HU203770B - Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203770B HU203770B HU885097A HU509788A HU203770B HU 203770 B HU203770 B HU 203770B HU 885097 A HU885097 A HU 885097A HU 509788 A HU509788 A HU 509788A HU 203770 B HU203770 B HU 203770B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- acid
- alkyl
- boc
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új hisztidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű hisztidinszármazékok, valamint savaddíciós sói előállítására, a képletben
X jelentése 1-4 szénatomos alkil-O-CO-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos (naftil-alkilhCH-CO-csoport, alkiliészeiben 1-4 szénatomos R'-CO-alkil-CH(Rz-alkil)-CO-csoport, ahol
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, morfolinocsoport, amino-piperidino-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidinio-csoport, vagy alkiliészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-amino-csopoit,
R2 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, továbbá alkiliészeiben 1-4 szénatomos alkil-szulfonilalkil-CH(fenil-aIkil)-CO-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidino-CO-csoport, amino-piperidino-CO-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-O-CO-aminoalkil-CO-csoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos amino-alkil-CO-csoport,
Z jelentése His, Phe-His vagy alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-iyr-His,
R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport vagy izobutilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy morfolinocsoport, ahol az 1 és 2 jelű szénatomok S-konfigurációban, a 3 jelű szénatom R-, S- vagy R,S-konfigurációban állnak
Hasonló vegyületek ismertek a 163 237 számú európai szabadalmi leírásból.
A találmány feladata, hogy előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket dolgozzunk ki.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sói előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban gátolják az emberi plazma renin aktivitását Ez a hatás kimutatható például E Fyhrquist és munkatársai módszerével [Clin. Chem., 22,250-256 (1976)]. Megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek a renin specifikus gátlói, más aszpartil-proteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására általában lényegesen nagyobb koncentráció szükséges.
Az új vegyületek gyógyszerként felhasználhatók az emberi és állatgyógyászatban, elsősorban szív, keringési és véredény megbetegedések kezelésére és megelőzésére, ezen belül hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Az új vegyületek felhasználhatók továbbá diagnosztikai célokra. is, hipertóniában vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél a patológiás állapot fenntartásához szükséges reninaktivitás-pótlás meghatározására.
Az aminosavmaradékok jelölésére alkalmazott rövidítések a következő aminosavak -NR’-R’’-CO-, általában -NH-CHR-CO-képietű csoportjára vonatkoznak (ahol R, R’ és R” minden aminosavnál ismert speciális jelentéssel bír):
| His | hisztidin |
| Mai | 3-(p-metoxi-fenil)-alanin vagy tirozin-metil-éter |
| Phe | fenilalanin |
| iyr | tirozin |
| O-A-Tyr | O-alkil-tirozin |
| BOC | terc-butoxi-karbonil-csoport |
| imi-BOM benzil-oxi-metil-csoport az imidazolgyűrű 1-helyzetében | |
| CBZ | benzil-oxi-karbonil-csoport |
| DNP | 2,4-dinitro- fenil -csoport |
| imi-DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport az imidazolgyűrű 1-helyzetében | |
| FMOC | 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csopoit |
| IPOC | izopropoxi-karbonil-csoport |
| MC | morfolino-kaibonil-csoport |
| DCCI | diciklohexil-karbidiimid |
| HOBt | 1 -hidroxi-benzotriazol. |
Ha a felsorolt aminosavak több enantiomer formában fordulhatnak elő, úgy a továbbiakban, például az (I) általános képletű vegyületek részeként valamennyi forma és azok elegyei (például a DL-formák) előfordulhatnak. Előnyös az L-forma. Amennyiben egyes vegyületekről van szó, az aminosavak rövidítése ellenkező megjelölés hiányában mindig az L-formát jelöli. R‘ előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoporot, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport
R6 előnyös jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, továbbá metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy szek-butilcsoport.
R1 előnyös jelentése morfolinocsoport.
X előnyös jelentése alkoxi-karbonil-csoport, így IPOC, BOC, bisz(l-naftil-metil)-acetil-csoport, amino-alkanoil-csoport, ezen belül elsősorban BOC vagy bisz(l-naftil-metil)-acetil-csoport.
Z előnyös jelentése His, Phe-His vagy (O-Me-Tyr)-His.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbi (la)—(If) csoportba sorolhatók (la) : X jelentése BOC vagy bisz(l-naftil-metil)-acetilcsoport, (lb) : X jelentése BOC, (lc) : Z jelentése His, Phe-His vagy (O-Me-Tyr)-His, (ld) : Z jelentése His vagy Phe-His.
(le) : R4 jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, (lf) : X jelentése BOC vagy bisz(l-naftil-metil)-acetilcsoport,
Z jelentése His vagy Phe-His,
R4 jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexilmetil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport.
Az (I) általános képletű hisztidinszármazékok és sói találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy valamely, a funkciós csoportjain védett (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Z, R4, R6 és R7
HU 203 770 Β jelentése a fenti, szolvolizálunk vagy hidrogenizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukhoz alkalmazott kiindulási anyagok továbbiakban önmagában ismert módon állíthatók elő, így az irodalomból ismert eljárásokkal (például Houben-Weyl: Methoden dér otganischen Chemie, Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart, valamint 45 665,77 028,77 029, 81 783 számú európai szabadalmi leírás), amelynek során az adott átalakításhoz ismert és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. Ennek során alkalmazhatunk ismert, a leírásban közelebbről nem említett eljárásokat is. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállítható, amelynek során azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az előállítás során előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületeket funkciós származékukból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk.
Szolvolízishez, illetve hldrogenolízishez előnyösen alkalmazható kiindulási anyagok azok, amelyek egy vagy több szabad aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport helyett a megfelelő védett aminocsoportot és/vagy hidroxilcsoportot tartalmazzák, elsősorban azok, amelyek nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett aminovédőcsoportot tartalmaznak, előnyösen például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek His-csoport helyett N(im)-R’-His-csoportot tartalmaznak, ahol
R’ jelentése aminovédőcsoport, például BŐM vagy DNP.
Előnyös kiindulási anyagok továbbá, amelyek a hidroxicsoporthoz tartozó hidrogénatom helyett hidroxilvédőcsoportot tartalmaznak, például
X-Z-NH-CHR4-CHOR10-CH2-CHR6-SO2-R7 képletű vegyületek, ahol
R10 jelentése hidroxilvédőcsoport.
A kiindulási anyag molekulájában lehet több azonos vagy különböző módon védett aminocsoport és hidroxilcsoport. Ha a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektíven is lehasíthatók.
Az „aminovédőcsoport” általánosan ismert kifejezés és olyan csoportot jelent, amely alkalmas arra, hogy egy aminocsoportot a kémiai átalakulástól megvédjen (blokkoljon), de könnyen eltávolítható, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik végén végrehajtották. Az ilyen csoportok tipikus példái a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acilcsoportok, arilcsoportok (például 2,4-dinitro-fenil-csoport), aralkoxi-metil-csoportok (például benzil-oxi-metil-csoport) vagy aralkilcsoportok (például benzilcsoport, 4-nitrobenzil-csoport, trifenil-metil-csoport). Mivel az aminovédőcsoportot a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után eltávolítják, annak típusa és mérete általában nem kritikus, előnyösen azonban az 1-20, elsősorban 1-8 szénatomos csoportokat alkalmazzuk. Az „acilcsoport” kifejezést a leírásokon belül a legszélesebb körben értik. Beletartoznak az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportok, valamint előnyösen az alkoxikarbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, és elsősorban az aralkoxi-karbonil-csoport. Az ilyen típusú acilcsoportokra példaként említhető az alkanoilcsoport, mint acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, az aralkanoilcsoport, így fenil-acetil-csoport, az aroilcsoport, így benzoilcsoport vagy toluilcsoport, az aril-oxialkanoilcsoport, így fenoxi-acetil-csoport, az alkoxikarbonil-csoport, így metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, BOC, 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, az aralkil-oxi-karbonil-csoport, így CZB (karbobenzoxi-csoport), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, FMOC. Előnyös aminovédőcsoport a DNP és BŐM, valamint CBZ, FMOC, benzilcsoport és acetilcsoport
A Jiidroxivédőcsoport” kifejezés általánosan ismert és olyan csoportot jelöl, amely alkalmas arra, hogy a hidroxilcsoportot a kémiai átalakulástól megvédje, azonban könnyen eltávolítható, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik részén végrehajtottuk. Ilyen csoportóra tipikus példaként említhetó a fent felsorolt szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoportok, aralkilcsoportok vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxilvédőcsoport típusa és nagysága nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítható. Előnyösen alkalmazható az 1-20, előnyösen az 1-10 szénatomos csoportok. Hidroxivédócsoportokra példaként említhető többek között a benzilcsoport, p-nitrobenzoilcsoport, p-toluolszulfonilcsoport és acetilcsoport, ezen belül elsősorban a benzilcsoport és az acetilcsoport.
A kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű vegyületek funkciós származékai az aminosavszintézis és peptidszintézis szokásos módszereivel előállíthatok, például az idézett irodalmakban leírt módon.
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását a funkciós származékból az alkalmazott védőcsoporttól függően végezhetjük például erős savval, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, valamint más, erős, szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, így triklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, így benzol- vagy p-toluolszulfonsavval. Az eljárás megvalósítható inért oldószer jelenjében is, de ez nem minden esetben szükséges. ;
Inért oldószeiként előnyösen alkalmazhatók aszerves oldószerek, például karbonsavak, így ecetsav, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, az amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy foszforsav-hexametiltriamid (HMPT), a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, valamint az alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá a víz. Felhasználhatók a fent említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat általában feleslegben alkalmazzuk további oldószer felhasználása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk. A lehasítás reakcióhőmérséklete általában 0-50 ’C, előnyösen 15-30 ’C (szobahőmérséklet).
HU 203 770 Β
A BOC csoport előnyösen lehasítható például 40%os trifluor-ecetsavval metilén-kloridban vagy mintegy 3-5 n sósavval dioxánban 15-30 ’C közötti hőmérsékleten, az FMOC csoport mintegy 5-20%-os, dimetilformamidos dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidinoldattal 15-30 ’C közötti hőmérsékleten. A DNP csoport lehasítható például mintegy 3-10%-os, dimetilformamid/vizes 2-merkapto-etanol-oldattal is 15-30 ’C közötti hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok (például BŐM, CBZ vagy benzilcsoport) eltávolíthatók például hidrogénnel kezelve katalizátor (például nemesfém-katalizátor, így palládium, célszerűen hordozón, így szénen) jelenlétében is. Oldószerként felhasználhatók a fent felsorolt oldószerek, előnyösen például az alkoholok, így metanol vagy etanol, valamint az amidok, így dimetil-formamid. A hidrogenolízist általában 0-100 ’C közötti hőmérsékleten és 1-200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 ’C hőmérsékleten és 1-19 bar nyomáson végezzük.
A CBZ csoport hidrogenolízise megvalósítható például 5-10%-os Pd/C katalizátoron metanolban 20-30 ’C közötti hőmérsékleten.
A kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben egy funkcionálisan megváltoztatott aminoés/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízíssel a fent felsorolt módszerek egyikével felszabadíthatunk.
A kapott (I) általános képlettf vegyületben kívánt esetben egy funkcionálisan megváltoztatott aminoés/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel a fent felsorolt módszerek egyikével felszabadíthatunk így például az X helyén hidrogénatomtól eltérő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké alakíthatók például hidrogenolízissel, ha X jelentése CBZ, vagy szelektív szolvolízissel. X-BOC esetben a BOC csoport lehasítható például sósavval, dioxán jelenlétében szobahőmérsékleten.
Az (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz elsősorban fiziológiailag alkalmazható sókat eredményező savak, így kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, így ortofoszforsav, szulfaminsav, valamint a szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán- szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, lauril-kénsav. A fiziológiailag alkalmatlan savak sói, például a pikrátok felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására.
Sók előállítását önmagában ismert módon végezzük. Ennek során például úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű savval reagáltatunk inért oldószerben, például etanolban, és a sót az oldószer eltávolításával izoláljuk.
Az új (I) általános képletű vegyületek és fizológiailag alkalmazható sói gyógyszerkészítmények előállítására felhasználhatók, amelynek során legalább egy hordozóanyaggal vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több továbbítható anyaggal megfelelő adagolási formává alakíthatók. Az így kapott készítmény gyógyszerként az állat- és humángyógyászat területén felhasználható. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagolásra alkalmasak vagy inhalációs spray formájában felhasználhatók és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenekre példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, és más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagolásra alkalmasak elsősorban tabletta, drazsé, kapszula, szirup vagy cseppkészítmények, elsősorban gyomorsav rezisztens bevonattal vagy kapszula bevonattal ellátott speciális lakktabletták és kapszulák. Rektális adagolásra alkalmasak a szuppozitóriumok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók és implantátumok. Inhalációs spray formájában történő alkalmazáshoz felhasználhatók az olyan spray-k, amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák megfelelő hajtógáz-elegyben, például fluor-klór-szénhidrogénben. Ehhez a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk adott esetben egy vagy több további fizológiailag alkalmazható oldószer, például etanol mellett. Az inhalációs oldat szokásos inhalátorok segítségével adagolható. Az új vegyületek lofllizálhatók és a kapott liofilizátum például injekciós készítmény előállítására felhasználható. Az adott készítmények sterilizálhatók és/vagy konzerváló-, stabilizáló-segédanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és aromaanyagokat tartalmaznak. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint.
Az új hatóanyagokat általában más, kereskedelmi forgalomban lévő peptidekkel, elsősorban a 163 237 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett peptidekkel analóg módon adagoljuk, a dózis előnyösen mintegy 100 mg - 30 g, elsősorban 500mg-5 g dózisegységenként. Anapi dózis általában mintegy 2-600 mg/kg testtömeg. Az adott dózist a kezelni kívánt betegtől és más egyéb faktoroktól, igy az adott hatóanyag hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, az adagolás időpontjától és módjától és a kiválási sebességtől és gyógyszeikombinációtól, valamint a betegség súlyosságától függ. Előnyösen parenterális adagolást alkalmazunk.
HU 203 770 Β
A következő példákban a szokásos feldolgozás kifejezés a következő eljárást jelenti: A reakcióelegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, majd semlegesítjük, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, be- 5 pároljuk és Kieselgel-en történő kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
844 mg 3S-hidroxi-4S-[N-terc-butoxi-karbonil-L- 10 -fenil-alanil-N(imi)-(2,4-dinitrofenil)-L-hisztidil-amino]-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid (3S-hidroxi-4S-[BOC-Phe-(imi-DNP-His)-amino]-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid); előállítható 1-bróm-3S-CBZ-amino-5-metil-hexán-2-on LiAl-(O-terc- 15 -C4H9)3H segítségével végzett redukciójával, amelynek során l-bróm-3S-CBZ-amino-5-metil-hexán-2S-ol és emellett 2R-epimer keletkezik) (op. 88 ’C, kromatográfiás szétválasztás), ezt diklór-metánban
2.2- dimetoxi-propán/p-toluolszulfonsav segítségével 20
2.2- dimetil-3-CBZ-4S-izobutil-5S-bróm-metil-oxa-. zolidinné alakítjuk, ezt acetonban nátrium-jodid segítségével 2,2-dimetil-3-CBZ-4S-izobutil-5S-jód-metil-oxazolidinné alakítjuk (op. 57 ’C), majd metánszulfonsav-morfolid (op. 95 ’C)/lítium-diizopropil- 25 amid/HMPT/THF eleggyel reagáltatjuk, a keletkező
2.2- dimetil-3-CBZ-4S-izobutil-5S-(2-morfolino-szulfonil-etil)-oxazolidint 5% Pd/C katalizátoron metanolban hidrogénezzük és a keletkező 3S- hidroxi-4Samino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot BOC- 30 Phe-(imi-DNP-His)-OH/OCCI/HOBt eleggyel kondenzáljuk, 860 mg 2-merkapto-etanol, 10 ml DMF és ml víz elegyét keverés közben 20 ’C hőmérsékleten vizes nátrium-karbonát-oldattal pH-8 értékre állítjuk és 2 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten kever- 35 jük. Az ismert feldolgozás után 640 mg 3S-hidroxi4S-(N-terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino)-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot (3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot) kapunk, olvadáspont 165 ’C. 40
A megfelelő (imi-DNP-His) származék hasításával analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
3S-hidroxi-4S-(2-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-His-amino)-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid,
3S-hidroxi-4S-(2-benzil-4-oxo-54-dimetil-hexanoil- 45 -His-ammo)-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid.
2. példa g 3S-hidroxi-4S-bisz(l-naftil-metil)-acetil-(inii-BOM-His)-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfo- 50 lidot (op. 110 ’C); előállítható 3S-hidroxi-4S-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid és B0C-(imi-BOM-His)-OH/DCCI/HOBt reakciójával, majd a keletkező 3S-hidroxi-4S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidról (op. 56 *C) a 55 BOC csoportot dioxánban 4 n sósavval lehasitjuk, végül bisz(l-naftil-metil)-ecetsavval acilezzük) 10 ml metanolban oldunk, 04 g 10%-os Pd/C katalizátoron 20 ’C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson hidrogénezzük, szűrjük és bepároljuk. így 900 mg 3S-hidroxi-4S- 60
-bisz(l-nafül-metil)-acetil-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot kapunk, olvadáspont 130 ’C (bomlik).
A megfelelő BŐM származék hidrogénezésével analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
3S-hidroxi-4S-bisz(l-naftil-metil)-acetil-His-amino -5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, op. 133 ’C [előállítható l-bróm-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2-onból (op. 86 ’C), l-bróm-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-25-olon (olaj, emellett 2R-epimer is keletkezik), 2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5Sbróm-metil-oxazolidinen (op. 102-103 ’C), 2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S-jód-metil-oxazolidinen (op. 93 ’C), 2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S-(2-morfolino-szulfonil-etil)-oxazolidinen, 3S-hidroxi-4S-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon, 3S-hidroxi-4S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon (op. 165 ’C) és 3S-hidroxi-4S-bisz(l-naftil-metil)-acetil-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon (op. 114-115 ’C) keresztül];
3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, olvadáspont 132 ’C [előállítható 3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidból, op. 94 ’C];
lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid;
lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid;
lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, op. 116117 ’C [előállítható 1 bróm-3S-CBZ-amino-4-ciklohexil-bután-2-onból (op. 66 ’C), l-bróm-3S-CBZ-amino-4-ciklohexil-bután-2S-olon (olaj, emellett 2R-epimer is keletkezik, op. 125 ’C), 2,2-dimetil-3-CBZ-4S-ciklohexil-metil-5S-bróm-metil-oxazolidinen (olaj), 2,2-dimetil-3-CBZ-4S-ciklohexil-metil-5S-jód-metil-oxazolidinen (op. 67 ’C) keresztül, amelyet 2-metil-propánszulfonsav-morfolid (op. 82 ’C) /lítium-diizopropilamid/HMPT segítségével 2,2-dimetil-3-CBZ-4S-ciklohexil-metil-5S-(2R-izopropil-2-morfolino-szulfonil-etil)-oxazolidinné alakítunk (olaj, emellett 25-izopropil-epimer, „A- epimer” is keletkezik, op. 84 ‘Q, az lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidot BOC-Phe-(imi-BOM-His)OH-val (op. 182 ’C) lR-izopropil-3S-hidroxi-4S?i -BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfoliddá alakítjuk (op. 118-120 ’C)];
lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, op. 114-116 ‘C [előállítható az „A” epimerből, lS-izopropil-3S-Hidroxi4S-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon és lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon (op. 108-109 ’C) keresztül];
3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-(N-butilamid),
3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-(N-butilamid),
HU 203 770 Β lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-(N-butilamid), lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-(N-butilamid), lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-(N-butilamid), lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-(N-butilamid).
Analóg módon állíthatók elő a következő 6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidok:
3S-hidroxi-4S-BOC-Mal-His-amino-;
3S-hidroxi-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)-.
Analóg módon állíthatók elő a következő 5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidok:
3S-hidroxi-4S-BOC-Mal-His-amino-;
3S-hidroxi-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)3. példa
Az 1. példával analóg módon a megfelelő imi-DNP-His-származék hasításával állíthatók elő a következő 3S-hidroxi-5-cMohexil-pentán-szulfonsav-morfolidok:
lS-izopropil-4S-(2RS-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-His-annno)-, op. 123-124 ’C lS-izopropil-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-MC-propionil-His-amino]·, metán-szulfonát, 2 epimer, op. 160161 ’C (bomlik), illetve 176-177 ’C (bomlik)
S-izopropiMS-bisz( 1 -naftil-metil)-acetil-His-amino-, metán-culfonát, op. 166 ’C (bomlik) lS-izopropiMS-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-araino)-, 2 epimer, op. 103 ’C (metánszulfonát, op. 81 ’C), illetve 110 ’C (metán-szulfonát, op. 83’C)
4S-(2-benzik3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-, 2 epáarr, op. 120 ’C (hidroklorid, op. 113— 114 ’C), illetve 113 ’C (hidroklorid, op. 116-117 ’C)
4S-[2-(l-naítl-metil)-3-MC-propionil-His-amino]-, 2 epimer, op. 120 ’C (hidroklorid, op. 126-127 ’C), illetve 130 ’CfrMroklorid, op. 101-102 ’C) lRS-metil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amiao)-, 2 epimer, op. 104 ‘C (hidroklorid, op. 135 ’C), iBsfcse 123 ’C (hidroklorid, op. 150 ’C)
4-[2-(l-naftihHetil)-3-(N-3-dimetil-amino-propil-karbamoil)-prqponil-His-amino]-, dihidroklorid, 2 epimer, op. 127-429 *C, illetve 133-136 ’C lRS-metil-4H2-(l-naftil-metil)-3-(4-BOC-amino-piperidino-kadenil)-propionil-His-amino]-, amorf (közelebbről ne» jellemeztük, de kiindulási anyagként alkalmaztuk a Apélda szerinti vegyület előállításához)
4S-BOC-Mal-His-amino-, op. 153 ’C (bomlik)
4S-(4-BOC-maino-piperidino-karlx»iil-Phe-His-amino)-, op. 1®—145 ‘C
4S-(4-BOC-«nino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-metil-45-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amim^lRS-izopropl-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-ffis-amino)lRS-izopr<gilr4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-Hisamino)6
4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-metil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-BOC-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)4S-(3-BOC-anuno-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)lRS-metil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-, amorf (közelebbről nem jellemeztük, de kiindulási anyagként alkalmaztuk a 25. oldal 9. sorában megadott vegyület előállításához) lRS-izopropil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)4S-(8-BOC-amino-oktanoil-Phe-His-amino)4S-(8-BOC-amino-oktanoil-Mal-His-amino)-, valamint a következő 3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-N-butilamidok:
4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)lRS-metil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-benzil-3-MC-propionil-His-amino)4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-BOC-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-, 2 epimer, op. 130-131 ’C, illetve 124-125 ’C lRS-izopropil-4S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)-.
4. példa g lRS-metil-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil)-propionil-His-amino]-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidot 20 ml dioxános 4 n HCl-ben 30 percen keresztül 20 ’C hőmérsékleten keverünk, majd bepároljuk. így 0,9 g 1RSmetil-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-(4-amino-piperidino-kaibonil)-propionil-His-amino]-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid-dihidrokloridot ka-61
HU 203 770 Β púnk. A keletkezett két epimer olvadáspontja 158 ’C, illetve 167 ’C.
Analóg módon a megfelelő BOC-származékból 4 n dioxános sósavval állíthatók elő a következő 3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidok:
4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-, op. 117 ’C (bomlik)
4S-(4-amino-piperidino-kaibonil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)lRS-metil-4S-(4-amino-piperidmo-karbonil-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)4S-(2-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)4S-(2-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-metil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(2-amino-2-metil-propionil-Mal-His-amino)4S-(3-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Phe-His-amino)-, op. 103 ’C (bomlik) lRS-metiI-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-amino-3 -metil-butiril-Phe-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)-, valamint a következő 3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-N-butilamidok:
4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(3-amino-3-metil-butiril-Mal-His-amino)4S-(4-ammo-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-metil-4S-(4-amino-piperidino-karbonil-Mal-His-amino)lRS-izopropil-4S-(4-amino-piperidino-karbonilMal-His-amino)-.
Gyógyszerkészítmények előállítása
A példa: Tabletta kg lRS-metil-3S-hidroxi-4S-[2-(l-naftil-metil)-3-(4-amino-piperidino-karbonil)-propionil-His-amino]-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid-dihidroklorid (op. 167 ’C), 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon granuláljuk és tablettává préseljük. így 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapunk.
B példa: Drazsé
Az A példával analóg módon tablettákat préselünk, amelyeket a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból, színezékből és vaníliaaromából álló bevonattal látunk el.
C példa: Kapszula kg lRS-metil-3S-hidroxi-4S-(2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid-hidrokloridot (op. 150 ’C) a szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk és így 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát kapunk.
D példa: Injekciós készítmény
100 g 3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2 n sósavval pH-6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. A steril körülmények között liofilizáljuk, és lezárjuk. Minden injekciós üveg 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
E példa: Szuppozitórium g 3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid, 10 g szójalecitin és 140 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden készítmény 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű hisztidinszármazékok és savaddíciós sói előállítására, a képletben X jelentése 1-4 szénatomos alkil-O-CO-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos (naftil-alkiljíCH-CO-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos R'-CO-alkil-CH(R2-alkil)-CO-csoport, ahol
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, morfolinocsoport, amino-piperidino-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidino-csoport, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-amino-csoport,
R2 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, továbbá alkihészeiben 1-4 szénatomos alkil-szulfonilalkil-CH(fenil-alkil)-CO-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidinoCO-csoport, amino-piperidino-CO-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-O-CO-aminalkil-CO-csoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos amino-alkil-CO-csoport,
Z jelentése His, Phe-His vagy alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-Tyr-His,
R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport vagy izobutilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 iijelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy morfolinocsoport, ahol az 1 és 2 jelű szénatomok S-konfigurációban, a 3 jelű szénatom R-, S- vagy RS-konfigurációban állnak,
HU 203 770 Β azzal jellemezve, hogy valamely, a funkciós csoportjain védett (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Z, R4, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, szolvolizálunk vagy hidrogenizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű dipeptidszánnazékot vagy annak savaddíciós sóit, a képletben
X, Z, R4, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal 5 és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873733296 DE3733296A1 (de) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Aminosaeurederivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50485A HUT50485A (en) | 1990-02-28 |
| HU203770B true HU203770B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=6337447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885097A HU203770B (en) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309841A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01113360A (hu) |
| KR (1) | KR890006669A (hu) |
| AU (1) | AU615216B2 (hu) |
| DE (1) | DE3733296A1 (hu) |
| HU (1) | HU203770B (hu) |
| ZA (1) | ZA887373B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3721855A1 (de) * | 1987-03-12 | 1988-09-22 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| DE3814325A1 (de) * | 1988-04-28 | 1989-11-09 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| AU7032391A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Astra Aktiebolag | New amides |
| TW209870B (hu) * | 1990-01-18 | 1993-07-21 | Pfizer | |
| DE4014421A1 (de) * | 1990-05-05 | 1991-11-07 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| TW198712B (hu) | 1991-04-17 | 1993-01-21 | Hoffmann La Roche |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63503380A (ja) * | 1986-01-16 | 1988-12-08 | アボット・ラボラトリーズ | ペプチド類似体 |
| NL8800100A (nl) * | 1987-01-21 | 1988-08-16 | Sandoz Ag | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
-
1987
- 1987-10-02 DE DE19873733296 patent/DE3733296A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-17 EP EP19880115274 patent/EP0309841A3/de not_active Withdrawn
- 1988-09-20 ZA ZA887373A patent/ZA887373B/xx unknown
- 1988-09-28 KR KR1019880012511A patent/KR890006669A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-29 AU AU22982/88A patent/AU615216B2/en not_active Ceased
- 1988-09-30 HU HU885097A patent/HU203770B/hu unknown
- 1988-09-30 JP JP63244664A patent/JPH01113360A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890006669A (ko) | 1989-06-15 |
| HUT50485A (en) | 1990-02-28 |
| JPH01113360A (ja) | 1989-05-02 |
| AU615216B2 (en) | 1991-09-26 |
| EP0309841A2 (de) | 1989-04-05 |
| AU2298288A (en) | 1989-06-08 |
| DE3733296A1 (de) | 1989-04-20 |
| ZA887373B (en) | 1989-06-28 |
| EP0309841A3 (de) | 1990-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5591891A (en) | N-[Mercaptoacyl (amino acid or peptide ) ] compounds and S-lipophiIic aliphatic carbonyl derivatives thereof as antihypertensives | |
| HU199875B (en) | Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0008746B1 (en) | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances | |
| SE452326B (sv) | Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma | |
| EP0216539A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| CZ38094A3 (en) | Novel isosteric peptides | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| HU224731B1 (en) | Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
| HU200478B (en) | Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU216795B (hu) | Ciklopeptidek, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása | |
| DE3508251A1 (de) | Dipeptide | |
| HU204848B (en) | Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| HU207508B (en) | Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU199874B (en) | Process for producing amino acid-1,2-diketo derivatives | |
| HU204539B (en) | Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components | |
| HU203770B (en) | Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0222283B1 (de) | Aminosäurederivate | |
| HU203117B (en) | Process for producing dipeptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU199506B (en) | Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU196609B (en) | Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them | |
| HU201776B (en) | Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same | |
| HU208427B (en) | Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE60010711T2 (de) | Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen |