HU204055B - Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (II) vagy (I) abszolút sztereokémiái képletű penemvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóik előállítására e képletben R jelentése hidrogénatom vagy egy fiziológiás körülmények között hidrolizálható észtert képző csoport-, Atalálmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) olyan (Π) vagy (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, egy (IVa) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - e képletekben R4 hidrogénatom, R5=CH2=C(X)-CH2csoport, X jelentése hidrogén- vagy klóratom - a 2etil-hexánsav legalább egyenértéknyi mennyiségű alkálifémsójával reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, trifenil-foszfín vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében, vagy b) olyan (II) vagy (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, egy (IV) vagy (III) általános képletű vegyület valamely kationos sóját - e képletben R4 jelentése szilil-hidroxi-védőcsoport, R5 jelentése sót képző kation - az R csoport egy szerves klorid- vagy bromidszármazékával reagáltatunk, és eltávolítjuk a szilil-hidroxi-védőcsoportot, és kívánt esetben egy keletkezett R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) vagy (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 4 ábra) HU 204 055 B

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású vegyületek, közelebbről a (Π) általános képletű 5R,6S-6-(lRhidroxi-etil)-2-(lR-oxo-3-tiolanil-íio)-2-penem-3-karbonsav-szánnazékok gyógyászati szempontból elfogadható sóik és in vivő hidrolizálható észtereik szintézisére. A találmány oltalmi körébe tartozik még a farmakológiailag kevésbé hatásos (I) általános képletű α-módosulat előállítása is.

Az antibakteriális hatású. 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etil)2-(cisz-l-oxo-3-tiblanil-tio)-2-penem-3-karbonsavat amely két vegyület diasztereomer elegye - már korábban leírták mint értékes antibakteriális anyagot (4 619 924 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, szabadalmas Hamanaka; 130 025 sz. európai szabadalmi bejelentés). Bár analitikai módszerekkel kimutathatók a feltételezett szerkezetű tiszta diasztereomer vegyületek, mindeddig nem voltak hozzáférhetők. Egy, ennek a diasztereomer keveréknek racém cisz-3-(acetil-tio)-tiolán-l-oxidból való előállítására irányuló eljárást - amelynek során kevert diasztereomer köztiter- 1 mékeket alkalmaznak, egyébként analóg módon a találmány szerinti eljárással - Volkmann és munkatársai írták le a 223 397 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban (aközzététel dátuma: 1987,05.27.).

Ami a találmány szerinti eljárásban alkalmazott op- 2 tikailag aktív prekurzorokat illeti: Brown és munkatársai (JACS 108,2049-2054,1986) írják le az (S)-3-hidroxi-tiolán szintézisét 2,3-dihidro-tiofén aszimmetrikus hidrobrőmozásával. (Ezt a vegyületet tévesen (R)-izomemek tekintik, de ténylegesen ennek konfigurációja 3 ellentétes a találmány szerinti eljárásban használt, (XI) általános képletű (R)-3-hidroxi-tiolánévaI). A racém 3hidroxi-tiolán részleges enzimes oxidációja (Jones és munkatársai Can. J. Chem. 59,1574-1579,1981) lehetővé teszi olyan 3-hidroxi-tiolán előállítását, amely az 3 (R)-izomert kis feleslegben tartalmazza. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott optikailag aktív prekurzorok, azaz

- az (R)-(2-metánszulfonil-oxi-etil)-oxirán - (XHI) általános képletű vegyület, amelyben R⁹= -CH3 és 4i — az (S)-2-bróm-l,4-di(metánszulfonil-oxi)-bután (XH) általános képlet, amelyben R⁸= -CH3 ismert vegyületek. Mindkettő előállítható Shibata és munkatársai eljárása szerint (Heterocycles, 24, 1331— 1346,1986), az előbbi vegyület pedig Boger és munka- 4i társai szerint is (J. Org. Chem. 46.1208-1210,1981).

A találmány tárgya eljárás diasztereomer penemvegyűletek, mégpedig a (Π) abszolút sztereokémiái konfigurációjú 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2-(lR-oxo-3Stiolanil-tio)-3-karboxilátok - e képletekben R jelentése 5( hidrogénatom vagy egy fiziológiai körülmények között hidrolizálható észtert képző csoport - és ezek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói előállítására (ez utóbbiakban R jelentése hidrogénatom).

Mivel mindegyik ilyen vegyület - és ezek számos köz- 5£ txtermék prekurzora - különálló, homogén anyag, a végtermékek minősége sokkal jobban ellenőrizhető, mint e vegyületek korábban leírt diasztereomer keverékei esetében: ez fontos tényező a klinikai felhasználás tekintetében. A találmány szerinti eljárással elkülönített (1) és (H) θθ általános képletű vegyület in vitro vizsgálatai ama mutatnak, hogy mindkét vegyület kb. azonos antibakteriális aktivitást fejt ki. Meglepő módon azonban megállapítható, hogy pivaloil-oxi-metil-észterek alakjában a (Π) általános képletű izomer orálisan jobban abszorbeálódik, mint az (T) izomer. Nyilvánvalóan az anyagcsere során bekövetkező kisebb mértékű lebomlás eredményeként a (Π) általános képletű izomer - parenterálisan, nátriumsó alakjában vagy orálisan, pivaloil-oxi-metil-észter alakban való bevitel esetén - a vizeletben kb. kétszer akkora koncentrációban mutatható ki, mint az (1) általános képletű izomer. Ez okból a találmány szerinti tiszta diasztereoizomerek- és különösen a (Π) általános képletűizomer - alkalmazása kitüntetett a korábbi diasztereomer keve15 rékkel szemben.

Az említett, gyógyászati szempontból elfogadható kationos sók közé tartozik (de a fogalom nem korlátozható ilyen értelemben) a nátrium-, kálium-, kalcium-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, N-metil-glükamin (megI lumin) és a dietanol-amin-só. Kitüntetett kationos só a kálium- és a nátriumsó.

Fiziológiai körülmények között hidrolizálható észtereken az olyan észtereket értjük, amelyekre gyakran mint prodrugokra hivatkoznak. Ezek az észterek jelenleg jól ismertek és elterjedtek a peniciUlnkémia területén, gyógyászati szempontból elfogadható sók alajáhan. Az ilyen észtereket általában a perorális abszorpció fokozására használják, de ezek minden esetben könnyen hidrolizálódnak in vivő a kiindulási vegyület, a sav felszabadulása közben. A kitüntetett észterképző csoportok azok, amelyekben R jelentése

- (5-metil-l,3-dioxo-2-on-4-il)-metiI-csoport,

- lH-izobenzofurán-3-on-l-rl-csoport,

- gamma-butírolakton-4-il-csoport,

- -CHROCOR²- vagy -CHR¹OCOOR³-csoport; ez utóbbiakban

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- karbonil-, karboxi-cildohexil- vagy karboxi-fenil-csoport, és

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Ilyen csoportokat ismertetnek például H. J. Roth és munkatársai, Pharmaceutical Chemistry, Vol. 1: Drug Synthesis, John Wiley and Sons, 1988.

A leginkább kitűntett csoport a pivaloil-oxi-metil- és az l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport.

A találmány szerinti eljáráshoz a következő abszolút sztereokémiái képletű köztitermékeket és sóikat állítottuk elő:

a) (EH) és (TV) e képletekben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egy szokásos szililhidroxil-védőcsoport, előnyösen terc-butil-dimetil-szilil- csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, -CH2-CX-CH2- vagy CH2O-CO-C(CH3)3-csoport, azzal a kikötéssel, hogy R⁵ jelentése -CH2-CX-CH2csoport, ha R⁴ jelentése hidrogénatom és X jelentése hidrogén- vagy klóratom, előnyösen klóratom,

HU 204055 Β

b) (V) és (VI) e képletekben

R⁶ jelentése egy szokásos szililvédőcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy -CO-CO-OR^I0-csoport, ahol

R^t0 jelentése -CH₂-CX=CH₂- vagy -CH₂-O-COC(CHj)-csoportés

X jelentése hidrogén- vagy klőratom;

c) (VII) és (VIH) e képletekben

Y jelentése CH3-CO-, M⁺- vagy M⁺S'-C(S)- csoport és M⁺ jelentése alkálifém-kation, előnyösen Na⁺; és

d) (IX), (X) és (XI) e képletekben

R⁸ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy tolil-, előnyösen tolilcsoport és n értéke 0 vagy 1.

(1) A (VHa) általános képletű vegyületeket - e képletben (amely az abszolút sztereokémiái képlet) M⁺ jelentése alkálifém-kation, előnyösen Na⁺-kation, úgy állítjuk elő, hogy

i) egy (XH) általános képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) vegyületet - e képletben

R⁸ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport, előnyösen metilcsoport egy alkálifém-szulfiddal a szokásos módon ciklizálunk egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, (Ka) képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) vegyületek keletkezése közben;

ii) a (Ka) képletű vegyületet a szokásos módon oxidáljuk, lényegében 1 egyenértéknyi oxidálószeirel egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, (Kb) abszolút sztereokémiái konfigurációjú vegyületek keletkezése közben;

iii) a (Kb) képletű vegyületben szokásos nukleofilhelyettesítést hajtunk végre a brómatom eltávolítására egy alkálifém-tioacetáttal egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, (VHb) abszolút sztereokémiái konfigurációjú vegyület keletkezése közben, és iv) a (Vllb) képletű vegyületet a szokásos módon, Cs₂ és egy alkálifém-(l-3 szénatomos)alkilát- előnyösen nátrium-etilát - alkalmazásával egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (VHa) általános képletű vegyületté alakítjuk át;

(2) A (Villa) általános képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) vegyületek előállítására - e képletben

M⁺ jelentése alkálifém-kation, előnyösen Na⁺

i) egy (XIII) általános képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) epoxidot - e képletben

R⁹ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy ptolilcsoport, előnyösen metilcsoport egy alkálifém-szulfiddal egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (XI) abszolút sztereokémiái konfigurációjú vegyületté alakítunk át;

ii) a (XI) képletű vegyületet a szokásos módon szulfonilezzük egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, egy (Xa) általános képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) vegyület keletkezése mellett; e képletben

R⁸ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy tolílcsoport, előnyösen az utóbbi;

iii) egy (Xa) általános képletű vegyületet a szokásos módon egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben oxidálunk, egy (Xb) általános képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) vegyület keletkezése mellett;

iv) egy R⁸-SO₂-O-csoportnak a szokásos nukleofil helyettesítésére egy (Xb) általános képletű vegyületet egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben egy alkálifém-tioacetáttal reagáltatunk, (VHIb) abszolút sztereokémiái konfigurációjú vegyület keletkezése közben,és

v) a (VlIIb) általános képletű vegyületet a szokásos módon, Cs₂ és egy alkálifém-alkilát (előnyösen nátrium-etilát) alkalmazásával egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (Villa) általános képletű vegyületté alakítjuk át.

(3) A (XUI) általános képletű (abszolút sztereokémiái konfigurációjú) vegyületek előállítására - e képletben _r···

R⁹ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, feniu- vagy ptolilcsoport, előnyösen metilcsoport -,

i) egy (XIV) abszolút sztereokémiái konfigurációjú vegyületet Cs₂CO3-tal reagáltatunk egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, (XV) abszolút sztereokémiái konfigurációjú vegyület előállítására, a sztöchiometriku.shoz képest 90%-os kitermeléssel és ii) a (XV) képletű vegyületet egy

R⁹-SO₂-C1 általános képletű vegyűlettel - amelyben R⁹ jelentése az előbbi - reagáltatjuk egy tercier amin jelenlétében egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyület 90%-osnál nagyobb kitermeléssel való előállítására.

A leírásban használt értelemben a „reakcióra nézve közömbös oldószer” kifejezés olyan oldószerre utal, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel oly módon, amely negatívan befolyásolja a keresett termék kitermelését.

A találmány szerinti egyes diasztereomer vegyületek az előbbiek alapján könnyen előállíthatók. A (VH) és (Vili) képletű prekurzorokat (XH), ill. (XUI) általános képletű ismert optikailag aktív vegyületekből állítjuk elő.

Egy (VHa) általános képletű vegyület előállítására egy (XII) általános képletű vegyületet (amely ismert, ha R⁸=metilcsoport és analóg módon állítható elő, ha R⁸ jelentése metilcsoporttól eltérő) először egy alkálifém-szulfiddal (célszerűen Na₂S*9H₂O-val) reagáltatunk a (Ka) képletű (S)-3-bróm-tiolán előállítására. A szulfidot legalább 1 mólegyenértéknyi mennyiségben, rendszerint kis (pl. 5-10%) feleslegben alkalmazzuk és a reakciót egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen egy vizes oldószerben, így vizes 1-3 szénatomos alkanolban (pl. vizes metanolban) vagy vizes acetonitrilben végezzük. A hőmérséklet nem kritikus; általában megfelelő pl. a 0-60 °C hőmérséklet. Különösen célszerű a reakció szobahőmérsékle3

HU 204055 Β ten, pl. 17-28 °C-on való végrehajtása (ezzel ugyanis elkerülhető a felmelegítés és a lehűtés költsége), bár a magasabb hőmérsékletek azzal az előnnyel járnak, hogy csökkentik a reakció lefolyásához szükséges időt

A (IXa) képletű köztitennék bróm-tiolánt ezután a szokásos módon oxidáljuk a (EXb) képletű S-oxiddá, lényegében 1 mőlegyenértéknyi oxidálőszer alkalmazásával. Ezt azonban rendszerint kis feleslegben alkalmazzuk a teljes monooxidáció elérésére anélkül, hogy jelentős mértékű dioxiddá való oxidáció következne be. Megfelelő oxidálőszer a m-klőr-perbenzoesav és a kálium-peroxi-monoszulfát - KHSOj’IXHSOJo^’^SOJoí· Az oxidációt egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben végezzük. Különösen alkalmas a CH₂CI₂ aperbenzoesav esetében és az aceton a peroxi-monoszulfát esetében. A hőmérséklet nem kritikus, pl. általában megfelelően alkalmazható a (-10)-40 °C. Célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reagenseket alacsony hőmérsékleten - pl. 05 °C-on - elegyítjük, majd a reakciót az előbbiekben meghatározott szobahőmérsékleten hagyjuk teljesen vég- 2 bemenni.

A (Xb) képletű köztitennék szulfoxidot ezután egy alkálifém-tioacetáttal reagáltatjuk a szokásos nukleofil-helyettesítés körülményei között, (VHb) képletű 3R-acetiI-tio-tiolán-lS-oxid előállítására. A tioacetátot 2 rendszerint feleslegben (pl. 1,5-2 mőlegyenértéknyi mennyiségben) alkalmazzuk egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, amely lehetővé teszi, hogy mindkét reagenst megfelelő magas koncentrációban alkalmazhassuk. Ez annak elősegítésére szolgál, 3 hogy a bimolekuláris reakciót ésszerű időtartamon belül teljessé tehessük. A jelen esetben különösen megfelelő oldószer az aceton. A hőmérséklet nem kritikus, pl. általában megfelelő a 30-100 °C. Különösen előnyös az aceton oldószer visszafolyatási hőmérséklete. 3

Végül a (VHb) képletű acetil-tiolánt a merkaptidsón keresztül [(VH), Y=M⁺] a tritiokarbonáttá - (VHa) általános képlet- alakítjuk át Amerkaptid intermediert általában in situ képezzük, egy alkálifém-alkilát alkalmazásával, rendszerint a megfelelő alkanollal mint a reakció 41 szempontjából közömbös oldószerrel. Erre a célra egyaránt megfelelő a nátrium-metiláf/metanol, náírium-etilát/etanol és a nátrium-izopropilát/izopropanol kombináció. A reakciót rendszerint alacsonyabb hőmérsékleten, pl. (-15)-(+15) °C-on, előnyösen 0 °C közelében hajtjuk 4£ végre. A képződött merkaptidot rendszerint elkülönítés nélkül reagáltatjuk legalább 1 mólegyenértéknyi széndiszulfiddal (rendszerint kis feleslegben, pl. 3-5 mólegyenértéknyi mennyiségben), rendszerint még alacsonyabb hőmérsékleten, pl. (-40)-0 °C-on. így a keresett (VHa) ál- 5C talános képletű 3R-(tio-tiokarbonil-tio)-tiolán-lS-oxidot kapjuk. Ezt a vegyületet a szokásos módszerekkel elkülönítjük vagy egy másik megoldás szerint in situ használjuk fel az eljárás következő lépésében.

A (VHIa) általános képletű vegyületek előállítására 55 a (ΧΙΠ) általános képletű epoxidot (ez ismert, ha R⁸=metilcsoport és minden esetben előállítható a leírás más helyén tárgyalt eljárással) először egy alkálifémszulfíddal reagáltatjuk olyan körülmények között, amilyeneket az előbbiekben a (XH) általános képletű ve- 60 gyületek (IXa) képletű vegyületté való átalakítása kapcsán ismertettünk. Ebben az esetben a (XI) képletű (R)-3-hidroxi-tiolán képződik. Az utóbbit a szokásos körülmények között alakítjuk át (Xa) általános képletű alkán-, benzol- vagy p-toluolszulfonáttá, pl. oly mó’ dón, hogy lényegében 1 mólegyenértéknyi megfelelő R⁸SO2CI általános képletű szulfonil-klorídot alkalmazunk legalább 1 mólegyenértéknyi tercier amin - előnyösen p-dimetil-amino-piridin - jelenlétében, a reak10 ció szempontjából közömbös oldószerben, pl. metilénkloridban, a 0-50 °C nem kritikus hőmérséklet-tartományban, célszerűen az előbbiekben meghatározott szobahőmérsékleten. A (Xa) általános képletű vegyületet ezután (Xb) általános képletű szulfoxiddá oxidáljuk, > a szulfonátcsoportot nukleofil reakcióban tioacetáttal helyettesítjük a (VlIIb) képletű 3S-acetil-tioIán-lRoxid előállítására, ezt merkaptiddá hidrolizáljuk (VIH, Y=M⁺) és végül merkaptidot Cs₂-mal reagáltatjuk a (VHIa) általános képletű tritiokarbonát képzésére • (mindezeket a reakciókat olyan körülmények között végezzük, amelyeket az előbbiekben a (IXa)-(VHa) megfelelő többlépcsős átalakítással kapcsolatban ismertettünk).

A (ΧΙΠ) általános képletű prekurzor előállítására ez a vegyület az R-(2-metánszulfonil-oxi-etiI)-oxirán prekurzora - Cs₂C0₂-ot alkalmazunk egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. CH₂C1₂ban), szobahőmérsékleten (az előbbiekben említett vizes NaOH-os visszafolyatásos forralás helyett, Id. Shinata és munkatársai módszerét). így a szokásos szulfonilezés után a (XHI) általános képletű vegyületet sokkal magasabb optikai forgatásértékkel rendelkező alakban kapjuk meg.

Az előbbi (Π) általános képletű vegyületek előállításához szükséges második prekurzor a (XVI) általános képletű 3R,4R-4-acetoxi-3-[lR-l-(sziiiI-védett hidroxil)-etil]-2-azetidinon - e képletben

R⁶ jelentése szokásos szilil-hidroxil-védőcsoport, előnyösen dimetil-terc-butil-szilil-csoport -;

ez a vegyület jó kitermeléssel állítható elő 6-aminopenicillánsavból pl. Leanza és munkatársai eljárásával (Tetrahedron, 39,2505-2513,1983).

így a szintézis következő lépésében a (XVI) általános képletű azetidinont a (VHa) vagy (VHIa) általános képletű tritiokarbonáttal az (V) vagy (VI) általános képletű diasztereomer vegyületté alakítjuk át, amelyekben ^jelentése hidrogénatom. Adott esetben a tritiokarbonát elkülönítése mellett - vagy enélkül - a reagenseket egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben reagáltatjuk-ilyenpl. egy 1-3 szénatomos alkanol, pl. az izopropanol -, előnyösen ugyanabban az oldószerben, amelyet a tritiokarbonát előállításához felhasználtunk, fölös mennyiségű szén-diszulfíd jelenlétében (ez in situ már az előző lépéstől jelen lehet). A reakciót általában csökkentett hőmérsékleten, pl. +20 °C-on, előnyösen jégfürdőhőmérsékleten (0-5 °C) hajtuk végre.

Egy olyan (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R⁷ jelentése hidrogénatom, ezután egy (XVII) általános képletű savfluoriddal reagáltatunk - e képletben

HU 204055 Β

R¹⁰ jelentése az előbbiekben megadott olyan megfelelő (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R⁷ jelentése -COCOOR^l0-csoport. Ezt a lépést a reakció szempontjából közömbös oldószerben 0-(-80) °C-on hajtuk végre, egy tercier amin jelenlétében. Kitüntetettek az alacsonyabb hőmérsékletek, pl. a (-30)-(-70) °C tartomány. Kitüntetett, a reakció szempontjából közömbös oldószer a metilén-klorid. Kitüntetett tercier amin az N,N-diizopropil-etil-amin.

A szintézis következő lépésében a (Hl) vagy (IV) általános képletű penemvegyületet - amelyben R⁴ jelentése szililvédőcsoport és R³ R¹⁰-nek felel megképezzük oly módon, hogy egy trialkil-foszfitet (pl. trietil-foszfitet) reagáltatunk egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyűlettel, amelyben R⁷ jelentése -COCOOR¹⁰. Ezt a lépést ugyancsak a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. etanolmentes kloroformban) végezzük. A hőmérséklet nem kritikus, de általában a szobahőmérséklet feletti hőmérsékleteket (pl. 40-80 °C, kloroform mint oldószer esetében célszerűen a visszafolyatási hőmérséklet) részesítjük előnyben.

A végső vagy az utolsó előtti lépésben a szililvédőcsoportot egy szokásos módszerrel eltávolítjuk, pl. a dimetil-terc-butil-szilil-csoport esetében oly módon, hogy ecetsavat és tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk vízmentes tetrahidrofuránban. így az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületeket pivaloil-oxi-metilésztereik alakjában, vagy a (Hl) vagy (IV) általános képletű vegyületeket R⁴-hidrogénatom és R^s- -CH2CX«CH2-csoport jelentéssel kapjuk.

Végül, ha R³ jelentése allil- vagy 2-klór-allil-csoport, az észtert hidrolizáljuk a keresett (II) általános képletű vegyület - amelyben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - : sav vagy gyógyászati szempontból elfogadható kationos sója keletkezése közben. Általában vízmentes körülményeket alkalmazunk a béta-laktám esetleges elbomlása elkerülésére. Egy kitüntetett megvalósítási mód szerint 1-1,1 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk egy lipofil karbonsav alkálifémsóját (pl. a 2-etil-hexánsav nátriumsóját) vízmentes, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. metilén-kloridban és/vagy etilacetátban) katalitikus mennyiségű trifenil-foszfin és tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében (pl. az előbbit kb. 0,15 és az utóbbit kb. 0,075 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk). Bár a hőmérséklet nem kritikus, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ezen reagensek alkalmazása esetén (II) általános képletű vegyületet rendszerint eredetileg alkálifémsó (pl. nátriumsó) alakjában különítjük el. Kívánt esetben a sót a szabad sav alakká alakítjuk át - a szokásos módszerekkel -, elkülönítés közben vagy ezt követően, pl. oly módon, hogy a só vizes oldatát megsavanyítjuk és a szabad savat egy vízzel nenrelegyedő szerves oldószerrel extraháljuk.

A találmány szerinti más, gyógyászati szempontból elfogadható kationos sók a szokásos eljárásokkal ugyancsak könnyen előállíthatók. így pl. egy egyenértéknyi megfelelő kationos hidroxidot, karbonátot vagy hidrogén-karbonátot vagy egy amint reagáltatunk a karbonsavval, szerves vagy vizes oldószerben, előnyösen alacsony hőmérsékleten (pl. 0-5 °C-on), erőteljes kevertetés és a bázis lassú hozzáadása mellett. A sót betöményítéssel és/vagy egy nem oldószer hozzáadásával különítjük el.

A (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése in vivő hidrolizálható észter, ugyancsak előállíthatjuk a megfelelő szabad savakból vagy kationos sókból, ismert és a penicillinkémia területén jártas szakember által könnyen azonosítható módszerek szerint (ld. pl. a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat: 3 951 954; 4 234 579; 4 287 181; 4 342 693; 4 452 796; 4 342 693; 4 348 264; 4 416 891 és 4 457 924). Jelen esetben a kitüntetett prekurzorok a (Hl) vagy (IV) általános képletű hidroxivédett vegyületek, amelyekben

R⁴ jelentése szililvédőcsoport, előnyösen terc-butildimetil-szilil-csoport és

R³ jelentése egy sót alkotó kation előnyösen a tetrabutil-ammónium-só kationja.

Ezeket a prekurzorokat a megfelelő allil- vagy 2-klórallil-észterek szelektív hidrolízisével állítjuk elő, az előbbiekben ismertetett különleges eljárással. Akapott alkálifémsót előnyösen a tetrabutil-ammónium-sóvá alakítjuk át, mielőtt az észterképző reagenssel (pl. klór-metil-pivaláttal vagy l-klór-etil-etil-karbonáttal) reagáltatnánk. Az észterképzés kitüntetett módszereit a következőkben szemléltetjük. Ezután a kőztitermék vegyületben jelen levő szililvédőcsoportot eltávolítjuk, a keresett (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése egy in vivő hidrolizálható észtert képző csoport.

A (XVH) általános képletű szükséges savfluoridokat a megfelelő savkloridokból állítjuk elő az erre a célra már korábban alkalmazott reagensek felhasználásával. Hyen pl. a vízmentes cézium-fluorid (rendszerint a szobahőmérsékleten vagy ezt megközelítő hőmérsékleten, mimellett e reagenseket alacsonyabb hőmérsékleten, pl. 0-(-30) °C-on hozzuk össze), vagy a káliumfluoro-szulfinát (FSO₂K, rendszerint magasabb hőmérsékleteken, pl. 45-85 °C-on). Ha R³ jelentése pivaloiloxi-metil-csoport, előnyben részesítjük az utóbbi reagenst és a megfelelő körülményeket.

Ami a találmány szerinti eljáráshoz szükséges más kiindulási anyagokat illeti:

- a 3R,4R-4-acetoxi-3-[lR-l-(szilil-oxi)-etil]-azetidinonok könnyen hozzáférhetők Leanza és munkatársai előbbiekben idézett módszerével;

- az oxalil-klorid Afonso és munkatársai módszerével (JACS 104, p. 6138-6139,1982) állítható elq;

- a 2-klór-allil-oxalil-klorid 2-klór-allil-alkoholból és oxalil- kloridból állítható elő az alábbiakban részletezett módszer szerint és

- a pivaloil-oxi-metil-oxalo-klorid egy reakciósorral állítható elő az oxálsav benzil-félészteréből és pivalinsav-klór-metil-észterből, ugyancsak az alábbiakban részletezett módon.

A (Π) általános képletű tiszta diasztereomer vegyületeket - amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek - a

HU 204055 Β

Hanaka előbbiekben idézett szabadalmi (US 4 619 924) leírásában részletesen ismertetett módszerek szerint vizsgáljuk, készítjük ki és alkalmazzuk. Ezért ezt a szabadalmi leírást e hivatkozás révén a jelen leírás részének tekintjük. Az ott említett humán adagolási tartományokon belül a találmány szerinti (Π) általános képletű vegyületek tekintetében inkább kitüntetett a 10-80 mg/kg/nap tartomány, mind orális, mind parenterális adagolás esetén. Ezek a számértékek csak szemléltető jellegűek, mivel bizonyos körülmények között a kezelőorvos úgy találhatja, hogy hatásosabb az ezen tartományokon kívüli dózisok alkalmazása. Orális felhasználás esetén kitüntetettek az in vívó hidrolizálható észterek, különösen a pivaloil-oxi-metil- és az l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter, míg parenterális alkalmazáshoz különösen előnyben részesítjük a nátrium- vagy káliumsót

A következő példákat szemléltetés céljából mutatjuk be és azok nem tekinthetők korlátozásnak a találmány vonatkozásában. A találmány szerinti eljárás - a találmány oltalmi körén belül és szellemében - számos változatban hajtható végre.

l.példa (R)-3-Hidroxi-tiolán (XI)

Száraz lombikban N₂ alatt 19,62 g (0,118 mól) (R)-(2metán szulfonil-oxi-etil)-oxiránt 600 ml acetonitrilben oldunk és hozzáadunk 100 ml vizet. 18,67 g (0,239 mól) nátrium-szulfidot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A két réteget szétválasztjuk és a vizes réteget 3*15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 1N nátriumhidroxiddal mossuk. A vizes réteget 3*150 ml metilénkloriddal extraháljuk, NaCl-ot adunk hozzá és további 2*100 ml CH₂Cl2-nal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 50 ml 1N NaOH-dal, 50 ml telített NaCl-dal mossukMgSO₄ fölött szárítjuk és bepárlással kinyerjük a cím szerinti terméket

Kitermelés 11,05 g (a lépés kitermelése 90%; az (S)-2-bróm-l,4-butándiolból kiindulva számított ősszkiteimelés 90%).

[alfa]o= +13,93° (c=l,4; CHC1₃);

PNMR (CDClj): delta (ppm): 1,70-1,90 (IH, m, CH), 2,00-2,18 (2H, m, CH, CH), 2,70-2,98 (4H, m, CH₂S), 4,50-4,52 (IH, m, CHO).

A megfelelő (S)-izomeiTe Brown et al. (JACS 108, 2049,1986).

[alfa]??- -14,5° (c-1, CHCI3) értéket ad meg. l.példa (R)-3-(p-Toluolszulfonil-oxi)-tiolán [(Xa), í

Rⁱ=p-tolil]

Lángolással kiszárított lombikba nitrogén alatt bemérünk 11,03 g (0,106 mól) (R)-3-hidroxi-tiolánt, ezt 150 ml száraz metilén-kloridban oldjuk és (-5) ’C-ra hutjük le. Az oldathoz 25,88 g (0,212 mól) 4-dimetil-amino-piri- £ dint és 20,19 g (0,106 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán át kevertetjük. Ezután 25 ml 1N sósavval mossuk, a mosófolyadékot 3*50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mossuk, szárítjuk 6 (MgSO₄) és szárazra pároljuk. 34,73 g nyersterméket kapunk. Ezt szilikagélrétegen szúrjuk át (12,7 cm átmérő, 10,16 cm vastagság) és az adszorbenst 1:5 etil-acetátthexán eleggyel, majd egyedül etil-acetáttal extraháljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük-ésbepároljuk. 21,52 g (79%) tisztított terméket lápunk.

[alfaJ_D- +16,76’ (c-2,98, CHCI₃);

PNMR (CDCI3), delta (ppm): 1,76-1,90 (IH, m,

CH), 2,12-2,26 (IH, m, CH), 2,40 (3H, s, CH₃), 2,700 3,00 (4H, m, CH₂S), 5,13-5,16 (IH, m, CHO), 7,25 (2H, d, CH), 7,74 (2H, d, CH).

3. példa

3R-(p-Toulolszulfonil-oxi)-tiolán-lR-oxid 5 [(Xb),R*=tolil]

46,30 g (0,179 mól) 3R-(toluolszulfonil-oxi)-tiolánt 600 ml acetonban oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában 0 ’C-ra hutjük. Egy másik lombikban 61,73 g (0,100 mól) kálium-peroxi-monoszulfátot 0 (2KHSOj*KHSO₄*K₂SO₄) 500 ml desztillált vízzel addig kevertetűnk, amíg az oldat tiszta lesz. Ezt az oldatot 0 ’C-on hozzáadjuk az acetonos oldathoz és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 25 perc múlva 75 ml 10 tömeg/térf.%-os vizes nátrium5 szulfit-oldatot adagolunk; az acetont ledesztilláljuk; 300 ml etil-acetátot adagolunk és a vizes réteget 3*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSO₄) és szárazra pároljuk. 48,57 g nyersterméket kapunk. Ezt szilikagél-kromatográfiával tisz3 títjuk, eluálószerként 10:10:1 etil-acetát:metilén-klorid:metanol elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket tisztított alakban (34,67 g, 71%) kapjuk.

[alfa]_D-+4,26’ (c-3,0, CHCI3).

4.példa

3S-(Ácetil-üo)-tiolán-lR-oxid (VlIIb)

Lánggal kiszárított lombikban, nitrogénatmoszférában 31,67 g (0,1156 mól) 3R-(p-toluolszulfonil-oxi)-tiolán-lR-oxidot 300 ml acetonban oldunk és hozzáI adunk 19,81 g (0,1734 mól) kálium- tioacetátot. Az elegyet 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. A keveréket szűrjük, mossuk (500 ml acetonnal) és a szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. 23,96 g keresett terméket kapunk, olaj alakjában. Az olajat oszlopkromatográfiával—egy 12*25 cm mérető szilikagéloszlopon - gyorskromatográfíás módszerrel tisztítjuk. Az eluálást 19:1 etil-acetát:metanol eleggyel végezzük, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 42-64. frakciót egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában kapjuk a cön szerinti terméket, amely olaj állás közben kristályosodik.

Kitermelés: 16,46 g (80%). Op.: 51-52 ’C.

[aífa]_D- -83,41’ (c-0,86, CHCfe).

Elemzési eredmények: a C6HioS₂0₂ képletre számított C 40,4, H 5,6%; talált: C 40,15, H 5,53%.

5. példa

Nátrium-3S-[tio-(tiokarbonil)-tio]-tiolán-lR-oxid [(Villa), M^¥=Ncd]

HU 204055 Β

Lánggal kiszárított lombikba, nítrogénatmoszférában bemérünk és 8 ml etanolban feloldunk 1,78 g (10 mmól) 3S-(acetil-tio)-tiolán-lR-oxidot és az oldatot (-5) °C-ra hűtjük le. 3,73 ml (10 mmól) 21 tömeg%-os etanolos nátrium-etilát-oldatot adagolunk és az elegyet (-5) °C-on 30 percen át kevertetjük, -majd (-20) °C-ra hűtjük, hozzáadunk 3,0 ml (50 mmól) szén-diszulfidot és a kevertetést 30 percen át folytatjuk. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránt. A kapott elegyet néhány percen át kevertetjük, beoltjuk a cím szerinti vegyület egy kristályával, lehűtjük és 15 °C-on tartva addig kevertetjük, amíg a kristályosodás befejeződik. A keveréket szűrjük, és a kiszűrt anyagot hideg tetrahidrofuránnal, majd etil-éterrel mossuk. A kapott kristályokat nitrogénatmoszférában szárítjuk. 2,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet 0,5 mólegyenértéknyi tetrahidrofuránnal szolváttá alakítunk. További 592 mg terméket nyerünk ki az anyalúg ismételt feldolgozása során. Op.: 120-121 ’C (bomlás közben); 155-156 °C-on megfeketedik.

[alfa]_D- -79,52° (c-0,05, vízben).

6. példa

3S,4R-3-[lR-l-(Dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-4-[lR-oxo-3S-tiolanil-tio-(tiokarbonil)-tio]-2-azetidinon [(VI), R^H, R⁶=Me₂tBuSi, azaz (Via)]

Egy lánggal kiszárított lombikba nitrogénatmoszférában elegyítjük 1,87 g (6,5 mmól; Leanza és munkatársai, Tetrahedron 39,2505-2513,1983) 3R,4R,4-acetoxi-3-[lR-(dimetil-terc-butil-sziliI-oxi)-etil]-2-azetidinon 20 ml izopropil-alkohollal elkészített oldatát és 0,15 ml (2,5 mmól) Cs₂-ot és az elegyet 3 °C-ra hűtjük le. E hőmérséklet fenntartása mellett 1,36 g (5 mmól), az előző példa szerint előállított terméket adagolunk, részletekben. 3 °C-on 0,5 óra alatt hagyjuk végbemenni a reakciót, majd 40 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk és 50 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget további 2·25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket 2·20 ml vízzel és 2·20 ml 20%-os CaCl₂-oldattal mossuk, MgSCL fölött szántjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 3,04 g cím szerinti terméket kapunk, nyers alakban. Ezt a terméket kb. 2 ml acetonban oldjuk, csepegtetve izopropil-étert adagolunk, amíg a szilárd anyag kicsapódása megindul, az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd gyorsan, kevertetés közben 120 ml petrolétert adunk az elegyhez. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, levegőn, majd vákuumban szárítjuk és végül szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 19:1 etil-acetát:metanol elegy alkalmazásával. 1,35 g (61%) tisztított - cím szerinti - terméket kapunk. 4 ml acetonban, ugyanezen eljárás szerint végzett átkristályosítással 1,15 g terméket kapunk.

[alfa]_D- +109,36° (c-0,20, CHC1₃).

PNMR (CDCb), delta (ppm); 300 MHz: 0,05 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,74 (q, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,20 (s, 1H).

7. példa

3S,4R-N-[(2-Klór-allÍl-oxi)-oxalil]-3-[lR-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-4-[lR-oxo-3S-tiolanil-tio•(tiokarbonil)-tio]-2-azetidinon [(VI), R⁶=Me2tBuSi·, Β^Ί= -COCOOCH2CCICH₂] Lánggal kiszárított háromnyakú lombikba, amelyet csepegtetőtölcsérrel és alacsony hőmérsékleteket érzékelő hőmérővel láttunk el, nitrogénatmoszférában bemérjük az előző példa termékét (878 mg, 2 mmól) és 15 ml száraz metilén-kloridot, amelyet semleges alumíniumoxidon vezettünk át. A reakcióelegyet (-50)-(-55) °C belső hőmérsékletre hűtjük és 0,45 ml (2,6 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint adagolunk, a hőmérsékletet (-50) °C alatt tartva. Ezután 0,34 ml (2,6 mmól) 2-klór-allil-oxalofluoridot adagolunk a lehető leggyorsabban és a hőmérsékletet ismét (-50)’C alatt tartva. Ezután 0,34 ml (2,6 mmól) 2-klór-allil-oxalo-fluoridot adagolunk a lehető leggyorsabban és a hőmérsékletet ismét -50 ’C alatt tartva, majd a reakcióelegyet további 50 percen át (-50)-(-55) ’C-on kevertetjük A reakciót 15 ml víz hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk 0 ’C-ra melegedni és 20 ml friss CH₂Cl₂-nal hígítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, 145 ml vízzel, 1·20 ml pH 7 pufferrel és 1 ·25 ml telített NaCl-dal mossuk, MgSCL fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 1,05 g cím szerinti terméket kapunk sárga hab alakjában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

8. példa

2-Klór-allil-5R,6S-6-[lR-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-2-(lR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-észter [(IV), R⁴=Me2tBuSi, R⁵= -CH2CCICH₂]

Lánggal kiszárított háromnyakú lombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és kiegyenlítő adagolótölcsérei láttunk el, N₂-atmoszférában bemérjük az előbbi példa termékét (1,05 g, 2 mmól) és 80 ml etanolmentes kloroformot. A reakcióelegyet enyhe visszafolyatásig melegítjük és csepegtetve, 10 órás időtartam alatt beadagolunk 0,74 ml (48 mmól) trietil-foszfitot 10 ml etanolmentes kloroformban oldva. A reakcióelegyet további 10 órán át enyhe visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 5 ml etil-acetátban oldjuk. Csepegtetve 40 ml izopropil-étert adunk hozzá, kevertetés közben, mihelyt a kristályosodás megindult. Végül 40 ml petrolétert adagolunk csepegtetve; a keveréket szűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. 0,47 g (44%) terméket kapunk, op.: 140-141 ’C.

[alfa]_D- +36,78’ (c-0,5, CHC1₃).

9. példa

2-Klár-allil-5R,6S-6-(lR-hidroxi.-etil)-2-(lR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-karboxilát [(IV), R⁴=H, R⁵= -CH₂CCICH₂, azaz (IVaj]

Lánggal kiszárított háromnyakú lombikba - amelyet hőmérővel és két adagolótölcsérrel láttunk el - N₂-atmoszférában bemérjük az előző példa termékét (0,25 g; 0,46 mmól) és 0,5 ml száraz tetrahidrofuránt. A kevertetett reakcióelegyhez hozzáadunk 0,26 ml jégecetet (4,6

HU 204055 Β mmól), majd 1,38 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluoridoL A kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 15 ml etil-acetáttal és 4 ml vízzel hígítjuk, kálium-acetátíal pH 6,4-re állítjuk be és a rétegeket szétválasztjuk, majd a szerves réteget 3*3 ml vízzel mossuk. A vizes mosőfolyadékokat egyesítjük és 3·3 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves rétegeket (etil-acetát és metilén-klorid) Na₂SO4 fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 0,46 g nyersterméket kapunk. A nyers anyagot 25 ml etil-acetátban felvesszük és 3*6 ml vízzel mossuk. Aszerves réteget Na₂SC>4 fölött szántjuk, szűrjük és bepároljuk. így 88 mg tisztított, cún szerinti terméket kapunk. Op.: 177-178 °C.

[alfa]D= +45,28° (c=0,25, dimetil-szulfoxid).

10. példa

5R,6S-6-(lR-Hidroxi-etil)-2-(lR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-náttium-só [(H), R=Na] Lánggal kiszárított lombikot alumíniumfóliába csomagolunk és N₂ alatt bemérünk 3,60 g (8,5 mmól), az előző példa szerint kapott terméket, 115 ml gázmentesített metilén-kloridban oldva, majd 0,72 g (2,75 mmól) 2-etilhexánsav-nátrium-sót (1,39 M etil-acetáíos oldatból 6,72 ml-t, azaz 9,34mmőlt), és 0,72 g (0,62 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumoL A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át kevertetjük, hozzáadunk újabb 72 mg trifenil-foszfint és 72 mg tetrakisz-(trifenilfoszfín)-paUádiumot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 20 percen át kevertetjük. HPLC tisztaságú etil-acetátot (150 ml) adunk, 15 perces időtartam alatt, a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd terméket levegőn szárítjuk. így 4,07 g nyersterméket kapunk Ezt 45 ml etil-acetátban szuszpendáljuk 45 percen

- át, majd színjük és a terméket szárítjuk. 3,96 g még nyers terméket kapunk. Ezt felvesszük 70 ml vízben, az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 2,63 g cím szerinti terméket kapunk.

Ugyanezzel az eljárással a kővetkező 27. példa termékét hasonló kitermeléssel ugyanazzá a cím szerinti termékké alakítjuk át.

11. példa

5R,6S-6-(lR-l-Hidroxi-etil)-2-(IR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav [(II), R=HJ

2,63 g, az előző példa szerint előállított terméket (nátriumsőt) 8 ml vízben oldunk és az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük. ApH-t 1N HCI-dal 2,45-re állítjuk be, amikor a termék kristályosodása megindult Az elegyet 45 percen át 0-5 °C-on kevertetjük, szűrjük, a terméket kis mennyiségű vízzel mossuk és szántjuk. 2,16 g cún szerinti termé- í két kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Op.: 135 °C (bomlik).

[alfa]_D- +366,01° (c-1, dimetil-szulfoxid).

12. példa £

Tiszta 5R-6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2-(lR-oxo-3$-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-nátrium-só [(II),R=Na]

1,95 g, az előzőpélda szerint előállított terméket 60 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenziót 0-5 °C-ra 6 hűtjük. Ezt a hőmérséklet-tartományt fenntartva erőteljes kevertetés közben a pH-t 2,98-ról állandó pH 6,00ra állítjuk át oly módon, hogy csepegtetve NaOH-ot adagolunk (4,2 ml 1 N, majd 10,75 ml 0,1 N). Az i oldatot millipore-lapon steril lombikba szűrjük át és fagyasztva szárítjuk. Kívánt esetben úgy járhatunk el, hogy a fagyasztva szárítást szétosztás után végezzük; így a kívánt dózist gumidugóval lezárható steril ampullákba visszük be. 1,926 g cún szerinti, steril terméket ) kapunk, amelyet - ha még nem osztottuk volna szét - a kívánt adagolási szintnek megfelelően ampullákba mérünk szét Ennek a tisztított terméknek az olvadáspontja 158 °C (bomlik);

[alfa]i>= +81,31° (c-1, vízben).

i Parenterális adagolásra a steril nátriumsóoldatot pro inj. steril vízben oldjuk.

13. példa

5R,6S-6-[lR-(Dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etíl]-2¹ -(lR-oxo-3S~tiolanil-tio)-2-penem-3 -karbonsav·

-tetrabutil-ammónium-só [(IV), R^-MerfBuSi, R^s=TBA-só]

A8. példa termékét (0,80 g, 1,5 mmól) a 10. példa szerint reagáltatjuk a köztitermék náttiumsó in situ képződése közben. A reakcióelegyet 35 ml etil-acetáttal és 4 ml éterrel hígítjuk, 3*10 ml vízzel mossuk, a szerves réteget továbbhígítjuk 35 ml hexánnal, majd 3 *20 ml vízzel mossuk. A hat szerves réteget egyesítjük, majd hozzáadunk 0,51 g (1,5 mmól) tetrabutil- ammőnium-hidrogén-szulfátot és 0,25 g (3 mmól) NaHCO₃-ot, 5 ml vízben oldva. 15 percen át való kevertetés és Na₂SO4-tal való sózás után a keresett terméket 3*90 ml metilén-klorídba extraháljuk, szárítjuk (Na₂SO4), aktív szénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban betöményítjük, 0,80 g cím szerinti terméket kapunk.

PNMR (CDCI₃), delta (ppm); 300 MHz: 0,05 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (t, 12H), 1,28 (d, 3H), 1,30-1,50 (m, 8H), 1,50-1,70 (m, 8H), 2,50-2,82 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, IH), 3,05-3,42 (t, 8H), 3,45-3,62 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, IH), 4,05-4,18 (m, IH), 5,42 (s, IH).

14. példa

5R,6S-6-[lR-(Dimetil-terc-butil-szilll-oxi)-etil]-2-(lR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter [(IV), R⁴=Me2tBuSi, R⁵= -CH2-O-CO- C(CH₃)₃]

Lánggal kiszárított lombikban N₂ alatt 11 ml acetonban oldjuk az előző példa termékét (0,80 g, 1,13 mmól). 0,25 ml (1,71 mmól) klőr-metil-pivalátot adunk hozzá és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban és végül magasvákuumban bepároljuk. 1,05 g cím szerinti terméket kapunk.

PNMR (CDC1₃), delta (ppm); 300 MHz: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,20 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,05-3,12 (m, IH), 3,6-3,9 (m, 3H), 4,154,28 (m, IH), 5,59 (s, IH), 5,81 (q,2H, Jab-12,5 Hz).

A megfelelő l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észtert ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő, a klőr-metil-pivalátot egyenértéknyi mennyiségű l-klór-etil-etil-karbonáttal helyettesítve.

HU 204 055 Β

A cím szerinti terméket egy másik megoldás szerint többlépcsős eljárással állítjuk elő a 7-9. példa szerint, a 7. példában alkalmazott 2-klór-allil-oxalo-fluoridot egyenértéknyi mennyiségű pivaloil-oxi-metil-oxalofluoriddal helyettesítve.

15. példa

5R,6S-6-( lR-Hidroxi-etil)-2-(lR-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter [(II), R= -CHi-O-CO- C(CIh)i]

A 9. példa szerinti módszerrel az előző példa termékét (0,40 g, 0,69 mmól) a cím szerinti termékké alakítjuk át. Elkülönítése érdekében a reakcióelegyet 45 ml etil-acetáttal hígítjuk és 4·9 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük és 3*9 ml etil-acetáttal extraháljuk. Valamennyi szerves réteget egyesítjük, 2·9 ml telített NaCl-dal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük, majd magasvákuumban folytatjuk a betöményítést. 0,28 g nyersterméket kapunk. Ezt egy 4*25 cm-es szilikagéloszlopon gyorskromatográfiának vetjük alá; az eluálást kezdetben 1:9 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel végezzük (50 ml-es 1-10. frakció), majd tetrahidrofuránnal folytatjuk és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 18-44. frakciót egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot 70 ml etil-acetáttal keverjük össze, majd szűrjük. 0,193 g cím szerinti, tisztított terméket kapunk.

PNMR (CDClj), delta (ppm); 300 MHz: 1,18 (s, 9H), 1,29 (d, 3H, J-6,3 Hz), 2,12 (bs, 1H), 2,6-2,9 (m, 4 Hz), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,6-3,90 (m, 3H), 4,20-4,32 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,76 (q, 2H, Jab-12,5 Hz).

[alfa]!?- +66,5“ (c-5 mg/ml, 60:40 CH₃CN:0,02 M ΚΗ2ΡΟ4).

Ugyanezzel a módszerrel az előző példa megfelelő l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-észterét 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etil)-2-( lR-oxo-3 S-tiolanil-tio)-2-penem-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észterré alakítjuk át.

16. példa

3S,4R-3-[lR-(Dimetil-terc-butil-szilÍl-oxi)-etil]-4-[IS-oxo-3R- tiolanil-tio-(tiokarbonil-tio)-2•azetidinon] [(V), $=11, R⁶=Me2tBuSi

2,23 g (0,097 mól) fémnátriumot 340 ml száraz izopropil-alkoholban szuszpendálunk és a szuszpenziót 25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Tiszta nátriumizopropilát-oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk. Időközben nitrogén alatt, egy lánggal kiszárított lombikban 3R-(acetil-tio)-tiolán-lS-oxidot (18,1 g; 0,102 mól) feloldunk 260 ml száraz izopropil-alkoholban és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Kevertetés közben 17 perc alatt hozzáadjuk a nátrium-izopropilát-oldatot, miközben a hőmérsékletet 0-2 ’C-on tartjuk. További 30 percen át 0 ’C-on végzett kevertetés után az elegyet (-30) ’C-ra hűtjük és csepegtetve beadagolunk 23,3 g (18,4 ml, 0,306 mól) szén-diszulfidot 50 ml izopropanolban oldva. A kapott sárga szuszpenziót 0 ’C-ra melegítjük fel és további 10 percen át kevertetjük; így nátrium-3R-[tio-(tiokarbonil)-tio]-tiolán-lS-oxidot állítunk elő.

Az utóbbi szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 3R,4R-4-acetoxi-3-[lR-(dimetilterc-butil-szilil-oxi)-etil]-2-azetidinont (32,1 g; 0,112 mól) tartalmaz, miközben a hőmérsékletet 0-3 ’C-on tartjuk. 0-2 ’C-on további 20 percen át való kevertetés után a reakcióelegyet beleöntjük 900 ml telített NH4CIoldat és 900 ml etil-acetát elegyébe és hozzáadunk további 2250 ml etil-acetátot. A szerves réteget elkülönítjük, egymás után 1·900 ml vízzel, 1·900 ml 20%-os CaCb-oldattal, 1*900 ml vízzel, 1*900 ml 20%-os CaCb-oldattal és 2*900 ml telített NaCl-dal mossuk, szárítjuk (Na2SO4), szűrjük és vákuumban bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet 1:1 etil-acetát: hexán ismételt hozzáadásával és bepárlással szárítunk. A szilárd anyagot 300 ml hexánban újra szuszpendáljuk és a cím szerinti terméket szűréssel nyerjük ki. Kitermelés 37,0 g. Ezt az anyagot kétszer átkristályosítjuk oly módon, hogy 50-60 ml acetonban oldjuk, a kristályosítást kevertetés közben 500 ml izopropil-éter lassú hozzáadásával indukálva. 26,4 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk, op.: 90-94 ’C (bomlik).

[alfa]p- +315,05’ (c-l, CHClj).

IR (KBr): 1766 cm⁴.

17. példa

3S,4R-N-[2-Klór-allil-oxi)-oxalil]-3-[lR-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-4-[lS-oxo-3R-tiolanil-tio-(tiokarbonil)-tio]-2-azetidinon [(V), R⁶=Me₂tBuSi, R7= -COCOCH2CCICH2] Lánggal kiszárított, háromnyakú, csepegtetőtölcsérrel és alacsony hőmérsékleten mérő hőmérővel ellátott lombikba nitrogénatmoszférában bemérjük az előző példa termékét (26,4 g, 60 mmól) és 300 ml száraz metilén-kloridot (amelyet előzetesen semleges alumínium-oxidon vezettünk át). A reakcióelegyet (-60 ’C) belső hőmérsékletre hűtjük le és fecskendővel 13,6 ml (78 mmól) N,Ndiizopropil-etil-amint, majd csepegtetve a hőmérsékletet (-60)-(-55) ’C között tartva 13,0 g (78 mmól) 2-klőr-alliloxalo-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 50 percen át (-50)-(-55) ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet 0 ’C-ra melegítjük és hozzáadunk további 100 ml vizet. A szerves réteget elkülönítjük, további 2*200 ml vízzel, 2*200 ml pH 7 pufferrel és 200 ml sóoldattal mossuk, Na2SO4 fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 33,2 g cím szerinti terméket kapunk sárga hab alakjában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

18. példa «,

2-Klór-allil-5R,6S-6-[lR-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi )-etil]-2-(l S-oxo-3R-tiolanil-tio)-2 -penem-3-karbonsav-észter [(III), R⁴=Me₂tBuSi, R⁵= -CH2CCICH2]

A 8. példa szerint eljárva az előző példa szerint előállított nyersterméket teljes mennyiségben (33,2 g; feltehetően 0,060 mól) a példa címe szerinti termékké alakítjuk át, és hasonló módon etil-acetát:izopropil-éter elegyből kristályosítjuk a terméket (11,3 g). Továbbtisztítás céljából az anyagot 200 ml diizopropil-éterben újra szuszpendáljuk; így 9,8 g terméket kapunk. Op.: 122-125 ’C (bomlik).

HU 204055 Β

IR(KBr): 1784 cm'¹.

[alfaja- +158,13’ (c-1, CHCb-ban).

19. példa

5R,6S-6-(lR-Hidroxi-etil)-2-(lS-oxo-3R-tiolanil- 5 -tio)-2-penem-3-karbonsav-2-klőr-allil-észter [(IH),R⁴=H,R⁵= -CH₂CCICH₂]

A 9. példa szerinti eljárással az előző példa termékét (6,0 g, 11,2 mmól) a cím szerinti nyerstermékké alakítjuk át. Ezt 6®· ml etil-acetátban újra szuszpen- 1C dáljuk; így fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés 4,0 g; op.: 156158 ’C (bomlik).

[alfajD- +186,7’ (c-0,35, dimetil-szulfoxid).

20. példa

5R,6S-6-(lR-Hidroxi-etil)-2-(lS-oxo-3S-tiolanil-tio)-2-penem-3 -karbonsav [(I), R=H]

A10. példa szerinti módszerrel az előző példa termékét (4,24 g, 10 mmól) a cím szerinti tennék nyers nátri- 20 umsójává alakítjuk át (436 g), amelyet 50 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenziót 1 órán át állni hagyjuk; így 436 g, részlegesen tisztított nátriumsót kapunk.

Ezt fagyasztva-szárított nátriumsóvá alakítjuk át, a 10. példa szerint eljárva. A fagyasztva-szárított nátriumsót 25 teljes mennyiségben feloldjuk 11 ml vízben, az oldatot 05 ’C-ra hűtjük és a pH-t lassan, 3 N HC1 hozzáadásával 6,9-ről 4,0-re csökkentjük. A kristályosodást kapargatással indítjuk meg és a pH-t ekkor lassan 2,5-re csökkentjük. A cím szerinti terméket szűréssel nyerjük ki; HPLC 30 minőségű etil-acetátban újra szuszpendáljuk (20 ml) és így 2,6 g terméket kapunk, op.: 185-187 ’C (bomlik).

[alfa]_D- +128,67° (c-1, dimetil-szulfoxid).

A steril nátriumsőt a 12. példa szerint állítjuk elő;

g savból 2,3 g terméket kapunk. Op.: 120-123 ’C 35 (gázfejlődés közben).

[alfaja- +115,29° (c=2,l, vízben).

21. példa

5R,6S-6-[lR-(Dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-2- 40

-(lS-oxo-3R-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav·

-tetrabutil-ammónium-só [(III), R⁴=Me₂tBuSi, R^s=TBA-sóJ A 10. példa szerinti eljárással a 18. példa termékét (1,2 g, 2,23 mól) az 5R,6S-6-[lR-(dimetil-terc-butil- 45 sziIil)-etilj-2-(lR-oxo-3S-tioIanil-tio)-2-penem-3-karbonsav nátriumsójává alakítjuk át, metilén-kloridban.

A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal, 10 ml éterrel és 50 ml hexánnal hígítjuk, majd 5·25 ml vízzel extraháljuk: így a nátriumső vizes oldatát kapjuk. Az egyesített 50 szerves kivonathoz hozzáadjuk 0,76 g (2,23 mmól) tetrabutíl-ammőnium-hidrogén-szulfát és 0,375 g (4,46 mmól) NaHC0₃ 10 ml vízzel elkészített oldatát.

Az oldatot 20 percen át kevertetjük, majd 3· 140 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatokat egyesít- 55 jük, szárítjuk (Na₂SO.t), aktív szénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. Hab alakjában 1,29 gcím szerinti terméket kapunk.

PNMR (CDC1₃), delta (ppm); 300 MHz: 0,06 (s, 6H),

0,85 (s, 9H), 0,78 (t, 12H), 1,25 (d, 3H), 138-1,50 (m, 60

8H), 130-1,70 (m, 8H), 2,40-2,80 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, IH), 3 32-3,38 (t, 8H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, IH), 4,05-4,20 (m, IH), 5,42 (s, IH).

22. példa

5R,6S-6-[lR-(Dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-etil]-2-[lS-oxo-3R-tiolaml-tio)-2-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter [(IH), R⁴=Me₂tBuSi, R?=-CH₂O-CO- C(CH₃)₃]

-10 A14. példa szerinti eljárással ez előző példa terméi két (1,29 g, 1,8 mmól) a cím szerinti termékké alakítjuk át. Ezt először barnás olaj alakjában különítjük el, amelyet egy 5·25 cm-es szilikagéloszlopon gyorskromatografálásnak vetünk alá. Az eluálást 19:1 etil-ace15 tát:metanol eleggyel végezve. 50 ml-es frakciókat szedünk. A14-20. frakciót egyesítjük és sztrippeljük; így szilárd anyag alakjában 0,64 g cím szerinti terméket kapunk.

PNMR (CDCb), delta (ppm); 300 MHz: 0,08 (s, • 20 6H), 0,88 (s, 9H), 6,22 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,6-2,85 (m, 4H), 3,08-3,20 (m, IH), 3,60-3,78 (m, 2H), 3,904,00 (m, IH), 4,2-4,3 (m, IH), 5,65 (s, IH), 5,86 (q, 2H, Jab-123 Hz).

Kiindulási anyagok előállítását szolgáló példák:

1. példa

2-Klór-allil-oxalo-fluorid[(2-klór-allil-oxi)-oxalil-fluorid]

CH₂-CC1CH₂O(CO)COF

Lánggal kiszárított üvegkészülékbe száraz N₂ alatt bemérünk 167 g (1,1 mól) cézium-fluoridot és az 1 literes, egynyakü lombikot magasvákuum alá helyezzük, lánggal enyhén melegítve, amíg a szilárd anyag szabadon folyóvá alakul át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le. 183 ml, CaH₂-ról desztillált acetonitrilt adunk hozzá és a keveréket (-20 ’C) belső hőmérsékletre hűtjük le. Csepegtetve, 30 perces időtartam alatt 183 g (1,0 mól) 2-klór-allil-oxalo-fluoridot adagolunk és az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten kevertetjük 16 órán át és a melléktermék cézium-kloridot szűréssel kinyerjük, majd acetonitrillel mossuk. A szűrletet és a mosőfolyadékot egyesítjük és bepároljuk és a maradékot csökkentett hőmérsékleten desztilláljuk. 129 g (77%) keresett ter45 méket kapunk, fp.: 62-64 ’C (29,04kPa).

IR (CHC1₃), cm-¹:1770,1870.

Ή-NMR (CDCb), delta (ppm): 4,80 (s, 2H), 5,4-5,6 (m,2H).

2. példa

Allil-oxalo-fluorid(allil-oxalil-fluorid)

CH₂-CHCH₂O(CO)COF

Az előző készítmény előállítási eljárása szerint 252,5 g (1,70 mól) allil-oxalil-kloridot és 284 g (1,87 55 mól) cézium-fluoridot a cím szerinti termékké alakítjuk át, amelyet kétszer desztillálunk. Fp.: 48-50 ’C (46,2 kPa); 124-126 ’C (atmoszféranyomás).

’C-NMR (CDCb), 250 MHz, delta (ppm): 4,76 (d, 2H, J-6 Hz), 5,28 (dd, IH, J-l; 7 Hz), 5,37 (dd, IH,

J-l; 17 Hz), 5,90 (ddt, IH, J-6; 11; 17 Hz).

HU 204 055 Β _ ^j:íH-NMR (CDCb), 63 MHz, delta (ppm): 68,5 (t),

120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, J_C-f=375 Hz), 153,0 (d,

Jc-c-f“87 Hz).

IR (tisztán): 1860 (C-O), 1770 (C-O), 1120 cm·¹.

3. példa

2-Klór allil-oxalo-klorid [(2-klór-allil-oxi)-oxalil-klorid]

130 ml (1,49 mól) oxalil-kloridot N₂ alatt bemérünk egy száraz háromnyakú lombikba (130 ml, 1,49 mól) és 1 0 °C-ra hűtünk le. Kevertetés közben csepegtetve 138 g (1,49 mól) 2-klór-allil-alkoholt adagolunk oly módon, hogy a hőmérsékletet a O-2 °C intervallumban tartsuk és ellenőrizzük az erőteljes HCl-fejlődést, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át áll- 1 ni hagyjuk. Ezután desztilláljuk, a cím szerinti tennék kinyerésére. Kitermelés 214 g, fp.: 82-84 °C (30,36 kPa).

4. példa

Benzil-oxalo-klorid [(benzil-oxi)-oxalil-klorid] 2

N2 alatt 262 ml oxalil-kloridot 1 liter vízmentes éterben oldunk és az oldatot visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 70 perc alatt 207 ml benzil-alkoholt adunk hozzá. További 16 órán át az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az 2 étert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 372 g (94%) cím szerinti terméket kapunk. Fp.: 85 °C (0,92 kPa).

5. példa 3

Oxálsav-benzil-félészter

Az előző cím szerinti terméket (180 g, 0,91 mól) 800 ml éterben oldjuk és az oldatot aceton/szárazjég fürdőben lehűtjük. Az elegyet hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni és közben részletekben 906 ml 2 M vizes NHtOH-ot 3 (0,91 mól) adunk hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át kevertetjük és a pH-t 95 ml 2 M NHtOH-dal 8,5-re állítjuk be. A vizes réteget elkülönítjük, 2*400 ml éterrel extraháljuk, rárétegezünk 500 ml friss étert, 10 'C-ra hűtjük és a pH-t 2 M HCl-dal 1,5-re 4' állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget 2*400 ml éterrel extraháljuk és a 3 savas szerves réteget egyesítjük, 500 ml sóoldattal mossuk, Na₂SO4 fölött szárítjuk és bepároljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 163 g cím szerinti terméket kapunk. 4;

Ή-NMR (CDCb), delta (ppm): 5,2 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

6. példa

Pivaloil-oxi-metil-benzil-oxálsav-észter 5(

163 g, az előző eljárás szerint előállított készítményt (0,91 mól) feloldunk 1 liter CHCb-ban és az oldatot gondosan semlegesítjük (habzás fellépésével) 76,2 g.. (0,91 mól) NaHCOs hozzáadásával. Egymásikedényben 308 g (0,91 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén- 5f szulfátot 1,5 liter vízben oldunk és az oldatot hasonló mennyiségű NaHCCb-tal gondosan semlegesítjük. Az előbbi szuszpenziót lassan hozzáadjuk az utóbbi oldathoz, az elegyet 20 percen át erőteljesen kevertetjük, a vizes réteget elkülönítjük és 500 ml friss CHCb-mal 6C mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, Na₂SÖ4 fölött szárítjuk és bepároljuk. 478 g tetrabutil-ammóniumbenzil-oxalátot kapunk. Ezt 400 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 118 ml (0,82 mól) klór-metilpivalátot és az elegyet N₂ alatt 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az acetont bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 1 liter etil-acetátban felvesszük, az oldatot 4*500 ml vízzel és 1*500 ml sóoldattal mossuk, Na₂SC>4 fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában kapjuk a cím szerinti terméket (201 g).

TLC: Rf 0,60 (2:3 etil-acetát:hexán).

Ή-NMR (CDCb), 90 MHz, delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

7. példa

Oxálsav-pivaloil-oxi-metil-félészter

27,3 g (0,093 mól) előző cím szerinti terméket és 2,8 g 10%-os Pd/C-t 150 ml etil-acetátban összekeverünk és Paar-féle hidrogénező készülékben az atmoszféranyomás négyszeresén hidrogénezünk, szobahőmérsékleten, 1,5 órán át. A katalizátort szűréssel (diatómaföldön) kinyerjük és a szűrletet bepároljuk. 19,3 g cím szerinti terméket kapunk, olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb, 90 MHz), delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,96 (s, 2H), 10,31 (s, 1H) 8. példa

Pivaloil-oxi-metil-oxalo-klorid

19,2 g (0,094 mól) előző cím szerinti terméket 20 ml benzolban oldunk és részletekben, 20 perc alatt hozzáadjuk 47,7 g (33 ml, 0,376 mól) oxahl-klorid 100 ml benzollal elkészített oldatához. 30 perc múlva a keveréket bepároljuk és a maradékot (19,2 g) desztilláljuk, így 16,4 g cím szerinti terméket kapunk, fp.: 83 °C (0,528 kPa).

9. példa

Pivaloil-oxi-metil-oxalo-fluorid(pivaloil-oxi-metil-oxalil-fluorid) (CH₃)₃C(CO)OCH₂O(CO)COF

2,40 g 80%-os kálium-fluoro-szulfínátot (KSO₂F, korrigálva 1,92 g, 0,016 mól) hozzáadunk 3,50 g (0,016 mól) oxalil-kloridhoz és a keveréket olajfürdőben fokozatosan 60 °C-ra melegítjük fel; ekkor heves gázfejlődés indul meg. A fürdőt eltávolítjuk. A reakció befejeződése után az olajfürdőt visszahelyezzük, a keveréket 80 °C-ra melegítjük és 15 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 60 ^cC-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten desztilláljuk, fürdő alkalmazásával; 1,19 g cím szerinti terméket kapunk, fp.: 52-54 °C/0,4 mm (0,528 kPa). A termék (-50) °C-on való tárolás közben megszilárdul és szobahőmérsékleten olvad, ¹³C-NMR: 176,6, 152,6^51^4487^4037^7, 38,8, 26,6, 89 Hz-en és 252,6 Hz-en (az oxalát-karbonilékTelhasadásával).

10. példa (S)-2-Bróm-borostyánkősav

1,00 g (9,72 mól) nátrium-bromidot 2,1 liter 6 N kénsavban nitrogén alatt oldunk és az oldathoz 323,1 g (2,43 mól) L-aszparaginsavat adunk, majd a kapott oldatot 5 °C-ra hűtjük. Részletekben, 1,5 óra alatt hoz11

HU 204055 Β <2 záadunk 201,4 g (2,92 mól) nátrium-nitritet, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után 1 liter desztillált vizet, majd 73,07 g (1,22 mól) karbamidot adagolunk. A kapott keveréket beleóntjűk egy választótölcsérbe és 2,5 liter etil-éterrel 5 extraháljuk. A vizes réteghez 500 g NaCl-ot adunk és a keveréket 3*1,25 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat sóoldattal mossuk, Na₂SO₄ fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

303 g (63%) keresett vegyületet kapunk. 10 [alfaja- -73,5° (c-0,6, etil-acetátban).

Op.: 185 ’C.

11. példa (S)-2-Bróm-I,4-butándiol 15

Lánggal kiszárított üvegedények alkalmazásával, nitrogén alatt 303,14 g (1,54 mól) (S)-2-bróm-borostyánkdsavat 3,2 liter vízmentes tetrahidrofuránban (THF) oldunk és az elegyet (-20) ’C- ra hűtjük. Csepegtetve, 90 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 20 350,78 g borán-metil-szufíd komplexet tartalmaz (4,62 mól) 438 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet kevertetjük és lassan 18 °C-ra melegítjük; ekkor a reakcióelegyből hidrogéngáz szabadul fel és a reakció exotermmé válik. Az elegyet szárazjég/aceton fürdőben 25 lehűtjük, miközben fölötte nitrogént vezetünk át. 15 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 60 órán át nitrogént vezetünk át fölötte. Lassan 1 liteF metanolt adagolunk, a nitrogénbevezetést 30 per- 30 cig folytatjuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 1 liter metanolban felvesszük és az oldószert ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. 282,41 g (100%) keresett dióit kapunk.

12. példa (R)-(2-Metánszulfonil-oxi-etil)-oxirán

A) Száraz üvegedényzetet alkalmazva, nitrogén alatt 20 g (0,118 mól) (S)-2-bróm-l,4-butándioIt 400 ml száraz metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 69,41 g (0,213 mól) cézium-karbonátot Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át kevertetjük, majd szűrjük és CaCh-oldattal mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékot az alábbi B) részben közvetlenül felhasználjuk. Kívánt esetben az oldószert sztrippeljük; így gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel a -közfiférHíékrfR)={2-hIdroxi-éÜl)=oxiránfkapjHk, B) Lánggal kiszárított lombikba, nitrogén alatt, be· visszük az A) pont szerint kapott teljes mennyiségű (kb. 800 ml) termékoldatot és (-25) ’C-ra hűtjük le. 21,55 g (0,213 mól trietil-amint adagolunk, majd lassan, 25 perc alatt 20,34^(^178 mól) metánszulfonilkloridot, a hőmérsékletet (-20) ’Calatt tafEva®A kapott keveréket hagyjuk -1,5 óra alatt - szobahőmérsékletre melegedni; 1*50 ml pH 4 pufferrel extraháljuk, majd a puffért 3*50 ml metilén-kloriddal reextraháljuk. Aszerves kivonatokat egyesítjük az eredeti szerves réteggel, az elegyet 1*50 ml telített NaCl-oldattal extraháljuk és a sőoldatot reextraháljuk 3*50 ml metilén-kloriddal, majd a szerves kivonatokat egyesítjük az eredeti szervés i terméket kapjuk, lényegében kvantitatív kitermelésSelr [alfaja- +34,7’ (c=0,l, metilén-kloridban).

PNMR (CDCh), delta (ppm): 1,76-1,85 (IH, m,

CH), 2,02-2,11 (IH, m, CH), 2,50-2,52 (IH, m, CHO), 2,77-2,80 (IH, m, CHO), 2,98-3,04 (IH, m, CHO), 2,99 (3H, s, CHj), 4,32 (2H, t, CH₂O).

13. példa (S)-2-Bróm-l,4-di(metánszulfonil-oxi)-bután g (0,414 mól) (S)-2-bröm-l,4-butándiolt 13 liter metilén- kloridban oldunk, az oldatot jégben lehűtjük és hozzáadunk 173 ml (1,24 mól) kálium-hidroxid fölött szárított trietil-amint; így tiszta oldatot kapunk. Ehhez csepegtetve- 80 perc alatt5-15 °C-on hozzáadunk 96 ml (1,24 mól) metánszulfonil-kloridot Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük, 2*750 ml vízzelés 1*750 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO₄) és az oldószert ledesztilláljuk. Borostyánszínű olajat kapunk, amelyet kromatografálással tisztítunk egy 14*25 cm-es szilikagéloszlopon, az eluálást 9:1 klorofornretilacetát eleggyel végezve. A termékfrakciőkat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 105 g (97%) cím szerinti terméket kapunk viasszerű fehér anyag alakjában.

[alfaja- -34,49’ (c-5, CHCfe-ban).

Claims (1)

1. Eljárás (H) vagy (I) abszolút sztereokémiái képletű penemvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóik előállítására - e képletben R jelentése hidrogénatom vagy egy fiziológiás körülmények között hidrolizálható észterképző csoport-,

35 azzal jellemezve, hogy

a) olyan (□) vagy (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, egy (IVa) vagy (ΠΓ) általános képletű vegyületet - e képletekben R⁴ hidrogénatom, R⁵ egy CH2=C(X)-CH₂40 csoport, X jelentése hidrogén- vagy klóratom - a 2-etílhexánsav legalább egyenértéknyi mennyiségű alkálifémsójával reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, trifenil-foszfin vagy tetrakisz(trifenil-foszfint)-palládium jelenlétében, vagy

45 b) olyan (H) vagy (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos

-—~-atonoiI-T)xüjL-4__szénatQinos)alkilcsoport, egy’ (IV) vagy (ΙΠ) általánosképletű vegyület valamely kationos vagy (Hl) sóját - e képletben R⁴ jelentése szilil-hidroxi-védőcso50 port, R^s jelentése valamely kation - az R csoport egy klorid- vagy bromidszármazékával reagáltatunk, és eltávolítjuk a szilil-hidroxi-védőcsoportot, és kívánt esetben egy keletkezett, R helyén hidrogénatomottartalmazó (H) vagy (I) általános képletű vegyü55 letet sóvá alakítunk.^- ' ----2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (H) vagy (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált

60 kiindulási anyagokat alkalmazunk.