HU205352B - Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205352B
HU205352B HU90184A HU18490A HU205352B HU 205352 B HU205352 B HU 205352B HU 90184 A HU90184 A HU 90184A HU 18490 A HU18490 A HU 18490A HU 205352 B HU205352 B HU 205352B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
carboxyl
group
compound
Prior art date
Application number
HU90184A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900184D0 (en
HUT53618A (en
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HU900184D0 publication Critical patent/HU900184D0/hu
Publication of HUT53618A publication Critical patent/HUT53618A/hu
Publication of HU205352B publication Critical patent/HU205352B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (Id) általános képletű új, vérnyomáscsökkentő és vértolulásos szívrendellenesség kezelésére alkalmas imidazolszármazékok - a képletben
R2 jelentése halogénatom vagy karboxilcsoport,
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, és c jelentése 1-4
A jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport - valamint gyógyászatiiag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy egy (II) általános képletű imidazolszármazékot - a képletben
R2 M és C jelentése a megadott, és
A‘ jelentése adott esetben védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport egy (III) általános képletű indolszármazékkal - a képletben
B jelentése izopropilcsoport és
Q jelentése hidrogénatom vngy nitrogén-védőcsoport - reagáltatnak, és az adott esetben jelenlévő amino- és/vagy karboxil-védőcsoportot eltávolítják:
N—r.
R2
(Id)
3_$ —(CHj). —
(II)
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HCC
(ΠΙ)
HU 205 352 B
HU 205 352 Β
A találmány tárgya eljárás új imidazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak a magas vérnyomás és a vértolulásos szívrendellenesség kezelésére.
A 4207 324, 4355 040 és 4340 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 103 647 számú európai közrebocsátási irat a magas vérnyomás kezelésére alkalmas imidazolszármazékokat ismertet. A 884 920,07 050 341,07 142 580 és 07 279 194 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a 0 253 310 számú európai közrebocsátási iratban imidazolszármazékokat ismertettünk, amelyek az angiotenzin H hormon (AH) működését gátolják, és alkalmasak az angiotenzin által indukált magas vérnyomás kezelésére és a vértolulásos szívrendellenesség kezelésére.
A 3 705 907 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás amino-(hidroxi)-alkoxi-aril-származékokat ismertet, amelyek a β-adrenergikus receptort blokkolják, és alkalmasak a magas vérnyomás kezelésére. A 0 174162 számú európai közrebocsátási irat a magas vérnyomás kezelésére alkalmas amino-(hidroxi)-alkoxi-aril-származékokat ismertet, amelyek nemcsak β-receptor blokkoló hatásúak, hanem gátolják az angiotenzint konvertáló enzimet, amely az angiotenzin I-et ΑΠ-vé konvertálja.
Jelenleg nem ismertek olyan vegyületek, amelyek egyesítik a β-adrenergikus receptorblokkolő és az Ali receptorblokkoló hatást.
A találmány tárgyát eljárás képezi új (Id) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek angiotenzin Π-t antagonizáló és β-adreno-receptor antagonizálő hatásúak, és alkalmasak a magas vérnyomás kezelésére.
Az (Id) általános képletben R2 jelentése halogénatom vagy karboxilcsoport,
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, és c jelentése 1-4.
A jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport.
Találmányunk magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítását is.
A találmányunk magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek megfelelő gyógyászati hordozóanyagok mellett az (Id) általános képletű vegyületet tartalmazzák. A találmány szerint előállított készítmények alkalmasak a magas vérnyomás és a vértolulásos szívrendellenesség kezelésére. A vegyületek alkalmazhatók a renin angiotenzin rendszer vizsgálatánál diagnosztizálószerként is.
Az (Id) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű imidazolszármazékot- a képletben
R2 és c jelentése a megadott, és
A- jelentése adott esetben védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport egy (III) általános képletű indol-származékkal - a képletben
B jelentése izopropilcsoport és
Q jelentése hidrogénatom vagy nítrogén-védőcsoport
- reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő aminoés/vagy karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk.
A reakciót a reagensekkel és az alkalmazott anyagokkal összeférhető oldószerben folytatjuk le. Az imidazolgyűrűn és a molekula egyéb részein lévő funkciós csoportok a lefolytatott kémiai reakcióban nem vehetnek részt. Ezek meghatározzák az eljárási lépéseket, a szükséges védőcsoportokat, a védőcsoportok: eltávolításának körülményeit és a benziles molekularésznek az aktiválását, hogy az imidazol mag nitrogénatomjával a kapcsolódás létrejöhessen. A kiindulási vegyületekben lévő szubsztituensek a reakciókörülmények között nem változhatnak. Ezek a reakciókörülmények a szakember számára nyilvánvalóak, és amennyiben a szubsztituensek a reakcióban károsodnának, más alternatív eljárás alkalmazható.
Az (Id) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik bármely ismert módon előállíthatok, például a következőkben ismertetett eljárások szerint. Az (Id) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik előállíthatok a peptidkémiából ismert módszerekkel, és ezek a módszerek magukban foglalhatják az imidazolcsoportnak és az amino-alkilimidazolszármazéknak a kapcsolását, és így az (Id) általános képletű vegyületek keletkeznek.
A találmányunk szerinti eljárásban az (Id) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel kapcsolunk, és abban az esetben, ha a (Π) és (III) általános képletű vegyületek védett formáját használjuk, az (Id) általános képletű vegyületet is védett formában kapjuk.
Az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és így kapjuk az (Id) általános képletű végtermékeket.
A (II) általános képletű vegyületek szintézisét a 0 253 310 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
A (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületeket különböző peptidkapcsolási eljárásokkal kapcsolhatjuk öszsze az (Id) általános képletű vegyületek előállítása céljából. így például ismertek az 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, difenil-foszforil-azidot és vegyes anhidrideket alkalmazó kapcsolási eljárások, amelyeknél hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószereket, így tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, metilén-kloridot alkalmaznak, és a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatják le, és így képezik az amid- vagy peptidkötéseket.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek karboxilcsoportja aktivált származékává, így savkloriddá vagy aktív észterré alakítható, amelyet izolálhatunk és reagáltathatunk a (11) általános képletű vegyülettel. Az aktív észter lehet például N-hidroxi-szukcinimid-észter vagy p-nitro-fenil-észter, ezeket alkalmazhatjuk az amidkötés kialakításánál. Az aktív észtereket a (Π) általános képletű vegyületekkel hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerekben reagáltatjuk 0 °C és szobahőmérséklet közötti hóérsékleten. Ha az aktivált származék savklorid, a kapcsolást savakceptor, így kálium-karbo2
HU 205 352 Β nát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy piridin jelenlétében folytatjuk le.
A peptidkémiára és különösen a megfelelő aktiváló és védőcsoportokra, valamint a megfelelő reakciókörülményekre vonatkozó adatok például a következő irodalmi helyeken találhatók:
1. „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Gross, E. and Meíenhofer, J. eds. Vols. 1 to 4 (Academic Press, 1979).
2. „Principles of Peptide Synthesis”, Bodanszky, M. (Springer-Verlag, 1984)
Ha a (III) általános képletű vegyület aktivált származéka O=C=N- képletű csoportot tartalmaz, vagy aktivált karbamát prekurzort, így Cl-CO-O- képletű csoportot, vagy N-imidazolil-CO-O- képletű csoportot (in situ állítjuk elő) 'tartalmaz, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával az (Id) általános képletű vegyületeket a reagenseknek inért, hidroxilcsoportot nem tartalmazó, az előzőekben említett oldószerekben való keverésével állíthatjuk elő 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Cl-CO-O- képletű csoport esetén savmegkötő szert alkalmazunk.
A (III) általános képletű vegyületek megfelelő védett formái azok, amelyeknél az izopropanol oldallánc nitrogénatomját az aminosavak védelmére szolgáló ismert N-védőcsoportokkal védjük. így az N-védőcsoport lehet például BOC, CBZ, FMOC, mint azt az „Protective Groups in Organic Synthesis”, Greene, T. W. (John Wiley, 1981) pp. 219 ff irodalmi helyen ismertetik.
A hidroxilcsoport lehet szabad, vagy pedig ismert alkoholvédő csoportokkal, így TMS-, TBDMS-, benzil-, tritil-, THP-csoporttal védve, mint azt a „Protective Groups in Organic Synthesis” Greene, T. W. (John Wiley and Sons, 1981) pp. 10 ff. irodalmi helyen leírják. Az amino- és hidroxilcsoportok lehetnek egy védőcsoporttal védve, így például heterociklusként. Ilyen például a ciklosos aminál benzaldehiddel, amelyet később vizes savval el lehet távolítani.
A (III) általános képletű vegyületeket például a 3 705 907 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint lehet előállítani.
Az -N=C=O szubsztituenst tartalmazó vegyületeket a megfelelő -NH2- csoportot tartalmazó vegyületekből vagy pedig Curtius-átrendeződéssél [J. Pfister, W. E. Wymann, Synthesis (1983) 38] állíthatjuk elő megfelelő karbonsavval. Aminoknak foszgénnel vagy ennek ekvivalensével, így triklór-metil-klór-formiáttal való reakciójával [K. Kurita és munkatársai, J. Org. Chem. 41,2070 (1976); K. Kurita és munkatársai, Org. Synth. 59, 195 (1980); S. Ozaki és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2406 (1977)] izocianátokat állíthatunk elő.
Találmányunkat a követezőkben a kiviteli példákkal mutatjuk be.
. l.példa
A) rész
5-{4-[3-(N-terc-butoxi-karbonil-N-izopropil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-indol-2-karboxamido-metil }-2-n-butil-1 - [(2 * -metoxi-karbonil-bifenil-4-il)metil]-4-klór-imidazol előállítása 5-(Amino-metil)-2-n-butil-l-[(2’-netoxi-karbonil-b ifenil-4-il)-metil]-4-klór-imidazolt (0253 310 számú európai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) (0,71g, 1,7 mmól, lekvivalens), 4-[3-(N-terc-butoxi-karbonilN-izopropil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-indol-2-karbo nsavat (a 174162 számú európai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) (0,84 g, 1,7 mmól, 1 ekvivalens),1hidroxi-benzotriazolt (0,24 g, 1,8 mmól, 1,05 ekvivalens), diciklohexil-karbodiimidet (0,37 g, 1,8 mmól, 1,05 ekvivalens) és dimetil-formamidot (25 ml) 0 °C hőmérsékleten keverünk és 4 napig ezen a hőmérsékleten hagyjuk hűtőszekrényben állni. A kapott diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a reakcióelegyet bepároljuk, és 1; 1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 970 mg fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 157,5-160,0 °C.
NMR (200 MHz, D6DMSO) δ: 11,51 (s, ÍH), '8,83 (m, ÍH), 7,68 (m, ÍH), 7,44 (m, 2H), 7,22-6,92 (m, 8H), 6,43 (d, ÍH, J = 7 Hz), 5,34 (s, 2H), 5,05 (d, ÍH, J = 7 Hz), 4,44 (m, 2H), 3,97 (m, 4H) 3,49 (s, 3H), 3,05 (m, ÍH), 2,51 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,75-1,00 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,08 (d, 3H, J - 7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz),
Elemanalízis a C43H52C1N5O7 összegképlet alapján: számított: C% = 65,68, H% = 6,67, Cl%-4,51,
N% = 8,91;
talált: C% = 65,47, H% - 6,93, Cl%- 4,25,
N% = 8,75.
B) rész
5- {4g-[3-(N-izopropil-amino)-2-hidroxi-propoxi]indol-2-karboxamido-metil}-2-n-butil-l-[(2’-metoxÍ-karbonil-bifenil-4-il).-metil]-4-klór-imidazol előállítása
Az A) rész szerint kapott vegyületnek (1,51 g) tetrahidrofuránban (7,5 ml) készített oldatához anizolt (7,5 ml), vizet (7,5 ml) és trifluor-ecetsavat (7,5 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 7 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez dietilétert adunk, és gumivá triíuráljuk. Az anyalúgot leöntjük és a higroszkopikus gumit nagy vákuum alkalmazásával egy éjszakán át kezeljük. így 1,68 g kemény üvegszerű anyagot kapunk.
NMR (D6DMSO) δ: 11,58 (s, ÍH), 8,80 (m, ÍH),
8.43 (m, 2H), 7,70 (d, ÍH, J-9 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,23-6,97 (m, 8H), 6,52 (d, ÍH, J = 9 Hz), 5,37 (s, 2H),
4.44 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,30-4,00 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,33 (m, ÍH), 3,12 (m, 2H), 2,53 (t, 2H, J - 7 Hz), 1,50 (t t-je, 2H, J - 7,7 Hz), 1,32-1,15 (m, 8H), 0,80 (t, 3H, J = 7Hz).
C) rész
5-{4-[3-(N-izopropil-amino)-hidroxi-propoxi]-indol-2-karboxamido-metil}-2-n-butil-[(2’-karboxibifenil-4-il)-metil]-4-klór-imidazol előállítása A B) rész szerinti vegyületet (1,68g) összekeverjük és keverjük tetrahidrofuránnal (25ml), metanollal (75ml), vízzel (5ml) és 1,000 n nátrium-hidroxid-oldat3
HU 205 352 Β tál (64,0 ml) nitrogén légkörben 50 °C hőmérsékleten 24 órán át. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, ekkor a termék nátriumsója válik ki a viszamaradó vizes elegyből. A szilárd anyagot szűrjük és feloldjuk vízben (50 ml) és etil-acetátban (50 ml),és az oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal (2x100 ml) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (MgSO4), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 210 mg fehér szilárd anyagot kapunk. A vizes fázis pH-értékét 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 3-4-re állítjuk be. Ekkor szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk, mennyisége: 497 mg. A kapott kétfajta szilárd anyagot egyesítjük, és feloldjuk etanolban. Az oldathoz mintegy 1,1 ekvivalensnyi izopropanolos sósavoldatot (4,21 mól) adunk, majd dietiléterrel való triturálással a terméket hidroklorid sójaként kapjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk, így 880 mg fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 98-186 °C lassú bomlás közben.
NMR (200 MHz, D6DMSO) δ: 12,72 (m, IH), 11,61 (s, IH indol NH), 8,85 (m, IH, amid NH), 9,68 (m, IH, ammónium NH), 9,53 (m; IH, ammónium NH), 7,70 (m, IH), 7,45 (m, 2H), 7,3-6,98 (m, 8H), 6,55 (d, IH, J -9 Hz), 5,91 (d, IH, J-6 Hz), 5,36 (s, 2H), 4,48 (d, 2H, J-7 Hz), 4,24 (m, IH), 4,13 (m, 2H), 3,53-2,98 (m, 3H), 2,57 (t, 2H, J - 7 Hz), 1,54 (t t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 1,37-1,20 (m, 8H), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).
FAB MS: C37H42C1N5O5 összegképletre számított: 672,30.
Talált: 627,36.
Az 1. példa szerint állítjuk elő az (1) képletű vegyületet ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):8=ll,73 (széles s, IH), 9,15-8,50 (m, IH), 7,80-7,45 (m, 4H), 7,40-7,20 (s, IH), 7,20-6,95 (m, 6H), 6,56 (t, IH, J = 8 Hz), 5,78 (s, 2H), 5,00-4,70 .(m, 2H, 4,40-2,80 (m, 10H), 1,701,40 (m, 2H), 1,40-0,95 (m, 6 H), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).
Atalálmány szerinti vegyüíetek hasznossága β-Adrenoreceptor blokkoló aktivitást azért építenek be ACE-inhibitorokba, mert az ACE-gátlás gyakran szekunder renin növekedést idéz elő, amely az ACE-inhibitorok gátló hatását korlátozhatja [Allan és munkatársai, Cardiovascular Drug Reviews, 6,84-96 (1988)]. Mivel a renin növekedés érzékeny a β-adrenoreceptor blokádra [MacGregor és munkatársai, J. Cardiovascular Pharmacology, 7, 582-587 (1985)], az olyan molekulák, amelyek mind a β-adrenoreceptor gátló, mind az ACE-gátlő hatással rendelkeznek, jobb gyógyászati profilt mutatnak fel, mint az ACE-inhibitorok magukban.
Mivel a saralasin által indukált renin szabadonbocsátás patkányokban és emberekben is érzékeny β-adrenoreceptor blokádra [Keeton és munkatársai, Pharmacological Review, 37, 81-227 (1981)], a β-adrenoreceptor blokkoló hatással és angiotenzin II (Ali) receptor antagonista hatással rendelkező molekulák hasonlóan előnyös gyógyászati profillal rendelkeznek. Ebből a szempontból, ha az Ali antagonizmus β-adrenoreceptor blokkáddal egyesül, ez előnyösebb, mintáz
ACE-gátló hatás és a β-adrenoreceptor blokád kombinációja. Az ACE-inhibitorok nem blokkolják teljesen az Ali képződését [Schmidt és munkatársai, J. Cardiovasc. Pharmaeol., 8 (Supp. 10): 5100-5105 (1986)], mivel az AH termeléséért más peptidil dipeptidázok felelősek. Ezzel ellentétben az AH receptor antagonisták blokkolják az AH érösszehúzó hatását, mivel ezek minden ΑΙΙ-t gátolnak, függetlenül attól, hogy ezek a saját receptoraik. Az említetteken túlmenően az ACEinhibitorok felerősítik a bradikininhatást, amely embereknél mellékhatásokat eredményez, így például száraz köhögést okoz [Moore és munkatársai, Láncét 1116— 1118 (1987)]. Az ΑΠ receptor antagonisták nem erősítik a bradikininhatást, és így az ACE-inhibitorok esetén fellépő mellékhatásokat megszüntethetik.
Patkányokon végzett vizsgálatokban azt tapasztaltuk, hogy a hordozóanyaggal kezelt csoporthoz képest (n = 4) az 1. példa szerinti vegyület 3 (n = 4) és 30 mg/kg i.v. (n = 3) mennyiségben alkalmazva az adag - vérnyomáscsökkentő válaszgörbét az Ali esetén mintegy 2-10-szeresen jobbra tolta, mint azt az 1. ábrán bemutatjuk. Ugyanezen a modellen vizsgálva az 1. példa szerinti vegyület 3 (n = 4) és 30 mg/kg i.v. (n = 4) mennyiségben alkalmazva jobb oldalra tolta el az adag-tachikardia válaszgörbét izoproterenol (βadrenoreceptor agonista) esetén 10 és 30-szoros mértékben, mint azt a 2. ábrán bemutatjuk. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyület Ali antagonista és β-adrenoreceptor blokkoló hatású.
Adagolási formák
A találmány szerinti vegyületet magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatjuk különböző módon melegvérű állatoknál. így például az adagolás történhet parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Alkalmazhatjuk a vegyületeket bizonyos esetekben orálisan is.
A vegyületeket az alkalmazásuk során a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal együtt vagy más hatóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, de általában az adagolás módjának megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk azokat.
Az előzőekben említett melegvérű állat kifejezés homeosztatikus mechanizmussal rendelkező állatfajokat jelent, és magában foglalja az emlősöket és a madarakat.
Az adagolási mennyiség függ a kezelt beteg korától, egészségi állapotától és testtömegétől, a betegség súlyosságától, más egyéb kezeléstől, az adagolás gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. Általában a napi hatóanyag mennyisége mintegy 0,5-500 mg/kg testtömeg. Rendszerint 1-100, előnyösen 2-80 mg/kg napi mennyiséggel, egyszeri vagy többszöri adagban elérjük a kívánt hatást.
A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan szilárd adagolási formákként, így kapszulákként, tablettákként és porokként, vagy folyékony adagolási formákban, így elixírekként, szirupokként és szuszpenziókként. Adagolhatjuk a készítményeket parenterálisan is, steril folyékony adagolási formákban.
HU 205 352 Β
A zselatinkapszulák a hatóanyagot és a poralakú hordozóanyagot, így laktózt, keményítőt, cellulóz származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat tartalmaznak. Hasonló segédanyagokat alkalmazhatunk a sajtolt tablettákban. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat előállíthatjuk késleltetett hatóanyagleadású készítményekként, és így a hatóanyag felszabadulását egy bizonyos idő alatt érjük el. A sajtolt tablettákat bevonhatjuk cukorral, filmmel, a kellemetlen íz ellen, a levegő behatása ellen vagy alkalmazhatunk enterikusan bevont tablettákat, amelyek a gasztrointesztinális traktusban szelektív szétesést eredményeznek.
Az orális adagolásra szánt folyékony adagolási formák tartalmazhatnak színező- és ízesítőanyagokat. Általában vizet, megfelelő olajokat, sóoldatot, vizes dextrózoldatot (glükózoldatot), cukoroldatokat és glikolokat, így propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat alkalmazhatunk hordozóanyagokként parenterális oldatoknál. A parenterális oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját tartalmazzák megfelelő stabilizálószerek és szükséges esetben pufferanyagok mellett. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, így a nátrium-hidrogén-szulfit, a nátrium-szulfit, az aszkorbinsav önmagukban vagy pedig együtt alkalmazva. Ugyancsak alkalmazható a citromsav és sója, valamint a nátrium-EDTA. A parenterális oldatok tartalmazhatnak konzerválószereket is, így benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént és klór-butanolt.
Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat ismertet a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol irodalmi hely.
A következőkben adagolási formák előállítását ismertetjük.
Kapszulák előállítása
Kapszulákat állíthatunk elő úgy, hogy a szokásos kétrészes keményzselatin- kapszulába 100 mg poralakú hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.
Lágyzselatin-kapszulák előállítása
A hatóanyagnak ehető olajban, így szójababolajban, gyapotmagolajban vagy olívaolajban készített elegyét állítjuk elő, és injektáljuk pozitív elmozdulású szivattyúval zselatinba, és így állítunk elő olyan lágy zselatin-kapszulákat, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat ezután mossuk és szárítjuk.
Tabletták előállítása
Tablettákat készítünk ismert módon úgy, hogy az adagolási egység 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. Az íz javítása, vagy pedig az abszorpció késleltetése szempontjából megfelelő bevonatokat is alkalmazhatunk.
Injekciós készítmények előállítása
Injekciós alkalmazásra megfelelő parenterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat% propilén-glikolban keverünk. Az oldatot injekciós célra szolgáló vízzel kívánt térfogatra töltjük fel és sterilizáljuk.
Szuszpenzió előállítása
Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy 5 ml szuszpenzió 100 mg finom eloszlású hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot (U.S.P.) és 0,025 ml vanillint tartalmaz.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (Id) általános képletű új imidazolszármazékok - a képletben
    R2 jelentése halogénatom vagy karboxilcsoport,
    R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, és c jelentése 1-4
    A‘ jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport - valamint győgyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű imidazolszármazékot- a képletben
    R2 és c jelentése a megadott, és
    A‘ jelentése adott esetben védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport egy (III) általános képletű indolszármazékkal - a képletben
    B jelentése izopropilcsoport és
    Q jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport - reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő aminoés/vagy karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet győgyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztltuensek jelentése a megadott szokásos hordozó- és vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    HU 205352 Β Int. Cl.5: C07-D 403/12
    HU 205 352 Β Int. Cl.5: C 07 D 403/12
    II —o-c — Cl
HU90184A 1989-01-19 1990-01-18 Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205352B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/299,709 US4916129A (en) 1989-01-19 1989-01-19 Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900184D0 HU900184D0 (en) 1990-03-28
HUT53618A HUT53618A (en) 1990-11-28
HU205352B true HU205352B (en) 1992-04-28

Family

ID=23155938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90184A HU205352B (en) 1989-01-19 1990-01-18 Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4916129A (hu)
EP (1) EP0380959A1 (hu)
JP (1) JPH032169A (hu)
KR (1) KR920001672B1 (hu)
AU (1) AU618503B2 (hu)
CA (1) CA2006604A1 (hu)
FI (1) FI900294A0 (hu)
HU (1) HU205352B (hu)
IL (1) IL93105A (hu)
MY (1) MY104864A (hu)
NO (1) NO900264L (hu)
NZ (1) NZ232140A (hu)
PT (1) PT92897A (hu)
ZA (1) ZA90402B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2015812A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-02 Shiro Nakayama Piezoelectric acceleration sensor and piezoelectric acceleration sensor device
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
DK0443983T3 (da) * 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
US5179113A (en) * 1990-03-20 1993-01-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous disorders with imidazole compounds
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
IE920540A1 (en) 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0599999A1 (en) * 1991-08-19 1994-06-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
CZ36394A3 (en) * 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2111662C (en) * 1992-12-17 2004-11-23 Hiroaki Yanagisawa Biphenyl derivatives, their preparation and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705907A (en) * 1970-02-19 1972-12-12 Sandoz Ltd 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
ZA902794B (en) * 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU4854590A (en) 1990-07-26
KR920001672B1 (ko) 1992-02-22
CA2006604A1 (en) 1990-07-19
IL93105A (en) 1994-02-27
KR900011739A (ko) 1990-08-02
PT92897A (pt) 1990-07-31
MY104864A (en) 1994-06-30
JPH032169A (ja) 1991-01-08
NO900264D0 (no) 1990-01-18
HU900184D0 (en) 1990-03-28
NZ232140A (en) 1991-06-25
AU618503B2 (en) 1991-12-19
IL93105A0 (en) 1990-11-05
US4916129A (en) 1990-04-10
ZA90402B (en) 1991-09-25
NO900264L (no) 1990-07-20
HUT53618A (en) 1990-11-28
EP0380959A1 (en) 1990-08-08
FI900294A0 (fi) 1990-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205352B (en) Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2760903B2 (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾール
JPH11508604A (ja) カテプシンｄならびにプラスメプシン▲ｉ▼および▲ｉｉ▼のペプチド模倣インヒビター
WO1989007610A1 (en) RENIN INHIBITORS CONTAINING alpha-HETEROATOM AMINO ACIDS
WO1999055725A1 (en) Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors
PH26816A (en) Diol-containing renin inhibitors
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
EP1279665B1 (en) A process for the preparation of perindopril, its analogous compounds and salts thereof using 2,5-dioxo-oxazolidine intermediate compounds
JPH07607B2 (ja) レニン阻止剤
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
AU2002328954A1 (en) A process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts thereof using 2,5 -dioxo-oxazolidine intermediate compounds
JPH0352477B2 (hu)
SK8752002A3 (en) Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
US5703106A (en) Antagonists of endothelin receptors
KR930007431B1 (ko) 경구용 활성 레닌 억제제
JPH11503419A (ja) ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US7122570B2 (en) Tetrahydrocarbazol derivatives as ligands for G-protein-coupled receptors (GPCR)
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
US4921941A (en) Orally active antiandrogens
JP2921760B2 (ja) フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
JP2008521787A (ja) インドール−２−カルボン酸アミド
JP2641823B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製造法
RU2166503C2 (ru) Производные тиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточное соединение
JP2003525213A (ja) 置換されたグアニジンおよびその使用
US5126451A (en) Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee