HU201945B

HU201945B - Process for producing indolo (3,2,1-de) (1,4)-oxazino (2,3,4-ij) (1,5)-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU201945B
Application number: HU89317A
Authority: HU
Inventors: Norguen Aktogu; Francoise Delevalle; Francois Clemence; Claude Oberlander
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1988-01-26
Filing date: 1989-01-25
Publication date: 1991-01-28
Also published as: HUT50833A; ATE96803T1; FR2626279B1; DE68910340T2; EP0327426A1; EP0327426B1; DE68910340D1; FR2626279A1; ES2059793T3; US4904655A; JPH01224376A

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására bármely lehetséges optikailag aktív izomer vagy racém elegy formájában, valamint eljárás az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy ezervetlen savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására. A képletben

Rí és Rz lehet azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, az -A-B- csoport jelentése (la), (lb), (le) vagy (ld) képletű csoport.

A vegyületeknek többek között fájdalomcsillapító, depresszióellenes, anoxia-ellenes és iszkémia-ellenes hatásuk van.

H0 H

A leírás terjedelme: 13 oldal, 4 rajz, 19 ábra

HU 201945 Β

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol

Rí és R2 lehet azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, és ahol az -A-B- csoport jelentése (la), (lb), (le) vagy (ld) képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben a

13b- és a 13a-helyzetben lévő hidrogénatom lehet alfa- vagy béta-helyzetű és ez meghatározza a cisz és a transz diasztereoizomerek létezését. Hasonlóképpen a 12 helyzetű hidroxilcsoport is lehet alfa vagy béta helyzetű.

Amikor Rí és R2 jelentése alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, η-propil- vagy izopropilcsoportot jelent, de jelenthet ezenkívül η-butil-, izobutilcsoportot is.

Amikor Rí és R2 alkoxicsoportot jelent, akkor előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport a jelentése. Jelenthet azonban propoxi-, izopropoxi-, lineáris, szekunder vagy tercier-butoxiesoportot is.

Az (I) általános képletű vegyület szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addiciós sóinál például a következő savakkal alkotott sókról van szó: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkán-monoszulfonsavak, például metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, propén-szulfonsav, alkán-diszulfonsavak, például metán-diszulfonsav, alfa,béta-etán-diszulfonsav, aril-monoszulfonsavak, például benzol-szulfonsav és az aril-diszulfonsavak.

A találmány tárgya közelebbről eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Rí vagy Rz jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, vagy etoxiesoport, bármely optikailag aktiv izomer vagy racém elegy formájában, valamint eljárás ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói előállítására.

A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (la), (lb) vagy (ld) képletű csoport bármely optikailag aktív izomer vagy racém elegy formájában, valamint eljárás ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói előállítására.

A találmány különösen az alábbi vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói előállítására vonatkozik:

[12RS-(12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(±)-2,3,5,6,10,13,13a,13b-oktahidro-indolo[ 3,2,l-de]( l,4]-oxazino[2,3,4-ij]( l,5]-naftiridin-12-ol;

[12RS(12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij](l,5]-naftiridin-12-ol;

(13aRS-transz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de ][ 1,4 ]-oxazino(2,3,4-ij]( 1,5 J-naftiridin;

(13aRS-cisz)-(í)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ijjll,51-naftiridin-12(13H )-on.

Az eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom és

R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet redukáljuk, és oC) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet maleinsavanhidriddel reagáltatunk, és az Így kapott (V) általános képletű vegyületet észteresitjük, a kapott (Va) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, kinyerjük, vagy

Λ) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű sav-kloriddal kondenzáltatunk, ahol

R3 jelentése a fenti, és a kapott keveréket, amely (Va) általános képletű vegyületből és (VII) általános képletű vegyületből áll, vagy az ot) eljárással kapott (Va) általános képletű vegyületet gyürűzáró reakciónak vetjük alá, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, majd

a) a kapott (IXi) általános képletű vegyületet vizes perklórsavval (ΙΧς) általános képletű perkloráttá alakítjuk, amelyet aa) vagy redukálunk és a kapott (X) általános képletű vegyületet, amelyben a 12bés az 1-helyzetü hidrogénatom egymáshoz képest cisz helyzetű, savas közegben gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-Bcsoport jelentése (la) általános képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogénatomok cisz helyzetűek, kinyerjük, vagy ab) a (IX2) általános képletű vegyületet savas közegben, előnyösen sósavval gyűrűzárásnak vetjük alá és így a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol

X Θ jelentése az alkalmazott savból származó anion, amelyet redukálunk, és a kapott olyan (I) általános képleLű vegyületet, ahol az -A-B- általános képletű csoport jelentése (la) képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogének transz helyzetűek, kinyerjük, vagy

b) a kapott (IXi) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus közegben gyürűzárásnak vetjük alá, és a savas közegben kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol jelentése a fenti, illetve a bázikus közegben kapott (XII) általános képletű vegyü3

HU 201945 Β letet redukáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-B- csoport jelentése (la) képletű csoport, és a 13b- έε 13a-helyzetű hidrogének transz helyzetűek, kinyerjük, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (lb) képletű csoport, egy bármely fenti módon kapott (I) képletű terméket redukálunk, és kívánt esetben egy igy nyert alkoholt az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (le) képletű csoport, dehidratálunk, és kívánt esetben egy igy nyert telítetlen vegyületet az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (ld) képletű csoport, redukálunk, majd kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk.

A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk, a reakciót bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük; a (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő redukálását vegyes hidriddel végezzük, például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-alumínium-dietil-hidriddel vagy bór-litium-trietil-hidriddel;

a (IV) általános képletű vegyület és a maleinsav-anhidrid vagy a (VI) általános képletű vegyület reakcióját heterogén fázisban végezzük, szerves fázisként oldószert használunk, például kloroformot vagy benzol/acetonitril keveréket, a reakciót bázis, például kálium-karbonát és egy fázisátvivö ágens, például tetrabutil-ammónium-bromid vagy -hidrogén-szulfát jelenlétében végezzük;

- Ü3 jelentése az (Va) és (VI) általános képletben előnyösen metilcsoport; a (V) általános képletű vegyület észterezését (Va) általános képletű vegyületté ioncserélő gyantával végezzük metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával;

a (Va) és (VII) általános képletű vegyületek gyűrűzárását (VIII) általános képletű vegyületté kálium-karbonát jelenlétében végezzük;

a (IX2) képletű perklorátot vizes közegben perklörsavval állítjuk elő; a (IX2) általános képletű vegyület redukálását (X) általános képletű vegyületté nátrium-bórhidriddel végezzük; a (X) általános képletű vegyület gyűrűzárását az -A-B- csoport helyén (la) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté (ahol a 13b- és 13a-helyzetű hidrogénatomok cisz helyzetűek) sósav jelenlétében végezzük;

a (IX2) általános képletű vegyület gyűrüzárását a (XI) képletű ammóniumsóvá sósavval vagy hidrogén-jodiddal végezzük;

a (IXi) általános képletű vegyület gyűrűzárását vagy az előbbiekben, a (XI) általános képletű vegyületet eredményező körülmények között végezzük, és ebben az esetben a kettöskötés a C és D gyűrű között helyezkedik el, vagy bázis segítségével, például ammónium-hidroxiddal, antioxidáns, például aszkorbinsav jelenlétében, és ebben az esetben a kettőskötés a D és E gyűrű között helyezkedik el;

a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületté történő redukálását, - ahol az -A-B- csoport jelentése (la) képletű csoport és a 13b- és 13a-helyzetü hidrogének transz helyzetűek -, nátrium-bórhidriddel végezzük ecetsav jelenlétében;

az olyan (I) általános képletű vegyületek redukálását, ahol az -A-B- csoport jelentése (la) képletű csoport (Ib) általános képletű vegyületekké, ahol az (1) általános képletű csoport jelentése (lb) képletű csoport, egy hidriddel végezzük, pontosabban egy vegyes hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-aluminium-dietil-hidriddel; a dehidratáló ágens, amelyet az olyan (1) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ahol az -A-B- csoport jelentése (lb) képletű csoport és igy olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol az -A-B- csoport jelentése (le) képletű csoport, valamely sav, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, paratoluol-szulfonsav, metánszulfonsav, katalitikus mennyiségben; a redukálószer, amellyel az olyan (I) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, ahol az -A-B- csoport jelentése (le) képletű csoport, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (ld) képletű csoport, a hidrogén, katalizátor jelenlétében, például platina vagy palládium jelenlétében;

a (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit a racém elegyek rezolválásával állíthatjuk elő ismert módon.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban kiváló analgetikus hatást mutatnak.

Ezenkívül depresszió-ellenes, nootróp (elsősorban amnézia-ellenes), neuron-védö, anoxia-ellenes és ishémia-ellenes hatásuk van.

HU 201945 Β

Ezen tulajdonságok alapján gyógyszerként használhatók.

A találmány szerint előállított gyógyszerek közül a következőket emeljük ki:

[12RS(12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(±)~

-2,3,5,6,10,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol;

[12RS(12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo-[3₁2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol;

(13aRS-transz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij](l,5)-naftiridin;

(13aRS-cisz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de](l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ 1,5 J-naftiridin-12( 13H )-on, valamint ezek gyógyászatilag alkalmas sóit.

A találmány szerint előállított gyógyszereket izom-, Ízületi- vagy idegi fájdalmak, fogfájdalmak, migrének, övsömör kezelésére, valamint kiegészítő kezelésnél fertőző és lázas állapotokban használjuk.

A vegyületek használhatók ezenkívül anoxiás vagy iszkémiás eredetű agyi elégtelenségek kezelésére, valamint memóriazavarok é6 figyelemzavarok kezelésére. Depresszió-ellenes szerként is alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni, amelyek hatóanyagként az említett gyógyszereket tartalmazzák.

A gyógyszerkészítményeket lehet szájon át, rektálisan, parenterálisan adagolni, vagy helyileg alkalmazni a bőrre és az izmokra.

A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és készülhetnek a humán gyógyászatban szokásos bármely kiszerelési formában, például lehetnek tabletták, drazsék, gélszerű drazsék, kenőcsök, krémek, gélek vagy aeroszol készítmények. Előállításuk a szokásos módon történik. A hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamely gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes vivöanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat, valamint különféle nedvesítöszereket, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és tartósítószereket.

A szokásos adagolás függ az alkalmazott terméktől, a kezelendő személytől és betegségtől, és például orális adagolás esetén felnőttnél naponta 10 rag és 2 g között változhat.

A találmány szerinti eljárás során több új intermediert is előállítunk, nevezetesen a (III), (IV), (V), (V*), (VII), (VIII), (IXi), (IXz), (X) és (XII) általános képletű vegyületeket, valamint a (VI) általános képletű savkloridokat (ezeket a megfelelő savakból ismert módon készítjük).

A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt.

1. példa [aa] eljárás] ( Cisz-dl) (13aRS-cisz I-(±1-2,3,5,6,13a, 13b-hexahidro-in dolo[3,2, l-dej[ l,4J-oxazino[ 2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12[13H]-on-hidroklorid

A lépés: cC-{[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-aniino}-ecetsav-etil-észter

500 g triptamint 1 órán keresztül 11 liter metilén-kloridban kevertetünk, egyszerre hozzáadjuk 512 g kálium-karbonát 1540 cm³vizzel készített oldatát, majd ugyancsak egyszerre hozzáadunk 350 cm³ etil-bróm-acetátot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül erőteljesen kevertetjük, majd dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat vizzel mossuk és a kapott vizes mosófolyadékot ismét metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és 40 °C-on 26,7 mbar nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást először metilén-klorid/etil-acetát 8:2 arányú keverékével végezzük, igy 155,3 g diésztert kapunk, majd tiszta etil-acetáttal eluálva

398,5 g kívánt terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

B lépés: 2-{[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-amino}-etanol

398 g, A lépésben kapott terméket 4 liter tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 400 g 25%-os toluolos nátrium-dietil-dihidro-aluminátot. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig kevertetjük és a hőmérsékletét 17 °C-ig engedjük emelkedni. Ezután az elegyet -10 °C-ra hütjük és 1 óra 20 perc alatt hozzáadunk 400 cm³ nátrium-hidroxidot 1200 cm³ vízben. Ügyelünk arra, hogy az adagolás során a hőmérséklet ne emelkedjék 0 °C fölé. A reakcióelegyet 2 órán keresztül + 10 °C-on kevertetjük, majd 16 óra alatt a hőmérsékletet szobahőmérsékletig engedjük emelkedni, miközben gyengéd keverést alkalmazunk. Ezután az elegyet dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, a mosöoldatokat etil-acetáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, metilén-kloriddal hígítjuk, szárítjuk, majd 40 °C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1300 cm³ etil-acetáttal 1 órán keresztül eldörzsöljük, majd a csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, és így

240,8 g kivánt terméket kapunk. Op.: 92 °C.

HU 201945 Β

C lépés: (4-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-3-oxo-2-morfolin-il}-ecetsav-metil-eszter [vagyis a (VIII) képletű vegyület]

4,08 g, B lépésben kapott terméket 5 90 cm³ 2:1 arányú benzol/acetonitril elegyben szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 5,5 g kálium-karbonát 30 cm³ vízzel készített oldatát és hozzáadunk 0,4 g tetrabutil-ammóniu in-bromidot. A reakcióelegyhez erőteljes ke- 10 ' érés közben hozzáadunk 1,930 g maleinsav-f.nhidridet és erőteljes keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után az elegyet 2 n sósavval savanyítjuk 3-4 pH eléréséig és a két fázist 15 elválasztjuk. A vizes fázist kloroform/metanol 8:2 arányú keverékével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. 6,1 g terméket kapunk, amelyből 4,5 g-ot 90 cin³ metanolban oldunk, 20 hozzáadunk 4,5 g ioncserélő gyantát és 20 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után a gyantát elválasztjuk, metanollal mossuk, a szűrletet és a mosóoldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk és 25 igy 3,4 g olajos terméket kapunk. Ebből 1,7 g-ot 34 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,7 g kálium-karbonátot és az elegyet 16 órán keresztül inért atmoszférában visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezután 30 szűrjük, etil-acetáttal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. 0,900 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 144 °C.

D lépés: l-(2-Metoxi-2-oxo-etil)-l,3,4,6,7,12- 35 -hexahidro-[l,4 ]-oxazino[4 ‘,3 '-1,2]pirido[3,4-b]indol-5-ium-perklorát, (IX2) g, C lépésben kapott terméket 50 cm³foszfor-oxikloridban szuszpendálunk és 40 3 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Ekkor kb. 25 cm³-ig besűrítjük, majd lassan 15 perc alatt 250 cm³ 25 cm³ 65%-os perklórsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük.

Egy órán keresztül 0 °C-on kevertetjük az 45 elegyet, majd elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 30 “C-on szárítjuk és így 5,5 g kivánt terméket kapunk, amelyet a következőkben tisztítás nélkül használunk fel. 50

E lépés: (lR,cisz)-(±)-3,4,6,7,12,12b-hexahidro-lH-[l,4]-oxazino[4',3',l,2]pirido[3,4-b]indol-l-ecetsav-metil-észter, (X)

A még nedves perklorátot 300 cm³ metanol/tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékében oldjuk, majd 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, perc alatt hozzáadunk 3,6 g nátrium-bórhidridet, majd az elegyet egy órán keresztül 60 kevertetjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 percig eldörzsöljük 150 cm³ vízzel, majd elválasztjuk, vízzel mossuk és 300 cm³ kloroform/metanol 2:1 arányú keverékkel felvesszük. Az oldha- 65 tatlan részeket elválasztjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, a termékből 2,70 g-ot szilícium—dioxidon kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 9:1 arányú keverékét használjuk és így 2,35 g kivánt terméket izolálunk. Metanolból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 207 °C.

F lépés: (Cisz-dl)-(13aRS,cisz)-(i)2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-deJ[ 1,4 ]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12[13H]-on-hidroklorid, (I)

8,9 g, E lépésben kapott terméket 89 cm³ 5 n sósavban szuszpendálunk és 3 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk az elegyet. Ezután 0-(-5) °C hőmérsékletre hűtjük és tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk, majd 1 órán keresztül 0-(-5) °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk és igy 7,5 g terméket kapunk. Olvadáspont = = 205 °C. Ebből a termékből 5 g-ot részlegesen oldunk 125 cm³ etanolban, visszafolyató hűtővel történő forralással, és melegen hozzáadunk 1,7 cm³ tömény sósavat. Az oldatot aktiv szénnel kezeljük, szűrjük, 0 °C-ra hűtjük és a hidrokloridot elválasztjuk, majd szárítás nélkül 200 cm³ metanolból átkristályosítjuk. 3,94 g kivánt terméket kapunk.

NMR spektrum/250MHz/ppm:

3,66-3,78: H (2-helyzetben)

4,08-4,16: H (13a-13b-helyzetben

2.43- 2,70: H (5-helyzetben)

2,54-2,90: H (6-helyzetben)

2,96: H (13-helyzetben)

7.44- 8,38: H (7- és 10-helyzetben)

7,30: H (8- és 9-helyzetben).

2. példa (ab, eljárás) (Transz-dl)-( 13aRS, transz }-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-in dolo[ 3,2,1 -de][ l,4]-oxazino[2,3,4-ijJ[l,5 J-naftiridin-12[l 3H]-on-hidroklorid, (I)

A lépés: 3,5,6,12,13,13a-Hexahidro-12-oxo-2H-in dolof 3,2,l-de][l,4 ]-oxazino[2,3,4-1 j][ 1,5}-naftiridin-4-ium-klorid, (XI)

4,4 g l-(2-metoxi-2-oxo-etil)-l,3,4,6,7,12-hexahidro-[l,4)-oxazÍno[4’,3’-l,2]pirido[3,4-b]indol-5-ium-perklorátot 38 cm³ 5 n sósavban szuszpendálunk és 16 órán keresztül 100 “C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 30 perc alatt 0 °C-ra hütjük, a sót elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és azonnal felhasználjuk a következő lépéshez.

HU 201945 Β

B lépés: (Transz-dí)-(13aRS,transz)-(i)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de)[l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12[13H)-on-hidroklovid, (I)

Az A lépésben kapott még nedves sót részlegesen oldjuk 100 cm³ ecetsavban, °C-ra hütjűk és 25 perc alatt hozzáadunk 3 g nátrium-bórhidridet, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 10 1 órán keresztül kevertetjük, majd az ecetsavat ledesztilláljuk. A maradékot 100 cm³vízben felvesszük, 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, 30 perc alatt tömény ammónium-hidroxiddal lúgositjuk, 1 órán keresztül 15 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük, elválasztjuk, vízzel mossuk és 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. A terméket szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 9:1 arányú keverékét al- 20 kalmazzuk, és igy 7 g terméket izolálunk bázisformában. Ebből 7 g-ot metanolból átkristályositunk. A kapott terméket 70 cm³ metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával oldjuk, és hozzáadunk 1 cm³ tömény sósavat. 25 Az elegyet 30 percig 0-5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, elválasztjuk, mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk 50 °C-on. igy 1,90 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 230 °C. 30

NMR spektrum/250 MHz/ppm/CDCh:

3,73 (d,d,d J= =5,9-11,5): transz kapcsolat^CH-O3,92-4,10: -CHzO6,27-7,35: aromás (2H) 35

7,42 (m): (1H)

8,32 (m): (1H)

2,63-3,22: (9H) egyéb protonok.

3. példa (Cisz-dl)-[12RS (12alfa, 13a alfa, 13b alfa)]-(i)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-ok tahidro-indolo[3,2,1-de][ 1,4)-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin- 45 -12-ol g (13aRS,cisz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indol[3,2,l-de)[l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ 1,5]-naftiridin-12( 13H ]-on-hidrokloridot 50

400 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, majd inért atmoszférában a hőmérsékletét 0-5 °C közé hűtjük, és hozzáadunk 25,5 cm³ nátrium-alumlnium-dietil-dihidridet toluolos oldat formájában, amely 0,236 mól% cm³ koncentrá- 55 ciójú, és az elegyet 1 órán keresztül az előző körülmények között kevertetjük. 0-5 °C között tartva a hőmérsékletet az elegyet 200 cm³ 25% vizet tartalmazó tetrahidrofuránnal hidrolizáljuk, majd hozzáadunk 60 100 cm³ vizet és 100 cm³ etil-acetátot. Ezután dekantáljuk, a vizes fázist 100 cm³ etil— -acetáttal extraháljuk és vízzel mossuk.

A vizes mosóoldatokat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárit- 65 juk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Az eluálást metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegyével végezzük, és igy 2,2 g olyan terméket izolálunk, amelyben az -OH csoport axiális és

4,1 g olyan terméket, amelyben az -OH csoport ekvatoriális. Ez utóbbit izopropanolból átkristályositjuk. Olvadáspont: 206 °C.

NMR spektrum/250 MHz, CDCh/ppm:

5,58:

3,84-3,95:

3,51-3,68:

2,30:

3,25:

1,73:

7,17-7,48-7,74:

2,5-3,1:

H (12-helyzetben)

H (13a- és 13b-helyzetben) H (2-helyzetben)

H (3-helyzetben)

H (6-helyzetben)

H (13-helyzetben) aromás egyéb protonok.

4. példa (Cisz-dl)-[12RS (12alfa, 13a béta, 13b béta)]- (1)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-ok tahidro-in dolo[3,2, l-de][l,4J-oxazino[2,3,4-ij][ 1,5J-naftiridin-12-ol

A 3. példában leírtak szerint járunk el,

2,2 g axiális -OH csoporttal rendelkező és 4,1 g ekvatoriális -OH csoporttal rendelkező epimert állítunk elő. Az axiális -OH csoporttal rendelkező epimert izopropanolból átkristályositjuk visszafolyató hútó alkalmazásával és

1,5 g kívánt terméket kapunk.

Olvadáspont: 180 °C.

NMR spektrum/250 MHz, CDCh/ppm:

4,09-4,25:

5,92:

3,97:

3,67-3,83:

2,46-2,80:

3,35:

7,51:

7,1-7,25:

3,00:

2,65:

H (13a, 13b-helyzetben) ekvatoriális H (12-helyzetben) axiális -OH

H (2-helyzetben)

H (3-helyzetben)

H (6-helyzetben) (2H) aromás 2H (1H) (2H) egyéb protonok.

5. példa (Transz-dl)-[12RS (12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol

0,8 g [(13aRS,transz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12[13]-ont oldunk 20 cm³vízmentes tetrahidrofuránban. Inért atmoszférában az oldatot -70 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt hozzáadunk 2,55 cm³ 23,6%-os dietil-alumínium-nátrium-dihidrid toluolos oldatot. Az elegyet 1 órán keresztül az adott körülmények között kevertetjük. -20 °C-on a reakcióelegyet 10 cm³ 25% vizet tartalmazó

-611

HU 201945 Β tetrahidrofuránnal hidrolizáljuk. Az elegyet dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extíaháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk semleges pH eléréséig, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 60 cm³ izopropanolból visszafolyató hűtő alkalmazásával átkristályositjuk és így 0,600 g terméket nyerünk, amely 95% ekvatoriális -OH csoporttal rendelkező epimert és 5% axiális -OH csoporttal rendelkező epimert tartalmaz. Egy második kristályosítás után tisztán kapjuk a kívánt ekvatoriális -OH csoporttal rendelkező epimert. Olvadáspont: 225 °C.

Rf=O,47 (aceton/metilén-klorid 1:1 arányú keverékében; az axiális -OH csoporttal rendelkező termék Rf-értéke 0,35).

NMR spektrum/250 MHz, CDCh/ppm:
5,63 (dt J= =5,5 és 9):	H (12-helyzetben)
6,68 (d, J=9):	-OH
7,0-7,15:	indol Hs és He
7,39-7,65:	H4 és H7 indol
1,9-4,0:	egyéb protonok.
6. példa

(Transz-dl)-[12RS (12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(+)-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][ l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5]-naftiridin-12-ol

7, példa [ 13aRS, cisz ]- (i)-2,3,5,6,13a, 13b-hexahidroindolo[3,2,l-de ][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5)-nafti5 ridin-hemifuramát

4,1 g-ot a 3. példában kapott két hidroxilezett epimerból 40 cm³ toluolban szuszpendálunk, és 80 °C-ra melegítjük, hogy a 0 termék feloldódjon. Ekkor hozzáadunk 0,2 g paratoluol-szulfonsavat. Az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtővel melegítjük, majd hütjük és szűrjük. A szerves fázist 20 cm³ kétszeresére hígított tömény ammóni5 um-hidroxiddal, majd 20 cm³ vízzel mossuk. A mosófolyadékokat toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 cm³ izopropil-éterrel eldörzsöljük, elválasztjuk, és 0 50 °C-on, vákuumban szárítjuk. 3 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 148 °C.

A termékből 2 g-ot 30 cm³ etil-acetátban, visszafolyató hűtő alkalmazásával oldunk, majd egyszerre hozzáadjuk 0,465 g fumársav 5 15 cm³ izopropanollal készített, forrásban lévő oldatát. Ezután az elegyet 30 percig, 0 °C-on kevertetjük, elválasztjuk, 70 °C-on, vákuumban szárítjuk, és igy 2,12 g kívánt terméket kapunk.

Olvadáspont: 245 °C.

8. példa

6,Oo (ni):

6,40 (d, J=6,5): 7,01 (dt)

7,08 (dt):

7,38 (dd)

7,45 (dd):

3,95 (dd):

3,77 (m):

2,65-3,1:

A 4. példában leírtak szerint járunk el 35 és 9 g terméket kapunk, amely epimerek keveréke (axiális és ekvatoriális -OH csoportot tartalmaznak). A keverékből 3 g-ot 30 cm³2 n sósavban szuszpendálunk, és 48 órán keresztül 40 °C-on melegítünk. Ezután lehűt- 40 jük, és 6 cm³ tömény ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A szilárd fázist elválasztjuk, majd 200 cm³ metanolból kristályosítjuk, igy

1,5 g axiális -OH csoporttal rendelkező epimert kapunk. Olvadáspont: 250 °C. Az anya- 45 lúgból még 1 g kívánt terméket lehet kinyerni. Rf=0,35 (metilén-klorid/aceton 1:1 arányú keveréke).

NMR spektrum/250 MHz, DMSO/ppm:

H (12-helyzetben) 50 axiális -OH indol Hs-He indol H4-H7 55

H (2-helyzetben) /ekvatoriális/

H (2-helyzetben) /axiális/ és H kapcsolat (13a-helyzetben) θθ egyéb protonok.

[13aRS, transzJ-(±)-2,3,5,6,13a, 13b-hexahidro-in dolo[ 3,2,l-de][l,4 ]-oxazino[ 2,3,4 -ij][ 1,5]-naftiridin-fumarát

A 7. példában leírtak szerint járunk el.

4,3 g 5. példában kapott hidroxilezett epimer keverékből indulunk ki és így 3,4 g terméket kapunk bázis formában. Olvadáspont: 158-169 “C. A termékből 3,3 g-ot 50 cm³ etíl-acetátban oldunk, egyszerre hozzáadunk 0,600 g fumársavat, és 75 cm³ forrásban lévő etil-acetátban oldjuk. Ezután az elegyet -50 °C-ra hűtjük, és egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd elválasztjuk, jeges etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, és igy 1,2 g kívánt savas fumarátot kapunk. Olvadáspont: 183-186 °C.

9. példa [13aRS, transz]-(z)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktabidro-in dolof 3,2,1-de ][ l,4]-oxazino[2,3,4-ij]~ [ l,5]-naftiridin-fumarát

3,8 g 8. példában kapott vegyületet 190 cm³ etanolban oldunk, hozzáadunk 0,380 g 82%-os platina-dioxidot, és az elegyet 1 óra 30 percig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepéroljuk, és így 3,9 g telített terméket kapunk.

-713

HU 201945 Β

Olvadáspont: 125 °C. Ebből a termékből 2 g-ot 60 cm³ oldószerelegyben oldunk, amely etil-acetát/izopropil-éter 1:1 arányú keveréke. Az elegyet leszúrjuk, a szürlelhez 0,460 g fumársavat adunk, amelyet előzetesen 20 cm³ forrásban lévő etanol hoz oldunk. Az elegyet ezután -15 °C - -10 °C hőmérsékletre hűtjük egy órán keresztül, azután a szilárd fázist elválasztjuk, jeges etil-acetát/izopropil-éter keverékkel mossuk, szárítjuk, és igy 1,37 g kivánt savas fumarátot kapunk. Olvadáspont: 210 °C.

NMR spektrum bázisra/400 MHz, CDCb/:

3,50 (d,d,d J= =4,5-9-11,5): axiális ^CH-O- transz kapcsolat ,

3,08: axiális CH-N4,34 (m), ,

3,80 (m): indol-CH2-N3,98 (dt),

4,06 (m): morfolin -CH2-O10. példa (Cisz-dI)-( 13aRS, cisz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-hemif umará t

3,30g 7. példában kapott terméket

200 cm³ etanolban oldunk, hozzáadunk 0,33 g 80%-os platina-oxidot és az elegyet 1 óra 15 percig hidrogénezzük, ezután leszűrjük, a szűrletet 100 cm^-re sűrítjük és hozzáadunk 0,755 g fumársavat, amelyet 25 cm³ forrásban lévő etanolban oldottunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a szilárd fázist elválasztjuk és igy

3,30 g kivánt hemifumarátot kapunk. Olvadáspont: 240 °C.

NMR spektrum/CDCb/ppm/bázison/:

4,08 (cisz kapcsolat): CH-N- és -CH-O-

(m):	indol -CH2N-
(dt)
(dt):	indol Hs és Ηε
(d)
(d):	indol H< és H7
,9:	egyéb protonok.

11. példa (16alfa)-( ±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-l 7-oxa-eburnamenin-14(15H)-on savas maleétja

A lépés: oC-{[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-&mino}-ecetsav-etil-észter g 6-metoxi-triptamint 380 cm³ tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk

18,3 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-ént (DBU), 20 g etil-bróm-acetátot és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 20 g maradékot kapunk, amelyet szilicium-dioxidon kromatografálunk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk, és igy 19 g kivánt terméket kapunk. Olvadáspont: kb. 60 °C.

IR spektrum (CHCb):

indol NH: 3479 cm^-1

YjH-CH2: 3322 cm*¹

5C=0: 1734 cm’¹,

B lépés: 2-{[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino}-etanol g, A lépésben kapott terméket

400 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, 20 ± í 3 °C hőmérsékleten hozzáadunk 215 cm³

2,3 mólos nátrium-aluminium-dietil-hidrid tolttolos oldatot és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 ± i 3 °C-on lassan hozzáadunk 200 cm³ 20% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt és az elegyet 1 óra 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldhatatlan részt leszűrjük és kétszer 400 cm³ tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet és a mosóoldatokat csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 200 cm³ izopropil-éterrel eldőrzsöljük és így 13,5 g kivánt terméket kapunk. Olvadáspont: 123 °C.

IR spektrum (CHCb):

-OH: 3610 cm'¹ indol >NH: 3480 cm^-1 aromás: 1630, 1580, 1558,

1501 cm*¹.

C lépés: oC-{4-[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-3-oxo-2-morfolinil}-ecetsav-iaetil-észter, (VIII)

13,4 g, B lépésben kapott aminoalkoholt

165 cm³ kloroformban szuszpendálunk és hozzáadjuk 39,5 g kálium-karbonát 80 cm³vízzel készített oldatát és 0,67 g tetrabutil-ammónium-bromidot. Ezután 45 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,063 mól 2-bröm-bután-disav-monometÍlészter-klorid (első készítmény) 165 cm³ kloroformmal készített oldatát és az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A fázisokat ezután dekantálással elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 cm³ kloroformmal extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 25 g maradékot kapunk, amelyet 250 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 25 g kálium-karbonátot és 16 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk az elegyet. Az oldhatatlan részeket azután leszűrjük, háromszor 100 cm³ tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet, valamint a mosófolyadékokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot, amely 25 g, szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként

-815

HU 201945 Β etil-acetát/metilén-klorid 8:2 arányú keverékét alkalmazzuk. Ily módon 16 g kivánt terméket kapunk.

ÍR spektrum (CHCb):

karbonil: 1735 cm*¹; észter,

1649 cm*¹

Cib COÜCH3-nál: 1439 cm*¹ aromás: 1571, 1558, 1500, 1439 cm*¹

-OCHr 2835 cm*¹.

D lépés: (16alfaf-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14[ 15H)~on [(VIII) —► (IXl)b. eljárásiI)J g, C lépésben kapott terméket

280 cm³ dioxánban oldunk, hozzáadunk 14 cm³ foszfor-oxi-kloridot és az elegyet 3 órán keresztül 80 °C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 140 cm³ acetonnal felvesszük, hozzáadunk 1,4 g aszkorbinsavat, az elegyet 45-50 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 140 cm³ tömény ammónium-hidroxidot és 50 °C hőmérsékleten 1 óra 30 percig kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 560 cm³ jeges vizet adunk hozzá és 1 óra 30 percig kevertetjük. A kiváló csapadékot centrifugálással elválasztjuk ée jeges vízzel mossuk. A még nedves terméket 280 cm³ ecetsavval felvesszük és 15 t 5 °C-on 14 g nátrium-bórhidrid hozzáadásával redukáljuk. Az elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd 15 ± 5 °C-on tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgositjuk. A szuszpenziót elválasztjuk és a nyers terméket, amely 10 g, szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk, majd tiszta etil-acetátot. 6 g kivánt terméket kapunk.

Olvadáspont: 164 °C.

IR spektrum (CHCb):

✓ =0: 1706 cm*¹ aromás: 1663, 1616, 1575, 1487 cm*¹

Bohlmann sávok.

E lépés: (16alfa)-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14[15H]-on-savas maleát

0,800 g, D lépésben kapott terméket cm³ forrásban lévó etil-acetátban oldunk és hozzáadunk 0,310 g maleinsavat, amelyet 10 cm³ forrásban lévő etil-acetátban oldottunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük, majd elválasztjuk. 0,010 g kivánt maleátot kapunk. Olvadáspont: 188 °C.

Elemanalizis a C17H18N2O3 x CdhOt összegképlet alapján:

számított: C 60,86% H 5,35% N 6,76% talált: C 60,8% H 5,2% N 6,6%.

Első készítmény: 2-Bróm-bután-disav-monome tilész tei—k lövi d

13,3 g 2-bróm-bután-disav-monometilészter 133 cm³ kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 14,6 cm³ tionil-kloridot és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hútó alkalmazásával forraljuk. Ezután a kloroformot és a feleslegben lévő tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk és a kívánt sav-kloridot további tisztítás nélkül használjuk fel.

12. példa (Halfa, 16alfa)-(±}-14,15-dihidro-ll-metoxi-20,21-dinoi—17-oxa-eburnamenin-14-ol

1,58 g, 11. példa D lépésében kapott terméket 30 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, 15 perc alatt 0-5 °C között hozzáadunk

11,2 cm³ 2,3 mólos toluolos nátrium-dietil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1 óra 30 percig kevertetjük, majd 20 cm³ 20% vizet tartalmazó tetrahidrofurán hozzáadásával hidrolizáljuk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/aceton 1:1 arányú keverékét használjuk és Így 0,600 g B izomert kapunk, amelyben az -OH csoport ekvatoriális és amelynek olvadáspontja 202 °C, valamint

0,440 g kívánt A izomert kapunk, amelyben az -OH csoport axiális és amelynek olvadáspontja 220 °C.

Elemanalizis a C17H20N2O3 összegképlet alapján:

számított: C 67,98% H 6,71% N 9,33% talált: C 67,9% H 6,9% N 9,2%.

13. példa (16alfa)~ (±1-11 -Me toxi-20,21 - dinor-17-oxa-e burnameinin-sa vas-maleá t

A lépés: (16alfal-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin

0,58 g, 12. példában kapott B vegyületet (amelyben az -OH csoport ekvatoriális) 20 cm³ toluolban oldunk, hozzáadunk 30 mg paratoluol-szulfonsavat és az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát/metilén-klorid 8:2 arányú keverékét használjuk. így 0,43 g kivánt terméket kapunk. Olvadáspont: 104 °C.

-917

HU 201945 Β

IS

ÍR spektrum (CHCb):

OH: nincs

-C=C-: 1663 cm'¹ aromás: 1620, 1610, 1568,

146$ cm··.

Bohlmann sávok.

B lépés: (16alfa)-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-savas-maleát

0,38 g, A lépésben kapott terméket 10 cm³ etil-acetátban oldunk, hozzáadjuk 0,156 g maleinsav 5 cm³ forrásban lévő etil-acetattal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd centrifugáljuk. 0,53 g nyersterméket kapunk, amelyet először 100 térfogatrész etil-acetátból, majd másodszor 100 térfogatrész acetonból átkristályositunk és igy 0,32 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 185 °C.

Elemanalizis a C21H22N2O6 összegképlet alapján:

számított: C 63,31% H 5,56% N 7,03% talált: C 63,2% H 5,7% N 6,9%.

14. példa (16alfa)-(±)-10-Metil-20,21-dinor-l 7-oxa-ebui— namenin-14[15H]-on-savas-maleát

A lépés: d-{[2-(5-Metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino)-ecetsav-etil-észter

A 11. példa A lépésében leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 21,5 g 5-metil-triptamint alkalmazunk és 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyet, ahelyett, hogy szobahőmérsékleten dolgoznánk, igy 13,2 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum (CHCb):

/ =0 észter: 1734 cm^-1 indol)NH: 3481 cm*¹ aromás: 1626, 1583, 1580 cm'¹.

B lépés: 2-{f2-(5-Metil-lH-indol-3-il)-etil]-amiriof-etanol, (IV) g, A lépésben kapott termék 260 cm³tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 perc alatt 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 300 cm³ 1 mólos tetrahidrofurános lítium-trietil-bórhidridet. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 órán keresztül hidrolizáljuk 100 cm³ 20% vizet tartalmazó tetrahidrofurán hozzáadása után. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 250 cm³ etil-acetáttal és 125 cm³ vizzel felvesszük. Ezután normál sósavval a pH értékét 7-re állítjuk be. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 100 cm³ etil-acetáttal extraháljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A 10 g maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol/trietil-amin 8:1:1 arányú keverékét alkalmazzuk.

4,4 g kivánt terméket kapunk.

NMR spektrum/60 MHz H3-ban, CDCb/ppm:

1,60-1,90: >N-C7/2-CH2-O2,20: (m): >N-CH2-C/frfO1,79: =C-CH2-C/fe-N4,10-4,50: aromás

5,09: mobil proton.

C lépés: oC-{4-[2-(5-Metil-lH-indol-3-il)-etil]-3-oxo-2-morfolinil)-ecetsav-metilészter, (VIII)

4,25 g 2-bróm-bután-disav-monometilészterböl az első készítménynél leírtak szerint 2-bróm-bután-disav-monometilészter-kloridot készítünk, amelyet 20 cm³ kloroformban oldunk és 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4 g B lépésben kapott termék, 80 cm³ kloroform, 25 g kálium-karbonát és 40 cm³ viz elegyéhez. Az elegyet 18 órán keresztül kevertetjük, dekantáljuk, kloroformmal extraháljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 7 g maradékot kapunk, amelyet 70 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 7 g kálium-karbonátot és 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük. Ezután az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 7 g maradékot kapunk, amelyet szilicium-dioxidon kromatografálunk. Eluálószerként etil-acetát/metilén-klorid 8:2 arányú keverékét alkalmazzuk. 4 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 138 °C.

IR spektrum (CHCb):

indol JJH: 3480 cm¹ }N-C(O)-: 1649 cm*¹

-C(O)-CH: 1736 cm’¹ az észter metilcsoportja: 1439 cm'¹.

D lépés: (16alfa)-(i)-10-Metil-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14[ 15H]-on

A 11. példa D lépésében leírtak szerint járunk el, 2,25 g C lépésben kapott termékből indulunk ki és tiszta foszfor-oxi-kloridban dolgozunk. 1,53 g kivánt terméket kapunk. Olvadáspont: 196 °C.

IR spektrum (CHCb):

indol ^NH: nem mutattuk ki > C=0: 1707 cm*¹ aromás: 1656 cnr¹

Bohlmann sávok:

E lépés: (16alfa)-(-)-10-.ΊβίιΊ-20,21-dínor-17-oxa-eb urnamenin-14[15H]-on-sa vas-maleá t

A 11. példa E lépésében leírtak szerint járunk el, 0,5 g D lépésben kapott termékből

-1019

HU 201945 Β kiindulva. 0,63 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 200 °C.

Elemanalizis a C21H22N2O6 összegképlet alapján:

számított: C 63,31* H 5,56* N 7,03* talált: C 63,6* H 5,5* N 7,0*.

15. példa (16alfa)-(i)-10-Metil-20,21-dinor-17-oxa-eburnamein-maleát

A lépés: (16alfa)-(±)-14,15-Dihidro-10-metil-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14-ol

1,3 g 14. példa D lépésében kapott vegyületet 26 cm³ tetrahidrofuránban oldunk, 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk

3,9 cm³ 2,63 móloe toluolos nátrium-alumínium-dietil-hidrid-oldatot, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután hozzáadunk 6 cm³ 25* vizet tartalmazó tetrahidrofuránt és újabb 1 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet, majd az oldhatatlan részeket leszúrjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

1,3 g terméket kapunk, mely két epimer keveréke (az axiális -OH-t és az ekvatoriális -OH-t tartalmazó epimerek). Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

B lépés: (16alfa)-(z)-10-MetH-20,21-dinor-17-oxa-e b urnamenin-sa vas-maleá t

0,39 g A lépésben kapott izomerkeveréket 10 cm³ toluolban oldunk, hozzáadunk 20 mg paratoluol-szulfonsavat, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/aceton 1:1 arányú keverékét használjuk és így 0,22 g kívánt terméket kapunk bázis alakjában. Olvadáspont: 130 °C.

Sóképzés

0,12 g bázist 5 cm³ etil-acetátban oldunk, hozzáadjuk 52 mg maleinsav 2 cm³etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd elválasztjuk és igy 90 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 166 °C.

Elemanalízis a C2iH2zNzOs összegképlet alapján:

számított: C 65,96* H 5,80* N 7,32X talált: C 65,7* H 5,8* N 7,2*.

16. példa

Gyógyszerkészítmény előállítása

Tablettákat készítünk a következő öszsze tétellel:

1. példa terméke 50 mg

Vivőanyag 350 mg-ra kiegészítve (a vivőanyag összetétele: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát).

Farmakológiai vizsgálatok

1. Anaigetikus hatás: .meleg-lap-teszt'

22-24 g-os nőstény egereket egyenként egy 56 °C-os rézlapra helyezünk: a fájdalomra az állatok mellső patáik felemelésével reagálnak; ezt a reakcióidőt feljegyezzük és csak azokat az egereket tartjuk meg, amelyek 8 másodpercnél rővidebb idő alatt reagálnak.

Az állatokat homogén csoportokra osztjuk és a vizsgálandó termékkel kezeljük. A terméket orálisan adagoljuk, egy csoport csak vivóanyagot kap. A fájdalom által kiváltott reakcióidőt 30-60 perccel a kezelés után újra megmérjük.

A percekben kifejezett reakcióidő növe-

kedési százalékát	mérjük:
Összehasonlító:		+ 21
1. példa terméke	50 mg/kg:	+ 80
	100 mg/kg:	+107
Összehasonlító:		+ 24
9. példa terméke	50 mg/kg:	+ 17
	100 mg/kg:	+ 86.
2. Aszfixiás anoxia

A tesztet etil-éterrel altatott, 1 mg/kg i.v. d-tubokurarinnal immobilizált és levegővel mesterségesen lélegeztetett hím Sprague Dawley (Charles River) patkányokon végeztük. Az elektrokortikogramot (ECOG) és az artériás nyomást rögzítettük. A rektális hőmérsékletet 36 °C körül, a vér széndioxid-tartalmát 35 és 40 torr között tartottuk.

A termékeket 1 ml/kg mennyiségben, a mesterséges légzés leállításával létrehozott aszfixia előtt 3 perccel, intravénásán adagoltuk. Az ECOG eltűnésének latencia-idejét mértük.

mg/kg-nál az 1. és 6. példa termékei 23, illetve 34X-kal növelték az ECOG eltűnésének latencia-idejét.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására bármely lehetséges optikailag aktiv izomer vagy racém elegy forméjá- 5 bán, valamint eljárás az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására, a képletben

Rl és R2 lehet azonos vagy különböző, és 10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és ahol az -A-B- csoport jelentése (la), (lb), (le, vagy (ld) képletű csoport, 15 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol 20

X jelentése halogénatom és R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet redukáljuk, és oC) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet maleinsavanhidrid- 25 dél reagáltatunk, és az igy kapott (V) általános képletű vegyületet észteresitjük, a kapott (Va) általános képletű vegyületet, ahol Rs jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, kinyerjük, vagy 30

β) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű sav-kloriddal kondenzáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, és a kapott keveréket, amely (Va) általános 35 képletű vegyületből és (VII) általános képletű vegyületből áll, vagy az oC) eljárással kapott (Va) általános képletű vegyületet gyürűzáró reakciónak vetjük alá, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet foszfor- 40 -oxi-kloriddal reagáltatjuk, majd

a) a kapott (IXi) általános képletű vegyületet vizes perklórsavval (IX2) általános képletű perkloráttá alakítjuk, amelyet aa) vagy redukálunk és a kapott (X) ál- 45 talános képletű vegyületet, amelyben a 12bés az 1-helyzetű hidrogénatom egymáshoz képest cisz helyzetű, savas közegben gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-B- 50 csoport jelentése (la) általános képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogénatomok cisz helyzetűek, kinyerjük, vagy ab) a (1X2) általános képletű vegyületet savas közegben, előnyösen sósavval gyűrű- 55 zárásnak vetjük alá és igy a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol χθ jelentése az alkalmazott savból származó anion, amelyet redukálunk, és a kapott olyan (I) ál- 60 talános képletű vegyületet, ahol az -A-B- általános képletű csoport jelentése (la) képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogének transz helyzetűek, kinyerjük, vagy

b) a kapott (IXi) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus közegben gyűrüzárásnak vetjük alá, és a savas közegben kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol X * jelentése az alkalmazott savból származó anion illetve a bázikus közegben kapott (XII) általános képletű vegyületet redukáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-B- csoport jelentése (la) képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogének transz helyzetűek, kinyerjük, és kivánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (lb) képletű csoport, egy bármely fenti módon kapott (I) képletű terméket redukálunk, és kivánt esetben egy igy nyert alkoholt az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (le) képletű csoport, dehidratálunk, és kivánt esetben egy igy nyert telítetlen vegyületet az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (ld) képletű csoport, redukálunk, majd kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 25.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

Rí és Rz jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol

X jelentése halogénatom és

R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet redukáljuk, és oC) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet maleinsavanhidriddel reagáltatunk, és az igy kapott (V) általános képletű vegyületet észteresitjük, a kapott (Va) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, kinyerjük, vagy

β) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű sav-kloriddal kondenzáltatunk, ahol

R3 jelentése a fenti, és a kapott keveréket, amely (Va) általános képletű vegyületből és (VII) általános képletű vegyületből áll, vagy az oC) eljárással kapott (Va) általános képletű vegyületet gyűrűzáró reakciónak vetjük alá, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, majd a, a kapott (IXi) általános képletű vegyületet vizes perklórsavval (IX2) általános képletű perkloráttá alakítjuk, amelyet aa) vagy redukálunk és a kapott (X) általános képletű vegyületet, amelyben a 12bés az 1-helyzetű hidrogénatom egymáshoz képest cisz helyzetű, savas közegben gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-Bcsoport jelentése (la) általános képletű cso13

-1223

HU 201945 Β port, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogénatomok cisz helyzetűek, kinyerjük, vagy ab) a (IX2) általános képletű vegyületet savas közegben, előnyösen sósavval gyűrűzárásnak vetjük alá és igy a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol

X * jelentése az alkalmazott savból származó anion, amelyet redukálunk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-B- általános képletű csoport jelentése (la) képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetü hidrogének transz helyzetűek, kinyerjük, és kivánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-Bcsoport jelentése (lb) képletű csoport, egy bármely fenti módon kapott (I) képletű terméket redukálunk, és kivánt esetben egy így nyert alkoholt az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (le) képletű csoport, dehidratálunk, és kivánt esetben egy igy nyert telítetlen vegyületet az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-Bcsoport jelentése (ld) képletű csoport, redukálunk, majd kivánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1988. 01. 26.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol

Rí vagy R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, (Elsőbbsége: 1989. 01. 25.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol

Rí vagy R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, (Elsőbbsége: 1988. 01. 26.)
5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az

-A-B- csoport jelentése (la), (lb) vagy (ld) képletű csoport, bármely optikailag aktív izomer vagy racém elegy formájában, és eljárás ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 25.)
6. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az

-A-B- csoport jelentése (la), (lb, vagy (ld) képletű csoport bármely optikailag aktív izomer vagy racém elegy formájában és eljárás ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 01. 26.)
7. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás [12RS-(12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(±)-2,3,5,6,10,13,13a,13b-oktahidro-indolo5 [3,2,1—de][ l,4]-oxazino(2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol;

(12RS-(12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±,-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][ 1,4 ]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5]-naf10 tiridin-12-ol;

(13aRS-transz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo(3,2,l-de)[l,4]-oxazino[ 2,3,4—ij ][ l,5)-naftiridin;

(13aRS-cisz)-(±)-2,3,5,6,l3a,13b-hexahid15 ro-indolo(3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij]t l,5)-naftiridin-12(13H)-on, valamint savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

20 (Elsőbbsége: 1989. 01. 25.)
8. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás [12RS(12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(±)-2,3,5,6,10,13,13a,13b-oktahidro-indolo(3,2,l25 -de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol;

[12RS-(12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiri30 din-12-ol;

(13aRS-transz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de)(l,4]-oxazino[ 2,3,4-i j][ 1,5 ]-naf tiridin;

(13aRS-cisz)-( ± )-2,3,5,6,13a, 13b-hexahid35 ro-indolo[3,2,l-de](l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12(13H)-on, valamint savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási 40 anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1988. 01. 26.)
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános

45 képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját - a képletben Rí, R2 és az -A-Bcsoport jelentése az 1. igénypontban megadott -, egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készitménynyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1989. 01. 15.)
10. A 4., 6. és 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 4. vagy 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1988. 01. 26.)
11. A 8. és 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 8. igénypont szerint előállított (I, általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 01. 26.)

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4979 - KJK
14 91.3703.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató