HU201776B - Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same - Google Patents

Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same Download PDF

Info

Publication number
HU201776B
HU201776B HU861409A HU140986A HU201776B HU 201776 B HU201776 B HU 201776B HU 861409 A HU861409 A HU 861409A HU 140986 A HU140986 A HU 140986A HU 201776 B HU201776 B HU 201776B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amino
boc
phe
acid
Prior art date
Application number
HU861409A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42102A (en
Inventor
Guenter Hoelzemann
Alfred Jonczyk
Klaus-Otto Minck
Peter Raddatz
Hans-Eckart Radunz
Claus J Schmitges
Johannes Sombroek
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT42102A publication Critical patent/HUT42102A/hu
Publication of HU201776B publication Critical patent/HU201776B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyhatású peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű új peptideket és azok gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben
X jelentése COO-(2-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -CO-R1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése fenilcsoport, fenilcsoporttal egy vagy kétszeresen szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxi-metil-csoport,
Z jelentése Phe-His, (N-Me)Fhe-His, Phe(N,m-Me)His, Phe-Nle, Tic-His, His, Alá,
E jelentése vegyértékkötés, He, Leu,
W és W* mindegyikének jelentése -NR2-CHR3CHR-(CHR5)n-CO általános képletű csoport, ahol
A
R‘jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkil-, vagy ciklohexil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
R4 jelentése -NH2 vagy -OH-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom és n értéke 1,
Y jelentése -NH2, -OH vagy -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
W’-Y jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
Qjelentése -NH-csoport,
R7 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 1 — amely képletben W és W* jelentésében az egyik R4 jelentése -NH2, a másik -OH csoport, R3 jelentése viszont azonos vagy különböző is lehet.
Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló vegyületeket írnak le az A-77.028. számú európai szabadalmi leírásban.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik igen értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen előnyösen gátolják az emberi plazmarenin aktivitását. E hatás például F. Fyhrquist és mtársai módszerével mutatható ki (Clin. Chem. 22,250-256 /1976/). Igen nagyjelentőségű, hogy az új vegyületek igen specifikus reningátlók, más aspartil-proteinázok (pl. pepszin vagy katepszin D) gátlására e vegyületek jelentősen nagyobb koncentrációban szükségesek.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyszerkészítményekben hatóanyagul alkalmazva alkalmasak a humán- vagy állatgyógyászatban különböző szív- és érrendszeri megbetegedések vagy hiperaldoszteronizmus kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk diagnosztikai célokra is, annak érdekében, hogy a magas vérnyomásban vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél megállapítható legyen, hogy a reninaktivitás milyen mértékben járul hozzá a patologikus állapot fenntartásához.
A találmányi leírás során alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Ala= alanin,
His= hisztidin,
N(im)-Me-His az imidazolgyűrű 1-es vagy 3-as helyzetében Me-A-val szubsztituált hisztidin,
Ile= izoleucin,
Leu= leucin,
Nle= norleucin,
Phe= fenil-alanin,
Tic= tetrahidroizokinolin-l-karbonsav. Továbbá:
BOC= terc-butoxi-karbonil-csoport, imi-BOM = benzil-oxi-metil-csoport az imidazolgyűrű 1-es helyzetében,
CBZ= benzil-oxi-karbonil-csoport,
DNP = 2,4-dinitro-fenil-csoport,
FMOC= 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport, imi-DNP = 2,4-dinitrofenil-csoport,
OMe = metil-észter-csoport,
POA= fenil-acetil-csoport,
DCCI= diciklohexyl-karbodiimid-csoport,
HOBt= 1-hidroxi-benzotriazol-csoport.
A fentiekben részletezett aminosavak különböző enantiomer formájukban is előfordulhatnak, és amennyiben ezek az (I) általános képletű vegyületben is jelen vannak, mind ezen formák, mind pedig ezen fonnák keverékének előállítható (így például a DL-formák). E formák közül az L-forma az előnyösebb. A következőkben az egyes vegyületek minden esetben, hacsak másképpen nem jelöljük őket, az L-formára vonatkoznak.
A találmány leírása során X, Z, W, E, W’, Y, Rx-R5, n és Q jelentése mindig az előzőek szerinti.
A W és W’ csoportok egyikének jelentése -NR2CHR3-CHOH-(CHR5)n-CO-, előnyösen NHCHR3-CHOH-CH2-CO-, különösen -NH35 CH(izobutil)-CHOH-CH2-CO- (”Sta”; levezetve statinból), -NH-CH(benzil)-CHOH-CH2-CO(”AHPP”; levezetve 4-amino-3-hídroxi-5-fenilpentán-savból), -NH-CH(ciklohexil-metil)CHOH-CH2-CO- (”AHCP”; levezetve 4-amino-340 hidroxi-5-ciklohexil-pentán-savból) vagy -NHCH(CH2CH2-ciklohexil)-CHOH-CH2-CO(AHCH”; levezetve 4-amino-3-hidroxi-6-ciklohexil-hexánsavból).
A W és W’ csoportok másikának jelentése -NR245 CHR3-CH(NH2)-(CHR5)„-CO, előnyösen -NHCHR3-CH(NH2)-CH2-CO-, különösen -NHCH(izobutil)-CH(NH2)-CH2-CO- (”DAMH”; levezetve 3,4-diammo-6-metil-heptánsav), -NHCH(benzil)-CH(NH2)-CH2-CO- (”DAPP”; leve50 zetve 3,4-diamino-5-fenil-pentánsavból), -NHCH(ciklohexU-metil)-CH(NH2)-CH2-CO(”DACP; levezetve 3,4-diamino-5-ciklohexil-pentánsavból) vagy -NH-CH(CH2CH2ciklohexü)CH(NH2)-CH2-CO- C’DACH”; levezetve 3,4-dia55 mino-6-ciklohexil-hexánsavból).
A W és W legalább két királis szénatomot tartalmaznak. íly módon optikailag aktív és optikailag inaktív formában is előfordulhatnak és az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe mindezek a formák beletartoznak. Amennyiben W tejragy W’ jelentése -NH-CHR3-CHR4-CH2-CO-csoport, a 3S-hidroxí-4S-amino-enetiomerek, ill. a 3S,4S-diamino-enentiomerek az előnyösek. Amennyiben az egyes szubsztituensek esetében más jelölés nincs megadva az Sta, AHHP, AHCP, AHCH, DAMH,
-2HU 201776 Β
DAPP, DACP vagyDACH minden esetben a3S,4S formát jelenti.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletnek megfelelő peptideket vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (I) általános képletnek megfelelő védőcsoporttal vagy védőcsoportokkal ellátott vegyületből a védőcsoportot vagy -csoportokat szolvalizáló vagy hidrogenizáló szerrel lehasítjuk, vagy
b) egy (I) általános képletnek megfelelő, de egy CH(NH2)-csoport helyén CO-csoportot tartalmazó aminoketonsavat reduktív módon aminálunk, vagy
c) egy (Π) általános képletnek megfelelő, kívánt esetben védett karbonsavat — a képletben
G1 jelentése a) Z1, b) Z, c) Zr-W, d) Z-W-E- egy (III) általános képletű, kívánt esetben védett aminnal — a képletben
G2 jelentése a) Z2-W-E-W2, b) W-E-W1, c) E-W1, d) W1 és Zf + Z2= Z — reagáltatunk és a fenti b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekben a védőcsoportokat szolvolízissel vagy hidrogenolízissel adott esetben lehasítjuk és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint azok kiindulási vegyületei más ismert eljárásokkal is előállíthatók (pl. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme kiadó, Stuttgart, vagy az A-77028. és A-81785. számú európai szabadalmi leírások).
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk és izolálás nélkül közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk (ez azonban nem tartozik a találmány tárgyához).
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy azokat védett származékaikból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk.
A szolvolízíshez vagy hidrogenolízishez előnyös kiindulási vegyületek azok, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportjuk helyén a megfelelő védőcsoportot tartalmazó aminoés/vagy hidroxilcsoportot tartalmazzák, előnyösen azok, amelyek egy a N-atomhoz kapcsolódó Hatomjukon védőcsoportot hordoznak. Ezek közül különösen előnyösek a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében
W1 és W2 egyikének jelentése -NR2-CHR3CH(NHR7)-(CHR5)„-CO-csoport,
W1 és W2 másikának jelentése -NR2-CHR3CHOH-(CHR5)„-CO-csoport és
R'jelentése amino-védőcsoport és
W-Y jelentése (a) képletű csoport is lehet.
Előnyösek továbbá azok a kiindulási vegyületek, amelyekben a H-atom helyén hidroxilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport van.
A kiindulási vegyületben több azonos vagy különböző védőcsoport is jelen lehet. Amennyiben a védőcsoportok különbözőek, azokat szelektíven is lehasíthatjuk.
Az aminovédőcsoport kifejezés ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek az aminocsoportokat kémiai reakciók során védik (blokkolják), és a re10 akció végbemenetele után — amelyet a molekula más részén végeztünk — könnyen eltávolíthatók. Jellemző képviselői ezen csoportoknak a szubsztituálatlan vagy szubsztituált aol-, arií-, (például 2,4dinitro-fenil-) vagy aralkil- (például benzil-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil)-csoportok. Miután az aminocsoportokat a kívánt reakció végbemenetele után eltávolítjuk, azok minősége és nagysága nem kritikus, általában előnyösek az 1-20, ill. még előnyösebbek az 1-8 szénatomos csoportok. Az acilcsoport megnevezést a találmány szerinti eljárással kapcsolatban a legszélesebben értelmezzük, ily módon az magában foglalja az alifás-, aralifás-, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- vagy aralkoxikarbonil-csoportokat, így például a következőket:
alkanoil-, így például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, így például fenacetil-, aroil, így például benzoil- vagy toluil-, aril-oxi-alkanoil-, így például fenoxi-acetil-, alkoxi-karbonil-, így például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC, 2-jódetoxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, így például CBZ (karbobenzoxi)-, 4-metoxibenzil-oxi-karbonil- vagy FMOC csoport. Különösen előnyös a CBZ, FMOC, benzil- vagy acetil-csoport.
A hidroxil-védőcsoport kifejezés szintén ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a molekula más részén végzett reakciók esetében a hidroxilcsoportokat a reakcióba lépéstől megvédik és a reakció végbemenetele után könnyen eltávolíthatók. Ilyen vegyületek a fentiekben részletezett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkilvagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil.-védőcsoportok természete és nagysága nem kritikus, miután a reakció végbemenetele után eltávolításra kerülnek.
Előnyösek az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. Példaképpen említjük a következőket:
benzil-, p-nitro-benzil-, ρ-toluol-szulfonil-, vagy acetil-csoport, különösen előnyös ezek közül a benzil- vagy acetilcsoport.
A hidroxilcsoport egy karboxilcsoport része is lehet, így a hidroxil-védőcsoportokat karboxil-védőcsoportokat karboxil-védőcsoportként is használhatjuk. A karboxilcsoport a „Merrifield”-szintézis értelmében pl. észter formájában egy polimerhez is kötődhet.
A kiindulási anyagként alkalmazandó (I) általános képletű vegyületek védett származékaikat az aminosav- és peptidszintézisben ismert eljárások szerint állíthatjuk elő (pl. az előzőekben hivatkozott irodalmi helyek).
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását az alkalmazott védőcsoporttól függően — például erős savakkal, így például trifluor-ecetsawal, perklórsawal, sósavval, kénsawal vagy más erős szerves savval, például triklór-ecetsawal vagy szül fonsavakkal, például benzol- vagy p-toluolszulfonsawal végezzük. A reakciónál adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk, így például a következőket: ecetsav, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, például dimetil-formamid, halo3
-3HU 201776 Β génezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol továbbá víz is. A trifluor-ecetsavat általában feleslegben, további oldószer adagolása nélkül használják a perklórsav esetében ecetsav:(70%-os 5 perklórsav) 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A hasítási reakció hőmérséklete általában 0 ’C és 50 ’C, előnyösen 15 ’C és 30 ’C közötti érték.
A BOC-csoportot előnyösen metilén-klorid jelenlétében 40%-os triíluor-ecetsawal vagy dioxán 10 jelenlétében 3-5 n sósavval hasítjuk. Az FMOCcsoportok hasítását DMF jelenlétében 20%-os dimetíl-aminnal, dietil-aminnal vagy piridinnel végezzük, 15-30 ’C-on. A DNP-csoportok hasítását DMF/víz jelenlétében 10%-os 2-merkapto-etanol- 15 lal 15 ’C-30 ’C-on végezzük, míg a „Merrifield” eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket (Y=O) célszerűen trifluor-ecetsawal hasítjuk le a polimerhordozóról.
A hidrogenolízissel eltávolítható csoportokat 20 (pl. CBZ vagy benzilcsoport) például katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós nemesfém, például palládium jelenlétében végezzük. A műveletnél oldószerként például a fentiekben felsorolt valamely oldószert, például alkoholt, például méta- 25 nőit vagy etanolt vagy amidokat, például DMF-et alkalmazunk.
A hidrogénezést általában 0 ’C és 100 ’C hőmérséklet és 1 és 200 bar nyomásérték, előnyösen 20 ’C és 30 ’C és 1-10 bar közötti értéken végezzük. 30 Előnyös eljárás, ha például CBZ-csoportot 5-10% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében 20-30 ’C-on hidrogénezéssel hasítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk még, ha olyan (I) általános képletnek megfelelő 35 vegyületeket, amelyek a H-atom helyén egy vagy több hidrogenolízissel lehasítható csoportot
C-C és/vagy C-N és/vagy C-0 csoportot tartalmaznak, redukálunk.
így például a következő ketovegyületek redukál- 40 hatók a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké:
(V) általános képletű vegyület:
X-Z-NR-CHR -CO-(CHR5)n-CO-E-NR2CHR3-CH(NH2)-(CHRS)n-CO-Y 45 (VI) általános képletű vegyület:
X-Z-NR2-CHR3-CH(NH2)-(CHR5)„- CO-ENR2-CHR3-CO(CHR5)„-Y.
A redukciót inért oldószer jelenlétében -10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, például komplex 50 fémhidriddel, így pl. NaBHj-del végezzük, amely egyidejűleg a peptid-karbonil-csoport kötést nem redukálja.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például ha X-Z-NR2-CHR3-COOH 55 vagy X-Z-NR2-CHR3-CH(NH2)-(CHR5)„-COE-NR2-CHR3-COOH általános képletű savakat karbonil-diimidazollal a megfelelő imidazoliddá alakítunk, majd a kapott vegyületet HOOC-CH2CO-E-NR-CHR3-CH(NH2)-(CHRS)n-CO-Y ál- 60 talános képletű malonsavszármazékkal vagy észterével vagy sójával reagáltatjuk és a kapott vegyületet dekarboxilezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek reduktív aminá- 65 lásával is előállíthatjuk.
Az aminálást végezhetjük egy vagy többlépcsőben is. így például eljárhatunk úgy, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet ammóniumsóval, például ammónium-acetáttal és NaCNBH3-del kezeljük, előnyösen inért oldószer jelenlétében, így például metanol jelenlétében 0 ’C és 50 ’C, előnyösen 15 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű ketonvegyületeket először hidroxilaminnal a szokásos módon oximmá alakítjuk, majd ezt a vegyületet pl. katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkellel aminná redukáljuk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése -NR-CHR3-CHOH(CHRj -CO- csoport és W’-Y jelentése (a) képletű csoport, közvetlenül a megfelelő karbonsav és aminosav peptidszintézisével állítjuk elő. Karbonsavként alkalmasak az X-Z-OH, X-Z-W-OH vagy X-Z-W-E-OH képletű vegyületek és aminokomponensként aH-W-E-W’-Y,H-E-W’-Y általános képletű vegyületek. A peptidkötést azonban magában a Z csoportban is kialakíthatjuk, ekkor X-Z1-OH általános képletű vegyületet H-Z-W-EW’-Y általános képletű aminopeptiddel reagáltatjuk, ahol Z1 + Z2 = Z jelentésű. A reakciót előnyösen a peptidkémia ismert eljárásai szerint végezzük (p. Houben-Weyl, l.c., 15/11. kötet, 1-806. old., /1974/).
A reakciót végezhetjük dehídratálószer, így például karbodiimidek, például DCCI vagy dimetilamino-propil-etil-karbodiimid vagy propánfoszfonsavanhidrid (Angew. Chemie 92, 128 /1980/) difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin, valamint inért oldószer, például halogénezett szénhidrogén, így például dildórmetán, vagy éterek, így például tetrahidrofurán vagy dioxán, továbbá amid, például DMF vagy dimetil-acetamid vagy nitril, például acetonitril jelenlétében -10 ’C és 40 ’C, előnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
A (II), ill. (III) általános képletű kiindulási vegyületek helyett azok reakcióképes származékát is alkalmazhatjuk, pl. azokat, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkolva vannak. A (III) általános képletű aminosav-származékokat alkalmazhatjuk például észtereik formájában, amelyeket előnyösen in situ állítunk elő 1-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid adagolásával.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek túlnyomórészt ismertek. Azok a vegyületek, amelyek nem ismertek, ismert eljárások, tehát az előzőekben hivatkozott peptidszmtézisekkel és a védőcsoportok lehasításával előállíthatók.
Kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületben a funkcionálisan átalakított aminoés/vagy hidroxilcsoportokat szolvolízissel vagy hidrogenolízissel valamely fenti eljárás szerint felszabadíthatjuk.
így például olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő, átalakíthatunk olyanná, amely X=H, így például hidrogenolízissel, ha X = CBZ, egyébként szelektív szolvolízissel vagy ha X = BOC, azt sósavval dioxán
-4HU 201776 Β jelenlétében szobahőmérsékleten hasítjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyület észterét (Y = -O-CtH2t-A) a megfelelő savvá (Y=OH) szappanosítjuk el, például vizesdioxános nátronlúggal, szobahőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Erre a célra különösen a fiziológiásán elfogadható savakat alkalmazzuk. Ilyenek például a kővetkezők: szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, így például sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsavak, igy például ortofoszforsav, továbbá szulfaminsav vagy szerves savak, így például alifás, aliciklikus, aralifás aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú savak, például karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, mkotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, laurilkénsav. A fiziológiásán nem elfogadható savakkal, például pikrinsawal képzett sók, az (I) általános képletű vegyületek tisztítására és elválasztására alkalmazhatók.
Az (I) általános képleteknek megfelelő savak bázissal fiziológiás fém- vagy ammóniumsókká alakíthatók. Előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, ammónium-, valamint a szubsztituált ammóniumsók, így például dimetil-, dietil- vagy diizopropil-ammónium-, monoetanol-, dietanolvagy trietanol-ammóniumsók, továbbá a ciklohexilammónium-, diciklohexil-ammónium- vagy dibenzil-etilén-diammóniumsók, valamint az N-metil-Dglutamin- vagy a bázisos aminosavakkal, így például argininnal vagy lizinnel képzett sók.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagául is alkalmazhatjuk. E gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagot, adott esetben más egyéb ismert hatóanyaggal együtt, legalább egy hordozóanyaggal és kívánt esetben más egyéb segédanyaggal együtt elkeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az így nyert gyógyszerkészítményeket az állat és humángyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként olyan inért szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazunk, amelyek enterális (pl. rektális) vagy parenterális, valamint inhalációs adagolásra alkalmasak és a hatóanyaggal nem reagálnak, ilyenek például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin, triacetát vagy más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin. Rektális adagolásra kúpokat, parenterális adagolásra oldatokat, előnyösen vizes vagy olajos oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy impalátumokat alkalmazunk. Inhalálás! készítmények a hatóanyagot valamely vivőanyagban, pl. fluor-klór-szénhidrogénekben oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, előnyösen finoman eloszlatott formában és a készítmények még további fiziológiásán elfogadható ada8 lékot is tartalmazhatnak, pl. etanolt. Az inhalációs oldatok adagolását ismert készülékekkel végezzük. A találmány szerinti új hatóanyagokat liofilizált készítmények formájában is alkalmazhatjuk, amelyekből pl. injekciókat állíthatunk elő. A készítmények steril formában is előállíthatók és egyéb segédanyagokat, így például konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítőanyagokat, valamint emulgeátorokat, izotóniás oldatok készítéséhez szükséges sókat, pufferanyagokat és színező- valamint aromaanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több más hatóanyagot vagy vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti hatóanyagokat vagy készítményeket ismert módon, az ismert peptidekhez hasonlóan, különösen az A-77028. számú európai bejelentésben leírtak szerint adagoljuk. A hatóanyag mennyisége 100 mg és 30 g, előnyösen 500 mg és 5 g dózisegységenként. A napi adag általában 2-600 mg testsúlykilogrammonként. A szükséges dózis azonban igen sok tényezőtől, így például a felhasznált vegyület hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, nemétől, a költségtől, az adagolás időintervallumától, valamint módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, a megbetegedés súlyosságától, valamint az alkalmazott terápiától függ. A parenterális adagolás az előnyös.
A következő példákban a hőmérsékletértékeket mindig °C-ban adjuk megés a szokásos feldolgozási mód a következőt jelenti: a reakciótermékhez kívánt esetben vizet adunk, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, szilikagélen kromatografálással tisztítjuk és/vagy átkristályosítjuk.
1. példa
1,2 g N-(3S-FMOC-amino-4S-BOC-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino-6-metil-heptanoil-L-izoleuc il)-sztatin-metil-észtert [”BOC-Phe-His-(3FMOC)-DAMH-Ile-Sta-OMe”; előállítása: 3-oxo4S-BOC-amino-6-metil-heptánsav-metil-észtert ammónium-acetát (NaCNBH3)/metanol keverékkel 3S-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsavmetil-észterré alakítunk (op.: 88 ’C, az3R-epimeré 97 ’C), majd 3S-amino-4S-BOC-amino-6-metilheptánsawá szappanosítjuk (”BOC-DAMH”, op.: 221-222 ’C), majd FMOC-kloriddal 3S-FMOCamino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsavat nyerünk (op.: 115-117 ’C), ezt Ile-(3R,4S)-StaOMe/DCI/HOBT-vel 3S-FMOC-amino-4S-BOCamino-6-metil-heptanoil-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe-re alakítjuk, ezt 4 n HCVdioxán eleggyel hidrolizáljuk 3S-FMOC-amino-4S-amino-6-metil-heptanoil-íle -(3R,4S)-Sta-OMe-ré, ezt BOC-(imi-DNP)-HisOH/DCCI/HOBT-vel reagáltatva 3S-FMOC-amino-4S-BOC-(imi-DNP)-His-ammo-6-metil-hepta noiI-Ile-(3S,4S)-Sta-OMe-re alakítjuk, ezt 4 n HCl/dioxán elegyben hidrolizálva 3S-FMOC-amino-4S-(imi-DNP)-His-amino-6-metil-heptanoil-I le-(3R,4S)-Sta-Ome-ré alakítjuk, ezt BOC-PheOH/DCCl/HOBT-vel reagáltatva 3S-FMOC-amino-4S-BOC-Phe-(imi-DNP)-His-amino-6-metilheptanoil-Ile-(3S,4S)-Sta-OMe-re alakítjuk, majd 2 óra át 2-merkapto-etanollal 1:1 DMF/víz elegyben keverjük pH = 8-nál] 50 ml 10%-os dimetŰ5
-5HU 201776 Β amin DMF-os oldatában oldunk, majd 30 percig keverjük 20 °C-on, betöményitjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen diklór-metán/metanol/aceton eleggyel kromatografáljuk, amikoris N-[3Samíno-4S-(BOC-L-fenil-alaml-L-hisztidil)-amino -6-metil-heptanoil-L-izoleucil]-(3R,4S)-sztatin-m etil-észtert nyerünk (”BOC-Phe-His-DAMH-Ile(3R,4S)-Sta-OMe”), op.: 140-142’C.
2. példa
934 mg olajos N-(3S-benzil-amino-4S-(BOCPhe-His-NH)-6-metil-heptanoil-Ile-(3R,4S)-Sta -OMe-t [előállítása: 4S-(BOC-he-His-NH)-6-metil-2-heptanoil-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe-t benzilaminnal reagáltatva 0 ’C-on] 10 ml metanolban oldunk és 0,5 g szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 1 bar nyomáson a H2-felvétel megszűntéig hidrogénezzük, majd leszűrjük és betöményitjük. A visszamaradó anyag BOCPhe-His-DAMH-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe, op.. 140142’C.
3. példa g 3R-CBZ-amino-4S-[BOC-Phe-(imi-BOMHis)-Sta-Leu-amino]-5-fenil-pentánsav-metil-ész tért [”BOC-Phe-(imi-BOM-His)-Sta-Leu-(3RCBZ-DAPP)-OMe”; előállítása BOC-DAPPOMe-t benzil-oH-karbonilkloriddal reagáltatva 3R-CBZ-amino-4S-BOC-amino-5-feniI-pentánsa v-metil-észtert nyerünk (3R-CBZ-D APP-OMe”), majd ezt BOC-Leu-OH-val reagáltatva 3R-CBZamino-4S-BOC-Leu-amino-5-fenil-pentánsav-me til-észterré alakítjuk és a BOC-csoportot HCl/dioxánnal hasítjuk és BOC-Phe-(imi-BOM-His)-StaOH/DCCI/HOBT-vel reagáltatjuk] 10 ml metanolban oldunk, 0,5 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátoron 20 ’C-on 1 bar nyomás mellett 3 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, betöményitjük. ilymódon nyerjük a BOC-Phe-HisSta-Leu-(3R,4S)-DAPP-OMe-t, op.: 203 ’C.
A fentiekhez hasonlóan eljárva nyerjük a megfelelő CBZ-, ill. 3-(CBZ-amino)-imi-BOM-Hís-származékok hidrogenolízisével a következő vegyületeket:
3S-amino-4S-(BOC-Phe-His-Sta-Leu-NH)-5fenil-pentánsav-metil-észter [”BOC-Phe-His-StaLeu-DAPP-OMe”; előállítása 3S-CBZ-amino-4SBOC-amino-5-fenil-pentánsav-metil-észterből, (op.: 159-160’C)];
BOC-Phe-His-DAMH-IIe-Sta-NH2 [előállítása 3S-CBZ-amino-4S-BOC-ammo-6-metil-heptánsa v-metil-észterből (op.: 67-68 ’C) és 3S-CBZ-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsavból (op.: 118-120’C)];
3R-amino-4S-(BOC-Phe-His-NH)-terc-metUheptanoil-Ile-Sta-NH2 [előállítása 3R-CBZ-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsav-metil-észte rből (op.: 146-148 ’C) és 3R-CBZ-amino-4S-BOCamino-6-metil-heptánsavból];
BOC-Phe-His-DAMH-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe, op.: 140-142’C;
3S-amino-4S-BOC-Phe-His-amino-pentanoil-I le-Sta-OMe [előállítása 3S-CBZ-amino-4S-BOCaminopentánsavból (op.: 140 ’C) és 3S-CBZ-amino-4S-BOC-aminopentánsavból (olaj: Rf 0,18 szili6 kagélen, diklór-metán/metanol 9:1)];
3R-ammo-4S-BOC-Phe-His-amino-pentanoilIle-Sta-OMe [előállítása 3F-CBZ-amino-4S-BOCaminopentánsavból (op.: 138-139 ’C)];
BOC-Phe-His-DACP-Sta-OMe, op.: 116118 °C*
BOC-Phe-His-DACP-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe, op.: 134-135’C,
BOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMe, op.: 166167’C;
BOC-Phe-His-Sta-Leu-DAMH-OMe, op.: 161-162’C;
BOC-Phe-His-AHCP-DAMH-OMe, op.: 120122’C.
4. példa
A 3. példában leírtak szerint eljárva 4R-[BOCPhe-(ími-BOM-His)-Sta-Ile-amino]-5S-izobutil-p irrolidon [op.: 120-123 ’C; előállítása: 3S-CBZamino-4R-BOC-amino-6-metil-pentánsav-metilészter-hidrokloridot 1 n nátrium-hidroxid jelenlétében ciklizálunk 20 ’C-on, majd a kapott 4R-CBZamino-5S-izobutil-pirrolidont (op: 119 ’C) hidrogenolízissel 4R-amino-5S-izobutil-pirrolidonná (olaj, Rf érték: 0,13 szilikagélen/diklór-metán/metanol 9:1) alakítjuk, majd BOC-IleOH/DCCI/HOBT-vel kondenzálva 4R-BOC-Ileamino-5S-izobutil-pirrolidonná alakítjuk, majd HCl/dioxánnal a BOC-csoportot hasítjuk és BOCPhe-(imi-BOM-His)-Sta-OH-val(op.: 156-158’C) kondenzáljuk] hidrolízisével nyerjük a 4R-(BOCPhe-His-Sta-Ile-amino)-5S-izobutil-pirrolidont, (op.: 105 ’C, bomlik).
A fentiekhez hasonlóan eljárva a megfelelő (imiBOM-His), ill. CBZ-származékok hidrogenolízisével állítottuk elő a következő vegyületeket:
4R-(BOC-Phe-Hís-Sta-amino)-5S-izobutil-pir rolidon, op.: 122-123 ’C;
4S-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 195-196 ’C;
4S-(BOC-Phe-His-DACH-amino)-5S-izobutil -pirrohdon, op.: 205-208 ’C,
5. példa
841 mg 3-oxo-4S-(3S-hidroxi-4S-BOC-L-fenilalanil-L-hisztidil-amino-6-metil-heptanoil-L-izol eucin-amino)-6-metil-heptánsav-metil-észtert és 1,43 g Na2CO3.10 H2O-t 5 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk, hozzáadunk 70 mg hidroxilamin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 14 órán át keveijük. A kiváló oximot szüljük, szárítjuk, 10 ml metanolban oldjuk és 0,5 g Raney-nikkel katalizátoron 20 ’C-on 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután szűrjük, betöményitjük és szilikagélen elválasztva (diklór-metán/metanol/ecetsav/víz) 3Samino-4S-(3S-hidroxi-4S-BOC-L-fenil-alanil-L-h isztidil-amino-6-metil-heptanoil-L-izoleucin-ami no)-6-metil-heptánsav-metil-észtert (BOC-PheHis-Sta-Ile-DAMH-OMe”), op.: 166-167 ’C, és 3R-amino-epimert nyerünk.
6. példa
841 mg 3-oxo-4S-(3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-HisNH-6-metil-heptanoil-Ile-amino)-6-metil-heptán sav-metil-észtert és 250 mg benzil-amint 10 ml eta-6HU 201776 Β nolban oldunk és 16 órán át 20 ’C-on keverjük. A kapott Schiff-bázishoz 0,5 g 5%-os palládium-tatalmú szénhordozós katalizátort adunk és 8 órán át 1 bar nyomáson hidrogénezzük. Egyenértéksúlynyi H2 felvétele után a reakcióelegyet szűrjük, betöményítjük és a kapott diasztereomer-keveréket 5 ml 50%-os metanolban oldva 0,5 g szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében ismételten hidrogénezzük 16 órán át 20 ’C-on 1 bar nyomáson. Szűrés, betöményítés és frakcionált átkristályosítás után nyerjük a BOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMHOMe-t (op.: 166-167 ’C) és a megfelelő 3R-aminoepimert.
Hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő 3-oxovegyületekből a következő vegyületeket, valamint a megfelelő 3R, 4S-epimereket:
BOC-Phe-His-Sta-Leu-DAMH-OMe, op.: 161—162 ’C; valamint 1 BOC-Phe-His-Sta-Leu-(3R,4S)-DAPP-OMe, op.:203’C.
t
7. példa
1,92 g 4R-amino-5S-izobutil-pirrolidon-hidrokloridot 50 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 1,01 g N-metil-morfolint, majd 5,2 g BOC-Phe-NleSta-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 50 ml diklór-metánban oldott 2,06 g DCCI-t és a kapott reakciókeveréket 4 ’C-on 14 órán át keveijük. Ezután a kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval, majd 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Kromatográfiás tisztítás után (szilikagél, diklór-metán/metanol) 4R-(BOC-Phe-Nle-Sta-amino)-5S-izobutil-pirrolidont nyerünk, op.: 131 ’C.
8. példa lgBOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMet-t20ml 4 n dioxános sósavban oldunk, az oldatot 30 percig keveijük 20 ’C-on, majd betöményítjük. A kapott anyag Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMe.
Hasonlóképpen eljárva a megfelelő N-BOCszármazékok hasításával nyerjük a megfelelő peptid-észtereket.
9. példa
A 3. példában leírtak szerint eljárva a megfelelő CBZ-származékok, CBZ-imi-BOM-His-szármaj zékok vagy imi-BOM-His-származékok hidrogenolízisével állítottuk eló a következő vegyületeket:
BOC-Phe-Nle-DACP-Sta-OMe, op.: 86-88 ’C;
BOC-Phe-His-DACH-Ile-(3R,44S)-DAMHOMe, op.: 117-122’C;
4S-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-izobutil-pir rolidon,
4S-(BOC-Phe-His-AHPP-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon,
4S-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 195-196 ’C;
4S-(BOC-Phe-His-AHCH-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon,
4S-(BOC-Phe-His-DAMH-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon,
4S-(BOC-Phe-His-DAPP-amino)-5S-izobutilpirrolidon,
4S-(BOC-Phe-His-DACP-amino)-5S-izobutiI
-pirrolidon,
4S-(BOC-Phe-His-DACH-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon,
BOC-Phe-(imi-Me-His)-DACP-Ile-(3R,4S)-S ta-OMe, op.: 157 ’C (bomlik);
4R-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-benzil-pirr olidon), op.: 133-135 ’C;
4R-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-izobutil-pir rolidon),
4R-(BOC-Phe-His-AHPP-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon),
4R-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon), op.: 145-148 °C;
4R-(BOC-Phe-His-AHCH-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon),
4R-(BOC-Phe-His-DAMH-amino)-5S-izobuti
1-pirroUdon),
4R-(BOC-Phe-His-DAPP-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon),
4R-(BOC-Phe-His-DACP-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon),
4R-(BOC-Phe-His-DACH-amino)-5S-izobutil
-pirrolidon),
4R-[(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-ami no]-5S-izobutil-pirrolidon, op.: 147-149 ’C;
4S-[(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-amin
o]-5S-izobutil-pirrolidon,
4S-[(4-fenil-butiril)-His-AHCP-amino]-5S-izo butil-pirrolidon, op.: 223 (bomlik);
BOC-Phe-His-AHCP-Ile-(3R,4S)-DAMHΟΜε,ορ.: 185-187’C;
4R-(BOC-Phe-His-AHCP-Ue-Amino)-5S-izo butil-pirrolidon, op.: 140-142 ’C;
4S-[(4,4-difenil-butiril)-His-AHCP-amino]-5ST izobutil-pirrolidon, op.: 123-125 ’C;
4S-[(3,3-difenil-propionil)-His-AHCP-amino] -5S-izobutil-pirrolidon, op.: 221-224 ’C; 4S-(POA-His-AHCP-amino)-5S-izobutil-pirroli dón, op.: 110 ’C (bomlik);
4S-(benzoil-His-AHCP-amino)-5S-izobutil-pi rrolidon, op.: 238 ’C (bomlik);
BOC-Phe-His-AHCP-(3R,4S)-DAMH-OMe, op.: 127-129 ’C;
BOC-Phe-His-AHCP-DAMH-OH, op.: 135 ’C (bomlik);
4S-[2-(2-fenil-etil)-4-fenil-butiriI-His-AHCPamino]-5S-izobutil-pirrolidon, op.: 166-168 ’C;
4S-[(2-benzil-3-fenil-propionÜ))-His-AHCPamino]-5S-izobutiI-pirrolidon, op.: 154-157 ’C;
4R-[BOC-(N-Me-Phe)-His-AHCP-amino]-5S -izobutil-pirrolidon, op.: 210-215 ’C;
4R-(BOC-Tic-His-AHPC-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 165 ’C;
(2-benzil-4-feniI-butiril)-His-AHCP-Ile-(3R,4
S)-DAMH-OMe, op.: 194 ’C (bomlik);
(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-Ile-(3R,4 S)-DAMH-OH, formiát, op.: 207 ’C (bomlik);
(2-benzil-4-fenil-butiril)-Ala-AHCP-Ile-(3R,4 S)-DAMH-OMe, op.: 195 ’C (bomlik),;
(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-Sta-NH2, op.: 108-109’C;
4R-(BOC-Phe-Orn-AHCP-amino)-5S-izobuti
1-pirrolidon,
4R-(BOC-Phe-Lys-AHCP-amino)-5S-izobutil
-7HU 201776 Β
-pirrolidon,
4R-(BOC-Phe-Dab-AHCP-amino)-5S- izobutil-pirrolidon,
4R-(2-benzil-4-fenil-butiril- Om-AHCP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,
4R- (2-benzil-4-fenil-butiril- Lys-AHCP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,
4R-(2-benzil-4-fenil-butiril- Dab-AHCP-amino)-5S-izobutil-pirrolxdon.
10. példa
A 7. példában leírtak szerint eljárva nyertük az alábbi vegyületeket is:
4R-(BOC-Phe-Ala-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon és
4R-(2-benzil-4-fenil-butiril-Ala-AHCP-amino )-5S-izobutil-pirrolidon.
Gyógyszerkészítmény előállítási példák
A) Injekciókészítmény
100 g BOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMe-t és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot 3 liter kétszer desztillált vízben oldunk az oldat pH-ját 2 n sósavval 6,5-re beállítjuk, sterilen szüljük, sterilen ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és lezárjuk. Minden ampulla 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) Kúpkészítmény
500 g BOC-Phe-His-DACP-Ile-Sta-OMe, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj keverékét összeolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk megdermedni. Minden kúp 500 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű peptidek és sóik előállítására — a képletben
    X jelentése 000-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -CO-R1 általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése fenilcsoport, fenilcsoporttal egy vagy kétszeresen szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxi-metil-csoport,
    Z jelentése Phe-His, (N-Me)Phe-His, Phe(Nim-Me)His, Phe-Nle, Tic-His, His, Alá,
    E jelentése vegyértékkötés, Ile, Leu,
    W és W* mindegyikének jelentése -NR2-CHR3CHR-(CHR5)n-CÓ általános képletű csoport, ahol
    R jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkil-, vagy ciklohexil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
    R4 jelentése -NH2 vagy -OH-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom és n értéke 1,
    Y jelentése -NH2, -OH vagy -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    W’-Y jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben
    R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
    Qjelentése -NH-csoport,
    R3 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 1 — amely képletben W és W’ jelentésében az egyik R4 jelentése -NH2, a másik -OH csoport, R3 jelentése viszont azonos vagy különböző is lehet, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletnek megfelelő védőcsoporttal vagy védőcsoportokkal ellátott vegyületből a védőcsoportot vagy -csoportokat szolvalizáló vagy hidrogeruzáló szerrel lehasítjuk, vagy
    b) egy (I) általános képletnek megfelelő, de egy CH(NH2)-csoport helyén CO-csoportot tartalmazó aminoketonsavat reduktív módon aminálunk, vagy
    c) egy (II) általános képletnek megfelelő, kívánt esetben védett karbonsavat — a képletben
    G1 jelentése a) Z1, b) Z, c) Zr-W, d) Z-W-E- egy (III) általános képletű, kívánt esetben védett aminnal — a képletben
    G2 jelentése a) Z2-W-E-W2, b) W-E-W1, c) E-W1, d) W1 és Z1 + Z2 = Z—reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületekben a védőcsoportokat szolvolízissel vagy hidrogenolízissel adott esetben lehasítjuk és kívánt esetben bármely fenti eljárás szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet—a képletben X, Z, W, E, W’ és Y jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU861409A 1985-04-03 1986-04-01 Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same HU201776B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853512128 DE3512128A1 (de) 1985-04-03 1985-04-03 Peptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42102A HUT42102A (en) 1987-06-29
HU201776B true HU201776B (en) 1990-12-28

Family

ID=6267170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861409A HU201776B (en) 1985-04-03 1986-04-01 Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4755592A (hu)
EP (1) EP0198271B1 (hu)
JP (1) JPS61229851A (hu)
AT (1) ATE90359T1 (hu)
AU (1) AU591892B2 (hu)
CA (1) CA1276390C (hu)
DE (2) DE3512128A1 (hu)
ES (1) ES8707553A1 (hu)
HU (1) HU201776B (hu)
ZA (1) ZA862484B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
DE3619508A1 (de) * 1986-06-10 1987-12-17 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3640535A1 (de) * 1986-11-27 1988-06-01 Merck Patent Gmbh Peptide
US5268374A (en) * 1988-10-04 1993-12-07 Abbott Laboratories Non-peptide renin inhibitors
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5972719A (en) * 1996-11-05 1999-10-26 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial hydroxy-amino acid amide libraries
KR20020063174A (ko) * 1999-11-03 2002-08-01 하워드 제이 스미스 앤드 어쏘시에이츠 피티와이 엘티디 간의 선택적 치료방법
WO2012107153A1 (de) 2011-02-08 2012-08-16 Merck Patent Gmbh Aminostatin-derivate zur behandlung von arthrose
ES2673873T3 (es) 2012-07-24 2018-06-26 Merck Patent Gmbh Derivados de hidroxiestatina para el tratamiento de la artrosis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO812612L (no) 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd Enzym-inhibitorer.
CA1258748A (en) 1981-10-08 1989-08-22 Daniel F. Veber Renin inhibitory peptides
US4384994A (en) 1981-10-08 1983-05-24 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides
CA1245217A (en) * 1981-12-10 1988-11-22 Joshua S. Boger Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion
FR2531951A1 (fr) * 1982-08-17 1984-02-24 Sanofi Sa Derives peptidiques inhibiteurs de proteases acides, procede pour leur preparation et medicaments qui en contiennent
US4595677A (en) * 1982-12-03 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Substituted tetrapeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
GB8305985D0 (en) * 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
CA1254699A (en) * 1984-03-12 1989-05-23 Jasjit S. Bindra Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
DE3418491A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Diaminosaeurederivate
FR2564844A1 (fr) * 1984-05-25 1985-11-29 Sanofi Sa Nouveaux peptides derives de la statine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP0198271A2 (de) 1986-10-22
JPS61229851A (ja) 1986-10-14
ES8707553A1 (es) 1987-08-01
ZA862484B (en) 1986-11-26
US4755592A (en) 1988-07-05
ES553691A0 (es) 1987-08-01
EP0198271A3 (en) 1990-02-28
DE3512128A1 (de) 1986-10-09
HUT42102A (en) 1987-06-29
AU5530286A (en) 1986-10-09
EP0198271B1 (de) 1993-06-09
CA1276390C (en) 1990-11-13
DE3688536D1 (en) 1993-07-15
AU591892B2 (en) 1989-12-21
ATE90359T1 (de) 1993-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0260118B1 (en) Selective amidination of diamines
US5700827A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds
EP0772590B1 (en) Thrombin inhibitors
JP3912798B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
US4666888A (en) Diamino acid derivatives
EP0216539A2 (en) Novel amino acid derivatives
EP0610487A1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
HU205950B (en) Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them
HUT61582A (en) Process for producing cyclopeptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5521158A (en) Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists
HU201776B (en) Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same
JPH0578390A (ja) アミノ酸誘導体
US4709010A (en) Peptides useful for inhibition of renin
HU205139B (en) Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4609641A (en) Renin-inhibitory peptide analogs
US4746649A (en) Diamino acid derivatives
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT56382A (en) Process for producing cyclopeptides and pharmaceutical compositions comprising same
US5508385A (en) Tripeptide derivatives containing pyroglutamic acid residue
HU203116B (en) Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU200475B (en) Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU205769B (en) Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee