetjük, és utána az elegyet vízbe öntjük. Dietil-éteres extrakciő, a szerves fázis vizes mosása, nátrium-szulfáton való szárítása és az oldószer lepárlása után nyúlós maradékot kapunk. Ennek desztillálásával 18,7 g-ot kapunk a címben megadott vegyületből.
Forráspont (26 Pa = 0,2 mmHg): 90-94 °C. lH-NMR spektrum (CDC13) adatai: 8= 1,3 (s, 18H),
3,05 (s, H), 7,4 (m, 3H). ’
B) példa (4-Mezil)-bróm-benzol
300 ml ecetsavban oldott 40,6 g (0,2 mól) 4-brómtioanÍzolt 50 °C hőmérsékleten egy óra alatt 102,4 ml 30 t%-os hidrogén-peroxiddal elegyítünk. A reakció befejeztével jeges vízre öntjük az oldatot, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
így 42 g-ot kapunk a címben megadott vegyületből. Olvadáspont: 102-104 °C.
A termék szintézise
1. példa
2-(5,6,7,8-TetrahidiO-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l(4-mezil-fenil)-acetilén
3,2 g (0,015 mól) (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-acetilént, 3 g (0,0128 mól) 4-mezilbróm-benzolt, 12,7 g (0,126 mól) trietil-amint, 12,3 mg (0,047 mmól) trifenil-foszfint, 1,9 mg (0,0027 mmól) bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 6,5 mg (0,034 mmól) réz(I)-jodidot 4 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forrásig felmelegítünk. A reakció befejeztével a lehűlt reakcióelegyet vízbe öntjük, pH-ját híg sósavval 5-re állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vízzel mosott, nátrium-szulfáton szárított szerves fázisból az oldószer lepárlása után 5,5 g maradékot kapunk, ami metanolból való átkristályosítás után 3,5 g cím szerinti vegyületet eredményez.
Olvadáspont: 153-155 °C.
Az 1. példában leírt munkamódszerhez hasonlóan kapunk a
2. példában (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-acetilénből és 4-(etil-szulfonil)-bróm-benzonból
2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1[4-(etil-szulfonil)-fenil]-acetilént.
Olvadáspont: 166-168 °C, a
3. példában (5,6,7,8-Tetrahidro-5-5,8,8-tetrametil-2-naftil)-acetilénből és 4-(izopropil-szulfonil)-bróm-benzolból
2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l[4-(izopropil-szulfoniI)-fenil]-acetilént.
Olvadáspontja: 152-153 °C, a
HU 206 313 Β
4. példában (3,5-Di-terc-butil-fenil)-acetilénből és 4-(etil-szulfonil)-bróm-benzolból l-(3,5-di-terc-butil-fenil)-2-[4-(etil-szulfonil)-fenil]acetilénL Olvadáspont: 136-137 °C.
5. példa l-[4-(Metil-tio)-fenil]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-acetilén
3,2 g (15,8 mmól) 4-bróm-tioanizol, 35,5 mg (0,15 mmól) palládium(II)-acetát, 1,7 g (6,5 mmól) tri1. táblázat
Példa- szám R3 R2 -SOnR4 Olvadáspont(°C)
6 -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- H -soch3 153-155
7 -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- H -SC(CH3)3 133-134
8 -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- H -SO2C(CH3)3 163-164
9 -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- H -s-c6h„ 110-112
10 -C(CH3)2-CH2CH2-O- H -so2ch3 127-128
11 -C(CH3)3 -C(CH3)3 -soch3 120-122
12 c1oH|5 H -och3 H -so2ch3 196-198
13 -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -so2c2h5 107-109
Példák gyógyszerkészítményekre:
14. példa
Tabletta 250 mg hatóanyag-tartalommal: Összetétel 1000 tablettához:
2. sz. példa szerinti hatóanyag 250 g
B urgonyakeményítő 100 g
Laktóz 50 g
4%-os zselatinoldat 45 g
Talkum 10 g
Elkészítés:
Összekeverjük a finoman porított hatóanyagot, burgonyakeményítőt és laktózt. A keveréket kb. 45 g 4%os zselatinoldattal átnedvesítjük, finomszemcsésre granuláljuk és szárítjuk. A száraz granulátumot szitáljuk, 10 g talkummal elkeverjük, és körforgó tablettázógépen tablettává sajtoljuk. A tablettákat jól záró polipropilén-tartályba töltjük.
15. példa
0,1% hatóanyag-tartalmú krém:
7. sz. példa szerinti hatóanyag 0,1 g
Glicerin-monosztearát 10,0 g
Cetil-alkohol 4,0 g
Polietilénglikol-400-sztearát 10,0g
Polietilénglikol-szorbitán-
monosztearát 10,0 g
Propilénglikol 6,0 g
Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,2 g
ionmentes vízzel feltöltve 100 g-ra
fenil-foszfin és 120 mg (0,6 mmól) réz(I)-jodid 80 ml trietil-aminnal készített oldatához a forráspont hőmérsékletén 40 ml trietil-aminban oldott 4,0 g (18,9 mmól) (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-acetilént csepegtetünk. A reakció befejeztével a keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot heptánnal eldörzsöljük.
így 1,0 g-ot kapunk a címben szereplő vegyületből. Olvadáspont: 120-123 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az 1. táblázatban megadott vegyűleteket:
Elkészítés:
A nagyon finoman elporított hatóanyagot propilénglikolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a glicerin-monosztearát, cetil-alkohol, polietilénglikol-400sztearát és polietilénglikol-szorbitán-monosztearát 65 °C-ra melegített olvadékába keverjük. Ebbe a keverékbe emulgeáljuk a metil-(4-hidroxi-benzoát) meleg (70 °C-os) vizes oldatát. Kihűlés után a krémet kolloidmalomban homogenizáljuk, és tubusokba töltjük.
16. példa
0,1% hatóanyag-tartalmú hintőpor:
4. sz. példa szerinti hatóanyag 0,1 g
Cink-oxid 10,0 g
Magnézium-oxid 10,0 g
Nagy diszperzitásfokú szilícium-
dioxid 2,5 g
Magnézium-sztearát 1,0 g
Talkum 76,4 g
Elkészítés:
A hatóanyagot légsugár-malomban mikronizáljuk, és a többi alkotórésszel homogénen elkeverjük. A keveréket 7-es lyukbőségű szitán átveretjük, és szóróbetéttel ellátott polietilén-tartályokba töltjük.

Claims (13)

1. Eljárás az (I) általános képletű diaril-acetilén-származékok előállítására 5
HU 206313 Β a képletben
R1 hidrogénatomot jelent;
R2 és R3együttesen egy -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2vagy -C(CH3)2-CH2CH2-Ö- képletű ciklust képvisel, vagy
R2 egy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot és R3 adamantilcsoportot jelent; vagy ha R2 jelentése hidrogénatom,
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 0, 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű monoaríl-acetilén-származékot - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos - egy (VIII) általános képletű aril-haíogenid-származékkal a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, Hal klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent - katalizátor és bázis jelenlétében reagáltatunk.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű diaril-acetilén-származékok előállítására, amelyek képletében R2 és R3 együtesen egy -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- általános képletű ciklust képeznek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk,
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű diaril-acetilén-származékok előállítására, amelyek képletében R1 és R3 jelentése 1-4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű diaril-acetilén-származékok előállítására, amelyek képletében n jelentése 2, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű diaril-acetilén-származékok előállítására, amelyek képletében R3 jelentése adamantilcsoport, és
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű diaril-acetilénszármazékot a képletben R1, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottakkal azonos a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan helyileg alkalmazható vagy kozmetikai készítményt állítunk elő, amely a szokásos galenusi vagy kozmetikai segédanyagok mellett hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított 0,001-1 tömeg% (I) általános képletű diaril-acetilén-származékot tartalmaz.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan szisztemikus alkalmazásra szolgáló készítményt állítunk elő, amely a szokásos galenusi segédanyagok mellett hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű diaril-acetilén-száimazékból egyszeri adagként 0,1-250 mg-ot tartalmaz,
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akne vagy pszoriázis vagy más patológiás elváltozásokkal járó bőrelszarusodás, mint az ekcéma, szemölcs és vitiligo kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ultraibolya fény vagy orvosi eredetű (iatrogen) károsodások kezelésére szogláló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
11. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rákot megelőző állapotok és daganatok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
12. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reumatikus vagy ízületi gyulladásos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
13. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szemkiszáradás és a szaruhártya megbetegedéseinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU904926A 1989-08-08 1990-08-07 Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206313B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926148A DE3926148A1 (de) 1989-08-08 1989-08-08 Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904926D0 HU904926D0 (en) 1991-01-28
HUT54975A HUT54975A (en) 1991-04-29
HU206313B true HU206313B (en) 1992-10-28

Family

ID=6386704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904926A HU206313B (en) 1989-08-08 1990-08-07 Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5087637A (hu)
EP (1) EP0412387B1 (hu)
JP (1) JPH0377863A (hu)
KR (1) KR910004555A (hu)
AT (1) ATE97655T1 (hu)
AU (1) AU629669B2 (hu)
CA (1) CA2022570A1 (hu)
CZ (1) CZ278011B6 (hu)
DE (2) DE3926148A1 (hu)
DK (1) DK0412387T3 (hu)
HU (1) HU206313B (hu)
IL (1) IL95269A (hu)
NO (1) NO173092C (hu)
PL (1) PL164651B1 (hu)
ZA (1) ZA906201B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
AU698527B2 (en) * 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6245814B1 (en) 1998-05-08 2001-06-12 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US6624197B1 (en) 1998-05-08 2003-09-23 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US7407978B2 (en) 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6525093B1 (en) * 1999-11-08 2003-02-25 Calyx Therapeutics Inc. Compounds to treat diabetes and associated conditions
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20020002200A1 (en) * 2000-02-04 2002-01-03 Bishwagit Nag Novel diphenylethylene compounds
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
AU2001298065A1 (en) * 2001-01-12 2003-09-02 Abbott Laboratories Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
JP2008025788A (ja) * 2006-07-25 2008-02-07 Nok Corp 密封装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
CA1340955C (en) * 1988-02-24 2000-04-11 Michael Klaus Stilbene derivatives
DE3905932A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Merck Patent Gmbh Tolanderivate
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO903460D0 (no) 1990-08-07
IL95269A0 (en) 1991-06-30
EP0412387B1 (de) 1993-11-24
ZA906201B (en) 1992-04-29
NO903460L (no) 1991-02-11
AU6022890A (en) 1991-02-14
DE3926148A1 (de) 1991-02-28
DK0412387T3 (da) 1993-12-20
EP0412387A3 (en) 1991-03-27
DE59003587D1 (de) 1994-01-05
AU629669B2 (en) 1992-10-08
HU904926D0 (en) 1991-01-28
PL164651B1 (pl) 1994-08-31
PL286386A1 (en) 1991-09-23
NO173092C (no) 1993-10-27
HUT54975A (en) 1991-04-29
JPH0377863A (ja) 1991-04-03
CA2022570A1 (en) 1991-02-09
ATE97655T1 (de) 1993-12-15
KR910004555A (ko) 1991-03-28
CZ278011B6 (en) 1993-07-14
US5087637A (en) 1992-02-11
NO173092B (no) 1993-07-19
IL95269A (en) 1994-10-07
EP0412387A2 (de) 1991-02-13
CS9003897A2 (en) 1991-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206313B (en) Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4879284A (en) Naphthalene derivatives having retinoid type action, the process for preparation thereof and medicinal and cosmetic compositions containing them
EP0386452B1 (de) Diphenylheteroalkylderivate, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
DE3534564A1 (de) Naphthalinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmatzeutische und kosmetische mittel
CA2109425A1 (fr) Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
EP0386451B1 (de) Oxidierte Diphenylheteroalkane, ihre Herstellung und Verwendung
FR2605626A1 (fr) Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
EP0977749B1 (fr) Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US5656619A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
EP0382076B1 (de) Phenylhydrazone, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika
NZ330971A (en) Benzofuran-acrylic acid derivatives and their use as modulators of rxrs or rars receptors
US5084579A (en) Benzofuran compounds
EP0179697A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant
US5248823A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
CA1247122A (fr) Derives insatures du camphre et leurs procedes de preparation
US5225601A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees