HU201337B - Process for producing dipeptide-glycerides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing dipeptide-glycerides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201337B
HU201337B HU89228A HU22889A HU201337B HU 201337 B HU201337 B HU 201337B HU 89228 A HU89228 A HU 89228A HU 22889 A HU22889 A HU 22889A HU 201337 B HU201337 B HU 201337B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU89228A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49369A (en
Inventor
Wolfgang Rueger
Hansjoerg Urbach
Reinhard Becker
Franz Hock
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT49369A publication Critical patent/HUT49369A/hu
Publication of HU201337B publication Critical patent/HU201337B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű S-dipeptid-gliceridek, valamint e vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek többek között vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak.
Az (I, általános képletben
n értéke 1 vagy 2,
R Rl jelentése fenilcsoport, jelentése metilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése (c) általános képletű csoport, e képletben R7 és R8 jelentése azonosan hid-
rogénatom vagy 2-23 szénatomos alkanoilcsoport,
R4 és R5 a közbezárt atomokkal együtt (D) képletű gyűrűrendszert képez.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos - valamely (HIb) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében lévő (c) általános képletű csoportban R7 vagy R8 jelentése hidrogénatom, valamely (I) általános képletű vegyületról a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos és R3 jelentése (e) általános képletű csoport, e képletben
SG1 és SG2 jelentése azonos vagy különböző védőcsoport - a védócsoportokat lehasítjuk.
Az (I) általános képletnél megadott jelentéseknél az alkanoilcsoport előnyösen acetil—, propionil-, butiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, lauroil-, mirisztoil-, palmitoil-, eztearoilc söpört,
Előnyösek a közép és hosszú szénláncú zsirsavészterek, igy például a természetes trigliceridek.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és így előfordulhatnak enantiomerjeik és diasztereomerjeik formájában.
Rendkívül előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek:
2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S|-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-(l,3-dihidroxi-2-propil(-észter,
2-{N-llS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-[ 1,3-( dipivaloil-oxi)-2-propil]-észter,
2-{N-[ lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-[l,3-di(dekanoil-oxi)-2-propil]-észter,
2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS-3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0loktán-3-karbonsav-[l,3-di(hexadekanoxil-oxi)-2-propil]-észter,
2-{N-[lS-(etoxi-karbonil )-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-[l,3-di(oktadekanoil-oxi)-2-propil]-észter,
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet
- a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott egy (Illb) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 ós R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk ismert észterezési eljárás szerint (Buchler, Pearson, Survey of Organic Synthesis, 1. kötet, New York 1970, 802-825. oldal, Houben-Weyl,
Methoden dér Organischen Chemie, E5. kötet, 1985. 656-773. oldal), például savas katalízissel vagy a (II) általános képletű vegyület karbonsavcsoportjának az aktiválása után illetve a (Illb) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának az aktiválása után, különösen a Mitsunobu-reakció szerint, megfelelő oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, vagy
b) egy (I) általános képletű vegyületet
- a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke a megadott és R3 jelentése (e) általános képletű csoport, e képletben
SG1 és SG2 jelentése azonos vagy különböző vagy együtt könnyen lehasitható hidroxil-védőcsoportot jelentenek - a védőcsoportok lehasításával olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R7 és/vagy R8 jelentése hidrogénatom; a műveletet megfelelő oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük, majd a kapott vegyületet kivánt esetben acilezzük.
A (II) és (V) általános képletű vegyületek ismertek (79 022, 105 102, 113 880,
116 270, 74 164 és 90 362. számú európai közrebocsátási irat).A (III) általános képletű vegyületek ismertek, például a J. Org. Chem. 35, 2082 (1970) irodalmi helyről és analóg módon állíthatók eló a megfelelő kiindulási vegyületekből.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 egy (e) általános képletű csoport a (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő 1,3-védett glicerinszármazékokkal az a) eljárásnál ismertetett észterezési körülmények között.
Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzint konvertáló enzim (ACE-gátló) inhibitorainak glicerinészterei. A trigliceridek, különösen a közepes és hosszú szénláncú zsírsavak trigliceridjei speciális reszorpcios mechanizmussal rendelkeznek. A vékonybél
HU 201337 Β enterocitáival való micelláris bekerülés után mint a kilomikronok komponensei nem a vénás vérbe, hanem a limfába jutnak. Innen a máj megkerülésével kerülnek a vérbe [L. Naupert et al., Kiin. Wochenschrift 48, 449 (1970)).
Az (I) általános képletű vegyületek az ismert ACE-gátló anyagokkal ellentétben másfajta farmakokinetikát és másfajta szöveteloszlést mutatnak fel, amely bizonyos vegyületek esetén a centrális hatás megnövekedésében és a perifériás hatás viszonylagos csökkenésében nyilvánul meg.
Fiziológiai körülmények között legalább részben ACE-gátló anyagokká hasadnak szét.
Az (I) általános képletű vegyületek hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak fel. Alkalmazhatók különböző eredetű magas vérnyomás kezelésére. Hatásosak más vérnyomáscsökkentő, értágító vagy diuretikus hatású vegyülettel együtt is. Ezeknek a vegyületeknek tipikus képviselőit ismerteti Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim, 1972 irodalmi hely. Az alkalmazás történhet intravénásán, szubkután vagy perorálisan.
Az adagolási mennyiség orális adagolásnál 1-1000 mg, előnyösen 1-400 mg adagolás: egységenként normál súlyú felnőttnél, e2 megfelel mintegy 15-13 000 pg/kg/nap, előnyösen 15-5000 pg/kg/nap mennyiségnek. Súlyos esetekben az adagolási mennyiség növelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig még nem tapasztaltunk. Az adagolási mennyiség csökkenthető is, főként, ha diuretikumokat is adagolunk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján a vérnyomás csökkentése mellett különböző eredetű kognitív diszfunkciók kezelésére is alkalmasak, ilyenek például az Alzheimer kór és az öregkori demencia. A találmány szerinti vegyületek nootróp hatását 20-25 g tömegű egereken határoztuk meg a gátlási (passzív) elkerülési vizsgálatban (step-through-modell). A J. Kopp, Z. Bodanecky és M.E. Jarvik által leirt vizsgálati módszert J. Bures, 0. Buresova és J. Huston a .Techniques and Basic Experiments fór the Study of Brain and Behavior', Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983) irodalmi helyen leírtak szerint módosította.
Ennek az irodalmi helynek megfelelően egy anyag akkor nootróp hatású, ha a kísérleti állatoknál elektrokonvulziv sokkal kiváltott amnéziát vagy szkopolaminnal indukált amnéziát megszűnteti.
A vizsgálatokat a módosított vizsgálati módszer szerint folytattuk le. Összehasonlító vegyületként az ismert nootróp hatású vegyületet a 2-oxo-l-pirrolidinil-ecetsav-amidot (piracetám) alkalmaztuk. A találmány szerinti vegyületeknek az összehasonlító vegyülethez viszonyított lényegesen jobb hatása abban mutatkozott meg, hogy a szkopolaminnal in4 dukált amnéziát a gátlási elkerülési vizsgálatban 0,03-30 mg/kg p.o. MED-értéknél (minimálisan hatásos adag) szüntette meg. Az összehasonlító anyag MED-értéke mintegy 500-1000 mg/kg p.o.
A találmány szerint előállított vegyuietek alkalmasak kognitív diszfunkciók kezelésére és megelőzésére.
A találmányunk magéban foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, ezek a gyógyászati készítmények az előzőekben megnevezett betegségek gyógyítására és megelőzésére alkalmasak.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat adagolhatjuk emlősöknek, így majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak, embereknek.
A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti farmakológiailag hatásos vegyületet (=hatóanyag) tartalmazzák önmagukban vagy megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt tablettákban, drazsékban, kapszulákban, kúpokban, emulziókban, szuszpenziókban vagy oldatokban, a hatóanyag-tartalom mintegy 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömegX.
A gyógyászati készítmények előállításához felhasználható segédanyagok a szakember számára ismertek. Az oldószerek, gélképző szerek, kúpalapanyagok, tablet.tázási segédanyagok és egyéb hatóanyaghordozók mellett például alkalmazhatók antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátló szerek ízjavító adalékok, konzerválószerek, oldást közvetítők és színezékek.
A hatóanyagokat például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (például intravénásán vagy szubkután) alkalmazhatjuk, előnyös az orális adagolás.
Orális adagolási forma előállításához a hatóanyagot a megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért higítószerekkel keverjük össze és ismert módon megfelelő adagolási egységekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókká vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Az inért hordozóanyag lehet például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet nedves vagy száraz granulátum is. Az olajos hordozóanyagok és oldószerek, például növényi vagy állati olajok, igy napraforgóolaj vagy csukamájolaj lehet.
A szubkután vagy intravénás alkalmazással felhasználható készítményekhez a hatóanyagokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Az oldószer lehet például viz, fiziológiai konyhasó-oldat vagy alkoholok, például etanol, pro-35
HU 201337 Β panol, glicerin, emellett cukoroldatokat, igy glükóz-oldatot vagy mannit-oldatot vagy a felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül.
3. példa
2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0)-oktán-3-karbonsav-( l,3-di(oktadekanoil-oxi)-2-propil-észter előállítása [oC]d25 = -6,8° (c = 1, metanol,.
1. példa
2-{N-[lS-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[ 3.3.0,oktán- 3- karbonsav- [ 1,3- di( hexadekanoil-oxi ,-2-propil]-észter előállítása
2,75 g (10,5 mmól) trifenil-foszfint és 3,98 g (7,0 mmól) l,3-di(hexadekanoil-oxi)-2-propanolt 140 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,83 g (10,5 mmól) azodikarbonsav-dietil-észternek 15 ml abszolút tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig hagyjuk 0 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük 2,92 g (7,0 mmól) 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavnak (ramipril) 35 ml abszolút tetrahidrofuránban készített oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a nyers terméket feloldjuk 200 ml éterben, háromszor 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 1x100 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 1100 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer metilén-klorid/etil-acetát 9:1, 8:2.
igy 6,11 g (90%) színtelen viaszos anyagot kapunk.
[cC]d25 = -8,2° (c = 1, metanol).
Megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával állítjuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírtakkal analóg módon.
2. példa
2-[N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-[l,3-di(dekanoil-oxi)-2-propil]-észter előállítása (dC]d25 = -11,5° (c = 1, metanol).
4. példa ű2-(N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-[l,3-di-pivaloil-oxi-2-propil]-észter előállítása [oC]d25 = -17,5° (c = 1,22, metanol,
5. példa
2-{N-[lS-(etoxi-karbonil,-3-fenil-propil|-S-alanil)-{lS,3S,5S)-2-azabicikloI3.3.0]-oktán-3-karbonsav-[l,3-di-pivaloil-oxi-2-propil]-észter előállítása
0,48 g (0,98 mmól) 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-2-(2-fenil-l,3-dioxán-5-il)-észtert és 1,5 g p-toluolszulfonsavat 50 ml tetrahidrofuránban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, többször telített nátrium-hidrogén-karbonót-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen oszlopkromatográfiésan tisztítjuk (futtatószer toluol/etanol 98:2, 95:5, 9:1). igy 0,056 g nyers terméket kapunk.
MS (FAB): 491 (M + 1).
A kiindulási vegyületként alkalmazott 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.01~oktán-3-karbonsav-(2-fenil-l,3-dioxán-5-il)-észtert az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 5-hidroxi-2-fenil-l,3-dioxénból és 2-{N-[lS- (etoxi-karbonil,-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsavból (ramiprilból).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű S-
    -konfigurációjú dipeptid-gliceridek sara, a képletben n értéke 1 vagy 2, R jelentése fenilcsoport, R1 jelentése metilcsoport, előállitá- 5 R2 jelentése port, 1-4 szénatomos alkilcso- 10 R3 jelentése csoport, (c) általános képletű
    e képletben
    R7 és R8 jelentése azonosan híd- 15 rogénatom vagy 2-23 szénatomos alkanoilcsoport,
    R4 és R5 a közbezárt atomokkal együtt (D, képletű gyűrűrendszert képez, 20 azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, R4, R5 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadottal azonos - valamely (Illb) általános 25 képletű vegyülettel - a képletben R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében lévő (c) 30 általános képletű csoportban R7 vagy R8 jelentése hidrogénatom valamely (I) általános képletű vegyületról - a képletben R, R1, R2,
    R4, R5 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadottal azonos és R3 jelentése (e) általa- 35 nos képletű csoport, e képletben
    SG1 és SG2 jelentése azonos vagy különböző védőcsoport - a védőcsoportokat lehasítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények elő- 4θ állítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2,
    R3, R4 és R5 jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag elfő- 45 gadható hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalék- és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU89228A 1988-01-21 1989-01-20 Process for producing dipeptide-glycerides and pharmaceutical compositions containing them HU201337B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3801587A DE3801587A1 (de) 1988-01-21 1988-01-21 Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49369A HUT49369A (en) 1989-09-28
HU201337B true HU201337B (en) 1990-10-28

Family

ID=6345651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89228A HU201337B (en) 1988-01-21 1989-01-20 Process for producing dipeptide-glycerides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5055483A (hu)
EP (1) EP0325160A3 (hu)
JP (1) JPH029896A (hu)
KR (1) KR890011905A (hu)
AU (1) AU622140B2 (hu)
DE (1) DE3801587A1 (hu)
DK (1) DK26589A (hu)
FI (1) FI890285A (hu)
HU (1) HU201337B (hu)
IE (1) IE890175L (hu)
IL (1) IL88998A0 (hu)
NO (1) NO890264L (hu)
NZ (1) NZ227669A (hu)
PT (1) PT89501B (hu)
ZA (1) ZA89432B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
US5583198A (en) * 1989-12-22 1996-12-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
ATE131471T1 (de) 1989-12-22 1995-12-15 Commw Scient Ind Res Org An fette gebundene aminosäuren, peptide oder deren derivate
JP2544027B2 (ja) * 1990-05-24 1996-10-16 株式会社東芝 低消費電力型プログラマブルロジックアレイおよびそれを用いた情報処理装置
IL105244A (en) * 1993-03-31 2003-07-31 Dpharm Ltd Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6413949B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 D-Pharm, Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6313106B1 (en) 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
CN1080724C (zh) * 1995-08-31 2002-03-13 住友化学工业株式会社 过渡金属配合物,烯烃聚合催化剂及生产烯烃聚合物的方法
GB2411355B (en) * 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
CN105996127B (zh) * 2016-07-12 2019-06-14 福建中烟工业有限责任公司 氨基酸甘油酯用于降低卷烟烟气中苯酚释放量的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3529960A1 (de) * 1985-08-22 1987-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
PT84379B (en) * 1986-02-28 1989-01-24 Wellcome Found New compounds
DE3610391A1 (de) * 1986-03-27 1987-10-08 Hoechst Ag Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen

Also Published As

Publication number Publication date
AU622140B2 (en) 1992-04-02
DE3801587A1 (de) 1989-08-03
PT89501B (pt) 1994-01-31
ZA89432B (en) 1989-09-27
FI890285A0 (fi) 1989-01-19
NO890264D0 (no) 1989-01-20
US5055483A (en) 1991-10-08
KR890011905A (ko) 1989-08-23
NZ227669A (en) 1991-10-25
DK26589D0 (da) 1989-01-20
NO890264L (no) 1989-07-24
IL88998A0 (en) 1989-08-15
IE890175L (en) 1989-07-21
PT89501A (pt) 1989-10-04
AU2869489A (en) 1989-07-27
EP0325160A2 (de) 1989-07-26
DK26589A (da) 1989-07-22
JPH029896A (ja) 1990-01-12
FI890285A (fi) 1989-07-22
EP0325160A3 (de) 1990-08-22
HUT49369A (en) 1989-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0471920B2 (hu)
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH0587504B2 (hu)
FR2596393A1 (fr) Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
HU186594B (en) Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds
FR2487829A2 (fr) Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
EP0051020B1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0432040A1 (fr) Dérivés hétérocycliques d'acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6174888B1 (en) 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
HU201337B (en) Process for producing dipeptide-glycerides and pharmaceutical compositions containing them
GB2116542A (en) Tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acids
DE60016629T2 (de) Ox(adi)azoly-hydroxamsäuren und ihre verwendung als prokollagen c-proteinase inhibitoren
JPH01113353A (ja) 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール
JPH08508720A (ja) ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
EP0262053A2 (fr) Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH0559105B2 (hu)
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
US5068242A (en) Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives and their use for psychotropic action
CH675998A5 (hu)
JP2006347942A (ja) βアミロイド生成抑制剤
US4611002A (en) Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
CA2167763A1 (fr) Derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee