HU205349B - Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205349B
HU205349B HU90402A HU40289A HU205349B HU 205349 B HU205349 B HU 205349B HU 90402 A HU90402 A HU 90402A HU 40289 A HU40289 A HU 40289A HU 205349 B HU205349 B HU 205349B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
dimethyl
dihydro
Prior art date
Application number
HU90402A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55009A (en
HU900402D0 (en
Inventor
Paolo Cozzi
Germano Carganico
Maria Menichincheri
Patricia Salvati
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888829292A external-priority patent/GB8829292D0/en
Priority claimed from GB898915222A external-priority patent/GB8915222D0/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU900402D0 publication Critical patent/HU900402D0/hu
Publication of HUT55009A publication Critical patent/HUT55009A/hu
Publication of HU205349B publication Critical patent/HU205349B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű fenil-szubsztituált l,4-dihidropÍridínek imidazolil- és piridilszármazékai, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben
Hét jelentése lH-imidazol-l-il- vagy piridilcsoport;
A jelentése egy közvetlen kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, metilén- vagy etiléncsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rj és R2 egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése helyettesítetlen vagy ómega-helyzetben cianocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg ettől függetlenül a másik jelentése (a) egy R’-O- általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti vagy (b) egy R^-O- általános képletű csoport, amelyben RIV jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol Ph szubsztituálatlan fenilcsoport, Q 2-5 szénatomos alkilénláncot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és Rv jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek meghatározásába beleértjük azok győgyszerészetíleg elfogadható sóit.
Győgyszerészetíleg elfogadható sók alatt elsősorban az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit, például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval vagy foszforsavval, valamint szerves, savakkal, így ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleínsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, fumársavval, metánszulfonsavval vagy szalicilsavval képzett sóit értjük. Mindazonáltal a találmány az (I) általános képletű vegyületek a győgyszerészetíleg elfogadható bázisokkal, például szervetlen bázisokkal, így alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjaival, mindenekelőtt nátriumvagy kálium-, valamint kalcium- vagy magnéziumhidroxiddal, továbbá szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen trietil-aminnal, vagy a természetben előforduló aminosavakkal, előnyösen argininnel képzett sókat, és a belső, úgynevezett ikerionos sókat is magában foglalja.
Az alkil- és alkiléncsoportok egyaránt lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportok közül a metil-, az etil- és a propilcsoport előnyösek. Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül előnyösek, amelyek legfeljebb 4 szénatomosak, elsősorban a metil-, az etil-, a propil-, izopropil- és az izobutilcsoport.
A 2-5 szénatomos alkilénláncként megnevezett csoportok közül előnyösek az etilén-, az 1,1-dimetiPetiién-, valamint az 1-es vagy 2-es szénatomján 2 metilcsoportot viselő írimetiléncsoport.
Ha az R szimbólum hidrogénatomtól különböző jelentésű, akkor előnyös esetben szubsztítuensként a fenilcsoportnak az 1,4-dihidropiridin-gyűrűvel kapcsolódó szénatomjához képest orto-helyzetben találjuk.
Az R’-O- általános képletű csoportban - az Rj és R2 csoportok közül akár csak az egyiket, akár mindkettőt jelenti - R’ előnyösen 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot, mindenekelőtt metil-, etil- vagy izoprop ilcsoportot jelent.
Ha RIV jelentése a fenti meghatározással összhangban (a) általános képletű csoport, akkor a Q szimbólumnak megfelelő alkilénlánc előnyös esetben 1,1-dimetil-etilén-csoport, vagy az 1-es, illetve 2-es szénatomján 2 metilcsoportot viselő írimetiléncsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egyik kiemelkedő jelentőségű csoportját képezik azok - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is -, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt vagy metil- vagy etilcsoportokat jelentenek, és Rt valamint R2 azonos vagy különböző R’-O- általános képletű csoportot - a képletben R’ jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport - jelent.
A fenti vegyületek közül is előnyben részesítjük azokat, amelyeknél az R’ szimbólumnak megfelelő alkilcsoport 1-4 szénatomos, elsősorban metil-, etilvagy izopropi lesöpört.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik kiemelkedő jelentőségű csoportja a találmány szerint olyan vegyületekből - beleértve a győgyszerészetíleg elfogadható sókat is - áll, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt vagy metil-, vagy etilcsoportokat jelentenek, az Rj és R2 szimbólumok egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport, a másik jelentése egy R1V-O- általános képletű csoport, ahol RIV hidrogénatomot jelent, illetve a fenti meghatározásnak megfelelő jelentésű. Az ilyen módon meghatározott, kiemelkedő jelentőségű (I) általános képletű vegyületek esetében is előnyös, ha az R’ szimbólumnak megfelelő alkilcsoport 1-4 szénatomos, mindenekelőtt metil-, etil- vagy izopropilcsoport, és a legértékesebb vegyületek képletében az RIV szimbólumnak megfelelő csoport fent meghatározott, az előzőekben példaként megadott csoportok valamelyike.
Ha az (I) általános képletben Hét piridilcsoportot jelent, akkor előnyösnek azt az esetet tartjuk, amikor az A szimbólummal jelölt csoport, illetve vegyértékvonal a gyűrű 3-as szénatomjához, vagyis a piridin nitrogénatomjához képest meta-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti eljárással előállítható, jellegzetes (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például a következők:
1. dimetil-{I,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)fenÍl]-2,6-dÍinetil-3,5-piridindikarboxilát},
2. etil-metiI-{l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxiIát},
3. dieti]-{l,4-dihidra-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
HU 205 349 Β
4. izopropil-metil-{ 1,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol- 1-il)fenn]-2,6-dimetiI-3,5-piridindikarboxilát},
5. etil-izopropil-{l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
6. [2-(N-benziI-N-metil-amino)-etil]-metil-{l,4- 5 dihidro-4-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
7. [2-(N-benzil-N-metiI-amino)-etil]-etil-{ 1,4-dihidro-4-[3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil3,5-piridindikarboxilát}, Ί0
8. dinietil-{l,4-dihidro-4-[2-(l H-imidazol- 1-il)fenilJ-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
9. dietil-{l,4-dihidro-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-pirid indikarboxilát},
10. etil-metil-{l ,4-dihidro-4-[2-(lH-imidazol- 1-il)- 15 fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxiIát},
11. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-metil-{l,4d ihidro-4-[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-2,6-dimet i 1-3,5 -p ifid ind i karbox i 1 á t},
12. dimetil-{l,4-dihidro-4-[3-(/lH-irnidazül-l-il/- 20 metil)-fenil]-2,6-dimetiI-3,5-piridindikarboxilát},
13. dietil-{l ,4-dihidro-4-[3-(/l H-imidazol-l-il/-metil)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
14. izopropil-metil-{l ,4-dihidro-4-[3-(/l H-imid- 25 azol-1 -il/-metil)-fenil]-2,6-dimeti 1-3,5-piridindikarboxilát),
15. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-metil-{l,4-dihidro-4-[3-(/l H-imidazol- l-il/-metil)-fenil]-2,
6- dimetil-3,5-piridindikarboxilát}, 30
16. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-etil-{l,4-dihidro-4-[3-(/ lH-imidazol-1 -il/-meti l)-fen il]-2,
6- dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
17. dimetil-{ 1,4-dihidro-4-[2-(/lH-imidazol-l-il/)metil)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
21. etil- {1,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]2,6-dimetil-3-karboxil-5-piridinkarboxilát},
23. etil-{l ,4-dihidiO-4-[3-(/lH-imidazol-l-il/-metil)-fe nil]-2,6-dimetil-3-kaiboxil-5-piridinkarboxi- lát},
25. izobutil-metil-{ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3piridil)-fenil}-3,5-piridÍndikarboxilát},
26. d ietil-{ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)fenil]-3,5-piridindikarboxilát},
27. diizobutil-{ 1,4-diliidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát},
28. etil-{l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3-karboxil-5-piridinkarboxilát},
30. [2-(N-benziI-N-metil-amino)-etil]-etil-{l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát},
31. [2-(benzil-N-metil-amino)-etil]-izobutil-{l,4dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5piridindikarboxi lát},
32. dietil-{ 1,4-dihidro-2,6-d imetil-4-[4-(3-piridil)fenil]-3,5-pirid indikarboxilát},
33. etil-{ 1,4-dihidiO-2,6-dimetil-4-[4-(3-piridil)-fenil]-3-karboxil-5-piridinkarboxilát},
34. dietil-{l,4-diliidiO-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridilmetil)-fen il]-3,5-piridindikarboxilát} és
35. etil-{ 1,4-dihdiro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil-metiI)-fenil]-3-karboxil-5-piridinkarboxilát}.
A felsorolt vegyületek - ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom R3 és R4 pedig egyaránt metilcsoportot jelentenek - szerkezetét a sorszámokkal azonosíthatóan az 1. táblázatban összefoglalva adjuk meg.
I. táblázat
Sorszám A „A” kapcsolódási helye a lénilcsoporlhoz R, Hét
1. vegyértékvonal méta -OMe -OMe p=N
2. vegyértékvonal méta -OMe -OEt N
3. vegyértékvonal méta -OEt -OEt í= N -N^
4. vcgyértékvonal méta -OMe -OiPr, f= N -N^
5. vegyértékvonal méta -OEt -OiPr 1= N -N^
6. vegyértékvonal méta -OMe -OCI-bCHj-N^^O^ ^Me F= N -N^
7. vegyértékvonal méta -OEt -OCHjCIIj-nI'^^O '''Me 1= N
HU 205 349 Β
Sorszám A „A” kapcsolódási helye a fenilcsoporthoz Rí Rz Hét
8. vegyértékvonal orto -OMe -OMe r=N
9. vegyértékvonal orto -OEt -OEt, (=N
10. vegyértékvonal orto -OMe -OEt r=N
11. vegyértékvonal orto -OMe -OCHjCHz-N^^O xMe i=N -N^
12. ch2 méta -OMe -OMe r=N
13. ch2 méta -OEt -OEt
14. ch2 méta -OMe -OiPr, f=n
15. ch2 méta -OMe -OCH2CH2-r'T''C^ xMe F=N
16. ch2 méta -OEt -och2ch2-n^0 ^Me f=n “W
17. ch2 orto -OMe -OMe f=n
21. vegyértékvonal méta -OEt -OH p= N
23. ch2 méta -OEt -OH [=N
25. vegyértékvonal méta -OMe -OiBu 45
26. vegyértékvonal méta -OEt -OEt 45
27. vegyértékvonal méta -OiBu -OiBu -0
28. vegyértékvonal méta -OEt -OH 45
30. vegyértékvonal méta -OEt /Bzl -OCH2CH2-N ^Me 4^
31. vegyértékvonal méta -OiBu /Bzl -OCH2CH2-N Me 45
HU 205 349 Β
Sorszám A „A” kapcsolódási helye a rendcsoporthoz R. Rz Hét
32. vegyértékvonal para -OEt -OEt -0
33. vegyértékvonal para -OEt -OH -Ú
34. ch2 méta -OEt -OEt
35. ch2 méta -OEt -OH jO
Az I. táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése:
Me = metil, Et= etil, iPr = izopropil, iBu = izobutil és Bzl = benzil.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, A és Hét jelentése a korábban megadott - egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel együttesen reagáltatunk, amikor is a kapott (I) általános képletű vegyület képletében R, A, Hét, R,, R2, R3 és R4 jelentése a korábban meghatározott, kivéve azt az esetet, amikor R, és R2 valamelyike hidroxilcsoportot jelent, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet valamilyen ammóniumsó vagy -hidroxid jelenlétében egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R, jelentése R’-O- általános képletű csoport - R’ a bevezetőben meghatározott jelentésű - amikor is a kapott (I) általános képletű vegyület képletében R, A, Hét, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott lehet, az Rj és R2 szimbólumok egyaránt R’-O- általános képletű csoportot jelentenek, ahol R’ a korábban megadott jelentésű, továbbá Rí és R2, illetve R3 és R4 egymással azonos jelentésűek; vagy
c) egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R] és R2 jelentése hidroxilcsoporttól különböző, olyan (I) általános képletű vegyűletté alakítunk át, amelynek képletében az Rj és R2 szimbólumok egyike hidroxilcsoportot jelent;
és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a vegyületet felszabadítjuk a sójából.
Az a), b) és c) pontok alatt tárgyalt reakciók kivitelezése során a szerves kémia, elsősorban az 1,4-dihidropiridinek kémiájának ismert szintézismódszereit alkalmazhatjuk. Ilyen eljárásokat írnak le tanulmányukban például U. Eisner és J. Kuthan (Chem. Rév. 72, 1 [1972]), valamint D. M. Stout és A. I. Meyers (Chem. Rév. 82,223 [1982]).
A reakciók esetében többnyire egy úgynevezett általános eljárást követhetünk, miszerint a reagenseket valamilyen alkalmas, inért, szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, piridinben vagy ezek elegyeiben, mintegy 50 °C-tól 150 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
A b) pont alatti reakció kivitelezéséhez használt ammónium-hidroxid lehet például tömény, vizes ammóniaoldat, míg a megfelelő ammóniumsóra példaként az ammónium-acetátot említhetjük.
A c) pont alatt tárgyalt átalakítás lehet például savas vagy lúgos hidrolízis, amikor is valamely (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az R|-CO- és az R2-CO- és az R2-CO- általános képletű csoportok egyikének valamilyen könnyen hidrolizálható, labilis észtercsoport, például cián-etil- vagy terc-butil-észter a megfelelője, a szokásos eljárásokat követve, előnyösen szobahőmérsékleten hidrolizálunk.
Adott esetben valamely (I) általános képletű vegyületből sót képezünk, vagy sójából felszabadítjuk a vegyületet.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, ismert vegyületekből állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek szintén ismert, az irodalomban már korábban leírt vegyületek, vagy ugyancsak ismert kiindulási vegyületekből, ismert eljárások alkalmazásával, például egy megfelelő szubsztituált (VI) általános képletű észter a képletben R, A és Hét az előzőekben már megadott jelentésűek, RV1 jelentése pedig 1-6 szénatomos alkilcsoport - redukciójával állíthatók elő. A redukció kivitelezése valamilyen alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, mintegy -80 °Ctól az átlagos környezeti hőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban, valamilyen megfelelő redukálószer, például diizobutil-alumínjum-hidrid jelenlétében történhet.
Egy másik eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű alkoholok - a képletben R, A és Hét jelentése az előzőekben megadottakkal azonos - oxidációjával is előállíthatjuk. Az oxidáció kivitelezése során azokat az ismert eljárásokat követhetjük, amelyekből számosat leírtak már (például J.
HU 205 349 Β
March is az „Advanced Organic Chemistry” [John Wiley and Sons, 1985] 1057-1060, oldalain) primer alkoholoknak a megfelelő aldehidekké történő oxidációja kapcsán.
Mindezeken túlmenően, azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A vegyértékvonalat szimbolizál, a (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben R és Hét az előzőekben megadott jelentésű - oxidációjával is előállíthatjuk. Az ilyen típusú oxidációs reakciók is jól ismertek, egy ilyen eljárást követve például króm(VI)-oxiddal ecetsavanhidridben végezhetjük az oxidációt.
A (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek többnyire ismert, már korábban leírt vegyületek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatók. Ilyen eljárásokat ismertet például a szakirodalom az alábbi publikációkban: J. Med. Chem. 24, 1475 (1981): J. Med. Chem. 24,1149 (1981) és 173 172 A2 számú európai szabadalmi bejelentés. Azokat a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket például, amelyek képletében Hét jelentése lH-imidazol-l-il-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy imidazollal vagy annak valamilyen sójával, például nátriumsójával reagáltatunk egy (IX) vagy (X) általános képletű vegyületet - a képletekben R, A és RVI előzőekben megadott jelentésűek, X pedig valamilyen alkalmas kilépő csoportot, például halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, illetve tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoportot jelent - a szerves szintetikus kémiában általánosan alkalmazott eljárást követve.
A (IX) és (X) általános képletű vegyületek valamennyien ismertek.
Atalálmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek elsősorban a tromboxán-szintetáz működését és így a tromboxán A2 (TXA2) keletkezését gátló, valamint kalcium-antagonista hatásuk jelentős.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a TXA2 szintézisét gátló hatását kezeletlen patkányokból nyert vérrel, vagyis in vitro kísérletekben, valamint a hatóanyaggal kezelt patkányoktól vett vérrel, azaz ex vivő kísérletekben vizsgáltuk. A vizsgálat alapjául a teljes vér alvadása közben, valamint az izolált glomerulusokban képződő TXB2 meghatározása szolgált.
Az in vitro kísérleteket a következőképpen végeztük:
A hatóanyagoknak a TXA2 szintézisére gyakorolt gátló hatását csökkentett tömegű vesével rendelkező, úgynevezett RRM patkányokból (RRM a megfelelő angol kifejezés „reduced renal mass” rövidítése) nyert szérumban, illetve ilyen patkányokból izolált glomerulusokban határoztuk meg. A vese tömegének több mint 70%-át eltávolítva ugyanis, a maradék vesével élő patkányoknál magas vérnyomás, fehérjevizelés és vesezsugorodás lép fel. Azonkívül a maradék vesével élő patkányok esetében a normális veséjű patkányokhoz képest a vizelettel fokozott tromboxánkiválasztást figyeltek meg (Purkerson és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,193 [1985]).
Az éterrel elkábított állatoktól a hasi aortából vettük a vért, majd azonnal 0,5 ml-es részekre osztottuk, és a vizsgálandó hatóanyagok, illetve összehasonlító anyagok, így dazoxiben (Randall és munkatársai: Thromb. Rés. 23, 145 [1981]), amely egy ismert tromboxán-szintetáz inhibitor, valamint acetil-szalicilsav (ASA), amely ismert ciklooxigenáz inhibitor, megfelelő mennyiségeit tartalmazó csövekbe töltöttük. A csövekbe helyezett mintákat ezután 37 °C-on állni hagytuk 1 óra hosszáig, hogy a vér megalvadjon, majd 10 percen át 3000 percenkénti fordulatszámmal centrifugáltuk, és a szérumot elkülönítve, azt a mérés elvégzéséig -20 °C-on tároltuk. A TXB2szint meghatározását egy korábbi közleményben ismertetett eljárással (Patrono és munkatársai: Thromb. Rés. 17, 3/4, 317 [1980]), nagy érzékenységű antitesteket alkalmazva, radioimmunoassay (RIA) módszerrel végeztük.
A vese kéregállományából a glomerulusok izolálását egy korábbi közleményben (Patrignani és munkatársai: J. Pharm. Exp. Ther. 228. 472 [1984]) leírt módon végeztük. A 4 patkányból nyert glomerulusokat egyesítve módosított Krebs-féle pufferoldatban (pH = 7,3) szuszpendaltuk, majd 1 ml-es részekre osztottuk, és minden egyes mintához meghatározott mennyiségű vizsgálandó hatóanyagot, illetve összehasonlító anyagot adtunk. A TXA2 szintézisét a minták 37 °C-on, rázatás közben, I órán át folytatott inkubálásával váltottuk ki, azután a mintákat +4 °C-on centrifugáltuk, a felülűszókat elkülönítettük, és a RIA-mérés elvégzéséig -20 °C-on tároltuk.
Az ex vivő kísérleteket az alábbiak szerint végeztük:
RRM patkányoknak szondán keresztül, orálisan adtuk a hatóanyagok 2,5 mg/kg dózisait 0,5%-os metocelben. 1 órával a kezelést követően az állatokat éterrel elkábítottuk, a hasi aortából vért vettünk, és a vért 1 órán át 37 °C-on tartva hagytuk megalvadni. A mintákat ezután centrifugáltuk, a szérumot elkülönítettük és -20 °C-on tároltuk a mérés elvégzéséig.
A találmány szerinti vegyületek mind az in vitro, mind az ex vivő körülmények között végzett vizsgálatok során jelentős hatást mutattak. Kiváltképpen az FCE 24 265 jelű vegyület vagyis a dietil-{l,4-dihidro4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát) és az FCE 26 055 jelű vegyület, vagyis a dietil-{l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]3,5-piridindikarboxilát} gátolták kifejezetten a TXA2 szintézisét a teljes vérben, és hétszer, illetve háromszor hatásosabbnak bizonyultak az összehasonlító vegyületként vizsgált dazoxibennél, valamint 247-szer, illetve 90-szer erősebb hatásúnak bizonyultak az acetil-szalicilsavnál. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
A TXB2 szintézisére gyakorolt hatás in vitro körülmények közölt, RRM patkányokból nyert teljes vérben.
A számadatok az IC50-értékeket (M) mutatják, a statisztikai szórás megbízhatósága: P - 0,95.
HU 205 349 Β
A vizsgált vegyület Teljes vér
FCE 24 265 1.7xl0'7 (l.lxlO'7-2,4xl0‘7)
FCE 26 055 4,5xl0-7(2,02xl0'7-9,lxl0'7)
DAZOXIBEN 1,2xl0'6 (6,8xl0'7 — 1,9xl0*6)
ASA 4,2xl0'5 (3,lxlO-5-5,6xlO-5)
Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ugyancsak gátolják a TXB2 képződését a glomerulusokban. Különösen az FCE 24 265 jelű vegyület, azaz a dietil-{1,4-dihidro-4[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dÍmetil-3,5-piridindikarboxilát} mutatott jelentős hatást, miszerint 4,7-szer, illetve hozzávetőlegesen 4000-szer bizonyult hatékonyabbnak a glomeruláris TXB2-szintézis gátlásában, mint az összehasonlító anyagként vizsgált dazoxiben, illetve ASA. Az eredmények összefoglalása a 3. táblázatban látható.
3. táblázat
A TXB2 szintézisére gyakorolt hatás in vitro körülmények között, RRM patkányokból izolált glomerulusokban. A táblázat számadatai az IC50-értéket (M) mutatják a statisztikai szórás megbízhatósága: P = 0,95.
Vizsgált vegyület Teljes vér
FCE 24265 3,6xl0'8 (2,9xl0‘8 - 4,8x10’8)
Dazoxiben l,7xl0'7 (1,2x10-7-2,2x10-7)
ASA L4X10'4 (Ι,ΙχΙΟ’4-l,7xl0-4)
Az ugyanezzel a hatóanyaggal, vagyis az FCE 24 265 jelű vegyűlettel ex vivő körülmények között, patkányokon végzett vizsgálatok szintén jelentős TXA2-szintézist gátló hatást mutattak. A vegyület orális ED50 értékét 2,3 mg/kg-nak találtuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalcium-antagonista hatását in vitro körülmények között, tengerimalacok beléből készült preparátumon vizsgáltuk, nevezetesen mértük a káliumionokkal kiváltott összehúzódásra gyakorolt hatást.
Mintegy 250-300 g testtömegű, hím, albínó tengerimalacokat áldoztunk fel eme a célra, amelyekből az ileum terminális részét az állatok leölése után azonnal kivettük, átmostuk, és 10 ml Tyrode-oldatot tartalmazó, 37 °C-on tartott, 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázeleggyel átáramoltatott fürdőbe helyeztük, A vizsgálat során a bélpreparátumot 1 g tömeggel terheltük, és az öszszehúzódást egy Basile DY1 izometrikus transzduktorral, valamint egy Watanabe Mark V írószerkezettel regisztráltuk. A 60 mM káliumion-koncentráció hatására végbemenő összehúzódások mértékét 15 percenként, a vizsgálandó hatóanyag növekvő mennyiségének jelenlétében, illetve hatóanyag nélkül meghatároztuk, és az antagonista hatást IC50-értékben fejeztük ki. Az IC50-érték a vizsgálandó anyagnak azt a moláris koncentrációját jelenti, amely a káliumionokkal kiváltott összehúzódás mértékét 50%-kal csökkenti.
Az (I) általános képletű vegyületek ebben a tesztben is kifejezetten hatásosnak bizonyultak. így például az FCE 24 265 jelű vegyület, azaz a dietil-{l,4-dihidro-4[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}, az FCE 26 225 jelű vegyület, azaz a [2(benzil-metil-arnino)-etil]-etil-{l,4-dihidro-2,6-dimetil4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát} és az FCE 26 055 jelű vegyület, azaz a dietil-{l,4-dihidro2,6-dimetil-4-[3-(3-peridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát} 3xl0'8 és 3xl0’6 M közötti koncentrációban dózisfüggőén gátolták a bélpreparátum káliumionokkal kiváltott összehúzódását. Az IC50-értékek a vegyületek fenti sorrendjében a következők: 6,2xlO'8M, 6,4xl0’8 M és Ι,ΙχΙΟ-7M.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a TXA2 keletkezését szelektíven gátló tulajdonságuknál fogva értágító, valamint a vérlemezkék aggregációját gátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és alkalmasak a trombózis minden típusának, továbbá a perifériás érbetegségek és a szívkoszorú-verőér betegségeinek kezelésére. Valójában az történik, hogy a TXA2 termelődésének gátlása csökkenti az isémiát okozó vérrögök keletkezésének, továbbá az érszűkület kialakulásának valószínűségét, változatlan marad viszont - vagy fokozódik - a PGI2 termelődése, aminek következtében az erek tágulnak, javul a szövetek vérellátása, és az érfalak is bizonyos védelmet élveznek,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek másik alkalmazási lehetősége a migrén kezelése. Ismeretes például, hogy migrén esetében sikerült kimutatni egy, a vérlemezkékben végbemenő fokozott TXA2-termelés hatására kialakuló, kiterjedt érszűkületet (J. Clin. Pathol. 24,250 [1971]; J. Headache 17,101 [1977]).
Cukorbetegség esetében a vérlemezkékben végbemenő fokozott TXA2-termelést és a malonaldehid (MDA) keletkezését bizonyították és összefüggésbe hozták a hajszálerek elzáródásával, mint a betegség egyik jellemző tünetével (Metabolism 28, 394 [1979]; Eu. J. Clin. Invest. 9, 223 [1979]; Thrombosis Haemost. 42, 983 [1979]; J. Láb. Clin. Med. 97, 87 [1981]). A fentiek ismeretében tehát kézenfekvőnek látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat cukorbajban szenvedők kezelésére is alkalmazzuk, elsősorban a hajszálérbántalmak kiküszöbölése végett.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyulladásgátlóként is hasznosíthatjuk. Köztudott, hogy például a Karcagén okozta granulomából nyert folyadék hatására in vitro körülmények között az arachidonsavból TXA2 keletkezik, továbbá hogy az ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél a szinoviális folyadékban a TXA2 szintje megemelkedik csakúgy, mint patkányoknál a karragennel kiváltott gyulladásos váladékban (Prostaglandins 13, 17 [1977]; Scand. J. Rheum. 6, 151 [1977]).
Újabban azt is sikerült kimutatni, hogy a fokozott TXA2-termelésnek szerepe van a magasvémyomás-belegség kialakulásában, ezért a TXA2 szintézisének specifikus inhibitorai alkalmasak lehetnek a magas vérnyomás kezelésére (Eu. J. Pharmacol. 70, 247 [1981]).
HU 205 3 49 Β
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek. valójában vérnyomáscsökkentő készítmények hatóanyagaiként is hasznosíthatók.
Megfigyelték, hogy a terhesség okozta magas vérnyomás eseteiben fokozott a TXA2 szintézise, és csökkent mértékű a prosztaciklin-termelődés (Am. J. Obstet. Gynecol. 157, 325 [1987]). Ilyen kórkép kezelésére tehát felhasználható a tromboxán-szintetáz működését gátló vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását tartósan kanülált SHR (spontán hipertóniás) patkányokon vizsgáltuk.
Alotánnal altatott patkányok jobb oldali nyaki verőerébe katétert (PE50 Clay Adams) ültettünk be, miáltal az éren belüli vérnyomást közvetlenül mérhettük.
Két nappal a műtét után az állatokat Ballman-féle ketrecbe helyeztük, és a verőérbe ültetett katétert egy Stathman P23 Db nyomás-jelátalakítóhoz, az utóbbit pedig egy Beckman R6II BP sokcsatornás írószerkezethez csatlakoztattuk, ilyen módon folyamatosan regisztrálva a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A méréseket közvetlenül a kezelést megelőzően, valamint a hatóanyag, illetve a vivőanyag (0,5%-os metocel) beadásától számított 0,5,1,2, 4 és 6 óra múlva végeztük.
A fenti tesztben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatásosnak találtuk. Például az FCE24265 jelű vegyület kifejezett vérnyomáscsökkentő hatást mutatott, a hatás gyorsan jelentkezett, a maximumot (-30±4 mmHg) már 30 perccel a beadást követően elérte. A kezelés után 3 óra múlva a vérnyomás normalizálódott. Nem tapasztaltuk a szívfrekvencia változását.
Kimutatták továbbá az emésztőszervi fekélyek kialakulásánál is a TXA2 szerepét, ami a gyomoreiekre gyakorolt erőteljes érszűkítő hatással kapcsolatos, következésképpen ezen a területen is eredményt várhatunk a TXA2 szintézisét gátló hatóanyagoktól (Natúré 202, 472 [1981]). Atalálmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek javallatai között csakugyan szerepel az emésztőszervi fekélybetegség.
A találmány szerinti vegyületeket daganatellenes szerként is hasznosíthatjuk. Ismereteink szerint például a TXA2 szintézisének szelektív inhibitorairól kimutatták, hogy csökkentik a tüdőben a metasztázisok számát, és lassítják a daganatok növekedését (Natúré 295, 188 [1982]).
A TXA2 termelődése és a kalciumtranszport közötti összefüggést tekintve újabban néhány szerző lehetőséget lát arra is, hogy a specifikus TXA2-szintetáz-gátlókat - ilyenek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek is - a csontritkulás, például a klimax utáni csontritkulás kezelésére úgyszintén alkalmazzák (Prostaglandins 2/, 401 [1981]).
A fentieken kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint hatóanyagokat javallják angina pectoris és szívelégtelenség esetén is. E tekintetben rá kell mutatnunk arra az ismert tényre, hogy például magas TXB2-szintet találtak Prinzmetal-anginás betegeknél (Prostaglandins and Med. 2, 243 [1979]), valamint visszatérő anginás rohamoktól szenvedő betegeknél (Sixth Intem. Congress on Thrombosis, MonteCarlo, 1980. október, 140. előadás-kivonat).
Atalálmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a vérlemezkék aggregációját gátló hatását in vitro és in vivő körülmények között is vizsgáltuk, például némi módosítással Born (Bőm G. V. R.: Natúré 194, 927 [1962]) és Silver (Siker M. J.t Science 183,1085 [1974]) módszerét alkalmazva.
Azt találtuk, hogy in vitro körülmények között az emberi vérplazmában kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják. Ezeket a vegyületeket tehát felhasználhatjuk esetleges mesterségesen fenntartott keringés esetén, amelyre szívműtét, például érbeültetés (by-pass) vagy egyéb szervátültetés, illetve művesekezelés alkalmával kerülhet sor, a vérlemezkék veszteségének kiküszöbölésére vagy csökkentésére.
Kimutatták továbbá, hogy például az endotoxinok hatására vagy vérveszteség következtében fellépő keringési sokk is kapcsolatba hozható a fokozott TXA2teneelődéssel, ezért ilyen kórképek esetében is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket.
Mindezeken felül az asztma gyógyszeres kezelésénél, a bronchiális túlérzékenység leküzdésére is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. A TXA2 állatkísérletekben kimutatott hörgőszűkítő hatása alapján (Br. J. Pharmacol. 82, [3] 565 [1984]) megítélhetjük az asztma kialakulásában betöltött szelepét. A 2 205 494 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a TXA2-szÍntetáz-gátlóknak a vérlemezke-aktiváló faktor (Piatelet Activating Factor, rövidítve PAF) által patkányokon kiváltott hörgőgörcsöt kivédő hatását is közölték.
Ugyancsak hasznosnak találtuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint hatóanyagokat különböző vesebetegségek, például glomerulonephritis, cukorbajos vesemegbetegedés, valamint a lupus erithematous másodlagos következményeként fellépő vesebántalmak kezelésére, továbbá a ciklosporin A okozta nephrosis megelőzésére és/vagy kezelésére. Újabban állatkísérletek során, különböző immunológiai és nem immunológiai folyamatok eredményeként kialakult vesekárosod ássál kapcsolatban bizonyították - és ez emberre nézve is igaznak bizonyult -, hogy összefüggés van a vesén belüli fokozott TXA2-termelés és a krónikus glomeruláris megbetegedés kifejlődése között (J. Clin. Invest. 75,94 [1985]; J. Clin. Invest. 76, 1011 [1985]).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ugyancsak felhasználhatjuk a vese- vagy szívátültetés után jelentkező kilökődés megakadályozására. Tény, hogy a szervátültetést követően a vizelettel történő fokozott TXB2-iiritésről, valamint a teljes vér megnövekedett TXA2-szintetizáló képességéről számolnak be mind a patkányok, mind az ember esetében (Láncét 1981,431; Transplantiton 43,346 [1987]).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy további alkalmazási lehetőségének a hiperlipémia,
HU 205 349 B nevezetesen a hiperkoleszternémia és hipertrigliceridémia mint másodlagos veseeredetű tünetegyüttes kezelése mutatkozik. A hiperlipémia emberen a nephrosis mindennapos kísérője (New Engl. J. Med. 312, [24] 1544 [1983]), és állatkísérletekben is megnövekedett triglicerid- és koleszterinszintet észleltek doxorubicinnel kiváltott nephrosis esetén (Expt. Mól. Pathology 39, 282 [1983]). A betegség kialakulásában szerepet tulajdonítanak a vizelettel történő fokozott albuminürí-’ tésnek (Kidney International 32,813 [1987]).
Ugyancsak kimutatták koleszterinnel etetett nyulakon - a táplálkozás okozta ateroszklerózisnak ez az egyik állatkísérletes modellje -, hogy az arachidonsavmetabolizmusa fontos szerepet játszik a korai károsodások kialakulásában. Közelebbről meghatározva, a metabolizmusnak a TXA2 irányából a PGE2 irányába történő elmozdítása visszaszorítja az érfalkárosodások, például plakkok kifejlődését hiperkoleszterinémia esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonfelül együttesen alkalmazhatók trombolitikus hatású szerekkel (például tPA, sztreptokináz, pro-urokináz) abból a célból, hogy csökkentsük az utóbbi hatóanyagok dózisait a trombózis gyógyszeres kezelése folyamán, illetve hogy csökkentsük az újbóli elzáródás vagy esetleges vérzés előfordulásának valószínűségét.
Tovább folytatva a vegyületek hatáselemzését és rátérve a kalcium-antagonista hatásra - az ilyen hatású vegyületeket nevezik kalcium-csatorna-blokkoló vagy kalcium-kapu-blokkolónak is - azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon tulajdonságuknál fogva, miszerint az ingerelhető szívizomsejtek membránjában, illetve a szívkoszorúsereket, valamint az artériákat körülvevő simaizomsejtek membránjában meggátolják a kalciumionok transzportját, alkalmasak a miokardiális és szívkoszorúserek, továbbá a perifériás artériák tónusának szabályozására.
A fenti hatásuknak köszönhetően a vegyületek alkalmazása magasvérnyomás-betegség, angina, tachikardia és miokardiális aritmia, valamint cerebrális isémia és migrén kezelésére még inkább indokoltnak látszik. Sőt, mivel az atheroma kifejlődésével kapcsolatos, az érfalakban végbemenő kalcium-felhalmozódást is befolyásolják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, továbbá tekintettel a vérlemezkék aggregációját gátló hatásukra, további alkalmazást nyerhetnek az ateroszklerózís gyógyszereinek hatóanyagaiként.
Nem mulaszthatjuk el a figyelmet felhívni arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mint kettős támadáspontú hatóanyagok, nevezetesen tromboxán-szintetáz inhibitorok és kalcium-antagonisták, különlegesen előnyös, szinergetikus hatást mutathatnak azokban a kóros állapotokban, amelyeknél az érszűkület valamilyen összetett mechanizmus következménye, és kapcsolatba hozható a TXA2 fokozott bioszintézisével.
Összefoglalva tehát az eddigieket, kimondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különlegesen előnyösen alkalmazhatók bizonyos betegségek, így magas vérnyomás, időszakos anginás rohamok, agyi isémia, migrén, előrehaladott vesezsugorodás és ateroszklerózís megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok toxicitása elhanyagolhatóan alacsony, ezért terápiás alkalmazásuk teljesen biztonságos. 9 órán átéheztetett egereket és patkányokat a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok egyszeri, növekvő dózisaival kezeltünk orálisan, majd az állatokat ketrecekbe helyezve normálisan elláttuk táplálékkal. Példaképpen az FCE 24 265 jelű vegyületet említve, 7 nappal a kezelés után elvégzett kiértékelés alapján a vegyület tájékoztató akut toxicitása (LD50) 800 mg/kg fölötti értéknek adódott. A terápiás index nagysága tehát arra utal, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biztonsággal alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
Különböző klinikai tünetcsoportok esetében alkalmazva a vegyületeket az adagolásánál, mint általában, figyelembe kell venni a kórelőzményt, a beadás módját, továbbá a gyógyszerformát, valamint a páciens korát, testtömegét és fizikai állapotát.
Rendes körülmények között az orális alkalmazás minden olyan esetben megfelelő, amikor ilyen gyógyszerekre szükség lehet. Az intravénás injekciót vagy infúziót akut esetekben részesítjük előnyben. Tartós kezelésre inkább tartjuk megfelelőnek az orális vagy parenterálís alkalmazást, az utóbbi alatt például intramuszkuláris injekciót értve.
A dózisszintet illetően azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül például a dietil-{l,4-dihidro-4-[3-(lH-imídazol-l-il)fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát} vagy a dietil-{l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5 -pirid indikarboxilát) orális dózisa felnőtt embernek naponta 1-3 alkalommal 5 és 500 mg, előnyösen 20 és 150 mg között lehet. Természetesen a dózisokat és a kezelés gyakoriságát annak figyelembevételével kell mindenkor megállapítani, hogy a lehető legkedvezőbb terápiás hatást érjük el.
Amint már mondottuk, a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is.
Az előállítandó gyógyszerkészítmény jellegét természetesen meghatározza a hatóanyag alkalmazásának kívánt módja. A gyógyszerkészítmények előállítása általánosan ismert és alkalmazott eljárásokkal, a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával történhet. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat alkalmazhatjuk például vizes vagy olajos oldat, illetve szuszpenzió, valamint tabletta, pirula, kapszula, szirup, csepp vagy kúp formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó orális gyógyszerkészítményként előnyös például a cukor- vagy filmbevonatos tabletta, a pirula vagy zselatinból készült kapszula, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még hígítószereket, így laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot és cellulózt; síkosító anyagokat, így szilícium-dio9
HU 205 349 Β xidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, így keményítőt, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt, gumiarábikumot, tragakantot és poli(vinil-pirrolidon)-t; a szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, alginsavatés alginátokat, valamint nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgő keverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, dodecil-szulfátot; továbbá általában minden olyan nem toxikus, farmakológiailag inaktív anyagot, amelyeket gyógyszerkészítmények előállítása során a gyakorlatban alkalmaznak.
Az említett gyógyszerkészítmények gyártása ismert eljárások alkalmazásával történhet, amely magában foglalja például az alkotórészek összekeverését, granulátum készítését, a tablettázást, valamint cukor- vagy filmbevonat készítését.
Az orális alkalmazásra szánt, folyékony gyógyszerforma, amely a hatóanyagot diszpergált állapotban tartalmazza, lehet például szirup, emulzió vagy szuszpenzió. A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy glicerint és szacharózt és/vagy mannitot és/vagy szorbitot.
A szuszpenziókhoz és emulziókhoz vivőanyagként például természetes eredetű mézgákat, agart, nátriumalginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-celIulőzt vagy poli(vinil-alkolhol)-t alkalmazhatunk.
Készíthetünk intramuszkuláris injekcióhoz alkalmas szuszpenziókat vagy oldalakat is, amelyek a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekció vagy infúzió céljára alkalmas oldatok vivőanyaga például steril víz lehet, illetve még kedvezőbb, ha steril, izotóniás sóoldattal készül az injekciós oldat.
A végbélkúpok úgy készülhetnek, hogy a hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal, így kakaóvajjal, polietilénglikollal, egy poli(oxi-etiIén)-zsírsavészter alapú felületaktív anyaggal vagy lecitinnel kombináljuk.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de nem kívánjuk találmányunkat kizárólag a példákra korlátozni. A példákban előforduló rövidítések, így OMe, OEt, OiPr, Et2O és AcOH jelentése a fenti sorrendben: metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport, dietiléter és ecetsav.
1. példa
17,2 g (0,1 mól) 3-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehid, 26 g (0,2 mól) etil-acetoacetát, 5 ml tömény ammóníum-hidroxid és 25 ml vízmentes etanol elegyét 6 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 500 ml jeges vízre öntjük és metilén-dikloriddal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kalcium-kloridon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterből átkristályosítva 25,7 (65%) dietil{l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil3.5- piridin-dikarboxilát}-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 202-204 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás oldószerrendszer: kloroform-metanol-ecetsav 90:10:1 esetén Rf = 0,53.
NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 1,23 (t, 6H, CH2C//3); 2,38 (s, 6H, = C-C//3); 4,12 (q, 4H, CH2CH3); 5,08 (s, ÍH, CH a dihidropiridin 4-helyzetében); 6,27 (széles s, 1H, NH); 7,1-7,4 (m, 6H, a fenilcsoport és az ímidazol CH = CH protonjai); 7,82 (széles s, ÍH, N-Cff-N).
A 3-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehidet úgy állítjuk elő, hogy diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő etil-észtert, amelynek olvadáspontja 76-78 °C (Et2O), és amelyet viszont a megfelelő szabad savból kapunk.
A 3-(lH-imídazol-l-il)-benzoesavat 3-bróm-benzoesavból állítjuk elő úgy, hogy azt nitrobenzolban, kálium-karbonát és réz(I)-bromid jelenlétében, visszacsepegő hűtő alatt forralva imidazollal reagáltatjuk.
A bemutatott eljárást követve állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
Dietil-{1,4-dihidro-[3-(/lH-imidazol-l-il/-metil)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}, amelynek olvadáspontja 196-199 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás oldószerrendszer: kloroform-metanol 98: 8 esetén Rf= 0,57.
NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 1,21 (t, 6H, CH2CH3); 2,30 (s, 6H, = C-CH3); 4,08 (q, 4H, CH2CH3); 4,98 (s, 1H, CH a dihidropiridin 4-helyzetében); 5,09 (s, 2H, = C-C/ή,-Ν); 5,77 (s, ÍH, NH); 6,8-7,7 (m, 7H, a fenilcsoport és az imidazol CH = CH protonjai).
Dimetil-{l,4-dihidiO-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]2.6- dimetil-3,5-piridindikarboxilát}, amelynek olvadáspontja 212-216 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás oldószerrendszer: kloroform-metanol 95:5 esetén Rf= 0,28.
NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 2,43 (s, 6H, =CC//3); 3,71 (s, 6H, COOCU3); 5,17 (s, ÍH, CH a dihidropiridin 4-heIyzetében); 5,80 (s, 1H, NH); 7,1-7,5 (m, 6H, a fenilcsoport és az imidazol CH = CH protonjai); 7,9 (széles s, 1H, N-C//-N).
D ietil-{ 1,4-dihidro-4-[2-(lH-ímidazol-l-il)-fenil]- 2,6dimetil-3,5-pirídíndikarboxilát}, amelynek olvadáspontja 208-210 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás oldószerrendszer kloroform-metanol 90: 10 esetén Rf= 0,57.
Dietil-{2,6-dietil-l ,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-i l)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát}, amelynek olvadáspontja 171-172 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás oldószerrendszer: kloroform-metanol 180:20 esetén Rf= 0,66.
NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 1,21 (m, 12H,
2xCO-O-CH2-C7/3+2x = C-CH2-C773); 2,63 (dq,
2H, 2x = C-CHAHB-CH3); 2,88 (dq, 2H, 2x = CC77A-CH3); 4,10 (m, 4H, 2xCO-O-CH2-CH3); 5,06 (s, ÍH, CH a dihidropiridin 4-helyzetében); 6,12 (széles s, 1H, NH); 7,10-7,40 (m, 6H, CH a fenilcsoport 2,4,5,6-helyzetében és az imidazol 4,5-helyzetében); 7,95 (s, ÍH, CH az imidazol 2-heIyzetében).
HU 205 349 Β
Dietil-{í,4-dihidro-4-[5-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát},
NMR spektrum (CDC13; d ppm): 1,23 (t, 6H, 2xCOO-CH2-C//3); 3,27 (s, 6H, 2x = C-C//3); 2,66 (s,
3H, CH3 a fenilcsoport 2-helyzetében); 4,14 (q, 4H,
2xCO-O-C//2-CH3); 5,22 (s, IH, CH a dihidropiridin-4-helyzetében); 6,36 (s, IH, NH); 7,00-7,40 (m, 5H, CH a fenilcsoport 3,4,6-helyzetében és az imidazol 4,5-helyzetében); 8,15 (s, IH, CH az imidazol 2-helyzetében).
Tömegspektrum: m/z 409 M+.
Dimetil-{l,4-dihidro-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát).
Dimetil-{1,4-dihidro-4-[3-(/lH-imidazol- l-il/-metil)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}.
Dimetil-(l,4-dihidro-4-[2-(/lH-imidazol-l-il/-metil)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxiIát}.
2. példa
0,27 g (1,56 mmól) 3-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehidet, 0,204 g (1,56 mmól) etil-acetoacetátot és 0,18 g (1,56 mmól) metil-(3-amino-krotonát)-ot 10 ml etanolban reagáltatunk visszacsepegő hűtő alatt forralva 6 órán át. Az elegyet ezután 20 ml jeges vízre öntjük, és a vizes oldatot metilén-dikloriddal többször extraháljuk. Az oldószeres extraktumokat összeöntjük, kalcium-kloridon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1 : 4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott etil-metil-{l,4-dihidro-4-[3-(lHimidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindÍkarboxilát} tömege 0,36 g (60%), olvadáspontja 197-200 °C. A vékonyréteg-kromatogramot klorofonn és metanol 90 : 10 arányú elegyében fejlesztjük ki, Rf = 0,64. NMR-spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 1,10 (t, 3H, CH2Ctf3); 2,28 (s, 6H, = C-C//3); 3,57 (s, 3H, CO-OC//3); 4,01 (q, 2H, C//2-CH3); 4,93 (s, IH, a dihidropiridin 4-heIyzetében); 7,05-7,6 (m, 6H, a fenilcsoport és az imidazol CH = CH protonjai); 8,09 (dd, IH, N-CH-N); 8,88 (s, IH, NH).
Ugyanilyen módon eljárva a megfelelő kiindulási vegyületekböl állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(2-Ciano-etil)-etil-(l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazoll-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}. NMR-spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 1,10 (t, 3H, CH2C//3); 2,28 (s, 6H, = C-C//3); 2,58 (t, 2H, CO-OCH2-C//2-CN); 4,01 (q, 2H, CH2-CH3); 4,05 (t,
2H, CO-O-C//2-CH2-CN); 4,93 (s, IH, CH a dihidtOpiridin 4-helyzete); 7,05-7,6 (ni, 6H, a fenilcsoport és az imidazol CH = CH protonjai); 8,09 (dd, IH, N-CH-N); 8,88 (s, 1H, NH). [2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil]-etil-{ 1,4-d ihidro4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}. Vékonyréteg-kromatográfiás oldószerrendszer: kloroform-metanol 95 : 5 esetén Rf= 0,34. NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 1,22 (t, 3H, CO-OCH2-C//3); 2,20 [s, 3H, N(C//3)(CH2-Ph)]; 2,37 (s,
6H, 2x = C-C//3); 2,69 (t, 2H, CH2-N(CH3)(CH2Ph)]; 3,50 [s, 2H, N(CH3)(CH2-Ph)]; 4,11 (q, 2H,
CO-O-CH2-CH3); 4,21 (t, 2H, CO-O-CZ/2-CH2);
5,11 (s, IH, CH a dihidropiridin-4-helyzete); 5,89 (s,
IH, NH); 7,10-7,40 (m, UH, CH a fenilcsoport
2,4,5,6-helyzetű és az imidazol 4,5-helyzetű protonjai, valamint az észtercsoport aromás gyűrűjének protonjai); 7,78 (dd, IH, CH az imidazol 2-helyzetben).
Tömegspektrum: m/z 514 M+.
Éti l-metil-{ 1,4-dihidro-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}.
[2-(Benzil-metil-amino)-etil]-metil-{l,4-dihidro-4[2-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}.
Izopropil-metil-(l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)fenil]-2,6-dimetÍl-3,5-pirídindikarboxilát).
Etil-izopropil-{ 1,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)fen il]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát).
[2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil]-metil-{l,4-dihidiO-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxi lát}.
[2-(N-Benzil-N.-metil-amino)-etil]-{l,4-dihidro-4[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}.
3. példa ml 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml etanol elegyében 2 g (4,76 mmól) (2-ciano-etil)-etil-{l,4-dihidro-4-[3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát)-ot kevertetünk szobahőmérsékleten 12 órán át. A reakcióelegyet ezután 40 ml vízzel meghígítjuk és extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázis pHját 1 N sósavval 6-ra állítjuk, és a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott etil-{l ,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-Íl)-fenil]-2,6-dimetil-3-karboxil-5-piridin-karboxilát}-víz (1/1) tömege 0,87 g (50%), olvadáspontja 117-121 °C. A vékonyréteg-kromatogramot kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyével fejlesztjük ki, Rf = 0,31.
NMR-spektrum (DMSO; δ ppm): 1,10 (t, 3H, CH2C//3); 2,22 (s, 6H, 2x = C-C//3); 4,02 (q, 2H, COO-C//2-CH3); 4,92 (s, IH, CH a dihidropiridin 4helyzetében); 7,0-7,6 (m, 6H, a fenilcsoport 2,4,5,6helyzetű és az imidazol 4,5-helyzetű protonjai); 8,05 (dd, IH, CH az imidazol 2-helyzetében); 8,75 (s, ΙΗ,ΝΗ).
Az itt leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
Éti l-{ 1,4-dihidiO-4-[3-(l H-im idazol-l-il)-fenil]-2,6dimetil-3-karboxil-piridinkarboxilát).
4. példa
1,2 g (0,0065 mól) 3-(3-piridil)-benzaldehid, 1,7 g (0,0131 mól) elil-acetoacetát, 1,52 ml 30%-os ammónium-hidroxid és 10 ml vízmentes etanol elegyét 4 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forralva, majd 2 napon át szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk. Az elegyet ezután jeges vízre öntjük, a vizes oldatot metilén-dikloriddal többször extraháljuk, majd az oldószeres extraktumokat egyesítjük, mossuk vízzel, kalcium-klorid felett szárítjuk, és vákuumban bepárol11
HU 205 349 Β juk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk hexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított, szilárd halmazállapotú terméket etil-acetátból kristályosítjuk át, és a kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 1,5 g (57%), 183-186 ÉC olvadáspontú dietil-{l,4-dihidro-2,6-dimetÍI-4-[3-(3-piridil)-feniI]-3,5-piridindikarboxilát}-ot kapunk. A vékonyréteg-kromatogramot kloroform és metanol 190: 10 arányú elegyével fejlesztjük ki, Rf=0,48.
NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 1,21 (t, 6H, CH2Ctf3); 2,35 (s, 6H, = C-C773); 4,10 (q, 4H, CO-OCfí2~CH3); 5,09 (s, IH, a dihidropiridin 4-helyzetében); 5,81 (s, IH, NH) 7,20-7,45 (m, 4H, a fenilcsoport 4,5,6-helyzetű és a piridin 5-helyzetű CH protonjai); 7,51 (dd, IH, a fenilcsoport 2-helyzetű CH protonja); 7,83 (ddd, IH, CH a piridingyűrű 4-helyzetében); 8,65 (dd, IH, CH a piridingyűrű 6-helyzetében).
Az ismertetett eljárást követve állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
DiizobutÍl-(l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridiI )-fenil]-3,5-piridindikarboxilát}, amelynek olvadáspontja 97-98 °C. A vékonyréteg-kromatográfiás oldőszerrendszer: etil-acetát-hexán 1: 1 esetén Rf = 0,2.
NMR-spektrum (CDCI3; δ ppm): 0,86 és 0,90 [2 d, 6-6H, CH(CH3)21; 1,90 [m, 2H, CH2-C77(CH3)2]; 2,35 (s, 6H, = C-Ctf3); 3,85 (d, 4H, CO-O-C77,); 5,15 (s, IH, CH a dihidropiridin 4-heIyzetében); 5,70 (s, IH, NH); 7,20-7,45 (m, 4H, a fenilcsoport
4,5,6-helyzetű és a piridingyűrű 5-helyzetű CH protonjai); 7,52 (széles s, IH, CH a fenilcsoport 2-helyzetében); 7,81 (ddd, IH, CH a piridingyűrű 4-heIyzetében); 8,56 (dd, IH, CH a piridingyűrű 6-helyzetében); 8,80 (d, IH, CH a piridingyűrű 2-heIyzetében). Dietil-{2,6-dietir-l,4-dihidro-4-[3-(3-píridil)-fenil]3.5- piridindikarboxilát}.
Dietil-{l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil-metil)fenil]-3,5-piridindikarboxilát}.
J. példa
0,55 g (0,003 mól) 3-(3-piridil)-benzaldehid, 0,75 g (0,003 mól) [2-(N-benzil-N-metíl-amino)-etÍl]-acetoacetát, 0,38 g (0,003 mól) etiI-(3-amino-krotonát) és 10 ml vízmentes etanol elegyét keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 30 órán át. Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, és a vizes oldatot háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kétszer egymást követően flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1: 9, illetve kloroform és metanol 97: 3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítve és szárazra párolva, olaj formájában 0,16 g (10 %) [2-(N-benzil-N-metiI-amino)etil]-etil-{l,4-dihidro-2,6- dimetil-4-[3-(3-piridil)-feniI]3.5- piridindikarboxilát}-ot kapunk. A vékonyréteg-kromatogramot kloroform és metanol 95 :5 arányú elegyével fejlesztjük ki, Rf = 0,5.
NMR-spektrum (CDC13; δ ppm): 1,21 (t, 3H, CH2C773); 2,16 [s, 3H, N(Ctf3)(CH2-Ph)]; 2,35 (s, 6H, = C-C/Í3); 2,64 [t, 2H, CH2-N(CH3)(CH2-Ph)];
3,45 [s, 2H, N(CH3)(C772-Ph)]; 4,12 (q, 2H, CO-OC7í2-CH3); 4,20 (t, 2H, CO-O-CTÍ^CHj); 5,11 (s,
IH, CH a dihidropiridin 4-helyzetében); 5,98 (s, IH,
NH); 7,20-7,45 (m, 9H, a fenilcsoport 4,5,6-helyzetű, a piridingyűrű 5-helyzetű, valamint az észtercsoport aromás gyűrűjének CH protonjai); 7,51 (széles s, IH, CH a fenilcsoport 5-helyzetében); 7,80 (ddd, IH, CH a piridingyűrű 4-helyzetében); 8,54 (dd, IH, CH a piridingyűrű 6-helyzetében); 8,80 (d, IH, CH a piridingyűrű 2-helyzetében).
A bemutatott eljárást követve állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
[2-(N-BenziI-N-metil-amino)-etil]-etil-{2,6-dietil-l,4dÍhidro-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát}.
[2-(N-Benzil-N-metiI-amino)-etil]-izobutil-{l,4-dihidiO-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát}.
6. példa
Dietil-{ 1,4-dihidro-4-[3-lH-imidazol-l-il)-feníl]-2,6dimetil-3,5-piridinkarboxilát}-ot feloldunk 2 ml izopropil-alkoholban, és sósavas izopropil-alkoholt adunk hozzá. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot átkristályosítjuk etil-acetát és etanol 3 :1 arányú elegyéből. A 235-240 °C-on bomlás közben olvadó dietil-{l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát}-hidrokIoridot az elméletileg számított kitermeléssel kapjuk.
7. példa
Egyenként 150 mg tömegű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a kővetkezőképpen állítunk elő:
Összetétel (10 000 tablettához)
D ietil-(l ,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazoll-il)-feml]-2,6-dimetil-3,5-piridindi-
karboxilát} 500,0 g
Laktóz 710,0 g
Kukoricakeményítő 237,5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15,0 g
A dietÍl-(l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-feniI]-
2,6-dimeriI-3,5-piridindikarboxilát}-ot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét jól összekeverjük, és a keveréket áttörjük egy 0,5 mm lyukméretű szitán. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk, és az így kapott csirizt használjuk arra, hogy a porból granulátumot készítsünk. A granulátumot megszárítjuk, ezúttal egy 1,4 mm lyukméretű szitán törjük át a masszát, majd hozzáadjuk a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot, valamint a magnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük, és a keveréket 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
8. példa
Egyenként 150 mg tömegű, 50 mg hatóanyag-tartalmú tabletták előállítása a következőképpen történik:
HU 205 349 Β
Összetétel (10 000 tablettákhoz) D!etil-{]',4-dihidro-2,6-d!metil-4-[3-(3piridil)-feml]-3,5-piridindikarboxilát} 500,0 g
Laktóz 710,0 g
Kukoricakeményítő 237,5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15,0 g
A dietil-{l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarboxilát}-ot, a laktőzt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, és a keveréket átengedjük egy 0,5 mm lyukméretű szitán. 180 ml meleg vízben felszuszpendálunk 18 g kukoricakeményítőt, és az így kapott péppel a porból granulátumot készítünk. A granulátumot megszárítjuk, áttörjük egy 1,4 mm lyukméretű szitán, hozzáadjuk a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot, valamint a magnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük, majd a keverékből 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Hét jelentése lH-imidazol-l-il- vagy piridilcsoport;
    A jelentése egy közvetlen kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, metilén- vagy etiléncsoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R, és R2 egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése helyettesítetlen vagy ómega-helyzetben cianocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg ettől függetlenül a másik jelentése (a) egy R’-O- általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti vagy (b) egy R1V-O- általános képletű csoport, amelyben RiV jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol Ph szubsztituálatlan fenilcsoport, Q 2-5 szénatomos alkilénláncot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és Rv jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, A, Hét, Rj, R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésűek, de R, vagy R2 hidroxilcsoporttól eltérő, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, A és Hét jelentése a tárgyi körben megadott - egy .(III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel - Rb R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott, R, vagy R2 hidroxilcsoport kivételével együttesen reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, A, Hét, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R, és R2 egyaránt R’O- általános képletű csoportot jelentenek, ahol R’jelentése a fenti, továbbá R[ és R2, illetve R3 és R4 egymással azonos jelentésűek;
    egy (V) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy ammónium-hidroxid jelenlétében egy olyan (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R] jelentése R’-O- általános képletű csoport - R’ a tárgyi körben meghatározott jelentésű - vagy
    c) egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 egyikének jelentése hidroxicsoporttól különböző, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R! és R2 egyike hidroxilcsoportot jelent;
    és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a vegyületet felszabadítjuk a sójából. (Elsőbbsége: 1989.12.14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt metil- vagy etilcsoportokat jelentenek, és R j, valamint R2 azonos vagy különböző R’-O- általános képletű csoportot - a képletben R’jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport - jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.12.14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt metil- vagy etil-csoportokat jelentenek, az Rj és R2 szimbólumok egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport, a másik jelentése pedig egy R1V-O- általános képletű csoport, ahol RIV a fenti jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 14.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimeti 1-3,5 -p irid ind ikarbonsav-dimetil-észter, l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-metil-etil-észter, l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridíndikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-etií-[2-(N-metil-N-benzilamino)-etil]-észter,
    1.4- dihidro-4-[2-(lH-imidazoI-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetiI-3,5-piridindikarbonsav-etiI-észter,
    1.4- dihidro-4-{3-[(lH-imidazol-l-il)-métil]-fenil}2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dietil3.5- piridindikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-4-[2-metil-5-(lH-imidazol-l-il)-fenil]2.6- d imet i 1 -3,5 -pirid ind ikarbonsav-d ietil-észter,
    1.4- dibidiO-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-(2-ciano-etil)-etil-észter,
    HU 205 349 Β
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridiI)-fenil]-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarbonsav-diizobutil-észter, l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarbonsav-etil-[2-(N-metil-N-benzil-amino)-etil]észter, valamint győgyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 12. 14.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-iI)-fenil]-2,6-dimetiI-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter és győgyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.12.14.)
  6. 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Hét jelentése lH-imidazol-l-íl-csoport;
    A jelentése egy közvetlen kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, metilén- vagy etiléncsoport;
    R jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    Rj és R2 egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése helyettesítetlen vagy ómega-helyzetben cianocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg ettől függetlenül a másik jelentése (a) egy R’-O- általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti vagy (b) egy RIV-O- általános képletű csoport, amelyben R1V jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol Ph szubsztituálatlan fenilcsoport, Q 2-5 szénatomos alkílénláncot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és Rv jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és győgyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, A, Hét, Rt, R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésűek, de Rj vagy R2 hidroxilcsoporttól eltérő, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, A és Hét jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel - Rlt R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott, Rt vagy R2 hidroxilcsoport kivételével együttesen reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, A, Hét, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R, és R2 egyaránt R’0- általános képletű csoportot jelentenek, ahol R’ jelentése a fenti, továbbá Rt és R2, illetve R3 és R4 egymással azonos jelentésűek;
    egy (V) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy ammőnium-hidroxid jelenlétében egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rj jelentése R’-O- általános képletű csoport - R’ a tárgyi körben meghatározott jelentésű vagy
    c) egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 egyikének jelentése hidroxicsoporltól különböző, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében Rj és R2 egyike hidroxilcsoportot jelent;
    és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen győgyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a vegyületet felszabadítjuk ásójából. (Elsőbbsége: 1988.12.15.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - beleértve a győgyszerészetileg elfogadható sókat is - előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt metil-csoportokat jelentenek, és Rj, valamint R2 azonos vagy különböző R’-O- általános képletű csoportot - a képletben R’ jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport-jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 12.
    15.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - beleértve a győgyszerészetileg elfogadható sókat is - előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt metil- vagy etilcsoportokat jelentenek, az R, és R2 szimbólumok egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport, a másik jelentése pedig egy RIV-O- általános képletű csoport, ahol R1V a fenti jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 12. 15.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-pÍridindikarbonsav-dimetil-észter, l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-pirid indikarbonsav-metil-etil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-pírid ind ikarbonsav-dietíl-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-etil-[2-(N-metil-N-benzilamino)-etil]-észter,
    1.4- dihidro-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-pirid ind ikarbonsav-d ietil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-etil-észter,
    1.4- d ih idro-4- (3 -[(1 H-im idazol-l -il)-metil]-fenil }2,6-dimetiI-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dietil3,5-piridindikarbonsav-díetil-észter,
    1.4- dihidro-4-[3-(lH-imídazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-(2-ciano-etil)-etil-észter, valamint győgyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 12. 15.)
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként l,4-dihidro-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter és győgyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal
    HU 205 349 Β jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.15.)
  11. 12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Hét jelentése piridilcsoport;
    A jelentése egy közvetlen kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, metilén- vagy etiléncsoport;
    R jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    Rí és R2 egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése helyettesítetlen vagy ómega-helyzetben cianocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg ettől függetlenül a másik jelentése (a) egy R’-O- általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti vagy (b) egy R1V-O- általános képletű csoport, amelyben RIV jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol Ph szubsztituálatlan fenilcsoport, Q 2-5 szénatomos alkilénláncot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és Rv jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoportés gyógyszerészetíleg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, A, Hét, Rb R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésűek, de R] vagy R2 hidroxilcsoporttól eltérő, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, A és Hét jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel - R1( R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott, R] vagy R2 hidroxilcsoport kivételével együttesen reagáltatunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, A, Hét, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, Rj és R2 egyaránt R’0- általános képletű csoportot jelentenek, ahol R’ jelentése a fenti, továbbá Rj és R2, illetve R3 és R4 egymással azonos jelentésűek, egy (V) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy ammónium-hidroxid jelenlétében egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R) jelentése R’-O- általános képletű csoport - R’ a tárgyi körben meghatározott jelentésű - vagy
    c) egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rr és R2 egyikének jelentése hidroxicsoporttól különböző, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R, és R2 egyike hidroxilcsoportot jelent;
    és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyszerészetíleg elfogadható sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a vegyületet felszabadítjuk a sójából. (Elsőbbsége: 1989.07.03.)
  12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyszerészetíleg elfogadható sókat is - előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt metil- vagy etil-csoportokat jelentenek, és Rb valamint R2 azonos vagy különböző R’-O- általános képletű csoportot- a képletben R’ jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport -jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.07.03.)
  13. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyszerészetíleg elfogadható sókat is - előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt metil- vagy etilcsoportokat jelentenek, az R[ és R2 szimbólumok egyike egy R’-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R’ jelentése 1-6 szénatomos, helyettesítetlen alkilcsoport, a másik jelentése pedig egy RIV-O- általános képletű csoport, ahol RIV a fenti jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 03.)
  14. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter,
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-pirídil)-fenil]-3,5-piridÍndikarbonsav-diizobutil-észter,
    1.4- d ih i dro-2,6-d imet il-4-[3-(3 -pirid il)-fen il]-3,5 -piridindikarbonsav-etil-[2-(N-metil-N-benzil-amino)-etil]észter, valamint gyógyszerészetíleg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 03.)
  15. 16. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, A, R, Rj, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.12. 14.)
  16. 17. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, A, R, Rb R2, R3 és R4 a 6. igénypontban meghatározott - vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1988.12. 15.)
  17. 18. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, A, R, R,, R2, R3 és R4 a 12. igénypontban meghatározott - vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.07.03.)
HU90402A 1988-12-15 1989-12-14 Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same HU205349B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888829292A GB8829292D0 (en) 1988-12-15 1988-12-15 Imidazolyl derivatives of phenyl substituted 1 4-dihydro-pyridines and process for their preparation
GB898915222A GB8915222D0 (en) 1989-07-03 1989-07-03 Pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydro-pyridines and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900402D0 HU900402D0 (en) 1991-02-28
HUT55009A HUT55009A (en) 1991-04-29
HU205349B true HU205349B (en) 1992-04-28

Family

ID=26294734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90402A HU205349B (en) 1988-12-15 1989-12-14 Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP0403627A1 (hu)
JP (1) JPH03502702A (hu)
KR (1) KR910700246A (hu)
AT (1) ATE121399T1 (hu)
AU (1) AU628117B2 (hu)
CA (1) CA2005490A1 (hu)
DE (1) DE68922287T2 (hu)
DK (1) DK193090A (hu)
FI (1) FI903995A0 (hu)
HU (1) HU205349B (hu)
IL (1) IL92646A0 (hu)
NZ (1) NZ231747A (hu)
PT (1) PT92578B (hu)
WO (1) WO1990006923A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2036128B1 (es) * 1991-07-10 1993-12-16 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de 4-(imidazo)1,5-a)piridin-8l)-1,4-dihidropiridinas.
GB9119983D0 (en) * 1991-09-19 1991-11-06 Erba Carlo Spa Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy
EP0595164B1 (de) * 1992-10-30 1996-12-27 Bayer Ag 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine
GB9515445D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation
GB2310136A (en) * 1996-02-16 1997-08-20 Pharmacia Spa Dihydropyridine derivatives as aromatase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2844348C2 (de) * 1978-10-11 1985-10-03 Kaltenbach & Voigt Gmbh & Co, 7950 Biberach Zahnärztlicher Behandlungsplatz
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
JPS611137A (ja) * 1984-06-14 1986-01-07 Matsushita Electric Works Ltd 多重操作形操作盤
JPS6168626A (ja) * 1984-09-12 1986-04-09 Hitachi Ltd 画像入出力装置
IT1201454B (it) * 1985-08-19 1989-02-02 Boehringer Biochemia Srl 1,4-diidropiridine-2-sostituite
IT1204459B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990006923A1 (en) 1990-06-28
DE68922287T2 (de) 1995-08-24
DK193090D0 (da) 1990-08-14
PT92578A (pt) 1990-06-29
FI903995A0 (fi) 1990-08-13
PT92578B (pt) 1995-09-12
DE68922287D1 (de) 1995-05-24
HUT55009A (en) 1991-04-29
EP0403627A1 (en) 1990-12-27
AU628117B2 (en) 1992-09-10
CA2005490A1 (en) 1990-06-15
EP0373645B1 (en) 1995-04-19
AU4666289A (en) 1990-07-10
ATE121399T1 (de) 1995-05-15
EP0373645A1 (en) 1990-06-20
HU900402D0 (en) 1991-02-28
DK193090A (da) 1990-10-09
IL92646A0 (en) 1990-08-31
JPH03502702A (ja) 1991-06-20
NZ231747A (en) 1991-03-26
KR910700246A (ko) 1991-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4593029A (en) Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
JPS6341903B2 (hu)
US4701459A (en) 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
EP0117462A2 (en) N-(2-4-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
JPH0542435B2 (hu)
US4576957A (en) N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas
BG97438A (bg) 4-алкилимидазолови съединения
US4868193A (en) Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof
RU2073669C1 (ru) N-имидазолильные производные замещенного индола, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP0906288A1 (en) New compounds
Sircar et al. Cardiotonic agents. 9. Synthesis and biological evaluation of a series of (E)-4, 5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl) phenyl] ethenyl]-3 (2H)-pyridazinones: a novel class of compounds with positive inotropic, antithrombotic, and vasodilatory activities for the treatment of congestive heart failure
HU208123B (en) Process for producing n-imidazolyl and n-imidazolylmethyl derivatives of substituted bicyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US4845129A (en) Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives
HU205349B (en) Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0755931A1 (en) Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation
US5514693A (en) Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines and process for their preparation
HU209471B (en) Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
RU2083566C1 (ru) N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы
HUT61730A (en) Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5272161A (en) Indolesulphonamide-substituted dihydropyridines
US4782064A (en) 2-heteroaryl-alkyl-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
US4757080A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee