PT92590B

PT92590B - Processo para a preparacao de profarmacos e farmacos beta-bloqueadores oculo-selectivos com grupos ester e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92590B
Application number: PT92590A
Authority: PT
Inventors: Ghanshyam Patil; Khuong H X Mai; William L Matier
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1995-08-09
Also published as: PT92590A; EP0373592A3; FI895978A0; RU1833381C; AU4680089A; EP0373592B1; NO895042L; FI895978A7; JPH02243664A; HUT53595A; HU204772B; DE68909018T2; NZ231751A; DK634189A; EP0373592A2; JPH0579663B2; NO895042D0; AU620188B2; DE68909018D1; US4966914A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE PROFÁRKACOS E FARMACOS /3-BLOQUEADORES OCULO-SELECTIVOS com grupos Ester e de composiçoes farmacêuticas QUE OS CONTÊM

O glaucoma é uma situação do olho caracterizado pelo aumento da pressão intraocular. Quando não tratado, pode eventualmente conduzir a um dano irreversível de retina e à cegueira. A terapêutica convencional para o glaucoma envolve a administração tdpica de pilocarpina e/ou epinefrina e mais recentemente bêta-bloqueadores, tais como o timolol administrado no olho várias vezes ao dia.

Vários agentes beta-bloqueadores podem também utilizar-se para diminuir a pressão intra-ocular. Esta aplicação está descrita, por exemplo, nas revisões por W. P. Boger em Drugs, 13, 25-32 (1979) θ por T. J. Zimmerman e W. P. Boger em Survey Opthalmol 23(b), 3^7 (1979)· A aplicação da. beta-bloqueadores para o tratamento de glaucoma também está descrito em literatura de patentes. Por exemplo, na patente de invenção norte-americana n^c 4.195.085, Stone descreve um método para tratamento do glaucoma por administração ocular de um composto beta-bloqueador, o maleato de timolol. Contudo, estes métodos também apresentam inconvenientes gignificativos porque a absorção do composto beta-bloqueador na circulação sistémica pode provocar efeitos in desejáveis nocivos. Estes efeitos indesejáveis resultam da acção prolongada dosbeta-bloqueadores no coração, brônquios e vasos sanguíneos. Deste modo, existe uma necessidade de compoátos e de um método psra. o tratamento do glaucoma ou para diminuir a pressão intra-ocular que seja relativamente isenta de efeitos sistémicos indesejáveis.

Certos agentes beta-bloqueadores que contêm grupos éster lábeis aos enzimas exibem efeitos beta-bloqueadores de acção curta na circulação sistémica. Estes compostos beta-bloquea, dores de acção curta (SAABs) têm sido indicados para o tratamento ou profilaxia de perturbações cardíacas como um meio de reduzir o trabalho cardíaco ou de melhorar o seu ritmo em curta duração. Certos compostos beta-bloqueadores de curta duração evitam algumas vezes os efeitos nocivos dos agentes beta-bloquea dores convencionais, cujas acções são de longa duração, dificul tando portanto o controlo exacto. Os agentes beta-bloqueadores que têm estas propriedades estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^fis. 4.4-02.974 de 6 de Setembro de 1983» 4.454.154 de 12 de Junho de 1984 e 4.455-317 de 19 de Junho de 1984.

Resumo da Invenção:

De acordo com a presente invenção, descrevem-se os com postos de formula geral,

H

Χ>Υ*1 o

na qual

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo in

ferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo, amino, alcoxi inferior ou acilamino; e

R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, amino, ciclohexilo, morfolino, piperidino, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, 2,2-dimetilo, dioxolanllo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidroxazolilo e dlhldroxazolilo;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CCR^ na qual R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, com a condição de R^ ^nao representar um átomo de hidrogénio quando representa um grupo alquilo inferior ou ciclohexilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Cs pre sentes compostos são aplicáveis no tratamento do glaucoma.

Descrição Detalhada da Invenção;.

Cs compostos da presente invenção contêm grupos ésteres que são beta-bloqueadores que possuem o efeito b eta-bloqueador selectivo localizado no olho após administração tópica. Estes compostos consideram-se que são rapidamente metabolizados após a penetração na circulação sistémica e que, portanto, não são aptos a actuar nos receptores do coração e dos pulmões. Descobrlu-se- que estes mesmos compostos são relativamente estáveis nos líquidos oculares, isto é, no líquido lacrimal e no humor aquoso e nos tecidos oculares tais como no complexo iris-cilllar. Uonsequentemente estes compostos são aplicáveis no

tratamento de glaucoma ou para diminuírem a tensão intra-ocular uma vez que permanecem estáveis quando aplicados por via tópica no olho embora se metabolizem rapidamente quando após a absorção pela circulação sistémica. Portanto o método da presente invenção proporciona uma alternativa terapêutica muito útil para tratamento do glaucoma ou para diminuir a tensão intra-ocular.

COMPOSTO 1

COMPOSTO 2 composto 1 constitui o pró-fórmaco do composto 2.

Este composto 1 é consideravelmente lipofílico e espera-se que ao penetrar na córnea seja multo mais rápido e eficaz.

Os compostos beta-bloque adores oculo-selectivos referidos anteriormente reduzirão eficazmente a tensão intra-ocular nos olhos de mamíferos quando administrados por via tópica. Devido à sua curta duração de acção na circulação sistémica não são aptos para provocarem efeitos indeseja'veis graves. Conse1

quentemente, a presente invenção consiste no tratamento do glau como ou na diminuição de tensão intra-ocular com um composto b eta-bloqueador que exibe uma duração relativamente longa de acção enquanto no líquido ocular, mas que sofre uma decomposição relativamente rápida após a passagem para a circulação sistémi ca.

Os compostos da presente invenção apresentam a formula geral,

na qual

R representa um a'tomo de hidrogénio, um grupo alquilo in ferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo, amino, alcoxi inferior ou acilamino; e

R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, amino, ciclohexilo, morfolino, piperidino, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, furanilo, tetra hidropiranilo, dioxolanilo, 2,2-dimetil dioxolanilo, dioxoanilo, pirrolidinilo, tetrahidroxazolilo e dihidroxazolilo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COR^ na qual representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Compostos preferidos representativos de acordo com' a presente invenção incluem, mas não estão limitados, aos compos tos em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, R^ represen ta um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, ciclohexilo, morfolino, tetrahidropiranilo ou tetrahidrofuranilo e Rg representa um átomo de hidrogénio.

C termo alquilo inferior utilizado aqui, refere-se a radicais alquilo de cadeia linear cu ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono que incluem mas não se limitam a grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec.-butilo,

2-metil-hexilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,

2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo etc.

termo cicloalquilo aqui utilizado refere-se a radicais alifáticos saturados cíclicos comportando 3 a 12 átomos de carbono no núcleo, tais como dicloropropilo, ciclobutilo, ci clopentilo, ciclohexilo, ciclododecilo ou adamantilc.

A designação sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico , abrange os sais de adição de ácido ^ão tóxicos dos compostos da presente invenção que se preparam de um modo zeral mediante reacção da base livre com um ácido orgânico ou i^ergni co apropriado. Sais representativos incluem o cloridrato, bromidrato, sulfato, bissulfato, acetato, oxalato, valerato, olea to, palmitato-, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tcsilatc, citrato, maleato, fumarato, succinato, tarta rato e outros. Também se incluem os sais metálicos tais como os sais de sódio ou os sais de potássio do ácido.

Os compostos da presente invenção são administrados de uma forma vantajosa por via tópica no olho sob a

forma de uma solução, pomada ou de uma inserção sólida tal como descrito na patente de invenção norte-americana n² 4.195.085. As composições podem conter um composto activo de preferência, sob a forma de um sal de adição do ácido solúvel, em quantidades que variam entre 0,01 e cerca de 10 % em peso, de preferência entre cerca de 0,5 θ cerca de 5 % em peso. As formas de dosagem unitária dos compostos activos podem variar entre 0,001 e cerca de 5>0 mg de preferência entre cerca de 0,05 θ cerca de 2,0 mg. A dose administrada a um doente dependerá da necessidade do doente e do composto particular utilizado.

Os veículos utilizados na preparação da presente invenção são de preferência composições orgânicas ou inorgânicas, farmacêuticas não tóxicas compatíveis do ponto de vista oftalmológico tais como a água, misturas de água e dissolventes mis cíveis com água, tais como os álcoois inferiores , óleos minerais, geleias de óleos minerais, etilcelulose, polivinilpirrolidona e outros veículos convencionais. Alem disso, as composições farmacêuticas podem ainda conter substâncias adicionais tais como agentes de emulsificação, agentes conservantes, agentes molhantes e agentes esterilizantes. Estes incluem os polietilenoglicois 200, 300, 400, e Ó00 e os carbo-ceras 1.000, 1.500, 4.000, 6.000 e 10.000, agentes bactericidas tais como os compostos de amónio quaternário? os sais fenilmercúricos que possuem propriedades esterilizantes a frio e que não são nocivos na sua utilização, timerosal, metil paraben e propil paraben, álcool benzílico, fenílico, etanol, agentes tampão tais co mo o cloreto de sódio, borato de sódio, acetatos de sódio, os tampões de gluconato e outros componentes convencionais tais

como o monolaurato de sorbitano , trietanolamina, oleato, polioxietileno sorbitano monopalmitilato, dioctil-sulfossuccinatô de sódio, monotíoglícerol, rio-sorbitol, ácido stilsnodiamina tetracético e outros. Também, cs veículos próprios para os fins da presente invenção incluindo-se os sistemas veiculares tampo nantes com fosfato, veículos isotónicos do ácido bórico, veículos isctónicos do cloreto de sódio, veículos isotéricos do borato de sódio e outros.

método de tratamento da presente invenção envolve, de um modo vantajoso a administração tópica de gotas oculares contendo o composto activo. As composições para gotas oculares ip cluem de preferência o ingrediente activo sob a forma de um sal de adição de ácido solúvel na solução isotónica aquosa estéril tamponada apropriadamente.

Cs compostos da presente invenção são agentes beta-bloqueadores contendo grupos ésteres que apresentam uma acção beta-bloqueadora localizada e selectiva para o olho após administração tópica. Estes compostos consideram-se rapidamente metabolizados pelas esterases do plasma e/ou do fígado em produtos secundários inactivos após a penetração na circulação sistémica. Descobriu-se que estes mesmos compostos são relativamente estáveis nos fluídos oculares, isto é, n_C líquido lacrimal e no humor aquoso. Gonsequentemente, estes c-iupcstos são úteis pera o tratamento do glaucoma cu para a diminuição da pressão intra-ocular uma vez que permanecem estáveis quando aplicados -por via tópica n_C olho mas metabolizam-se rapidamente após a absorção pela circulação sistémica.

Os compostos da presente invenção e os seus equivalentes com propriedades farmacológicas substancialmente idênticas podem-se preparar de acordo com os esquemas reaccionais seguin tes que representam aspectos específicos da presente invenção.

Esq10

SÍNTESE DOS COMPOSTOS

α o

ra

Z

m m

o c

ω r—I O En / “

ο

CM

CD

SlNTESE DOS COMPOSTOS ro <

a ω

n σ

ca w

u >=O

O

Composto 1 Oxalato a

Os exemplos que seguem entendem-se como representativos ds presente invenção mas não devem ser considerados como· licitantes; cio seu âmbito.

Exemplo 1

PM =124.13 , C₇2_gO₂

Uma solução de 200 g (1,61 moles) de metilcatecol 1. em Gl5 g (G,Oó moles) de anidrido acético, arrefeceu-se em banho de gelo e adicionaram-se (2 gotas) ce ácido sulfúrico concentrado sob agitação. Formou-se gradualmente um precipitado tran co e a temperatura aumentou para 93°ó em G> minutos . Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25°C, adicionaram-se (G00 ml) de éter isopropíiico e aaueceu-se s mistura para (Gú°C) psra dissolver o precipitado. Adicionaram-se (GOO ml) de águr ;oiuc^o sultant :arou-se a fase orgânica, 1-vou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, (300 ml) e secou-se com sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente sob vácuo para se obter u.m óleo que se dissolveu em (200 ml) de hexano e que repousou durante s noite sob arrefecimento fornecendo jl5 g (rendimento: 9G %') de 2A sob a forma cristalina que se recolheu, lavou com hexano e secou ao ar: F.F. 58-6l°C CCF .7

Τ' (EtOAc: Tolueno a 1:3), Rf SM = 0,6, Rf RROD = 0,7.

Exemplo 2

Dissolveram-se 3θ0 ã (1 moles) de diacetoxi catecol 2 em 700 g de nitrobenzeno sob agitação. Adicionaram-se 500 g (3,75 moles) de cloreto de alumínio a esta solução em. cinco porções aumentendo durante a scição a temperatura da solução para éO°C . Aqueceu-se esta mistura ate 35°C durante 90 minutos e em seguida prrefeceu-se para a temperatura ambiente. Adi cionansm-se em pequenas porçoes e cuidadosamente (9-00 g) de ge lo (precaução: reacção enérgica) seguidos de (9-00 g) de solução concentrada de ácido clorídrico (exotérmico) e (á-00 g) de gelo. A mistura contendo agora um precipitado sélido, agitou-se durante 16 horas. Recolheu-se o produto sélido e lavou-se com (á00 ml) de hexano fornecendo 3άθ d 8e um produto húmido que apés secagem en estufa de vácuo forneceu 209 g (rendimento: 87 %') cs 3.: P. F. ló8-l69°C; CCF (EtOAc: tolueno a 1:3) Rf SM= = 0,7, Rf PROD = 0,5.

ixem-

Exemplo 3

Ã 1

Uma mistura de oOO g (3,61 moles) de catecol 3., (1,29 D âe brometo de benzilo e (1,5 Kg) de carbonato de potás sio em (3 L; ce ΜΞΚ foi submetida a aquecimento sob refluxo e sob agitação (mecânica) durante 18 horas. Filtrou-se a solução aquecida e recolheu-se o resíduo que se lavou com (5 ^x 300 ml) de MEK. Os filtrados reunidos evaporaram-se sob o vacuo para se obterem (oóO g) de um óleo que cristalizou com eter iso propílico/haxano e em seguida recristalizou com éter isopropíli co para se obterem 300 g (rendimento 62 /) de 4 sob a forma sólida amarela clara: P. F. ?1-72°C; CCF (EtOAc : hexano a 1:3) Rf SM = 0,2, Rf PROL = 0,6.

Exem-

Exemplo 4

Á

A uma mistura de 69,3 S ds hidróxido de sódio em solução a 50 bj (0,866 mole) e 200 g de gelo, adicionaram-se 48 g de bromo (0,3 mole) numa só porção sob agitação vigorosa. Adicionou-se à solução resultante unia solução arrefecida com ge lo de 39j65 g (0,1 mole) ce acetofenona 4 em (230 ml) de dioxa no nume só porção. Após um.s hora, adicionarsm-se (100 ml) de . THF e (50 ml) de agua e continuou-se a agitação durante mais ló noras. Em seguida separou-se a fase orgânica e eliminou-se o THF sob vácuo para se obter una solução aquosa residual (dioxano). Esta solução reuniu-se com a fase aquosa, arrefeceu-se em banho de gelo e acidificou-se com uma solução de ãcido clorídrico concentrado, (90 ml). Após arrefecimento sob agitação durante uma hora, deixou-se a mistura repousar durante l6 horas s temperatura ambiente. 0 produto sólido cristalizado recolheu-se e lavou-se com água e hexano. A pasta húmida dissolveu -se com clorofórmio, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente sob o vãcuo para se obter um residuo sólido que seco sob vãcuo forneceu 35 g (quantitativo) do derivado de dibenziloxi 2 : P. F. l63-l65°C; CGF (EtOAc : tolueno a 15 ; 35) _Rf _{SM = Oj}g. _{Rf PR0D} = 0,95.

iZ /

/

xemplo 5

PM -sao .73,

CuS^NjOíí

Uma mistura de 5,92 g (0,17 mole) do ácido /, (20 ml) de tolueno e (12,3 ml) de cloreto de tionilo foi aquecido sob re fluxo durante 3 horas evacorando-se os produtos voláteis. Sm se guida co-evaporou-se o resíduo por (3 vezes) com tolueno. 0 oleo resultante redissolveu-se em (5 ml) de tolueno e adicionou-se uma solução arrefecida com gelo de 14,5 g (0,1° mole ) do diol 2 em 15 ml de tolueno e 15 ml de piridina. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional durante 'c. horas à tempera tura ambiente. Sliminou-se o dissolvente sob o vácuo e co-evaporou-se o resíduo por (5 vezes) com tolueno. Distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água e adicionou-se carbonato de potássio até (pK 11). Separou-se a fase orgânica que se eva porou e co-evaporou-se por (3 vezes) com tolueno. 0 oleo espes. so resultante redissolveu-se em acetato de etilo, (55 nil) e aci

dificou-se a’ solução com ácido oxálico previamente dissolvido em acetato de etilo. A substâncig cristalina obtida deste modo foi recolhida, lavada com um pouco de acetato de etilo e em seguida com éter dietílico seca ao ar para se obterem 9,93 S do produto 3 na primeira recolha e 1,03 g na segunda recolha.

(rendimento 51,1%)- F.F. (Í23°C, decomposição) 135-136°C, CCF (EtOAc : MeOH a 3 : 1); Rf diol SK = 0,1; Rf PROD = 0,35.

Exemplo 6

Oxalato

Uma mistura de 200,0 g de ester b^ta-hid roxi 3 (299 mmoles), 120 ml de anidrido trimetilacético (591 mmoles) e (900 ml) de dimetilformamida foi submetida a aquecimento em banho de 3leo à temperatura de 33°C sob agitação mecânica durante cinco horas. A solução escura resultante evaporou-se sob o vácuo e retomou-se o resíduo com (2.000::,1) de eter dietílico. A solução que continha um oleo escuro, não dissolvido lavou-se com (3 x 300 ml) de solução saturada de carbonato de potássio 1M, (300 ml) de água e <12 /

(8ϋΟ ml) de solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem com sulfato de magnésio, a solução escura foi evaporada · sob vácuo para se obterem ÍÓO g de um óleo vermelho escuro.

Este óleo retomou-se em (700 ml) de acetato de etilo e adicio naram-se (26,84 g) de ácido oxálico. Aqueceu-se a mistura em banho de vapor ate' se formar uma solução, semeou-se e colocou-se num congelador à temperatura de (-20°C) durante 16 horas. Adicionaram-se (200ml) cs éter dietílico e após formação do pre cipitado gelatinoso recolheu-se este e prensou-se até eliminar o máximo de dissolvente possível. Lavou-se o produto com ÓOO ml de acetato de etilo/éter dietílico a 2 : 1 ; (300 ml) de acetato de etilo/éter dietílico a 1 : 1 e (2 x ÓOO ml) de éter dietí lico e comprimiu-se após cada lavagem para eliminar a maior par te do dissolvente.

produto beige claro resultante 2 secou-se ao ar durante 15 minutos e colocou-se imediatamente sob o vácuo ò tempe ratura de 5°°C para secar durante 4 horas. Rendimento: 105,49 g (46,9 ;í) de um sólido beige.

Exem20 / **

Exemplo 7

PM- 765.89. C.iHjjH.On

PM =610.<7, CjjH.jNjOu

Ao dióster 9? 10 S (13»1 mmoles) em 100 ml) de ácido acético adicior.? ram-se (I ,0 g) de paládio sobre carvão a 10 / e hidrogenou-se a mistura num aparelho de Parr a 37 psi de pres são durante 5 »5 horas. Filtrou-se a solução através de celite e eliminou-se o dissolvente sob o vácuo e co-evaporou-se o resí duo uma vez com tolueno. Adicionaram-se a este resíduo (100 ml) de acetato de etilo e (100 ml) de solução saturada de carbonato de hidrogénio e so'dio e agitou-se a mistura. Apos a dissolução da maior parte do resíduo, separou-se a fase aquosa e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se. Agitou-se a solução ί » durante 30 minutos com (1,67 g) ds ácido maleico e recolheu-se o precipitado resultante que se lavou com acetato de etilo, acetona e éter respectivamente (composto 1). Secou-se ao ar o sólido cristalino obtendo-se %8 g (rendimento: 72,3 %) de 10 P. F. 179-lSl°C.

Exemplo 3

Este ácido 12 sintetizou-se pelo método descrito em JACS 80, 3905 (1953).

A um. s^l';j?o da 29 g do ácido 12 (250 mmoles) em (100 ml) de cloreto de metileno, arrefecida até -5 C, adiciona, ram-se 39 g (300 mmoles) de cloreto de oxalilo sob atmosfera de azoto durante JO minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a reacção a temperatura ambiente durante uma hora e trinta minutos e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas. Após eliminação do dissolvente co-evaporou-se c resíduo ccm tolueno e em seguida destilou-se a uma temperatura compreendida entre 77-89·°^ para se obterem 25 g de 13. Rendimento: 7^ /·

Exemplo 9

à uma solução arrefecida em gelo de 7,9 g de diamina 14 (89 mrnoles) em (5C cl) de tolueno adicionaram-se ó,l g (39 mmcles) do cloreto do ácido 1.3 θ agitou-se a mistura b tempera tura ambiente durante ló horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado até b secura sob vácuo. Co-evaporou-se o resíduo sob vácuo com tolueno e acetonitrilo respectivamente para se obterem 7,32 g de óleo. Redissolveu-se o óleo em (5f ml) de tolueno e lavou-se a solução com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, seguida de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnZ_Sj._O5 filtrou-se e evapcrou-se atá b secura sob alto vácuo caro se obterem 7,32 g de óleo que se utilizou tal e qual n₃ experiência seguinte mxemii /

Exemplo 10

H_ZN

O

HO

O

HO H

A solução ds sminoamida 15 (98,3 g> 0,55 mole ) e gli cidol (32,6 g, 0,44 moles destilado recente) em (Ó00 ml) de etanol foi submetida a aquecimento sob refluxo durante uma hora e trinta minutos e em seguida agitada durante ló horas a temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional a secura sob vácuo e co-evaporou-se o resíduo sob vácuo por (3 vezes) com tolueno e (1 vez) com acetonitrilo, respectivamente, para se obterem 114,5 g (0,44 mole ), (rendimento: SO ;í) de 2 que se utilizou tal e qual na fase seguinte (ver exemplo 5).

Este reoisomeros

Os compostos de acordo com a presente invenção, devido

ma d e ricas estereoisomeros como se representam pelas formas seguinA presente invenção também abrange as formas estereolsomé assim como as misturas racémicas.

°V RS

ΗΟ_γτγλ_ο/^_ΜΧ.Η Ç° ²² κο^Ϊ=η,Λ^Μ °

RS

- :£Í2^^° °V ss \/ fa⁰ ^M °'<ν^Λα'^<'^{H 11} AAch, ο^Ληη O °ή< SB

HO α/

Os compostos quiral podem preparar-se por síntese assi métrica tal como representada no esquema reaccional seguinte:

cu fa O

Co h,X^NH’ xx „ fa fa' H OH ^hO<o

Γ~5 βΖΟ^χχ^Λ_

3zoX^~-ch,

Cl

Piridina ^eioxx [Λ

M₂/Pd/C ηο^_>Λ_ο^_>^_νΧ,μ ' -- X JL HO H_h ^ho h

MeOH μο^/'εη,

RS r

/

Composto 1

Biodisponibilidade Ccular no Coelho

A biodisponibilidade ocular do Timolol e do composto 1 (pró-fármaco de éster monopivaloílico dc composto 2) foi determinada em coelhos brancos da '^Tova Zelândia. Administraram-se 5Cyul de uma solução de Timolol a 0,25 h ou de um composto 1 e 0,5 % (ambos no mesmo veículo), na cómea de ambos os olhos de

4-8 (24- coelhos/compcsto). Aos 5, 15 , 3C, bC, 120, 180, 24-0 e 36O minutos após a dosagem, sacrificaram-se 3 coelhos por composto (6 olhos). Removeram-se rapidamente dos olhos, a córnea, o humor aquoso (AH) e o complexo do corpo íris-ciliar (I-C3C), pesaram-se e processaram-se para se determinar os níveis tecidular de Timolol ou do composto 1 ou do composto 2.

Cs resultados indicaram que o Timolol era rapidamente absorvido através da córnea para o AH e para I-C3C. Os níveis máximos na comea ( 770 ng/50 mg) ocorreram aos 5 minutos após dosagem. Cs níveis de Timolol atingiram o máximo aos 30 minutos em ambos AH ( 131 ng/100 yUl e I-CBC (58 ng/50 mg).

A área sob a curva de coscentração/tempo (AUCp__9l+(. 1 ) para a cór nea AH e I-CBC mediaram entre 68.293 rg/50 mg/ainuto,

9,022 ng/100 ^ul/minuto e 533 ng/50 ng/ainuto respectivamente.

composto J foi também absorvido rapidamente através da córnea e r.etabclizado para o composto 2, o composto activo. Os níveis máximos do composto 1 na córnea e em AH ocorreram acs 5 a aos 3C minutos, respectivamente, não sendo detectável o composto 2 ^η-θ I-CBC . Consistente com o metabolismo rápido do composto 2 F^ara composto 2, aos 5 minutos após administração

do composto 1,estavam presentes ra córnea níveis muito elevados do composto 2 (452 ng/50 mg). Cs níveis da córnea do composto 2 atingiram o máximo aos 3C minutos (1,497 rg/50 mg).

Cs níveis de AH do composto 2 aumentaram rapidamente de 3C mg/lCCyul aos 15 minutos para uma concentração máxima de l4c ng/lCCyul aos 120 minutos. Cs níveis de I-C3C do composto 2 permaneceram nitidamente constantes entre os 30 e 12C minutos apos a dosagem mediando entre 20 a 3C' ng/50 mg durante este período, a aUu_q__21+c^ composto 2 ra cómsa, AH e I-CBC mediou 95,789 ng/50 mg/minuto, 27,377 rg/100 y;l/miruto o 2,981 /50 mg/minuto, respectivamente.

3aseado nos resultados da biodisponibllidade ocular, AUC do composto 1 em AH após o composto 1 a C,5 / é 3 vezes supe-. rior à aUC de Timolol am AH após Timolol a 0,25

Concluiu-se que o composto 1 liberta efectivamente o composto 2 nas estruturas internas do olho e que o composto 2 é estável 'os tecidos oculares do coelho.

Efeito do composto 1 como beta-bloqueador sistémico após administração tópica

Anestesiaram-se cães cruzados e fizeram-3e observações de controlo aos -45 e -30 minutos. Após observação aos -30 minutos iniciou-se uma/profusão de isoproterenol (r,5yug/kg/minuto) que se manteve durante o decorrer da experiência. Aos 15 e aos zero minutos fizeram-se duas observações da resposta ao pré-tratamento com isoproterenol.

r.c zero minutos administrou-se por via tópica uma amostra de 5Cybl do composto em ensaio. Repetiu-se esta dose aos 5o, 60 ε^Ί90 minutes e controlou-se o animal relativamente à frequência cardíaca durante 180 minutos após a primeira aplicação. Obteve-se directamente a frequência cardíaca a partir do gráfico de registo.

Após dose única ou repetida (^uadre 1) por aplicação tó pica (5Cyul, solução a 0,25 /) o composto 1 não exerceu efeito nas respostas de frequência cardíaca o da te^sãn arterial diastólica ao isoproterenol. 0 composto 1 (5CyUl a 0,5 ou 1,0 t, em solução) não demonstrou beta-bloqueio sistémico significativo do aumento induzido pelo isoproterenol frequência cardíaca (199-193 bpm) e não teve efeito significativo sobre a resposta /28 da pressão diastólica ao isoproterenol (/8-63 mmHg). Inversamente, após uma aplicação tópica única de Timolol (/Oyil, solu ção a 0,25 /) exibiu um efeito inibidor significativo na resposta da frequência cardíaca ao isoproterenol (197-15/ bpm) e um antagonismo de longa duração da resposta da tensão diastólica ao isoproterenol (72-107 mm Hg). Alem disso, quatro apli cações tópicas de Timolol (/0 solução a 0,2/ 7 com intervalos de 60 minutos produziram um.beta-bloqueio sistémico prolongado .

Concluiu-se que o composto 1 tem actividadebeta-bloquea dora sistémica quando comparado com o Timolol. Alem disso de modo diferente do Timolol, os efeitos periféricos de concentra ção elevada do composto / são selectivos para respostas beta-1 (frequência cardíaca).

A potência in vitro (pA-), e a potência in vivo e a du ração da acção (LOA) dos compostos da presente invenção estão representados nos quadros a /. Sstas activiõades farmacológicas determinaram-se aplicando-se os métodos descritos na patente de invenção norte-americana número /.582.3// requerida em 15 de Abril de 1986 e demonstraram efeitos beta-bloqueadores de curta duração dos compostos desta invenção.

QuaEfeitos do composto 1 ou do Timolol administrados por via tópica sobre as alterações in dúzidas pelo isoproterenol na frequência cardíaca ou na tensão diastólica em cães anesCQ c

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,Quadro 2

Análogos do Con.posto 2

	Potência in-vitro	Potência in-vivo	DOA
^R1	pa₂	mcg/Ag/min	min
	δ , 2	0,75	42
	3,4	2,0	31/>Ó0
-θ	3,7	0,05	6o
-o	3,3	0,28	2o
77-		0,12	49

Qua-

Quadro 3 ⁰ ?

HO * y * ____U. --- OH Η O

R	,	m.p. *C	9^a, atra
H	-o	140-42	8.9
M«	-c	130-40	8.8
NHj	-<	114-1«	7.1
QU<	-<	193-95	7.9
OM·	-Ό	102-10	7.5
oei	-<	163-65	7.7
M«	—CH3	14M9	7.S
M«		145-50	8.0
M«		135-28	4.2
M«	-<	145-50	4.2
M·	. 7-«	174.75	7.7
U·	-o	1&4.S7	<_3
U·	-Ό		4.4
u·	χ-Ql	107-09	8.1
M«	-a	1O4Í	7.7
M«		100-05	7J3
M«	-g>	180-43	8.4
M«	—©—0“·	181-83	7_S
H	-Ό	153-55	4.2
M«		75-7«	7.0
M·	-c\	168-69	7.5
U«		ββ-70	8.9
	\
M«	— M 0 \S	180-61	8.7
M«	-c°	103-04	4J

Λ2.

Quadro 4

Alguns analogos orto-substituídos

R	potência in-vitro Pá₂	Potência in vivo mcg/kg/min	DOA min
Re	3,2	0,75	42
OMe	7,9	o,75	30
ost	7,7	2,00	22
nh₂	7,1	—	—

Rei-

Claims

REIVINDICAÇÕES geral

1.Processo para a preparação de compostos de fórmula

HO

HO' na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo, amino, alcoxi inferior ou acilamino;

R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, amino, ciclo-hexilo, fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, benzilo, morfolino, piperidino, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, furanilo, tetra-hidropiranilo, dioxolanilo, 2,2-dimetil-dioxolanilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrooxazolilo ou di-hidrooxazolilo, e

1^2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COR^ ^na qual R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, com a condicão de R₂ não representar um ãtomo de hidrogénio quando R^ representa um grupo alquilo inferior ou ciclo-hexilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se aquecer uma mistura de um composto intermédio de fórmula geral na qual

R, R^ e R2 têm os significados definidos antes, anidrido trimetilacético e dimetilformamida em um banho de óleo ã temperatura de 83°C durante 5 horas com agitação; de se aquecer o õleo resultante com ãcido oxãlioo no seio de acetato de etilo para se obter um composto de fórmula geral

Ζ f

na qual

R e R^ têm os significados definidos antes, e de se hidrogenar o composto resultante na presença de paládio a 10 % sobre carvão para se obter um composto de fórmula geral na qual

R e R₁ têm os significados definidos antes; ou (b) de se hidrogenar um composto intermédio, citado antes, de fórmula geral na qual

R e R^ têm os significados definidos antes, na presença de paládio a 10 % sobre carvão para se obter um com36 zr
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e R₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, morfolino, tetra-hidrooxazolilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo metilo, representa um grupo propilo, ciclo-hexilo, tetrazolilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo e R₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos ce fórmulr geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, benzilo, fenilo comportando, eventualmente, como substituin / — /

te um átomo de flúor ou um grupo metoxi, furanilo, morfolino ou tetra-hidropiranilo e R₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior ou tetra-hidrofuranilo e R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo metiio, R^ representa um grupo tetra-hidrofuranilo e R₂representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração tópica utilizadas no tratamento de glaucoma ou para diminuir a pressão intra-ocular, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I guando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 que apresenta uma acção -blogueadora oculo-select iva ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista oftalmológico.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza do pelo facto de se obter estereoisómeros,

Lisboa, 15 de Dezembro de 198 O Agsits Oficial da Prcpr acfcde hduilria

RESUMO

Processo para a preparação de profarmacos e fármacos ji-bloqueadores oculo-selectivos com grupos éster e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se de fórmula geral um processo para a preparaçao de compostos

HO

HO'

H

XÁ,O ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste

a) em aquecer uma mistura de um composto intermédio de fórmula geral

N ι

OH H χ/

P.

anidrido trimetilacético e dimetilformamida em um banho de óleo ã temperatura de 83°C durante 5 horas com agitação· em aquecer o õleo resultante com ãcido oxálico no seio de acetato de etilo ζ7 para se obter um composto de fórmula geral O

R.

e em hidrogenar o composto resultante na presença de paládio a a 10 % sobre carvão para se obter um composto de fórmula geral

R, ou

b) em hidrogenar um composto intermédio, citado antes, de fórmula geral na presença de palálio a 10 % sobre carvao para se obter um composto de fórmula geral n

v. R,

HO

Λ oN!

OH H

HO

Estes compostos com acção -blogueadora oculo-selectiva administram-se topicamente no tratamento do glaucoma ou para diminua r a pressão intra-ocular . ₀ Ag^fs Oficial da Prcprtdcds Induslrial