PL164651B1 - Sposób wytwarzania diaryloacetylenów PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania diaryloacetylenów PL PLInfo
- Publication number
- PL164651B1 PL164651B1 PL90286386A PL28638690A PL164651B1 PL 164651 B1 PL164651 B1 PL 164651B1 PL 90286386 A PL90286386 A PL 90286386A PL 28638690 A PL28638690 A PL 28638690A PL 164651 B1 PL164651 B1 PL 164651B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- alkyl
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/004—Aftersun preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Birds (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania diaryloacetylenów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C4-alkilowa, R2 i R3 kazdorazowo oznaczaja atom wodoru albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 razem, z utworzeniem ukladu cyklicznego, oznaczaja grupe -C(CH3)2-B-C(CH3)2 , w której B oznacza grupe -CH2-CH2- lub grupe -CH(CH3)-, albo oznaczaja grupe -OC(CH3) (Z)CH2CH 2-, w której Z oznacza grupe C 1- C2-alkilowa, albo R2 oznacza grupe C1 -C3 -alkoksylowa, a R3 oznacza grupe C1 -C1 0 -alkilowa, albo gdy R ozna- cza atom wodoru, R1 i R3 oznaczaja grupy alkilowe o wyzej podanym znaczeniu, R4 oznacza grupe C1-C6- alkilowa, zas n oznacza liczbe 0,1 albo 2, znamienny tym, ¦ ze monoaryloacetyleny o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji w obecnosci katalizatora i zasady z halogenkiem arylu o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R3 oraz R4 i n maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu i tak otrzymane zwiazki ewen- tualnie typowymi metodami przeksztalca sie w dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 1 . 2. Sposób wytwarzania diaryloacetylenów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo * grupe C1 -C 4 -alkilowa, R2 i R3 kazdorazowo oznaczaja atom wodoru albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 razem, z utworzeniem ukladu cyklicznego, oznaczaja grupe -C(CH3)2-B-C(CH3)2 , w której B oznacza grupe -CH 2CH 2- lub grupe -CH(CH3)-, albo oznaczaja grupe -OC(CH3)(Z)CH2CH 2-, w której Z oznacza grupe C1-C2- alkilowa, albo R oznacza grupe C1 -C3 -alkoksylowa, a R3 oznacza grupe C1 -C1 0 -alkilowa, albo gdy R2 oznacza atom wodoru, a R1 i R3 oznaczaja grupy alkilowe o wyzej podanym znaczeniu, R4 oznacza grupe C1 -C6-alkilowa, zas n oznacza liczbe 0, 1 albo 2, znamienny tym.. . WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 4 W ZÓR 5 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych diaryloacetylenów.
Z ogłoszeniowych opisów patentowych RFN DE-OS nr 2 854 354 i DE-OS nr 3202118 wiadomo, że retinoidalne pochodne kwasu benzoesowego wykazują działanie farmakologiczne przy miejscowym i układowym leczeniu neoplazji i dermatoz, np. trądziku albo łuszczycy. Niedogodnością tych związków jest ich mały zakres terapeutyczny odnośnie działań ubocznych, zebranych pod pojęciem hiperwitaminozy A.
Poza tym wiadomo, że pochodne acetylenu opisane w ogłoszeniowym opisie patentowym RFN DE-OS nr 3 434946 wykazują działanie retinoidalne, które wprawdzie nie zawsze są zadowalające.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że diaryloacetyleny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, R i R każdorazowo oznaczają atom wodoru albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, R2 i r3 razem, z utworzeniem układu cyklicznego, oznaczają grupę -C(CH3)2-B-C(CH3)2-, w której B oznacza grupę -CH2CH2- albo grupę -CH(CH3)-, albo oznaczają grupę -OC(CH3)(Z)CH2CH2-, w której Z oznacza grupę C1-C2-alkilową, albo R2 oznacza grupę C1-C3-alkoksylową, a R3 oznacza grupę C1-Cw-alkilową, która jest ewentualnie prosta, rozgałęziona albo policykliczna, albo gdy R2 oznacza atom wodoru, R1 i R3 oznaczają grupy alkilowe o wyżej podanym znaczeniu, R4 oznacza grupę C1-C6-alkilową, zaś n oznacza liczbę 0, 1 albo 2, posiadają szerokie spektrum działania.
Ze związków o wzorze ogólnym 1 wyróżniają się te związki, w których R1 i r3 oznaczają rozgałęzione grupy alkilowe, poza tym związki, w których R2 i r3 poprzez wspólną grupę 164 651 3
C(CH3)2-B-C(CH3)2 tworzą układ cykliczny, przy czym B oznacza szczególnie korzystnie grupę -CH 2CH 2-.
Dalej wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 przyłączone jest do sulfonylu (n= 1) albo do sulfonu (n = 2); szczególnie wyróżnia się grupa sulfonylowa.
Sposób wytwarzania według wynalazku związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, r3, R4 oraz n mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że monoaryloacetyleny o wzorze ogólnym 2, poddaje się reakcji w obecności katalizatora i zasady z halogenkiem arylu o wzorze ogólnym 3, albo związki o wzorze ogólnym 5 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 4, w których R1, R2, R3 oraz R4 i n mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu i tak otrzymane związki ewentualnie typowymi metodami przekształca się w dalsze związki o wzorze 1.
W sposobie według wynalazku ze związków o wzorze 2 względnie 5 wytwarza się w zwykły sposób in situ odpowiednie acetylenki miedzi, które poddaje się reakcji z halogenkami arylu o wzorach 3 względnie 4, zwłaszcza bromkami i jodkami, dalej do związków o wzorze 1. Alternatywnie wychodząc bezpośrednio z acetylenów o wzorach 2 względnie 5, ewentualnie reakcję sprzęgania katalizuje się związkiem kompleksowym trifenylofosfiny z palladem i niklem. We wszystkich przypadkach korzystna jest obecność zasady, na przykład organicznej zasady azotowej, jak metyloaminy albo pirydyny, albo alkoholanu metalu alkalicznego, jak metanolami sodu albo fenolanu sodu. Ewentualnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, zwłaszcza w dimetyloformamidzie albo tetrahydrofuranie, w temperaturze 50- 150°C, korzystnie w temperaturze 50°C w przypadku jodków arylu, albo w temperaturze 100°C w przypadku bromków arylu.
Korzystne jest ewentualnie stosowanie związków palladu, jak octanu palladu,, w Uościach 0,1-10% molowych, przy czym reakcję przeprowadza się w zasadowym rozpuszczalniku, jak trietyloaminie, pod ciśnieniem normalnym albo podwyższonym w temperaturze do; 150°C, zwłaszcza w temperaturze orosienia rozpuszczalnika (por. np. Lambert Brandsma, „Preparative Acerylenic Chemistry“, 2. wydanie, Elsevier, Amsterdam 1988 i cytowana tam literatura).
Potrzebne dla sposobu substancje wyjściowe otrzymuje się znanymi sposobami.
Stosowane jako produkty wyjściowe monoaryloacetyleny o wzorze 2 można wytwarzać np. w ten sposób, że arylometyloketon o wzorze 6, w którym R1, r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, przekształca się pentachlorkiem fosforu w obecności zasady, jak pirydyny, w temperaturze 0-25°C w odpowiedni 1-arylo-1-chloroetylen, który zasadą, zwłaszcza tert-butanolanem potasu, przekształca się w aprotonowym dipolarnym rozpuszczalniku, jak dimetylosulfotlenku, w temperaturze 25-40°C w monoaryloacetylen o wzorze 2.
Ale można również aldehyd o wzorze 7 poddać reakcji w sensie reakcji Wittig'a w znany sposób przy zasadowej katalizie z solą fosfoniową o wzorze (AR)+3 p-CH 2-Hal Hal, w którym Ar oznacza grupę aromatyczną, zwłaszcza grupę fenylową, zaś Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu, szczególnie atom bromu albo chloru, i tak utworzony halogenek winylu poddaje się in situ odchlorowcowodorowaniu nadmiarem zasady do odpowiedniego monoacetylenu o wzorze 2.
Halogenki arylu o wzorze 3 są przeważnie znane względnie można je wytwarzać ogólnie znanymi metodami chlorowcowania węglowodorów aromatycznych (por. „Methoden der Organischen Chemie Houben-Weyl, tom 5/3, strona 651 i dalsze, 4. wydanie 1962: tom 5/4, strona 233 i dalsze, 354 i dalsze oraz strona 517 i dalsze, 4. wydanie I960). Halogenki arylu o wzorze 4 są częściowo znane albo można je wytwarzać zwykłymi sposobami chlorowcowania, jak podano wyżej.
Acetyleny o wzorze 5 są częściowo nowe i wytwarza się je na przykład w ten sposób, że aldehyd o wzorze 8 poddaje się reakcji z solą fosfoniową o wzorze (Ar)+3 p-CH 2-Hal HaT odpowiednio do wytwarzania acetylenów o wzorze 5.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 0, ewentualnie - jeżeli pożądane - przekształca się zwykłymi metodami w odpowiednie sulfotlenki względnie pochodne sulfonowe.
Utlenianie do sulfotlenków prowadzi się korzystnie w ten sposób, że tioeter poddaje się reakcji w alkoholowym roztworze z równomolowymi ilościami albo nadmiarem do 10% kwasu nadjodowego albo jego soli z metalem alkalicznym, zwłaszcza soli sodowej, w temperaturze 0-30°C. Jako
164 651 środki pośredniczące w rozpuszczaniu są na przykład woda, dimetylosulfotlenek albo amidy, jak dimetyloformamid, albo również ketony, jak aceton. Utlenianie do sulfonów prowadzi się korzystnie w ten sposób, że na odpowiedni tioeter działa się 2-3 równoważnikami środka utleniającego w temperaturze -30 -120°C, zwłaszcza w temperaturze -10 -60°C. Jako środek utleniający nadaje się nadtlenek wodoru i szczególnie kwasy nadtlenokarboksylowe, z których wyróżnia się kwas mchloronadtlenobenzoesowy. Jako rozpuszczalnik przy zastosowaniu nadtlenku wodoru używa się przeważnie kwas octowy lub acetonitryl, a przy zastosowaniu kwasów nadtlenokarboksylowych używa się aprotonowe rozpuszczalniki, jak chlorek metylenu lub toluen.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 zawierają częściowo chiralne centra i otrzymuje się je na ogół jako mieszaniny diastereoizomerów względnie racematy. Tak otrzymane diastereoizomery można rozdzielić i wyodrębnić w czystej postaci, na przykład wykorzystując różnice rozpuszczalności albo drogą chromatografii kolumnowej. Z par enancjomerów można znanymi metodami otrzymać jednolite enancjomery. Zarówno te, jak też ich mieszaniny (racematy) objęte są sposobem wytwarzania według wynalazku. Jako lecznicze albo kosmetyczne środki stosuje się zarówno jednolite diastereoizomery względnie enancjomery, jak też ich mieszaniny.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, na podstawie swych właściwości farmakologicznych można stosować przy miejscowym i układowym leczeniu oraz również profilaktyce stanów przedrakowych i raków skóry, błon śluzowych i narządów wewnętrznych oraz przy miejscowym i układowym leczeniu trądziku, łuszczycy i innych schorzeń skóry, którym towarzyszy patologicznie zmienione rogowacenie, zwłaszcza ichtiozy, choroby Dariera, liszaju, leukoplaki, ale również przeciwko bielactwu, egzemie, brodawkom, uszkodzeniom świetlnym (przedwczesne starzenie) skóry, poza tym przyciwko suchym oczom oraz innym skłonnościom do rogowacenia, jak też do leczenia schorzeń reumatycznych, zwłaszcza zapalnych albo zwyrodnieniowych, które atakują stawy, mięśnie, ścięgna i inne części układu ruchu. Wyróżniającymi się dziedzinami wskazań są leczenie schorzeń skórnych, leczenie uszkodzeń skóry spowodowanych działaniem światła słonecznego, leczenie chorób jatrogennych, np. zaniku wywołanego przez kortykosterydy, warunkowego uszkodzenia skóry i profilaktyczne leczenie stanów przedrakowych i guzów.
Farmakologiczne działania można wykazać na przykład w następujących modelach testowych: związki według wynalazku znoszą na tkance tchawiczej chomika in vitro rogowacenie spowodowane niedoborem witaminy A. Rogowacenie należy do wczesnej fazy karcynogenezy, którą hamuje się związkami według wynalazku w podobnej technice in vivo po zainicjowaniu chemicznymi związkami, energetycznym promieniowaniem albo po wirusowym przekształceniu komórek. Metodę tę można zaczerpnąć z Cancer Res. 36, strony 964-972 (1972) albo z Nature 250, strony 64-66 (1974) i Nature 253, strony 47-50 (1975).
Poza tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku hamują szybkość rozplemiania się pewnych złośliwie zmienionych komórek. Tę metodykę można zaczerpnąć z J. Natl. Cancer Inst. 60, strony 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, strony 15-22 (1978) oraz Proc. Natl. Acad. Sci. St. Zjcd. Am. 77, strony 2937-2940 (1980).
Przeciwartretyczne działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można oznaczyć zwykłym sposobem w doświadczeniu na zwierzętach w modelu wspomagającego zapalenia stawów albo zapalenia stawów wywołanego ściankami komórek paciorkowca. Aktywność dermatologiczną, na przykład dla leczenia trądziku, można wykazać między innymi przez komedolityczną aktywność i zdolność redukowania liczby torbieli w modelu nosa myszy. Metoda ta jest opisana przez L. K. Kligman'a i współpracowników w The Journal of Investigative Dermatology 73, strony 354-358 (1978). Jako dalsza miara dermotologicznej aktywności może służyć redukcja gruczołów łojowych a zatem towarzyszące temu zmniejszenie produkcji łoju przez boczne narządy chomika. Ta metodyka opisana jest przez F. C. Gomez'a w J. Am. Acad. Dermatol. 6, strony 746-750 (1982).
Poza tym w modelach zwierzęcych można oznaczyć osiągalną przez związki według wynalazku rewersję uszkodzeń skóry wywołanych przez światło nadfioletowe. Ta metodyka opisana jest przez L. H. Kligman'a i współpracowników w Connect. Tissue Res. 12, strony 139-150 (1984) oraz w Journal of the American Academy of Dermatology 15, strony 779-785 (1986).
164 651
Terapeutyczne i kosmetyczne środki do stosowania miejscowego i układowego, obok zwykłych nośników albo rozcieńczalników zawierają związek o wzorze ogólnym 1 jako substancję czynną. Środki te podaje się doustnie, pozajelitowo albo miejscowo. Takimi preparatami są na przykład tabletki, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory albo zawiesiny, roztwory do wlewu albo wstrzykiwań oraz pasty, maści, żele, kremy, płynne pudry, pudry, albo emulsje i aerozole rozpryskowe.
Lecznicze i kosmetyczne środki zawierają nowe związki o wzorze ogólnym 1 przy zastosowaniu miejscowym w stężeniu 0,001 -1%, korzystnie 0,001 - 0,1 %, a przy stosowaniu układowym jako lecznicze środki zawierają w pojedynczej dawce 0,1-250 mg i podaje się je dziennie w jednej albo kilku dawkach, zależnie od rodzaju i stopnia ciężkości schorzenia.
Środki lecznicze i kosmetyczne wytwarza się w znany sposób ze zwykłymi stałymi lub ciekłymi nośnikami albo rozcieńczalnikami i stosowanymi zwykle farmaceutyczno-technicznymi substancjami pomocniczymi odpowiednio do pożądanego rodzaju stosowania oraz o odpowiednich dozowaniach substancji czynnych.
Tabletki wytwarza się przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak dekstrozą, cukrem, sorbitem, mannitem, poliwinylopirolidonem, środkami rozkruszającymi, jak skrobią kukurydzianą lub kwasem alginowym, środkami wiążącymi, jak skrobią albo żelatyną, środkami poślizgowymi, jak stearynianem magnezu albo talkiem, i/albo środkami służącymi do uzyskania przedłużonego działania, jak karboksypolimetylenem, karboksymetylocelulozą, octano-ftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki mogą również składać się z kilku warstw.
Drażetki wytwarza się odpowiednio przez powleczenie wytworzonych analogicznie do tabletek jąder stosowanymi zwykle w powłokach drażetkowych środkami, na przykład poliwinylopirolidonem albo szelakiem, gumą arabską, talkiem, ditlenkiem tytanu albo cukrem. Przy tym otoczka drażetkowa składa się ewentualnie z kilku warstw, z tym, że można stosować wymienione wyżej przy tabletkach substancje pomocnicze.
Roztwory i zawiesiny z substancją czynną wytworzoną sposobem według wynalazku zawierają ewentualnie dodatkowo środki poprawiające smak, jak sacharynę, cyklaminian albo cukier, oraz np. substancje zapachowe, jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Mogą one poza tym zawierać substancje ułatwiające rozpraszanie, jak sól sodową karboksymetylocelulozy albo substancje konserwujące, jak p-hydroksybenzoesany.
Kapsułki zawierające substancję czynną wytworzoną spsobem według wynalazku wytwarza się na przykład w ten sposób, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem, jak cukrem mlekowym albo sorbitem i otoczkuje w kapsułkach żelatynowych.
Dla farmaceutycznych i kosmetycznych preparatów do stosowania miejscowego korzystnymi zwykłymi składnikami są na przykład anionowe, kationowe oraz niejonowe emulgatory i stabilizatory emulsji, które jednocześnie mogą być czynnikami stwarzającymi konsystencję albo żelotwórczymi, jak poliwinylopirolidon, alkohole tłuszczowe, monostearynian gliceryny, kwasy poliakrylowe, pochodne celulozy i polimery blokowe tlenek etylenu - tlenek propylenu, dalej stałe albo ciekłe składniki olejowe względnie substancje tłuszczowe pochodzenia mineralnego, roślinnego albo zwierzęcego, syntetyczne estro-oleje, jak estry triglicerydowe i mirystynian izopropylu, hydrofitowe składniki, jak gliceryna, glikol polietylenowy i glikol propylenowy.
Jako dalsze substancje zawarte w preparatach kosmetycznych wymienia się na przykład środek przeciwsłoneczny, środki przyciemniające, konserwujące, przeciwutleniacze, pigmenty, barwniki, olejki eteryczne i olejki zapachowe, witaminy, ekstrakty roślinne, kolagen itd. Substancje te można znaleźć na przykład w CTFA, Cosmetic Ingredient Dictionary, 3. wydanie, Waszyngton 1982.
Następujące przykłady i przepisy objaśniają wytwarzanie nowych związków oraz ich półproduktów.
Wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład A. 3,5-di-tert-butylofenyloacetylen.
Do 117,6 g (0,269 mola) bromku bromometylotrifenylofosfoniowego w 420 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się porcjami podczas chłodzenia w temperaturze 25°C 73,7 g (0,655 mola)
164 651 tert-butanolanu potasu. Całość miesza się dalej przez pół godziny i w temperaturze -70°C wkrapla do tego roztwór 50 g (0,218 mola) 3,5-di-tert-butylobenzaldehydu w 120 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie pół godziny pozwala się mieszaninie reakcyjnej ogrzać do temperatury pokojowej, miesza dalej przez noc i całość przenosi do wody. Po ekstrakcji eterem, przemyciu organicznej fazy wodą, wysuszeniu jej nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się ciągliwą pozostałość.
Po destylacji w temperaturze 90-94°C/0,2 otrzymuje się 18,7 g związku tytułowego;
1H-NMR (CDCla): δ = 1,3 (s, 18H); 3,05 (s, H); 7,4 (m, 3H)
Przykład B. 4-metylosulfonylobromobenzen.
Do 40,6 g (0,2 mola) 4-bromotioanizolu w 300 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się w ciągu godziny 102,4 ml nadtlenku wodoru 30%. Po zakończeniu reakcji roztwór wylewa się na wodę z lodem, osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 42 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 102-104°C.
Niżej podane są przykłady wytwarzania związków według wynalazku.
Przykład 1.2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-(4-metylosulfonylofenylo)acetylen.
3,2 g (0,015 mola) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloacetylenu, 3 g (0,0128 mola) 4-metylosulfonylobromobenzenu, 12,7 g (0,126 mola) trietyloaminy, 12,3 mg (0,047 mmola) trifenylofosfiny, 1,9 mg (0,0027 mmola) chlorku bis-(trifenylofosfiny)-palladu(II) i 6,5 mg (0,034 mmola) jodku miedzi(I) w 4 ml suchego dimetyloformamidu ogrzewa się pod azotem do orosienia. Po zakończonej reakcji ochłodzoną mieszaniną reakcyjną wylewa się na wodę, ustawia rozcieńczonym kwasem solnym na pH 5 i ekstrahuje eterm. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 5,5 g pozostałości, która po przckrystalizowaniu z metanolu daje 3,5 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 153-155°C.
Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie I otrzymuje się
Przykład II.z 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloacetyle nu i 4-etylosulfonylobromobenzenu 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-(4-etylosulfonylofenylo)acetylen o temperaturze topnienia 166-168°C.
Przykład III. z 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloacetylenu i 4-izopropylosulfonylobromobenzenu 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-(4-izopropylosulfonylofenylo)-acetylen o temperaturze topnienia 152-153°C.
Przykład IV. z 3,5-di-tert-butylofenyloacetylenu-i 4-etylosulfonylobromobenzenu 1-(3,5di-tert-butylofenylo)-2-(4-etylosulfonylofenylo)-acetylen o temperaturze topnienia 136-137°C.
Przykład V 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-(4-metylotiofenylo)acetylen.
Do roztworu 3,2 g (15,8 mmoli) 4-bromotioanizolu, 35,5 mg (0,15 mmola) octanu palladu(II), 1,7g (6,5 mmoli) trifenylofosfiny i 120mg (0,6 mmola) jodku miedzi(I) w 80ml trietyloaminy wkrapla się w temperaturze wrzenia 4,0g (18,9 mmoli) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2naftyloacetylenu rozpuszczonego w 40 ml trietyloaminy. Po zakończeniu reakcji oddziela się osad, przesącz zatęża i pozostałość ekstrahuje na ciepło heptanem. Otrzymuje się 1,0g związku tytułowego o temperaturze topnienia 120-123°C.
Analogicznie wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, które szczegółowo przedstawione są w tabeli.
Tabela
Przykład nr | R1 + R2 | R3 | R4 (wraz z ugrupowaniem SOn) | Temperatura topnienia |
VI | -C(CH 3)2-ch2ci i2-C(CH3)2- | H | -SOCH3 | 153155°C |
vii | -C(Cll3)2-CI 12CH2-C(CH3)2- | H | -SC(CII3)3 | 133-134°C |
VIII | -C(CH3)2-CH 2CII2-C(CI 13)2- | H | -SO 2C(CH 3)3 | 163-164°C |
IX | -C(CH 3)2-CH 2CH2-C(CH3)2- | H | -S-CaHu | 110-112°C |
X | -C(CH 3)2-CH 2CH2-O | II | -SO2CH3 | 117-12l°C |
XI | R’ = C(CH3)3; R2 = H | -C(CH3)3 | -SOCH3 | I2O-122°C |
XII | R1 = H; r2 = OCH 3-OCH3 | C ioH ’5 | -SO2CH3 | 196- 198°C |
R3
WZÓR 3
R4-0nS -θ-Ξ-Η WZÓR 5
WZÓR 6
WZÓR 7
SOn- R4
WZÓR 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania diaryloacetylenów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C 4-alkilową, R2 i R3 każdorazowo oznaczają atom wodoru albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, R2 i r3 razem, z utworzeniem układu cyklicznego, oznaczają grupę -C(CH3)2-B-C(CH3)2, w której B oznacza grupę -CH 2-CH 2- lub grupę -CH(CH 3)-, albo oznaczają grupę -OC(CH3) (Z)CH 2 CH 2-, w której Z oznacza grupę C1-C 2-alkilową, albo R2 oznacza grupę C1-C'3-alkoksylową, a R3 oznacza grupę G-Cnj-alkilową, albo gdy R2 oznacza atom wodoru, R1 i R oznaczają grupy alkilowe o wyżej podanym znaczeniu, R4 oznacza grupę C-Ce-alkilową, zaś n oznacza liczbę 0, 1 albo 2, znamienny tym, że monoaryloacetyleny o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji w obecności katalizatora i zasady z halogenkiem arylu o wzorze ogólnym 3, w którym R\ R2, r3 oraz R4 i n mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu i tak otrzymane związki ewentualnie typowymi metodami przekształca się w dalsze związki o wzorze ogólnym 1.
2. Sposób wytwarzania diaryloacetylenów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C 4-alkilową, r2 i r3 każdorazowo oznaczają atom wodoru albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, R2 i r3 razem, z utworzeniem układu cyklicznego, oznaczają grupę -C(CH3)2-B-C(CH 3 )2, w której B oznacza grupę -CH 2CH 2- lub grupę -CH(CH3)-, albo oznaczają grupę -OC(CH3)(Z)CH2CH 2-, w której Z oznacza grupę C1-C 2-alkilową, albo R2 oznacza grupę CvC3-alkoksylową, a R3 oznacza grupę C1-C10-alkilową, albo gdy R2 oznacza atom wodoru, a R1 i r3 oznaczają grupy alkilowe o wyżej podanym znaczeniu, R4 oznacza grupę C1-C6-alkilową, zaś n oznacza liczbę 0,1 albo 2, znamienny tym, że monoaryloacetaleny o wzorze ogólnym 5, poddaje się reakcji w obecności katalizatora i zasady z halogenkiem arylu o wzorze ogólnym 4, w których R\ R1, R3 1 oraz R4 i n mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu i tak otrzymane związki ewentualnie typowymi metodami przekształca się w dalsze związki o wzorze ogólnym 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3926148A DE3926148A1 (de) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL286386A1 PL286386A1 (en) | 1991-09-23 |
PL164651B1 true PL164651B1 (pl) | 1994-08-31 |
Family
ID=6386704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL90286386A PL164651B1 (pl) | 1989-08-08 | 1990-08-07 | Sposób wytwarzania diaryloacetylenów PL PL |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5087637A (pl) |
EP (1) | EP0412387B1 (pl) |
JP (1) | JPH0377863A (pl) |
KR (1) | KR910004555A (pl) |
AT (1) | ATE97655T1 (pl) |
AU (1) | AU629669B2 (pl) |
CA (1) | CA2022570A1 (pl) |
CZ (1) | CZ278011B6 (pl) |
DE (2) | DE3926148A1 (pl) |
DK (1) | DK0412387T3 (pl) |
HU (1) | HU206313B (pl) |
IL (1) | IL95269A (pl) |
NO (1) | NO173092C (pl) |
PL (1) | PL164651B1 (pl) |
ZA (1) | ZA906201B (pl) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US4980369A (en) * | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
AU698527B2 (en) * | 1994-12-29 | 1998-10-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5648514A (en) * | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
FR2757852B1 (fr) * | 1996-12-31 | 1999-02-19 | Cird Galderma | Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US7105552B2 (en) * | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6245814B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-06-12 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
US6624197B1 (en) | 1998-05-08 | 2003-09-23 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
US7407978B2 (en) | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6525093B1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-02-25 | Calyx Therapeutics Inc. | Compounds to treat diabetes and associated conditions |
US20080108825A1 (en) * | 1999-11-08 | 2008-05-08 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
US20020002200A1 (en) * | 2000-02-04 | 2002-01-03 | Bishwagit Nag | Novel diphenylethylene compounds |
US7323496B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
US20080103302A1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-05-01 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
AU2001298065A1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-09-02 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors |
JP2008025788A (ja) * | 2006-07-25 | 2008-02-07 | Nok Corp | 密封装置 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
EP0084667B1 (de) * | 1982-01-23 | 1985-09-18 | BASF Aktiengesellschaft | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4810804A (en) * | 1987-03-26 | 1989-03-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
CA1340955C (en) * | 1988-02-24 | 2000-04-11 | Michael Klaus | Stilbene derivatives |
DE3905932A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Merck Patent Gmbh | Tolanderivate |
US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
-
1989
- 1989-08-08 DE DE3926148A patent/DE3926148A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-30 DE DE90114572T patent/DE59003587D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-30 EP EP90114572A patent/EP0412387B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-30 AT AT90114572T patent/ATE97655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-30 DK DK90114572.2T patent/DK0412387T3/da active
- 1990-08-01 US US07/561,328 patent/US5087637A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 CA CA002022570A patent/CA2022570A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-02 IL IL9526990A patent/IL95269A/en unknown
- 1990-08-07 CZ CS903897A patent/CZ278011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 NO NO903460A patent/NO173092C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 ZA ZA906201A patent/ZA906201B/xx unknown
- 1990-08-07 AU AU60228/90A patent/AU629669B2/en not_active Ceased
- 1990-08-07 PL PL90286386A patent/PL164651B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 HU HU904926A patent/HU206313B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-08 JP JP2208307A patent/JPH0377863A/ja active Pending
- 1990-08-08 KR KR1019900012135A patent/KR910004555A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO903460D0 (no) | 1990-08-07 |
IL95269A0 (en) | 1991-06-30 |
EP0412387B1 (de) | 1993-11-24 |
ZA906201B (en) | 1992-04-29 |
NO903460L (no) | 1991-02-11 |
AU6022890A (en) | 1991-02-14 |
DE3926148A1 (de) | 1991-02-28 |
DK0412387T3 (da) | 1993-12-20 |
EP0412387A3 (en) | 1991-03-27 |
DE59003587D1 (de) | 1994-01-05 |
HU206313B (en) | 1992-10-28 |
AU629669B2 (en) | 1992-10-08 |
HU904926D0 (en) | 1991-01-28 |
PL286386A1 (en) | 1991-09-23 |
NO173092C (no) | 1993-10-27 |
HUT54975A (en) | 1991-04-29 |
JPH0377863A (ja) | 1991-04-03 |
CA2022570A1 (en) | 1991-02-09 |
ATE97655T1 (de) | 1993-12-15 |
KR910004555A (ko) | 1991-03-28 |
CZ278011B6 (en) | 1993-07-14 |
US5087637A (en) | 1992-02-11 |
NO173092B (no) | 1993-07-19 |
IL95269A (en) | 1994-10-07 |
EP0412387A2 (de) | 1991-02-13 |
CS9003897A2 (en) | 1991-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL164651B1 (pl) | Sposób wytwarzania diaryloacetylenów PL PL | |
EP0386452B1 (de) | Diphenylheteroalkylderivate, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika | |
DE3534564C2 (de) | Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
US5053547A (en) | Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them | |
EP0386451B1 (de) | Oxidierte Diphenylheteroalkane, ihre Herstellung und Verwendung | |
US5656619A (en) | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom | |
EP0382076B1 (de) | Phenylhydrazone, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika | |
US5084579A (en) | Benzofuran compounds | |
CA2007935C (en) | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these | |
US5248823A (en) | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom | |
US5194664A (en) | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these | |
US5225601A (en) | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090807 |