HU201464B

HU201464B - Process for producing solution for rinsing mouth and comprising edta-sodium salt as active ingredient

Info

Publication number: HU201464B
Application number: HU86123A
Authority: HU
Inventors: Matti Haako August Tikkanen
Original assignee: Lilius Kaj Rainer; Matti Haako August Tikkanen
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-11-28
Publication date: 1990-11-28
Also published as: BR8507127A; JPS62501145A; US5032388A; WO1986003674A1; FI845004L; NO863208L; ATE73320T1; FI845004A0; EP0205468B1; ES8706026A1; AU584378B2; ES550077A0; DK391086A; CA1264672A; NO863208D0; FI75734B; EP0205468A1; DE3585623D1; DK391086D0; FI75734C

Description

A találmány tárgya eljárás EDZA-nátriumsót tartalmazó 5,5-9,0 pH-jú fogkőképződést megelőző szájöblítő oldat előállítására.

A fogkő szilárd, kemény, a fogfelületeken képződő lerakódás, amely a nyálban levő baktériumflórának igen kiváló, védett környezetet biztosít. Ennek következtében érvényesülhet bizonyos baktériumok káros hatása, amely folyamat fogbetegségek, így fogszuvasodás és különféle fogínygyulladások kialakulásához vezet.

A fogkóképződés az első stádiumban úgy kezdődik, hogy egy úgynevezett folt megtapad a fogfelületen. Ez a folt szerves anyagokat tartalmazó porózus anyag, amelyben a nyálból bediffunáló kalciumés foszfát ionok különféle kalcium-foszfátok kialakulását okozhatják. A folt struktúrája megerősödik és megkeményedik, mert foszfátok kristályosodási reakciók következtében létrehozzák a fogkövet.

Mivel a fent említett fogbetegségek kialakulása bizonyos ártalmas baktériumok káros hatásának következménye, az erőfeszítések a baktériumhatás megelőzésére és megállítására irányulnak. Ez legközönségesebben szájöblítéssel érhető el, amikor is a száj öblítőszerekhez különféle baktériumölő szereket adnak. Bár bizonyos adalékanyagok, így például a klórhexidián, jó hatáúaknak bizonyultak, a probléma nem oldódott meg. Az elmúlt évtizedben fluortartalmú fogkrémekkel, száj öblítőkkel, az ivóvíz fluorozásával elég jelentősen sikerül lecsökkenteni a fogszuvasodás létrejöttét. De még ilyen módon sem lehet kielégítő mértékben megelőzni és megakadályozni a fogbetegségek kialakulását. Mint új lehetőség jött szóba a legtöbb fogbetegségért felelős baktérium, a Streptococcus mutáns elleni vakcina kifejlesztése. Ezek a kísérletek¹^ azonban még csak kezdeti stádiumban vannak, így évekig még nem lehet tudni semmit az eredményességükről. Ezenkívül figyelembe kell venni azt is, hogy a fenti baktériumfaj nem egyedül felelős a fogbetegségek kialakulásáért: más baktériumfajok is kifejtenek káros hatást.

A találmány célkitűzése a fenti betegségeket okozó fő faktorok egyikének, a fogkőképződésnek megelőzésére szolgáló új készítmény előállítása, melyet hosszú időtartalmú kísérletek során vizsgáltunk, tekintettel a fogkóképződés elkezdődésének és kifejlődésének hosszú idejére.

A fogkőképződést megelőzi az úgynevezett folt kialakulása a fogfelületeken. Amint az előbbiekben megállapítottuk, ez a folt részben a szájüregben levő folyadék szerves proteinjeiből, részben pedig a foltban levő baktériumok által termelt poliszacharidok közvetítése révén jön létre /lásd fenti 1)/.

/1) Referencia = TIEDE 2000, 6/82 szám, 1722 .o./

Porózus struktúrájának köszönhetően a folt különféle baktériumokat és a szájüreg folyadékában levő oldható ionokat képes abszorbeálni: ezek közül az ionok közül leglényegesebb a kalcium és foszfát ionok szerepe. Megfelelő körülmények között a kálium ionok és a foszfát ionok reagálnak egymással és különféle kalcium-foszfátokat képeznek. Az első lépésben ezeknek a szilárd foszfátve gyületeknek a kialakulása foszfát magok létrejöttét követeli meg, amiután a foltra jellemző mineralizá2 ció, azaz makrofoszfátkristályok kialakulása indulhat meg.

A folt mineralizációja, azaz a fogképződés elkerülhető, ha az. előfeltételeket megteremtő foszfát magok és kristályos foszfát kialakulást megelőzhetjük.

Ezt az ötletet megemlíti az 50 054 számú finn szabadalmi leírás, de arra a megállapításra jut, hogy más egyebek mellett az EDTA tartalmú oldatok nem megfelelőek a kitűzött cél eléréséhez.

A 4.224.310 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fogkrém és szájvíz előállítását ismerteti, mely eljárás kidolgozásánál a feltalálók célja az volt, hogy az Sr-EDTA képzésénél ne maradjon vissza kellemetlen ízű melléktermék az előállított szájápolószerekben. Nincs szó azonban arról, hogy a termékben lévő EDTA-vegyület megkötné a kálcium-ionokat, és ezáltal megelőzhető lenne a fogképződés.

A jelen találmány hosszú időtartamú in vitro kísérletek eredményein alapul: ezek a kísérletek olyan oldatok szájöblítőként való alkalmazásával, ezen oldatok tulajdonságaival és felhasználhatóságával foglalkoztak, amely oldatok hatóanyagként EDTA nátriumsókat tartalmaztak és amelyek pHja bizonyos meghatározott értéktartományban volt. A találmány célja olyan készítményösszetétel, pH és oldat-felhasználási mód kialakítása volt, amely hatékony a fogképződés megelőzésében, és amellett nem veszélyezteti a fogzománcot, sem a száj más felületeit, ismételt használat esetében sem.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti célokra legmegfelelőbb az olyan etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsótartalmú készítmény, amely 5,59,0, előnyösen 6,5-8,5 pH értékű. Gyakorlati szempontból a 6,7-8,0 érték közötti pH tartomány a legelőnyösebb, két okból. Először: az EDTA vegyület kalciumkötő hatása erőteljesen lecsökken, ha a pH-t a 6,5 érték alá csökkentjük, s így ez a körülmény meghatározza az alsó pH hatást. Másrészről, a pH-érték felső határát az határozza meg, hogy a pH-t olyan tartományban kell tartani, amelynél az oldat semmiféle veszélyt nem jelent a szájüregre nézve. Ebből a szempontból az oldat még teljesen kockázatmentesen használható a pH = 8 érték esetén is. Az öblítőoldat hatóanyagtartalma 1-101%, előnyösen 5-71%.

Az oldat felhasználásával kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy a szájöblítéseket nem célszerű megkezdeni addig, amíg valamennyi, korábban képződött fogkövet el nem távolították. A szájöblítő oldat hatása azon alapul, hogy a foltba diffundáló kalcium ionok komplex formában megkötődnek, és így foszfát magokat és kristályos foszfát fázist képeznének a foltban.

Az első kísérletek már 1979-ben megindultak, ekkor a feltaláló, miután a fogorvos alaposan eltávolította a fogköveit, megkezdte a reggeli és esti állandó szájöblítéseket. Ennek a kezdeményezésnek egy különlegesen erős fogkóképződés volt az oka, amely számos éven át jelentkezett és komoly fogínysorvadást eredményezett. Az 1979-től 1982ig tartó idő alatt a fogkóképződés teljesen abbamaradt. 1982 végén a feltaláló abbahagyta a szájöblítéseket, hogy új fogkóképződés indulhasson meg.

-2HU 201464 Β

Körülbelül 3 hónap múlva újra láthatóvá vált a kialakult fogkő, ennek eltávolítása után indult az újabb öblítések sorozata: ezután több fogkő már nem képződött.

Ezeknek az eredményeknek alapján a kísérletek klinikai vizsgálatokkal folytatódtak. Ezekben a vizsgálatokban 3 csoport vett rész, összesen 15 vizsgált személy.

Vizsgált anyagok:

1:5 t%-os nátrium-2-EDTA oldat, melynek pHja: 7,0. Az oldat 250 ppm nátrium-fluoridot is tartalmaz.

II: 5 t%-os nátrium-2-EDTA oldat, pH-ja: 7,0.

III: Intenzív tisztítási módszer fogpiszkálókkal és speciális fogtisztító cérnával.

A szájöblítő oldatokat úgy készítettük, hogy a megfelelő mennyiségű EDTA-nátriumsót vízben feloldottuk, hozzáadtuk a nátrium fluoridot és a pH-t NaOH-dal 7-re beállítottuk.

A klinikai kipróbálás előtt a fogkövet minden vizsgált személy fogairól eltávolítottuk. Az I. és II. csoport tagjai megkapták a kitanítást a vizsgálati anyagra vonatkozóan, a III. csoport tagjai pedig otthon tanulták meg a kezelést.

A vizsgálati anyag alkalmazása:

Az I. és II. csoport tagjai a szájöblítőből egyszerre körülbelül 15 ml-t használtak, ezzel reggel és este 1-2 percig alaposan átöblítették a szájukat, majd vízzel öblítettek. A III. csoport tagjai pedig a fent említett mechanikai módszerekkel tisztították alaposan a fogaikat.

Eredmények:

I. csoport:

Az 5 vizsgálati személynél, akik közül négy rendszeresen alkalmazta a szájöblítő oldatot, fogkóképződés nem következett be. Annál a személynél, aki nem használta rendszeresen a vizsgálandó anyagot, egy baktériumos folt kialakulása volt megfigyelhető, de ez a folt nem meszesedett el. A vizsgálati idő: 5 hét.

II. csoport:

személy, akik közül mindegyik rendszeresen alkalmazta a szájöblító oldatot. Fogkő egyiküknél sem képződött: két személynél kialakult vékony bakteriális folt. A vizsgálati idő: 4 hét.

III. csoport:

személy, akik a rendes fogkefés fogmosás mellett fogpiszkálókkal és speciális fogtisztító cérnával tisztították a fogukat. Három személynél az alsó fogsor frontfogain a fogak belső felületén fogkő képződött. Két személy esetében ezeken a helyeken éppen meszesedő folt volt megfigyelhető. A vizsgálati idő: 4 hét.

A csoportok tagjait A vizsgálati anyag vakpróbás felhasználásán alapuló módszerrel választottuk ki, ahol a korábbi kezelési kísérletek alapján fogkő mindig képződött a megfigyelési idő alatt. így mindegyik csoportban a fogkőképződés szempontjából különböző személyek voltak, mert nyál-vizsgálatok és más individuális különbségek nem voltak figyelembevéve a vizsgálatban.

Jól ismert tény, hogy a kevés fluorid jelenléte a szájban tisztító hatást fejt ki fogszuvasodás megléte esetén. Ez a hatás azonban lassú, mert a fluorid ionnak akadálytalanul érintkeznie kell a fog zománcos felületével. A gyakorlatban az a helyzet, hogy vagy folt, vagy mineralizálóüott folt, azaz fogkő van a fogfelületeken. Ezeknek a jelenléte természetesen megakadályozza a kielégítő kontaktust. Tehát nagyon előnyös a találmány szerinti szájöblítő oldatban a kevés fluorid adalékanyag jelenléte, mivel a szájöblítő oldat alkalmazása megakadályozza a fogakon a fogkőképződést. A fluorid adalékanyagok 100-300 ppm, optimális esetben 200-250 ppm mennyiségben lehetnek jelen.

Mivel a szájöblító oldatban levő EDTA hatóanyagnak a lehető leghatékonyabban kapcsolatba kell kerülni a foltban levő kalcium ionokkal előnyös, ha az oldatnak a foltba való penetrációját elősegítjük, célszerűen 0,1-0,5 t% lauroil-szarkozinsav-nátriumsóknak a szájöblítő oldathoz való adagolásával, mely igen hatásos és teljesen kockázatmentes detergens.

A találmány szerinti eljárással előállított vizes szájöblítő oldat tartalmazhatja azonban a hatóanyagot önmagában, adalékanyag nélkül is.

Az alábbi 1-3. példákban bemutatjuk azt, hogy mennyi és milyen töménységű NaOH oldat szükséges ahhoz, hogy a szájöblítő oldat pH-ját a kívánt értékre beállítsuk.

Törzsoldat készítése: 1,12 g Na2-H2-EDTA.2H2O volt felhígítva vízzel 100 ml-re

1. példa

Oldat	hozzáadott Ín NaOH (ml)	PH
1A	0	4,41
1B	0,1	4,69
IC	0,2	4,91
1D	0,3	5,07
1E	0,4	5,27
1F	0,5	5,37
1G	0,7	5,57
1H	0,7	5,57

2. példa

Oldat	hozzáadott Ín NaOH (ml)	pH
2A	0	4,44
2B	0,5	5,40
2C	0,7	5,60
2D	0,9	5,75
2E	1,1	5,89
2F	1,5	6,18
2G	1,71	6,31
2H	1,90	6,45
21	2,10	6,63
2J	2,30	6,83
2K	2,40	6,94
2L	2,50	7,06

-3HU 201464 Β adjuk a jelzett NaOH mennyiséget, miáltal az adott pH-jú oldatokat állítjuk elő.

3- példa

Oldat	hozzáadott In NaOH (ml)	PH
3A	0	4,49
3B	1	5,87
3C	2	6,60
3D	3	8,68
3E	3,2	9,16

Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított oldatban a hatóanyag különböző só-formában lehet jelen az adott pH értéktől függően, mégpedig H4-EDTA -* NaOH Na-H₃-EDTA— NaOH Na₂-H₂-EDTA rendszer szerint.

Az alábbiakban egy, a gyakorlatban jó eredménnyel alkalmazott, „Calcusan” nevű találmány szerinti készítmény előállítását részletesen is ismertetjük.

A készítmény összetétele: víz 8001

Na₂-H₂-EDTA.2H₂O 40 kg

NaOH3,2 kg

NaF0,32 kg ízesítőanyag 0,35 1 festékanyag 11 Készítés módja:

- egy reaktorban öntünk 800 1 vizet és keverjük,

- hozzáadunk 40 kg Na₂-H₂-EDTA.2H₂O-t, 0,3 kg NaF-ot, 3,2 kg NaOH-ot, ízesítő- é színezőanyagot,

- a keverést addig folytatjuk, amíg a folyadék kitisztul,

- mérjük a pH-t, melyet Na2-H₂-EDTA.2H₂O, vagy NaOH hozzáadásával ~ 7-32 állítunk be.

A fenti szájöblítő oldat az alábbi módon is előállítható:

- 10 kg NaOH-t és 320 g NaF-ot 760 1 vízben feloldunk,

- 31,4 kg H4-EDTA-t adunk hozzá, és erőteljesen keverjük, majd

- az oldatot semlegesítjük NaOH hozzáadásával ügy, hogy a pH 7 legyen (kb. 3,2 kg NaOH szükséges),

- hozzáadjuk az ízesítő- és festékanyagot is, és végül vízzel 8001-re kiegészítjük.

A készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a 3 hónapos vizsgálati periódus alatt a fogkőképződés annál a 32 páciensnél, akik nem használtak Calcusan oldatot, a fogkőképzédés 2,3szor gyakoribb volt, és a fogon kialakult fogkő terjedeme (mm-ben) 2,5-ször nagyobb volt mint annál a 28 páciensnél, akik naponta használták a szájöblítő oldatot.

Az alábbi táblázat tartalmazza néhány további, a találmány szerinti eljárással előállítható szájöblítő oldat összetételét és pH értékét. Az eljárás során az EDTA-nátriumsót vízben feloldjuk, majd hozzá-

Példa száma	Na₂-H₂-EDTA mennyisége (t%)	NaOH mennyisége (t%)	Oldat pH-ja
4	1	0,28	5,5
5	10	2,8	5,5
6	1	0,37	7
7	5	1,9	7
8	10	3,8	7
9	1	0,41	9
10	10	4,5	9

Vizsgálataink arra is kiterjedtek, hogy a különböző koncentrációjú és pH-jú találmány szerinti szájöblítő oldatokat a páciansek „íz” és „elviselhetőség” szempontjából hogyan értékelték. Az ered20 ményeket az alábbi táblázat mutatja:

EDTA-nátriumsó pH

konc. (%)	4,7	7,0	8,7	10
1%	+	+	+	(-)
2%	+	+	+	(-)
5%	+	0	0	(-)
10%	-	(-)

az Na₂-H₂-EDTA.2H₂O volt az alkalmazott EDTA vegyület +: megfelelő íz 0: elfogadható íz (-): keserű íz

-: nagyfokú nyálkahártya irritáció

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

40 1. Eljárás fogkőképződés megelőzésére szolgáló, etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) nátriumsót tartalmazó szájöblítő oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-10t% mennyiségű EDTA-nátriumsót vízben oldunk, kívánt esetben gyógyászatilag

45 alkalma adalékanyagot adunk hozzá, majd az ólat pH-ját - előnyösen NaOH hozzáadásával - 5,5-9,0 közötti értékre állítjuk be.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat pH-ját 6,5-8,5 értékre állítjuk be.

50
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat pH-ját 7-8 értékre állítjuk be.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-10 t% mennyiségű EDTA nátriumsót oldunk vízben.

55
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-7 mennyiségű EDTA nátriumsót olduk vízben.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adalékanyagként 10060 300 ppm, előnyösen 200-250 ppm szervetlen fluoridot adunk az oldathoz.