HU204772B - Process for producing oculoselective beta blockers and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing oculoselective beta blockers and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204772B
HU204772B HU896637A HU663789A HU204772B HU 204772 B HU204772 B HU 204772B HU 896637 A HU896637 A HU 896637A HU 663789 A HU663789 A HU 663789A HU 204772 B HU204772 B HU 204772B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU896637A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896637D0 (en
HUT53595A (en
Inventor
Ghanshyam Patil
William L Matier
Khuong H X Mai
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HU896637D0 publication Critical patent/HU896637D0/hu
Publication of HUT53595A publication Critical patent/HUT53595A/hu
Publication of HU204772B publication Critical patent/HU204772B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/37—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Structures Of Non-Positive Displacement Pumps (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű okuloszelektív (szemre ható) béta-blokkoló - glaukómánál alkalmazható - vegyületek—^képletben R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport,
Rj jelentése adott esetben adamantilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy amino-, kis szénatomszámú cikloalkil- vagy fenilcsoport, kis szénatomszámú alkoxícsoporítal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy benzil-, moifolino-, tetrahídrofuranil-, dihidro-furanil-, furanil, vagy tetrahidropiranil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR3 általános képletű csoport-a képletben R3 jelentése egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben Rx jelentése ciklohexil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - és gyógyászati- í lag elfogadható sóik előállítására.
A glaukőma a szem belnyomásának növekedésével jellemezhető állapot Kezelés híján ez a betegség akár irreverzíbilis retinakárosodáshoz és vaksághoz vezethet A glaukőma szokásos terápiája pilocarpin és/vagy 1 epinephrin, és újabban béta-blokkolók, például Timolol, helyileg alkalmazva naponta több alkalommal.
Különböző béta-blokkoló vegyületek is alkalmazhatók a szemnyomás csökkentésére. (Például: W. P. 'Bogercikke a Drugs, 18.25-32 (1979) folyóiratban, T, J. í Zimmerman és W. P. Boger cikke a Survez Ophthalmol. 23(b), 347 (1979) folyóiratban J A béta-blokkolók glaukőma esetében történő felhasználását a szabadalmi irodalom is ismerteti. Például a 4195085számú USAbeli szabadalmi leírás ismertet egy olyan eljárást í amelyben timolol-maleátot, egy béta-blokkoló vegyületet alkalmaznak a glaukőma kezelésére. Mindazonáltal ezek az eljárások jelentős hátrányokkal járnak, mivel a béta-blokkoló vegyületek a keringésbe jutva életveszélyes mellékhatásokat okozhatnak. Ezek 4 a mellékhatások a szívre, bronchiolusokra és véredényekre való elhúzódó béta-blokkoló hatás következményei.
Következésképpen igény merült fel a glaukőma kezelésére, illetve a szemnyomás csökkentésére alkalmas 4 olyan vegyületek előállítására, amelyek nem rendelkeznek nemkívánatos szisztémás mellékhatásokkal.
Bizonyos labilis észtercsoportokat tartalmazó bétablokkoló vegyületekiől ismert, hogy rövid hatástartamú béta-blokkoló hatásuk van a szisztémás keringésié. 5 Ezeket a rövid hatástartamú béta-blokkoló vegyületeket savbetegségek kezelésére vagy megelőzésére ajánlják, mivel csökkentik a szívizmok összehúzódását és a szívverés ritmusosságát segítik élő rövid időtartamra, Ilyen rövid hatástartalmú béta-blokkoló ve- Sí gyületeknél nem jelentkeznek a konvencionális bétablokkolók nemkívánatos mellékhatásai, amelyek hatása hosszú időtartamú, így nehézkes hatásuk precíz kontrollálása. Ilyen hatású béta-blokkolókat ír le a 4 402 974 számú, a 4454154 számú és a 4 455 317 61 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti vegyületek legnagyobb része észteicsoportot tartalmazó olyan béta-blokkoló vegyületek, amelyek szelektív, lokalizált béta-blokkoló hatással rendelkeznek a szemben, helyi adagolást követően. Hasonló vegyületekről ismert, hogy gyorsan metabolizálnak a szisztémás keringésbe kerülve, így nem hatnak számottevően a szív és a tüdő receptoraira. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek relatíve stabilak a szemfolyadékokban, mint például a könnyben, a csarnokvízben, és a szem szövetjeiben, mintpéldául a szivárványhártya-sugártest komplexben. Ebből következően ezek a vegyületek felhasználhatóak glaukőma kezelésére, illetve szemen belüli nyomás csökkentésére, mivel ezek stabilak maradnak helyi alkalmazás esetén is, és gyorsan metabolizálnak, amikor bekerülnek a szisztémás keringésbe. Ennélfogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy nagyon hasznos terápiás alternatívát biztosítanak glaukóma kezelésére, illetve a szemen belüli nyomás csökkentésére.
Azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtóleltérő [lásd (la) általános képletű vegyületek, például (la) vegyület] az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek [lásd (lb) általános képletű vegyületek, például (lb) vegyület] előanyagainak (prodrug) tekinthetők. Mivel az R2 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek liofilek, várható, hogy ezeksokkal gyorsabban és hatásosabban jutnak át a szaruhártyán.
A fent említett szemre ható béta-blokkoló vegyületek efféktíven csökkentik emlősök szemen belüli nyomását helyi alkalmazás esetén. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek csak rövid, ideig fejtik ki hatásukat a szisztémás keringésben, nem képesek számottevő mellékhatást okozni. Következésképpen a találmány egyik fő előnye abban rejlik, hogy olyan glaukőma kezelésére és szemen belüli nyomás csökkentésére alkalmas béta-blokkoló vegyületeket sikerült előállítani, amelyek viszonylagosan hosszú időtartamon át képesek hatásukat kifejteni a szemben található folyadékokban, és ezzel szemben viszonylagosan gyorsan elvesztik hatásosságukat a szisztémás keringésben,
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek-a képletben • R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport,
Rx jelentése adott esetben adamantilcsoporttal szubsz) títuált egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport vagy amino-, kis szénatomszámú cikloalkil- vagy fenilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy benzil-, morfolino-, tetrahidro> - furanil-, dihidro-furanil-, furanil vagy íetrahidropiranil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR3 képletű csoport-a képletben
R3 jelentése egyenes vagy elágazó kis szénatom1 számú alkilcsoport-.
R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR3 általános képle® csoport - a képletben R3 jelentése egyenes vagy elágazó rövid szénláncú alkilcsoport azzal a kikötéssel, hogy amennyiben Rí jelentése cikIöhexil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, oly módon, hogy al) olyan (I) általános képle® vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, egy (VI) általános képle® vegyületet - a képletben R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom és R4 és R5 jelentése hidrogénezéskor távozó védőcsoport egy (VE) általános képle® vegyülettel - a képletben Rj jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (VJH) általános képle® vegyületet - a képletben R, Rb R4 és Rs jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy á2) olyan (I) általános képle® vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, egy (VEI) általános képle® vegyületet - a képletben R és Rj jelentése, a fenti - hidrogénezzük, vagy bl) olyan (I) általános képletó vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VI) általános képle® vegyületet - a képletben R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom és R4 és R5 jelentése hidrogénezéskor távozó védőcsoport - egy (VH) általános képletó vegyülettel a képletben, R, Rb R4 és R5 jelentése a fenti reagáltatunk, és a kapott (VIII) általános képle® vegyületet - a képletben R és Rj jelentése a fenti egy megfelelő savanhidriddel, szerves savval vagy aktivált szerves savval észterezzük, az így kapott (IX) általános képle® vegyületet - a képletben R, Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy b2) olyan (I) általános képletó vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VHI) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rb R4 és R5 jelentése a fenti - egy megfelelő savanhidriddel, szerves savval vagy aktivált szerves savval észterezünk, az így kapott (IX) általános képle® vegyületet - a képletben R, Rb R3 R4 és R5 jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy b3) olyan (I) általános képle® vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (IX) általános képle® vegyületet - a képletben R, Rj és R3 jelentése a fenti - hidrogénezünk, és a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti- kívánt esetben sóvá alakítjuk. [L. a) reakcióvázlatj
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak (lásd például IZE- 1/IV vegyületek). Az (I) általános képlet felöleli az összes lehetséges izomert.
A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú kis szénatomszámú alkilcsoport, Rj egyenes vagy elágazó láncú, kis szénatomszámú alkil-, * ciklohexil-, morfolin-, tetrahidro-piranil- vagy tetrahidrofuranil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
A kis szénatomszámú alkil-, illetve' alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, illetve alkoxicsoporíokat értünk, mint például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, s-butil-, 2-metil-hexil-, η-pentil-, 1-metil-bütil-, 2,2-dimetil-bu®-, 2-metil-pentil-, 2,2-dimetil-propil-, n-hexil-csoport, stb. illetve ezeknek megfelelő alkoxicsoportok.
A kis szénatomszámú cikloalkil elnevezés alatt gyűrűs telített alifás csoportokat értünk, amelyek 3-8 szénatomot tartalmaznak a gyűrűben, mint például cikiopropil-, ciklobutil-, ciklopen®-, ciklohexil- vagy oktilcsoport.
A gyógyászatílag elfogadható sók kifejezés alatt a találmány szerinti vegyületek nem toxikus savaddíciós sóit értjük, amelyeket általában úgy állítunk elő, hogy a szabad bázist a megfelelő szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Az ilyen savakra példa a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, biszulfát acetát, oxalát, valerát, oleát palmitát sztearát laurát borát, benzoát, laktót, foszfát, tozilát, citrát, maleát, fumarát szukcinát tartarát és más hasonló sók. Szintén a sók közé tartoznak a fémekkel képzett sók, mint például a megfelelő savak nátrium- és káliumsói.
A találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazásánál használhatunk oldat, kenőcs vagy szilárd formát, lásd a 4 195 085 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást A formulázás során az aktív vegyületet alkalmazhatjuk vízoldékony savaddíciós sója formájában, 0,01-10 t%, előnyösen 0,5-5 t% tartománybán. Az aktív vegyületet 0,001-5 mg, előnyösen 0,052,0 mg egységekben adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis függ a beteg szükségletétől és a konkrét felhasznált vegyülettől.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása során előnyösen nem toxikus, szemészetiig elfogadható hordozókat használunk, mint például vizet, víz és vízoldékony anyagok, mint például kis szénatomszámú alkoholok keverékét, ásványi olajokat, etil-cellulózt, polivinil-pirrolidin, és más szokásosan alkalmazott hordozót Ezenfelül a gyógyászati készítmények előállítása során szintén alkalmazhatunk további komponenseket, mint emülgeáló-, tartósító-, nedvesítő- és sterilizálószereket Ezek lehetnek 200,300,400 és 600 molekulatömegnyi políetilénglikolok, 1000,1500,4000,6000 és 10 000 molekulatömeggel rendelkező viaszok, baktericid komponensek, mint például kvatemer ammónium-vegyülétek, fenil higanysók, amelyekről ismert, hogy hidegen is képesek sterilizálni és nem ártalmasak, thimerosal, metil és propil parabén, benzil-alkohol, fenil-etanol, puffer alkotók, mint például nátrium-klorid, nátrium-borát, nátrium-acetót glukonát pufferek és más szokásosan alkalmazott alkotók, mint például szorbitán-ffionolaurát trietanol-amin, oleát polioxietilén, monotioglicerol, tioszorbitol, etilén-diamin-tetraecetsav, és hasonlók. Ezenfelül megfelelő szemészeti vivőanyagokát is ·
HU 204772 Β sósán alkalmazott foszfátpuffer, izotőniás bórsav, izotóniásnátrium-klorid és izotőniás nátrium-borát vivőanyagokat és ehhez hasonlókat célszerűen a szembe cseppentjük. A szemcseppek kialakítása során célszerűen az aktív vegyületet vízoldékony sója formájában alkalmazzuk megfelelő puffcrban,sterilen.izotóníás vizesoldatban.
A találmány szerinti eljárással előállított béta-blok- 10 kóló vegyületek lokalizált szelektív béta-blokkoló hatást fejtenek ki a szemben helyi alkalmazás esetén. A hasonló vegyületókről tudott és ismert, hogy gyorsan gével inaktív termékekké, amint belépnek a szisztémás 15 keringésbe. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti ifaan, mint például a könnyben és a csamokvízben. Ebből következően, a találmány szerinti vegyületek a glankóma kezelésére és a szemnyomás csökkentésére 20 alkalmasak, mivel a vegyületek stabilak a szemben történő helyi alkalmazás esetében, és gyorsan metabo- lizálnak,amint a szisztémás keringésbe kerülnek.
ATímoIol és az (la) képletű vegyület [az (1b) képletű vegyület olyan előanyaga, amely mono-pivaloil-ész- 25 tér] hatásosságát új-zélandí fehér nyulakon vizsgáltuk.
0,25%-os timolol vagy 0,5%-os (la) képletű vegyületet tartalmazó oldat 50 pl-ét (mindkét esetben ugyanolyan vivőanyagokat alkalmaztunk) vittük be 48 nyúl mindkét szemébe (vegyületenként 24 nyűi). Az adagolást 30 kővető 5., 15., 30., 60., 120., 180., 240. és 360. percben azadagolt vegyületenként 3-3 (6-6szem) nyulat öltünk le. A szaruhártyát, a csamokvizet (továbbiakban CSV) és a szivárványhártya-sugártest komplexet (továbbiak- . bán SZ-SK) gyorsan eltávolítóitok a szemekből, meg- 35 mértük azokat majd meghatároztok bennük a Timolol és az (la), illetve (lb) képletű vegyületek mennyiségét
Az eredmények azt mutatják, hogy a Timolol gyorsan átjut a szaruhártyán a CSV, illetve az SZ-SK részekbe. A szaruhártyában az adagolást követő 5. perc- 40 ben találtuk a maximális koncentrációt < (770ng/50mg). ATimolol esetében az adagolástkövető 30. percben jelentkezett a maximális koncentráció, mint a CSV-ben (131 ng/100 pl), mint az SZ-SK (58 ng/50 mg). Akoncentráció-időgőrbe (továbbiakban 45 KIG0.24o) a szaiuhártya a CSV és az SZ-SK esetében átlagosan 68,293 ng/50 mg/perc, 9,022 ng/100 pl/perc és 533 ng/50 mg/percvolt ruhártyán, és átalakult az (lb) képletű aktív vegyületté. 50 Az (la) képletű vegyület maximális koncentrációja 5, il- letve 30 perc múlva jelentkezett a szaruhártyában és a CSV-ben. Az (la) képletű vegyületetnemíehetettészlelni az SZ-SK-ban. Az (la) képletű vegyületnek a gyors let (452ng/50 mg) a szaruhártyában az adagolást kővető
5. percben. Az (lb) vegyületnek a szamhártyában mért maximális koncentrációja (1,497 ng/50 mg) a 30. percben jelentkezett. Az (lb) vegyületnek a CSV-ben a 15. 60 vekcdett a120. percben mért maximális koncentrációra (140 ng/100 pl). Az (lb) vegyületnek az SZ-SK-ban mért koncentrációja nagyjából a 20-30 ng/50 mg/-os koncentráción maradt az adagolást követő 30. és 120. perc közötti időintervallumban. Az (lb)vegyületoek KIGo.24O értéke a szamhártyában, a CSV-ben és azSZ-SK-ban átlagosan 95,789 ng/50 mg/perc, 27,377 ng/100 pl/perc és 2,981 ng/50 mg/perc volt
A szemben végzett hatékonysági vizsgálatok eredménye szerint az (la) vegyületnek 0,5%-os koncentráháromszor nagyobb, mint a 0,25%-os Timolol megfelelőértéke.
Ezek alapján megállapítható, hogy az (la) képletű vegyület hatásosan viszi be az (lb) képletű vegyületet a szem belső szerkezetébe, továbbá az (lb) képletű vegyület stabil a nzúl szemének szövetjeiben.
Az (la) képlett vegyületnek szisztémás béta-blokkoKeverék (korcs) kutyákat elaltattunk, majd ellenőrző leolvasásokat végeztünk a -45. és a -30. percekben (értsd: az adagolást megelőző 45., illetve 30. percben). A - 30 perces leolvasást követően ízoproterenol (0,5 pg/kg/perc) infúziót vezettünk be, amely a kísérlet lésre adott válaszokat a 15. és aO. percben olvastuk le.
A 0. percben 50 pl-es tesztmintát adagoltunk helyileg. Ezt a dózist az 50., 60. és a 90. percben újra adagoltuk, majd a szívfrekvenciát180 percen át figyeltük az első beadagolást követően. A szívfrekvenciát közvetlenül a szalagos kiíróról olvastuk le.
Az (la) képletű vegyület akár egyszeri, akár többszöri helyi adagolás esetén (50 pl, 0,25%-os oldat) nem hatott az ízoproterenol hatására kialakult szívfrékvenciára, avagy diasztolés vérnyomásra.
Az (la) képletű vegyület (50 pl 0,5 vagy 1,0%-os oldatban) nem mutatott szignifikáns szisztémás bétablokkolást az izoproterenollal kiváltott szívfrekvencia (199-193 szívveiés/perc) esetében és az izoproterenollal kiváltott diasztolés vémyomásváltozásra (7,78,4 x 103 Pa) sem hatott szignifikánsan, Ezzel szemben a Timolol (50 pl, 0,25%-os oldat) egyszeri helyi adagolás esetén is számottevő inhibitor hatást mutatott az izoproterenolraadott szívfrekvencia-változás válasznál (197-155 szívyerés/perc), és hosszan tartó antagonista hatást fejtett ki az izoproterenolra adott diasztolés vérnyomásválasznál (9,6-14,3 x 103 Pa). Ezenfelül a Timolol (50 pl, 0,25%-os oldat) négyszeri helyi alkalmamás béta-blokkoló hatást lehetett megfigyelni.
A fentiekre vonatkozó kísérleti adatokat az 1. táblázat tartalmazza.
Fentiek alapján megállapíthatjuk, hogy az (la) képiéin vegyület a Timololhoz képest nem rendelkezik szisztémás béta-blokkoló aktivitással. Ezenfelül, szemben a Timolollal, az (la) képletű vegyület nagy koncentrációban való adagolását követően a perifériás hatásoka béta-1 (szívfrekvencia) válaszokra szelektívek.
HU 204772 Β
Atalálmány szerinti vegyületekie vonatkozó in vitro potenciált (pAJ, in vivő potenciált és a hatástartamot (HT) a 2-3. táblázatok adják meg. A farmakológiai aktivitások meghatározásánál a 4 582 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint járunk el.
1. táblázat
Az (1) képletű vegyület, illetve a Timolol hatása az izoproterenol-indukált szívfrekvencia és a diasztolés vérnyomás-változásokra (altatott kutyákon vizsgálva)
Csoport Paraméter Kezelés után eltelt idő
-30 0 Dózis 15 30 45 60 Dózis 75 90 105 120 Dózis 135 150 165 180
(1) vegyület SZFR (szv/p) 143 199 195 192 188 189 189 189 190 192 192 192 192 193
±8 +11 ±12 ±12 ±14 ±13 ±13 ±14 ±13 ±14 ±14 ±14 ±14 ±14
DV (xiooopa) 11,6 7,7 7,7 7,3 7,2 7,3 73 7,5 7,6 7,9 8,1 8,0 8,0 8,4
+8 +5 ±5 ±5 ±5 ±4 ±4 ±4 ±3 ±4 ±4 ±4 ; ±3 ±4
Timolol O,59é(n»3) SZFR (szv/p) 144 197 175 158 155 157 157 152 153 157 143 153 153 159
+6 ±18 ±13 ±6 ±6 ±8 ±8 .±9 ±9 ±11 ±10 ±10 ±11 ±11
DV (XlOOOPa) 23,1 9,6 12,4 125 12,8 133 13,6 13,7 13,9 14,0 143 143 14,0 143
±2 ±8 ±4 ±5 ±4 ±4 ±3 ±4 ±4 +5 ±4 ±2 ±3 ±4
Vivőanyag SZFR (szv/p) 151 199 197 196 196 196 199 200 202 203 204 206 208 20
±11 ±16 ±14 ±13 ±13 ±13 ±14 ±15 ±15 ±15 ±15 ±14 ±14 ±16
DV (XlOOOPa) 14,7 10,1 10,1 9,9 9,9 9,7 10,1 10,0 10,0 10,1 10,4 103 103 10,4
±7 ±6 ±7 ±7 ±8 ±8 ±7 ±8 ±8 ±9 ±8 ±8 ±9 , ±9
Összefoglalás
DV (Hgmm) Változás SZFR (szv/p) Változás
(la) vegyület 58-63 -le5 199-193 -le 6
Timolol 71-107 -le 35 197-159 -le 38
Vivőanyag 76-78 -le2 199-208 -fel 9
SZFR—szívfrekvencia sZv/p - szíwerés/perc DV - diasztolés vérnyomás
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek adatai
Rí In vitro potenciál pA2 . In vivő potenciál mg/kg/perc HT (perc)
-O 8,4 2,0 31/60
/—\ -NO \_t 8,7 0,05 60
— “C° 83 038 26
“Co 8,8 0,12 49
R “ -CH3 és R3 - H mindegyik esetben.
3. táblázat (I) általános képletű vegyületek adatai
K Rí Op. °C pAa AIR
H 140-142 8,9
Me -<s 130-140 8,8
Me -< 174-175 ' Ί'Ί
Me 154-157 83
Me X< 107-109 5,1
Me 183-185 7,7
Me /-© 100-105 7,0
Me i*. OMe 160-183
Me .7®- 161-183 73
Me 75-78 '7,0
Me 165-169 1 7,6
Me -nh2 60-70 8,9
Me /—t —N 0 \—f 160-181 8,7
Me -o 102-184 8,3
K-2 - H mindegyik esetben
A találmány szerinti vegyületeket, illetve a hozzájuk 45 hasonló faxmakológxai tulajdonságokkal rendelkező hasonló vegyületeket az alábbi példák segítségével ismertetjük közelebbről, anélkül hogy igényünketezekre szándékoznánk korlátozni. A példákban leírt reakciók vázlatát akiindulási anyagok és a végtermékek jelöléseit ab) reakciővázlatban adjuk meg.
1.példa ·
A (2A) képletű vegyület előállítása (Molekulatömeg 208,21; összegképlet: CnH^Ofl
200 g (1,61 mól) (1) képletű metil-katekolnak 415 g jeges hűtés közben 34,65 g (0,1 mól) (4) képletű aceto(4,06 mól) ecetsavanhidridben készült oldatát jégfür- fenonnak 230 ml dioxánban készült oldatához adjuk dőben hűtjükle, majd keverésközben 2 csepp koncent- egyben. 1 óraeltelte után 100 ml tetrahidrofuránt (torált kénsavat adunk hozzá. A fehér csapadék fokozató- vábbiakban: THE) és 50 ml vizet adunk, majd a kevesen eltűnik, és a hőmérséklet 98 °C-ra emelkedik 45 60 rést további 16 órán át folytatjuk. A szerves fázist perc alatt. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet 25 °C-ra lehűlni, majd 400 ml izopropil-étert adagolunk hozzá, majd a csapadék feloldása érdekében a.keveréket 40 °C-ra melegítjük. 400 ml vizet adagolunk a kapott ol5 dathoz, majd a szerves fázist elválasztjuk, 300 ml telített nátnum-bikarbönát oldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után olajos terméket kapunk, amelyet 200 ml hexánban oldunk fel, majd hidegben egész éjszakán át állni hagyunk. így 315 g (94%) kristályos (2A) képletű terméket kapunk. A kapott terméket hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk;
Op.: 58-61 °C
2. példa (3) képletű vegyület előállítása (Mölekulatőmeg: 166,18, összegképlet C9H1QO3) 300 g (1,44 mól) (2) képletű diacetoxi-katekolt
700 g nitrobenzolban oldunk felkeverés közben. 500 g
2ÖV (3,75 mól) alumínium-kloridot adagolunk az oldathoz öt részletben, miközben az oldat hőmérsékletét 40 °Cra emeljük. A kapott keveréket 90 percen át 85 °C hőmérsékleten hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 400 g jeget kis részletekben óvatosan adagolunk a keverékhez (vigyázat! heves reakció), majd 400 g koncentrált sősavoldatot (exoterm reakció) és 400 g jeget adunk hozzá. A szilárd csapadékot tartalmazó keveréket 16 órán átkeveqük. A szilárd részeket összegyűjtjük, 400 ml hexánnal mossuk. 380 g nedves terméket kapunk, amit vákuumban szárítunk. 209 g (87%) (3) képletű vegyületetkapunk.
Op.: 168-169 °C. ·
3. példa (4) képletű vegyület előállítása (Molekulatömeg: 346,43; összegképlet:
600 g (3,61 mól) (3) képletű vegyület, 1,29 liter benzil-bromid és 1,5 kg kálium-karbonátnak 3 liter metiletil-ketonban (továbbiakban MEK) készült oldatát visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk 18 órán át A meleg oldatot szűq'ük, és az összegyűjtött maradékot 5 x 300 ml MEK-val mossuk. Az összegyűjtött szűrleteket vákuumban bepároljuk, és így 860 g olajszerű terméket kapunk, amelyet izopropiléter/hexán elegyböl, majd azt követően izopropil-éterből kristályosítunk. 800. g (62%) (4) képletű vegyületet • kapunk világossárga anyag formájában.
Op.: 70-72 °C.
4. példa .
(5) képletű vegyület előállítása (Molekulatömeg: 348,40; összegképlet: C^HjqO^ 69,3 g 50%-os nátrium-hidroxid oldat (0,866 mól) és 200 g jég keverékéhez egyszerre heves keverés köz55 ben 48 g (0,3 mól) brómot adunk. Az így kapott oldatot
HU 204 772 Β elválasztjuk, majd a THF-t vákuumban eltávolítjuk, és így egy vizes (dioxános) oldatot kapunk. Ezt az oldatot az előzőekben elválasztott vizes fázissal egyesítjük, jégfiiidőben hűtjük, majd 90 ml koncentrált sósavoldattal savanyítjuk. 1 órás hidegben történt keverést • követően az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált kristályokat összegyűjtjük, majd vízzel és hexánnal mossuk. A nedves anyagot kloroformban oldjuk, szárítjuk (MgSO4), majd szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott szilárd maradékot vákuumban megszárítjuk. 35 g (kvantitatív) (5) képletű vegyületet kapunk (olvadáspont 163-165 °C.
5. példa (8) képletű vegyület előállítása (Molekulatömeg: 680,73; összegképlet C^^NsOn)
5,92 g (0,17 mól) (5) képletű sav, 20 ml toluol és 12,3 ml tionil-klorid keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át hevítjük, majd az illőanyagokat elpárologtatjuk. így (6) képletű vegyületet kapunk. A maradékot ezt követően háromszor toluollal együtt párologtatjuk. A maradék olajos terméket 5 ml toluolban újra feloldjuk, majd jéghűtés mellett 14,5 g (0,16 mól) (7) képletű vegyületnek 15 ml toluolban és 15 ml piridinben készült oldatához adjuk. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldószert ezt követően vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot ötször toluollal együtt párologtatjuk. A maradékot etil-acetát és víz keverékével kirázzuk, majd kálium-karbonáttal az oldat pH-értékét 11-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, párologtatjuk, majd a maradékot háromszor toluollal együtt párologtatjuk. A maradék olaj szerű terméket 55 ml etil-acetátban újraoldjuk, majd az oldatot etilacetátban oldott oxálsavval savanyítjuk. Az így kapott kristályos anyagot összegyűjtjük, kevés etil-acetáttal, majd éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 4,43 g (8) képletű terméket kapunk elsődleges kitermelésre, és 1,08 g-ot másodlagos kitermelésre (51,1%).
Op.: 135-136 °C (128 °C-on összehúzódik).
6. példa
A (9) képletű vegyület oxalát-sójának előállítása
200 g (294 mmól) (8) képletű béta-hidroxi-észtert 120 ml (591 mmól), trimetil-ecetsav-anhidridet és 400 ml dimetil-fonnamid keverékét olajfürdőn 83 °C hőmérsékleten 5 órán át mechanikusan keverünk. A kapott sötét oldatot vákuum alatt párologtatjuk, majd a maradékot 2000 ml etil-éterben felvesszük. Az oldatot, amely fél nem oldódott sötét olajat is tartalmaz, 3 x 800 ml 1 M kálium-karbonát oldattal, 800 ml vízzel és 800 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát feletti szárítást követően a sötét színű oldatot vákuum alatt párologtatjuk, és így 160 g sötétvörös olajszerű terméket kapunk. Ezt az olajszem terméket 700 ml etil-acetátban felvesszük, majd 26,84 g oxálsavat adunk hozzá. A keveréket gőzfürdőn melegítjük, amíg oldattá nem alakul, ezt követően beoltjuk, majd 16 órán át hűtőbe helyezzük (-20 °C). 200 ml etil-étert adunk hozzá ezt követően, és a zselatinszerü csapadékot összegyűjtjük és kinyomjuk belőle az oldószert, amennyire csak lehetséges. A terméket ezt követően 600 ml etil-acetát: etil-éter =2:1 eleggyel, 300 ml etil-acetát: etil-éter = 1:1 és 2x600 ml etiléterrel mossuk úgy, hogy minden mosást-követően az oldószert kipréseljük, amennyire csak lehetséges. A kapott világosbarna színű (9) képletű terméket 15 percen át levegőn szárítjuk, majd azonnal vákuum alá visszük be, ahol további 4 órán át 56 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 105,49 g (46,9%) világosbarna szilárd anyag.
7. példa (la) képletű vegyület előállítása (Molekulatömeg: 610,67; összegképlet:
029Η42Ν2θ12) g (13,1 mmól) (9) képletű diésztemek 100 ml ecetsavban készült oldatához 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk, majd a keveréket Parr-készülékben 5,5 órán át hidrogénezzük 4,0x106 Pa. Az oldatot Celiten keresztül szűqűk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot egyszer toluollal együtt párologtatjuk. Ezt követően a maradékhoz 100 ml etilacetátot és 100 ml telített nátrium-bikarbonátot adunk, majd a keveréket keveqük. Azt követően, hogy a maradék legnagyobb része feloldódik, a vizes fázist elválasztjuk, majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-kloridos és telített nátrium-bikarbonáto's oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, majd szűrjük. Az oldatot 1,67 g maleinsavval keverjük 30 percen át, majd a kapott csapadékot összegyűjtjük, etil-acetáttal, acetonnal és éterrel mossuk, a kapott kristályokat levegőn szárítjuk. 5,8 g (72,5%) (1) képletű vegyületet kapunk,
Op.: 179-181 °C.
8. példa (13) képletű vegyület előállítása g (250 mmól) (12) képletű sav (ezt á vegyületet a JACS 80, 3905 (1958) alapján állítjuk elő) 100 ml metilén-kloridban készült -5 °C-ra lehűtött oldatához 39 g (300 mmól) oxalil-kloridot adunk 30 perc alatt nitrogén atmoszférában. A hűtést eltávolítjuk, majd a reakcióelegyét 0,5-1 órán át keveqük, majd ezt követően 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Az oldószer eltávolítását követően a maradékot toluollal együtt párologtatjuk, majd 77-84 °C hőmérsékleten desztilláljuk. 25 g (74%) (13) képletű vegyületet kapunk.
9. példa (15) képletű vegyület előállítása
7,9 g (89 mmól) (14) képletű diaminnak óO ml toluollal készült jéggel hűtött oldatához 6,1 g (89 mmól) (13) képletű savkloridot adunk, majd a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet vákuumban párologtatjuk beszára7
HU 204772 Β dásig. A maradékot toluollal és acetonitrillel vákuumR3 jelentése egyenes vagy elágazó kis szénatomkapunk. Ezt a terméket50 ml toluolban feloldjuk, majd az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, ezt követően sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfá- ,5 tón szárítjuk, szűrjük,majd vákuum alatt párologtatjuk beszáradásig. 7,32 g olajszerű terméket kapunk, amely a10. példában kerül felhasználásra.
10. példa
98,3 g (0,55mól) (15) képleté amino-amin és 32,6 g : (0,44 mól, frissen desztillált) glicidol 600 ml etanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 0,5-1 órán át hevítjük, majd 16 órán át szobahőmér- 15 rologtatjuk beszáradásig, majd háromszor toluollal és egyszer acetonitrillel vákuum alatt együtt párologtatjuk. 114,5 g (0,44 mól, -80%) (7) képletű vegyületet kapunk, amely az 5. példában kerül felhasználásra. 20
Az előzőekben ismertetett példákkal analóg módon előállított vegyületek adatait az 1-3. táblázatok tártál- / mázzák.
A királis vegyületek előállítását a c) reakcióvázlat szemlélteti. 25 ll.példa ' · (1b) képlettt vegyület előállítása ·
Az 5. példában előállított (8) képletű dibenziloxi-észterhez (2,4 g, 3,67 mmól) 50ml etanolt és 240 mg 10%- 30 os Pd/C (szénre felvitt palládium) katalizátort adunk. A szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/metanol = 9:1 arányú elegyből át- 35 (700 mg, 1,31 mmól, 39,7%-os kitermelés).
Olvadáspont 130-140 °C (92-99 °C-on összehúzódik).
Elemanalízis: A &7H34N,O,7 (molekulatömeg: 40 518,51) képlet alapján: :
számított C% 50,95; H%6,61; N%5,40; :
talált 51,31; 6,29; 5,32.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az 0) általános képletű vegyületek - a képletben
    R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport, 50
    Rj jelentése adott esetben adamantilcsoporttal szubsztitnált egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport vagy amino-, kis szénatomszámú cik- . loalkil- vagy fenilcsoport, kis szénatomszáraú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztítuált 55 fenilcsoport vagy benzil-, morfolino-, tetrahidrofuranil-, dihidro-furanil-, furanil- vagy tetrahidropiranil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR3 általános képletű csoport-a képletben . 60 azzál akikötéssel, hogy amennyiben Rj jelentése ciklobexil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - és gyógyászati' ' sóik előállítására, azzal jellemezve, al) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom és R4 és egy (VH) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (VHI) általános képletű vegyületet- a képletben R, Rb R4és Rs jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy a2) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, egy . (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R,
    Rb R4 és R5 jelentése a fenti - hidrogénezünk, vagy . bl) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom és R4 és Rsjelentése hidrogénezéskortávozóvédőcsoport-egy(VII)általánosképletűvegyülettela képletben R és Rj jelentése a fenti-reagáltatunk, F és a kapott (λΗΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rb R4 és R5 jelentése a fenti - egy savanhidriddel, vagy égy Szerves savval, vagy egy aktivált szerves savval észterezzük, az így kapott
    0X) általános képletű vegyületet - a képletben R, : Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy .
    b2) olyan 0) általános képletű vegyületek előállítása esetén, mélyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, égy (VHI) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rj, R4 és Rs jelentése a fenti - egy savanhidriddel, vagy egy szerves savval, vagy egy aktivált szerves savval észterezünk, az így kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rb R3, R4 és R5 jelentése a fenti - hidrogénezzük, vagy b3) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rb R3, R4 és Rj jelentése a fenti hidrogénezünk, és a fenti eljárások bármelyikével kapott 0) általános képletű vegyületet- a képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti-kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános képletű vegy ületek előállítására, mely ekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, .
    Rt jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport,morfolino-, tetrahidro-piranil-,tetrahidro-furanil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy-COR3 általános képleté csoport-a képletben
    HU 204 772 B
    R3 jelentése egyenes vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 5 képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése metilcsoport, jelentése tetrahidrofuranil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom.
  4. 4, Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű mely képletben az alkalmazott jelölések jelentése megegyezik az 1-3. igénypontok bármelyikében megadottakkal - vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segédés/vagy vivőanyagokkal, adott esetben további, szinergetikus hatást nem okozó hatóanyagokkal Összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU896637A 1988-12-15 1989-12-15 Process for producing oculoselective beta blockers and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU204772B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/285,007 US4966914A (en) 1988-12-15 1988-12-15 Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896637D0 HU896637D0 (en) 1990-02-28
HUT53595A HUT53595A (en) 1990-11-28
HU204772B true HU204772B (en) 1992-02-28

Family

ID=23092344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896637A HU204772B (en) 1988-12-15 1989-12-15 Process for producing oculoselective beta blockers and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4966914A (hu)
EP (1) EP0373592B1 (hu)
JP (1) JPH02243664A (hu)
AT (1) ATE94163T1 (hu)
AU (1) AU620188B2 (hu)
CA (1) CA2005371A1 (hu)
DE (1) DE68909018T2 (hu)
DK (1) DK634189A (hu)
FI (1) FI895978A0 (hu)
HU (1) HU204772B (hu)
IL (1) IL92648A0 (hu)
NO (1) NO895042L (hu)
NZ (1) NZ231751A (hu)
PT (1) PT92590B (hu)
RU (1) RU1833381C (hu)
ZA (1) ZA899618B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935422A (en) * 1988-12-15 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acyloxypropanolamines
US5536749A (en) * 1994-10-13 1996-07-16 Sl Pharmaceuticals, Inc. Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents
WO1997013744A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 The University Of Melbourne 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i)
FR2784104B1 (fr) * 1998-09-18 2002-12-27 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procede de preparation de la vitamine e
JP4325331B2 (ja) * 2003-09-16 2009-09-02 住友化学株式会社 液晶性ポリエステルの製造方法
US20070254950A1 (en) * 2004-05-25 2007-11-01 Othera Pharmaceuticals, Inc. Oculoselective Drugs and Prodrugs
CN108101870B (zh) * 2017-12-15 2020-03-06 盐城师范学院 一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4195085A (en) * 1975-09-26 1980-03-25 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate
US4405642A (en) * 1980-11-28 1983-09-20 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US4402974A (en) * 1981-06-23 1983-09-06 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4455317A (en) * 1981-06-23 1984-06-19 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4582855A (en) * 1981-11-12 1986-04-15 American Hospital Supply Corporation Aromatic and esters of hydroxypropylamines
EP0105838B1 (en) * 1982-09-30 1989-06-21 William John Louis 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4840963A (en) * 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
US4579867A (en) * 1984-04-09 1986-04-01 American Hospital Supply Corporation Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents
US4847269A (en) * 1985-04-11 1989-07-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
US4897417A (en) * 1988-12-15 1990-01-30 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2005371A1 (en) 1990-06-15
NO895042D0 (no) 1989-12-14
DE68909018T2 (de) 1994-01-05
IL92648A0 (en) 1990-08-31
EP0373592B1 (en) 1993-09-08
PT92590B (pt) 1995-08-09
HU896637D0 (en) 1990-02-28
AU620188B2 (en) 1992-02-13
ATE94163T1 (de) 1993-09-15
US4966914A (en) 1990-10-30
JPH02243664A (ja) 1990-09-27
DE68909018D1 (de) 1993-10-14
PT92590A (pt) 1990-06-29
DK634189A (da) 1990-06-16
DK634189D0 (da) 1989-12-14
ZA899618B (en) 1991-08-28
NZ231751A (en) 1991-08-27
NO895042L (no) 1990-06-18
AU4680089A (en) 1990-06-21
EP0373592A3 (en) 1991-03-20
JPH0579663B2 (hu) 1993-11-04
EP0373592A2 (en) 1990-06-20
RU1833381C (en) 1993-08-07
FI895978A0 (fi) 1989-12-14
HUT53595A (en) 1990-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69131295T2 (de) 6- oder 7-(imidazolidin-2-ylidenamino)-1,4-benzoxazine als alpha-adrenergische agenzien
JPH0631251B2 (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ（２，３−ｂ）ピロール−５−スルホンアミド類
US20100179218A1 (en) Oculoselective drugs and prodrugs
HU199839B (en) Process for producing new 1&#39;,2&#39;-dihydro-spiro square brackets open imidazolidine-4,4&#39;(3&#39;h)-quinoline square brackets closed derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5066664A (en) 2-(hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazolines and thiazolines as anti-glaucoma and vasoconstrictive agents
HU204772B (en) Process for producing oculoselective beta blockers and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU203222B (en) Process for producing prodrugs pf 3,4-hydroxybenzolyloxy propanolamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU190648B (en) Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives
US5565434A (en) Hexose and pentose prodrugs of ethacrynic acid
JPH0579058B2 (hu)
US4590210A (en) Compositions for treatment of ocular hypertension
NL8220253A (nl) Preparaten voor het behandelen van glaucoom.
US6057334A (en) Benzo[g]quinoline derivatives
KR101027977B1 (ko) 퀴놀린 유도체
NZ530314A (en) Benzo [G] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia
US4126694A (en) Composition and method for treating glaucoma
KR20010005566A (ko) 항부정맥제로서 유용한 니트로-벤즈아미드
AU9079391A (en) Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension
JPH0123457B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee