HU201044B

HU201044B - Process for production of medical compositions containing new valepotriate-hydrinel and for production of new velopotriate

Info

Publication number: HU201044B
Application number: HU842912A
Authority: HU
Inventors: Samuel David; Insa Hell; Peter Willibrord Thies; Klaus-Ullrich Wolf
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1983-08-02
Filing date: 1984-07-30
Publication date: 1990-09-28
Also published as: EP0133673B1; US4891384A; US4980487A; ATE27911T1; DE3464330D1; DE3327811A1; JPH0528235B2; JPS6054382A; HUT36109A; DK372884A; DK372884D0; EP0133673A1

Description

Találmányunk tárgya eljárás valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítmények és új valepotriát-hidrinek előállítására.

A valepotriát-hidrinek találmányunk értelmében nagyobb emlősállatokon és emberen a gyomorbél-rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, különösen peptikus fekély megelőzésére és kezelésére és/vagy a gyomor-bél-rendszer görcszszerú motilitás-zavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben hatóanyagként felhasználható valepotriát-hidrinek az (I) általános képletnek megfelelő poli-aciloxi-ciklopenta[c]kpirán-vegyületek (mely képletben

A jelentése hidrogénatom és

B jelentése hidrogénatom, vagy

A cs B együtt kémiai kötést képeznek;

R¹, R² és R³ közül az egyik izovaleroilcsoportot, egy másik acetilcsoportot és a harmadik az izovaleriánsav vagy β-metil-valeriánsav savmaradékát jelenti és

X jelentése izovaleroiloxi-csoport vagy — amennyiben R² izovaleroilcsoportot és/vagy R¹ és R³ közül az egyik acetilcsoportot és a másik izovalcroilcsoportot jelent — úgy X klóratomtól eltérő halogénatomot vagy rodano- vagy acetoxiesoportot is képviselhet).

A valepotriátok a (11) általános képletnek megfelelő vegyületek. A képletben A, B, R¹, R² és R³jelentése az (I) általános képletnél megadott. A valepotriátok a baldrián, illetve a Valerianaceen családba tartozó növények ismert farmakológiailag aktív hatóanyagai [lásd: Thies in Tetrahedron 24, 313-317 (1968) és Thies és tsai: Planta medica 41, 15-20 (1981)]. Az ismert valepotriátok közé tartozik a valtratum (A és B együtt vejryértékvonalat képez; R¹ jelentése acetilcsoport; R jelentése izovaleroilcsoport és R³ jelentése izovaleroilcsoport), az izovaltrátum (A és B jelentése vegyértékvonal; R¹ jelentése izovaleroilcsoport; R² jelentése izovaleroilcsoport és R³ jelentése acetilcsoport), az acevaltratum (A és B együtt vegyértékvonalat képez; R jelentése acetilcsoport; R jelentése izovaleroilcsoport és R³ jelentése beta-acetoxi-izovaleroilcsoport) és a didrovaltratum (A és B jelentése külön-külön hidrogénatom, R¹ jelentése izovaleroilcsoport; R² jelentése izovaleroilcsoport és R³ jelentése acetilcsoport). A növényekből kinyert valepotriát-keverékekben azonban általában a fenti valepotriátok az analóg homo-vegyületekkel együtt fordulnak elő, amelyek képletében az izovaleroilcsoport helyén beta-metil-valeroil-csoport szerepel. Ismeretes, hogy a valepotriátok a központi idegrendszerre hatnak — különösen nyugtató és pszichésen kiegyensúlyozó hatással rendelkeznek — és spazmolitikus hatást mutatnak. A baldrián és hatóanyagai fenti hatásait a gyógyászatba régóta alkalmazzák.

A valepotriátok kémiai származékainak előállítása, illetve szerkezetük felderítése során a fenti négy' valepotriát bizonyos halogén- és rodano-hidrin származékait közbenső termékként előállították és leírták. így pl. a valtratum, acevaltratum és didrovaltratum jód-hidrinjét, rodano-hidrinjét és bróm-hidrinjét a Tetrahedron 24,313-317 irodalmi helyen és az 1.961.433. és 3.026.579. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban; a valtrátum klór-hidrinjét a C.R. acad, Búig., 2S, 651 (1979) közleményben és az izovaltratum jód-hidrinjét és rodano-hidrinjét a Tetrahedron 29.32133226 (1973) irodalmi helyen közbenső termékként leírták. Közbenső termékként ismert a didrovaltratum acetoxi-hidrinje is. Ismertek továbbá az X helyén természetes baldrián-növényekben jelenlevő savak sav-maradékát tartalmazó, legismertebb valepotriátok bizonyos hidrinjei, különösen a valtratum, acvaltratum, izovaltlratum és didrovaltratum izovaleroiloxi-hidrinje, valamint a valtratum és izovaltratum acetoxi-hidrinje [Tetrahedron Letters (1976) 1171]. A fenti, közbenső termékként előállított és kémiai névvel jelölt valepotrián-hidrinek farmakológiai hatásáról azonban említés sem történt.

A 3.112.732. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban a baldrián epoxidmentes, nyugtató hatású anyagokat tartalmazó extraktumának előállítási eljárását írták le. Ez az extraktum többek között valepotriát-hidrineket is tartalmaz. Az egyes valepotriát-hidrineket és hatásukat azonban nem írták közelebbről le.

találmányunk célkitűzése a gyomor-bél-rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére alkalmas új gyógyászati készítmények előállítása.

Találmányunk további célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező valepotriát-hidrinek előállítása.

Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely fenti (1) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyomor-bél-rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, különösen peptikus ulcus kezelésére és megelőzésére és/vagy a gyomor-bél-rendszer görcsszerű motilitás-zavarainak kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekké alakítjuk.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű valekpotriát-hidrinek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a gyomor-bél-rendszerre fejtenek ki hasznos hatást. Az (I) általános képletű vegyületek a gasztrointesztinális nyálkahártyára védőhatást fejtenek ki, a paptikus ulcus-képződést gátolják és/vagy a görcsszerű motalitás-zavarokat megakadályozzák, ugyanakkor jól elviselhetők és toxicitásuk csekély.

Az (I) általános képletű valepotriát-hidrineket tartalmazó gyógyászati készítményeket a gasztroenterológiában nagyobb emlősállatok és az ember gyomor-bél-rendszerére kifejtett hatásuk alapján alkalmazhatjuk.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként egyes valepotriát-hidrin-keverékeket tartalmazhatnak. Utóbbi keverékeket különböző Valerianaceen- és Kentrantus-fajták gyökereiből vagy rizomáiból nyert extraktumokból izolált valepotriát-keverékekből állítjuk elő.

-2HU 201044 Β így (I) általános képletű valepotriát-hidrinként előnyösen alkalmazhatunk R¹ helyén izovaleroilvagy alfa-izovaleroiloxi-izovalerpil-csoportot és R³helyén acetilcsoportot, vagy R¹ helyén acetilcsoportot és R³ ízovaleroil-csoportot és R² helyén izovalcroil- vagy β-metil-valeroil-csoportot tartalmazó származékokat.

A diénszerkezetű valepotriát-hidrinek közül (A és B együtt vegyértékvonalat képeznek) célszerűen előnyösek a valtrátum, izovaltrátum, homovaltrátum, homoizovaltrátum, acevaltrátum és homoacevaltrátum vagy keverékei hidrinjei jöhetnek tekintetbe. Különösen előnyösek a klór-hidrinek, acetoxi-hidrinek és izovaleroiloxi-hidrinek.

A monoénszerkezetű valepotriát-hidrinek közül (A és B jelentése külön-külön hidrogénatom) célszerűen a didrovaltrátum, homodidrovaltrátum vagy keverékeik hidrinjeit említhetjük meg. Különösen előnyösek a didrovaltrátum-halogén-hidrinek — különösen a didrovaltrát-izovaleroiloxi-hidrin vagy didrovaltrát-acetoxi-hidrin — az aromás didrovaltrát-aciloxi-hidrinek — előnyösen a fenilgyűrűn adott esetben klóratommal helyettesített benzoiloxi- vagy fenil-acetiloxi-hidrinek—és a fenti homodidrovaltrát-hidrineknek didrovaltrát-hidrinckkel képezett keverékei.

Az A helyén hidrogénatomot és B helyén hidroxilcsoportot tartalmazó valepotriát-hidrinek közül előnyösek az izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltrátum (a továbbiakban IVHD) hidrinjei, pl. az 1VHDklór-hídrin.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyomorbél-rendszerben újszerű értékes hatásokat fejtenek ki.

Az (I) általános képletű vegyületek a gasztrointesztinális nyálkahártyát különböző káros behatásokkal szemben meglepő módon stabilizálják és a peptikus ulcus-képződést gátolják.

Demling [Kiin. Gastroenterologie I (1973) 202]. valamint Domschke és Schumpclick [DMW108,13 (1983)] szerint a peptikus ulcus (ventriculum és duodenum) esetében a nyálkahártyára ható defenzív és agresszív tényezők egyensúlya felborul. Az ulcus-bctegség terápiája tehát a fenti egyensúly újra-helyreállítására irányul.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyomorbélrendszer motilitás zavarait—különösen a spontán motilitás görcsszerű zavarait a bélrendszerben — kivédik és a vastagbél mechanikus túl-aktivitását gátolják.

Az (I) általános képletű valepotriát-hidrinek farmakológiai tulajdonságait az alábbi standardtesztekkel igazoljuk:

1. Az akut toxicitás meghatározása

A 7 napos akut toxicitást éheztetett fehér

NMRI-egereken, egyszeri orális adagolás mellett határozzuk meg. LDso azt a dózist tekintjük, amely a teszt-vegyület beadása utáni 7. napon az állatok 50%-át elpusztítja. Az összes vizsgált vegyület LDso értéke 2150 mg/kg feletti érték.

2. Aspirin által előidézett erózióm és ulcus-képződésre kifejtett hatás

Ismeretes, hogy a nem-sztercoid gyulladásgátlók a nyálkahártya-gátra káros hatást gyakorolnak. A fenti hatást az (I) általános képletű új valepotriáthidrinek messzemenően gátolják és ez a gyomorhártyára kifejtett gyógyászatilag védő pozitív támadásban nyilvánul meg.

Teszt-módszer

Minden vizsgált dózishoz legalább 6 hímpatkányból (testsúly 180-200 g) álló csoportot alkalmazunk. A teszt-vegyületet 0,5 ml szuszpendáló közegben (2%-os tilóz-oldat) szuszpendálva oráli15 san adagoljuk, 100 g állat testsúlyra vonatkoztatva. A kontroli-csoport áUatai azonos térfogatú szuszpendáló közeget kapnak. Az állatoknak egy órával a teszt-vegyület beadagolása után 200 mg/kg acetilszalicilsavat adunk be, 0,5 mi szuszpendáló közeg20 ben szuszpendálva, 100 g állat-testsúlyra vonatkoztatva. íly módon ulcust idézünk elő. Az állatokat 5 óra múlva leöljük. Az ulcusok számát és nagyságát meghatározzuk. A kiértékelést Münchow O. módszerével [Arzneim, Forsch. (drug. Rés.) £ 341-344 (1954)] végezzük el.

Közép-értékeket ( - Ulcus index) és standardeltéréseket számítunk és ezekből az értékekből meghatározzuk a teszt-vegyület gátló hatásának a kontroli-csoporttól való százalékos eltérését.

3. A vastagbél spontán aktivitására kifejtett gátló hatás, narkotizált patkányon

Az alábbi teszt-módszert alkalmazzuk:

200-350 g testsúlyú hímpatkányokat 10 mg xila35 zin és 50 mg ketamin/kg mint bolus i.p. beadásával narkotizálunk és a fenti dózis/óra tartós infúzióval i.p. továbbadagoljuk a keveréket.

A végbélt és a vastagbél· kiürítjük. Az állatokon légcsőmetszést és hasfelnyitást hajtunk végre és a testhőmérséklet fenntartása céljából melegítő lapra helyezzük azokat. A hegyén műanyaggömbbel (átmérő 10 m) ellátott csomóskanüit rektálisan bevezetünk és a vastagbélben rögzítünk. 3,0 ml víz betöltése után a gömb-katétert Stathman-nyomás45 felvevővel kötjük össze. A vastagbélben fellépő nyomásváltozásokat multirekorder segítségével folyamatosan mérjük. Mérjük a vastagbél nyomásamplitúdóját (ml vízben) és a nyomásváltozások gyakoriságát. A teszt-vegyületet fiziológiás nátrí50 um-klorid-oldatban oldjuk vagy tilózban szuszpendáljuk és i.p. vagy i.d. adagoljuk. A tesztvegyület beadagolása előtt és után mért vastagbélnyomásértékeket összehasonlítjuk és a Studcnt-féle t-teszt segítségével kiértékeljük.

Az (1) általános képletű tesztvegyületek a fenti teszt-módszerek során 20-250 μ,πιόΐ/kg dózistartományban általában kielégítő eredményeket szolgáltatnak. A számszerű eredményeket az alábbi Táblázat tartalmazza. A tcsztvegyületekre megadott azonosító számok az előállítási példa számát jelzik.

-3HU 201044 Β

Példa száma	Aszpirinnel előidézett gyomorulcus-képződésre kifejtett gátló hatás, patkányon	Vastagbél spontán motilitására kifejtett hatás, patkányon
	Dózis pjnól/kg p.o.	%-os gátló hatás	Dózis μΐηόΐ/kg	Nyomás-%-os -amplitúdók %-os változása c	frekven- iaváltozás
2.	46,4	75	46,4	1 i.d.	-33
3.	46,4	65	100	i.p.	-48
3a.	46,4	77	100	i.p.	-14	-19
5.	46,4	50
9.	46,4	56	100	i.p.	-81	-25
13.	46,4	76	100	i.p.	-14	-54
14.	46,4	59	100	i.p.	-24	-55
15.	100	57	100	i.p.	+ 14	-4
16.	46,4	45	100	i.p.	+ 4	-14
17.	100	59	100	i.p.	-72	-73
18.	46,4	52
19.	100	60	100	i.p.	-28	-36
1.	21,5	64	100	i.d.	0	-31
24.	100	53	-		-	-
20.	46,4	64	100	i.p.	-28	-55
21.	46,4	77	-		-	-
22.	100	23	100	i.p.	-58	0

Az (I) általános képletű valepotriát-hidrinek a gyomor-bélrendszerre kifejtett hatásaik révén a gasztroentcrológiában nagyobb emlősökön és emberen peptikus ulcus megelőzésére és kezelésére és/vagy görcsszerű motilitási zavarok (pl. vastagbélirritáció) kezelésére alkalmazhatók.

A hatóanyag dózisa természetesen változó lehet és a kezelendő beteg állapotától, a hatóanyag aktivitásától és az adagolás módjától függ. A parenterális gyógyászati készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak mint az orális készítmények. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ember és nagyobb emlősállatok kezelése során általában 20250 jtmól/dózis-egység — előnyösen 25-75 μτηόΐ/dózis-egység — mennyiségben alkalmazhatjuk.

Megállapítottuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületeket analóg új vegyületek azok az (la) általános képletű poli-aciloxi-ciklopenta[c]kpirán-származékok (mely képletben

A jelentése hidrogénatom és

B jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; vagy

A és B együtt kémiai kötést képeznek;

R¹, R² és R³ közül az egyik izovaleroilcsoportot, egy másik acetilcsoportot és a harmadik az izovaleriánsav, β-metil-valeiránsav, a-izovaleroiloxi-izovaleriánsav vagy β-hidroxi-izovaleriánsav savmaradékát jelenti; és

X’jelentése azidocsoport; vagy

R⁴COO általános képletű acilcsoport; ahol R⁴jelentése etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy tercier butilcsoport, 5-9 szénatomos alkilcsoport, 16-20 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csoport, amely az alkilén- vagy alkenilén-láncban legfeljebb 3 szén30 atomot tartalmazhat és a fenil-gyűrűn adott esetben halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozhat; vagy amennyiben B jelentése hidroxilcsoport és/vagy

R² izovaleroilcsoporttól eltérő jelentésű és/vagy amennyiben R¹ és R³ közül az egyik acetilcsoportot képvisel és a másik izovaleroilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy X’ halogénatomot is jelenthet; vagy

A és B együtt kémiai kötést képez, X’ jelentése klóratom és R¹ és R² jelentése egyaránt izovaleroilcsoport és R³ acetilcsoportot jelent).

Az X* helyén halogénatomot tartalmazó valepotriát-hidrinek célszerűen a megfelelő klór-, bróm- vagy jódszármazékok—különösen klórszár45 mazékok — lehetnek. Az X’ helyén halogénatomot tartalmazó valepotriát-hidrinekhez hasonlóan előnyösek az X’ helyén rodano- vagy azidocsoportot tartalmazó valepotriát-hidrinek. az X’ helyén levő karbonsav-maradék előnyösen acetoxi-, propioni50 loxi-, izopropioniloxi-, η-butiriloxi-, szekunder butiriloxi-, η-valeroiloxi-, izovaleroiloxi-, 2-hidroxipropioniloxi-, kaprinoiloxi-, lauroiloxi-, szteariloxi, propargiloxi-, oleiloxi- vagy cinnamoiloxi-csoport lehet.

Az X’ helyén aromás karbonsav-maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben levő fenilcsoport (R4) helyettesftetlen lehet vagy egyhárom kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- és/vagy halo60 gén-helyettesítőt hordozhat. A fenti helyettesítők közül a halogénatom, kis szénatomszámú alkil- és kis szénatomszámú alkoxicsoportok különösen előnyösek. A kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportok egy-három szénatomot tartalmazhatnak — előnyös a metil- vagy metoxicsoport. A halogén-4HU 201044 Β atom előnyösen klóratom lehet.

Az (la) általános képletű vegyületeket. önmagában ismert módon a megfelelő (II) általános képletű valepiotriátokból az epoxid-gyűrű savaddícióval történő felnyitásával állíthatjuk elő.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) általános képletű vegyületet (ahol A, B, Rí, Rz és R₃ jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű sav (mely képletben X* jelentése a fent megadott) alkálifém-sójával vagy kvatemer ammónium-sójával reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben, önmagában ismert módon, végezhetjük el.

A (III) általános képletű savak alkálifém-sóiként előnyösen nátrium- vagy káliumsókat alkalmazhatunk. Kvatemer ammóniusóként tri- vagy tetraalkil-ammónium-sókat vagy benzil-di- vagy -trialkilammónium-sókat alkalmazhatunk (amelyekben az alkilcsoportok kis szénatomszámúak és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhatnak) vagy ciklikus aminok sóit (pl. piridinium·, pirrolidinium- vagy N-(kis szénatomszámú alkil)-pirrolidinium-sókat) használhatunk. A kvatemer ammónium-sók példáiként a tetrabutil-ammónium-, trietil-ammónium-, tetrametil-ammónium-, benzil-trietil-ammóniumvagy piridinium-sókat említjük meg. A (III) általános képletű savak ammónium-sóit kívánt esetben in situ is képezhetjük a megfelelő aminokból.

Inért oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), acetonitrilt, jégecetet vagy kis szénatomszámú alkoholokat vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Alkálifém-sók felhasználása esetén a reakció-oldat egy fenti oldószer vízzel képezett elegyéből is állhat (pl. kis szénatomszámú alkoholok és víz vagy jégecet és víz elegyei). Víztartalmú oldószerek és/vagy a (III) általános képletű savak alkálifém-sói felhasználása esetén a reakcióelegyet előnyösen pH - 3-7 tartományban pufferolhatjuk puffer-sók (pl. nátriumacetát vagy ammónium-klorid) segítségével. Célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyhez a felszabaduló bázis semlegesítéséhez elegendő mennyiségben, az alkalmazott reakciókörülmények között’ Írtért savat vagy egy (III) általános képletű savat adunk. A (III) általános képletű szerves karbonsavak esetében e sav fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a valepotriátot a savban oldjuk és tercier amin hozzáadásával a sav kvatemer ammónium-sóját in situ képezzük.

Célszerűen járunk el továbbá oly módon — különösen a (III) általános képletű savak alkálifémsóinak felhasználása esetén —, hogy a reakcióe1 egyhez fázis-transzfer katalizátorként alkalmas szervetlen tetraalkil-ammónium-sót vagy tetraalkilfoszfónium-sót (pl. halogenidet vagy hidrogénszulfátot) adunk. Tetraalakil-ammónium-sóként előnyösen kis szénatomszámú alkil-ammónium-sókat alkalmazhatunk (amelyekben az alkilcsoportok pl. 2-4 szénatomot tartalmazhatnak). A tetraalkilfoszfónium-sókban levő alkilcsoportok 1-20 szénatomot tartalmazhatnak. A katalizátorként felhasználható sók példáiként a tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfátot, tetrabutil-ammónium-kloridot és hexadecil-tributil-foszfónium-bromidot említjük meg.

A reakciót a bevivendő X’ sav-maradék íeakciókészségétől függően 0 °C és 120 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő 0,5-24 óra.

Az (I) általános képletű valepotriát-hidrineket illetve keverékeiket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk.

(II) általános képletű kiindulási anyagként általában a természetes növényi extraktumokból kinyert valepotriát-keverékeket alkalmazhatunk, amelyek a fő valepotriát-komponens mellett bizonyos mennyiségekben izomer vagy rokon szerkezetű, a növényben a főkomponens-valepotriáttal együtt előforduló valepotriátokat is tartalmaznak, így a felhasznált (II) általános képletű valepotriátok az izovaleroiloxi-csoport helyén metil-valeroiloxi-csoportot tartalmazó megfelelő homo-vegyületeket is tartalmaznak. A fő komponens és a megfelelő homo-vegyület aránya a reakció során nem változik és a (II) általános képletű kiindulási anyagban és az (I) általános képletű végtermékben azonos.

A főkomponens és a megfelelő mono-vegyület, valamint az adott esetben jelenlevő további izomerek arányát a kiindulási anyagban és/vagy a végtermékben önmagában ismert módon¹³C-NMR spektroszkópiával határozhatjuk meg.

Az izomer-tiszta vegyületeket kívánt esetben az izomer-keverékekből önmagában ismert módon oszlopkromatográfiás úton (előnyösen magasnyomású folyadékkromatográfiával) szétválaszthatjuk. Az elválasztást a (II) általános képletű kiindulási anyagok és az (I) általános képletú valepotriát-hidrinek keverékeivel egyaránt elvégezhetjük.

Az (la) általános képletű új vegyületek az (I) általános képletű ismert vegyületekkel azonos gyógyászati hatásokkal rendelkeznek.

Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazó szilárd vagy folyékony készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A szilárd készítmények orálisan (pl. kapszula, tabletta, granula vagy drazsé) vagy rektálisan (pl. kúp) adagolhatók. A szilárd készítmények szervetlen vagy szerves inért hordozóanyagokat (pl. talkumot, tejcukrot vagy keményítőt), továbbá szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. síkosítóanyagokat — mint pl. magnézium-sztearátot — vagy szétesést elősegítő anyagokat) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek és szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet, olajokat — mint pl. telített növényi zsírsavak triglicerid-keverékeit — vagy vazelint) és/vagy szuszpendálószereket (pl. polietilén-glikolokat stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat is adhatunk (pl. konzerváló- vagy stabilizálószereket, ízjavító adalékokat stb.).

Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények a hatóanyag felszabadulását késleltető anyagokat (pl. poli-vinil-acetátot, akrilát- vagy metakrilát-kopolimereket, nagyobb szénatomszámú zsíralkoholokat vagy más viaszszerű anyagokat) is tartalmazhatnak.

-5HU 201044 Β

A gyógyászati készítmények előállítását a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a hatóanyagot előbb önmagában ismert módon (pl. a 2.849.029. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint) mikrokapszulázzuk. A szilárd gyógyászati készítmények előállítása esetén az adott esetben mikrokapszulázott hatóanyagot gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal ismert módon összekeverjük és nedvesen vagy szárazon granuláljuk. A felhasznált adalékanyagok jellegétől függően adott esetben egyszerű összekeveréssel is közvetlenül ta&lettázható porkeveréket készíthetünk.

A granulátumot vagy port közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módszerekkel tablettamagokká préselhetjük. A kapott tablettamagokat kívánt esetben ismert módon drazsírozhatjuk. A tablettákat, drazsékat és kapszulákat kívánt esetben önmagában ismert módon a gyomornedveknek ellenálló bevonattal láthatjuk el.

A velapotriát-hidrineket kívánt esetben folyékony hordozóanyagokban szuszpendálva vagy oldva lágyzselatinkapszulákba tölthetjük.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.

1. példa

Izovaltrat-klórhidrin előállítása g izovaltratumot (kb. 10% valtratumot tartalmaz) 100 ml metilén-kloridban oldunk és 40 g tetrabutil-ammónium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 6 órán át 60 °C-on melegítjük.

A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket (kb. 30 g) alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 5-10% 2-butanolt tartalmazó π-hexánnal eluáljuk. 22,97 g tisztított nyersterméket kapunk, amely izovaltratklórhidrin mellett valtrat-klórhidrint is tartalmaz. Ezután n-hexán és éter elegyéböl történő többszöri átkristályosítás után 7,8 g tiszta izovaltrat-klórhidrint kapunk, op.: 78-79 °C, [ű]²°d = +187,5° (c = 1, metilén-klorid).

2. példa

Didrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrin előállítása g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 135 mg izovaleriánsavban oldunk és az oldathoz 24 ml trietil-amint és 21 g tetrabulil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 14 órán át 60 °C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából óvatosan jegesvízbe öntjük, az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal óvatosan semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket 250 g kovasavgélen történő kromatografálással és n-hexán/éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 91 g nyersterméket kapunk, amely izovaleriánsavat is tartalmaz. A kovasavgélen történő tisztítást másodszor is megismételjük. íly módon 65,81 g tisztított terméket kapunk, amelyet éterben felveszünk, vízzel, nátrium-hidrogé'n-karbonát-oldattal és ismét vízzel egyszer-egyszer kirázunk, végül az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 54,46 g olajos didrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrint kapunk (amely kb. 20% homodidrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrint tartalmaz); [a]² d = 19° (c = 1, metanol).

3. példa

Didrovaltrat-klórhidrin előállítása (homodidrovaltrat-klórhidrint is tartalmaz) g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 100 ml acetonitrilben oldunk, az oldathoz 56 g benzil-trietil-ammónium-kloridot és 13 ml jégecetet adunk és kb. 4 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó barna nyers terméket kovasavgéIcn kromatografáljuk és 20%-ig terjedő mennyiségű 2-butanont tartalmazó n-hexánnal eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénen derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 20,6 g olajszerű didrovaltrat-klórhidrint kapunk (kb. 20% homodidrovaltrat-klórhidrint tartalmaz); [ű]²°d = -16,8° (c = 1, metanol).

3a. példa

Didrovaltrat-klórhidrin (tiszta) előállítása

A) Tiszta didrovaltralum kiindulási anyag előállítása

500 g alumínium-oxidotz 2450 ml petroléter és 50 ml jégecet elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót oszlopra visszük fel és n-heptánnal savmentesre mossuk. 5 g nyers didrovaltratumot (kb. 15% homodidrovaltratumot és 5% izovaltratumot tartalmaz) viszünk fel az oszlopra és n-heptánnal frakcionáltan eluáljuk.

A csak didrovaltratumot tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és a visszamaradó didrovaltrumot éter és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. Op.: 63-64 °C, kitermelés: 1,6 g.

A didrovaltratumtól messzemenően mentesített frakciók bepárlása után nyers homodidrovaltratumot (kb. 10% izovaltratumot tartalmaz) nyerünk.

B) Didrovaltrat-klórhidrin előállítása

0,82 g didrovaltratumot 20 ml metilén-kloridban oldunk és 0,9 g benzil-trimetil-ammóniurn-kloridot és 0,4 g maleinsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel kétszer kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és n-hexán/2-butanon eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 0,82 g olajszerű didrovaltrat-klórhidrint kapunk, kitermelés: 92%; [a]'°D = -20,6° (c= 1, metanol).

-6HU 201044 Β

3b. példa

Homodidrovaltrat-klórhidrin (tiszta) előállítása

0,8 g nyers homodidrovaltratumot (kb. 10% tiszta izovaltratumot tartalmaz, a 3a) A) példa szerint állítjuk elő) a 3a. példában leírt módon a megfelelő klórhidrinné alakítunk. A nyerstermékből magasnyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) úton kovasavgélen (szemcsenagyság 0,007 ml, Lichrosorp termék, gyártó cég Merck) 99,5:0,5 arányú n-hexán/etanol eleggyel végzett eluálással tiszta homodidrovaltrat-klórhidrint izolálunk, [a]²⁰D = 20,6* (c = 1, metanol).

4. példa

Didrovaltrat-azidohidrin előállítása

2,12 g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 50 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz 6,65 g nátrium-azidot és 5,53 g ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át állni hagyjuk, majd feldolgozás céljából jegesvízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 1,66 g olajod didrovaltrat-azidohidrint kapunk (kb. 20% homodidrovaltrat-azidohidrint tartalmaz), kitermelés: 71%, [aj d = -38,6’C (c = 1, metanol).

5. példa

Didrovaltrat-acetoxi-hidrin előállítása g didrovaltratumot (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) 11 ml jégecetben és 1,1 ml ecetsavanhidridben 80 ’C-on oldunk. A reakcióelegyet 20 ’C-ra hűtjük és 25 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az oldatot 2,5 órán át 80 ’C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 9,8 g didrovaltrat-acetoxi-hidrint (kb. 20% homodidrovaltrat-acetoxi-hidrint tartalmaz) kapunk, kitermelés: 85,9%, [a]²°D = -38,0° (c = 1, metanol).

6. példa

Valtrat-rodanohidrin előállítása

6,0 g valtratumot és 12 g nátrium-acetátot 60 ml jégecetben oldunk és 2,775 g kálium-rodanidnak 14 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 12 órán át O-5 ’C-on állni hagyjuk, majd feldolgozás céljából kétszeres mennyiségű vízzel elegyítjük és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olaj gyorsan kristályosodik. Éter-benzin elegyből történő átkristályosítás után valtrat-rodanohidrint kapunk, kitermelés: 75%, op.: 106-109 ’C, [a] d = + 209,17° (c = 1, metanol).

7. példa

Valtrat-brómhidrin előállítása

2,5 g valtratumot és 2 g nátrium-acetátot 10 ml jégecetben oldunk és 0,25 g nátrium-bromidnak 2 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 napon át 22 ’C-on állni hagyjuk. A reakció12 elegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk, 1:1 arányú éter-benzin eleggyel extraháljuk, a szerves fázist vízzel savmentesre mossuk szén hozzáadása mellett, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék kevés éter-benzin eleggyel való eldörzsölés hatására kristályosodik. Éter és benzin elegyéből történő átkristályosítás után 66-68 ’C-on olvadó valtrat-brómhidrint kapunk.

8. példa

Valtrat-jódhidrin előállítása g valtratumot és 10 g nátrium-acetátot 50 ml jégecetben oldunk és 1,785 g nátrium-jodidnak 8 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 0-5 ’C-on állni hagyjuk. A kristályos szuszpenzióvá dermedt elegyet jegesvízzel hígítjuk, a valtrat-jódhidrint szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. Az anyalúgokat éterrel többször extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk, mossuk és bepároljuk; a maradék valtrat-jódhidrinből áll. A tisztított valtrat-jódhidrint éter és n-heptán elegyéből átkristályosítjuk. 5,58 g cím szerinti vegyületet kapunk, kiteremelés: 86%, op.: 112 ’C, [a]²°D = + 217,1’(c = l, metanol).

9. példa

Didrovaltrat-benzoiloxi-hidrin előállítása

12,6 g 25%-os metanolos tetrabutil-ammóniumhidroxid-oldatot 3 g benzoesawal elegyítünk. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó tetrabutilammónium-benzoátot 12 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 2 g didrovaltratumot (kb. 15% homodidrovaltratumot tartalmaz) adunk és a reakcióelegyet 4 órán át 80 ’C-on keverjük. A lehűtött oldatot feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 6%-ig terjedő mennyiségű étert tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással tisztítjuk. A különböző eluátum-frakciókból 500 mg enyhén szennyezett terméket és 2,08 g vékonyrétegkromatográfiásan tiszta olajos terméket kapunk. A kezdetben olajos didrovaltrat-benzoiloxihidrin (kb. 15% homodidrovaltrat-benzoiloxi-hidrint tartalmaz) állás közben kristályosodik. Hexánéter elegyből történő átkristályosítás után 85-85 ’C-on olvadó terméket kapunk, kitermelés: 80,6%, M²⁰D = -22,9’ (c = 1, metanol).

10. példa

Didrovaltrat-(2-klór-fenil)-acetoxi-hidrin előállítása

6,4 g 25%-os metanolos tetrabutil-ammóniumhidroxid-oldatot 2,1 g 2-klór-fenil-ecetsawal elegyítünk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó tetrabutil-ammónium-(2-klór-fenil)acetátot 6 ml acetonitrilben oldjuk és az oldatot 1 g didrovaltratummal (kb. 20% homodidrovaltratumot tartalmaz) elegyítjük és 2-3 órán át 80 ’C-on keverjük. Az oldatot feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 10% étert tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással tisztítjuk. 700 mg tisztított didrovaltrat-(2-klórfenil)-acetoxi-hidrint (kb. 15% homo-vegyületet

-7HU 201044 Β olvadó tzovaleroiloxi rint kapunk, ία] d =

2Ω tartalmaz) kapunk olaj alakjában; [a] d -24,4° (c = 1, metanol).

11. példa

Izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltrat-klórhidrin (= IVHD-klórhidrin) előállítása g nyers izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltratot (más valepotriátokat is tartalmaz) 100 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 22 g benzil-trietil-ammónium-kloridot adunk és a reakcióelegyet 8 órán át 60 ’C-on melegítjük. Ezután 0,5 ml jégecetet adunk hozzá és további 2 órán át 60 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvüzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 2-butanont tartalmazó n-hexánnal eluáljuk. 15,96 g nyersterméket kapunk, amelyet éterben oldunk és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel egyszer-egyszer mossuk, az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 2 g nyers kristályos IVHD-klórhidrint kapunk. Éter és n-hexán elegyéből történő többszöri átkristályosítás után 80 °C-on hidroxi-didrovaltrat-klórhid-55,Γ (c = 1, metanol).

12. példa ll-Dezacetíl-ll-(p-hidroxi -izovaleroiloxi)valtrat-jódhidrin előállítása g ll-dezacetil-ll-(p-hidroxi-ízovaleroÍloxi)valtratum, izovaleroiloxi-hidroxi-didrovaltratum, didrovaltratum, homodidrovaltratum és 1-a-ace14 valtratum keveréket, valamint 16 g nátrium-acetátot 100 ml jégecetben oldunk és az oldathoz 5 g nátrium-jodidnak 20 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékle5 ten keverjük, 300 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers jódhidrin keverékből a cím szerinti vegyületet kromatográfiás úton választjuk el.

A kromatográfiás tisztításhoz felhasznált oszlopot oly módon állítjuk elő, hogy 400 g alumíniumoxidot 500 ml n-hexán és 40 ml jégecet elegyében szuszpendálunk, oszlopba töltjük és n-hexánnal savmentesre mossuk. A szétválasztandó jód-hidrin keveréket az oszlopra felvisszük és növekvő mennyiségű 2-butanont tartalmazó n-hexán/2-butanon elegyekkel eluáljuk. Az eluálószer 2-butanon-tartalmának változtatásával a keverékből az egyes jód-hidrineket frakcionáltan eluálhatjuk. A többi jód-hidrinnek 50%-ig növekvő 2-butanontartalmú n-hexán/2-butanon elegyekkel történő eluálásaután a dezacetil-ll-p-hidroxi-izovaleroiloxivaltrat-jódhidrint az oszlopról 100%-os 2-butanonnal eluáljuk. Az eluátumból 0,71 g dezacetil-11-β25 hidroxi-izovaleroil-valtrat-jódhidrint (kb. 30% megfelelő homo-vegyületet tartalmaz) eluálunk; [aj D “ -33,6° (c = 1, metanol).

13-23. példa

Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi Táblázatban felsorolt valepotriáthidrineket állítjuk elő:

Példa száma	Vegyület kémiai neve	r i²⁰~ [a] D (c = 1, metanol)	Megjegyzések (H = momo-vegyület-tartalom, NMR-spektrum szerint)
13.	Didrovaltrat-(4-metil-benzoil)-
	-oxihidrin	-23,5°	H:10%	Op.:76-78C
14.	Didrovaltrat-(2-klór-benzoil)-
	-oxihidrin	-23,2’	H:20%	op.:100-101’C
15.	Didrovaltrat-(3-trifiuor-metil-
	-benzoil)-oxihidrin	-12,4’	H:15%
16.	Didrovaltrat-(3-metoxi-benzoil)-
	-oxihidrin	-11,6’	H:15K%
17.	Didrovaltrat-(2,4-dimetoxi-benzoil)-
	-oxihidrin	-8,5°	H:15%
18.	Didrovaltrat-(3,4,5-trimetoxi-feníl)-
	-acetoxihidrin	-14,0°	H:20%
19.	Didrovaltrat-(2-metoxi-fenÍI)-acetoxi-
	hidrin	-34,5°	H:15%	op.:93-94’C
20.	Didrovaltrat-(4-fluor-fenil)-acet-
	oxihidrin	-23,0’	H:15%
21.	Didrovaltrat-cinnamoiloxi-hidnn	-31,7’	H:20%
22.	Didrovaltrat-kaprinoiloxi-hidrin	-28,6’	H:10%
23.	Didrovaltrat-oleiloxi-hidrin	-21,1’	H:20%
24.	Didrovaltrat-(4-hidroxi-benzoíl)-
	-oxi-hidrin	-2,4’	H:20%
25.	Didrovaltrat-(3,4-dihidroxi-benzoil)-
	-oxi-hidrin	-13,9’	H:20%
26.	Dídrovaltrat-(2-hidroxi-benzoil)-
	-oxi-hidrin	-9,3’	H:15%

-8HU 201044 Β

24. példa

Didrovaltrat-klórhidrin-tartalmú tabletták készítése

Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg

Didrovaltrat-klórhidrin (kb. 20% homodidrovaltrat-klórhidrint tartalmaz) 25

Mikrokristályos cellulóz (Avicel , Ph 101) 78

Magas diszperzitási fokú kovasav (Aerosil^R R972) 12,5

Karboxi-metil-cellulóz (Tylose^R) 7

A hatóanyagot metilén-kloridban oldjuk. A mikrokristályos cellulózt és a magas diszperzitási fokú kovasavat összekeverjük és a hatóanyag oldatával eldörzsöljük. A kapott anyagot szárítjuk és vizes tilóz-oldattal megnedvesítjük, örvénylőréteges szárítóberendezésben 40-45 ’C-on szárítjuk, 1,5 mm lyuktávolságú szitán átvisszük, majd az alábbi segédanyagokkal összekeverjük:

Térhálósított polivinil-pirrolidon (crospovidone

USP20/NF153) 4,5 mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

Magas diszperzitási fokú kovasav 1,5 mg

A kapott keverékből 130 mg tömegű tablettákat préselünk.

25. példa

Didrovaltrat-benzoiloxihidrin-tartalmú kapszulák készítése

Az alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő:

Komponens Mennyiség, mg Didrovaltrat-benzoiloxí-hidrin	10
Mannit	175
Talkum	12
Kolloid kovasav	1
Magnézium-sztearát	2
Össztömeg:	200

A szitált anyagokat összekeverjük és a kapott port 200 mg-os részletekben kapszulákba töltjük.

26. példa

Didrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrin-tartalmú lágyzselatinkapszulák készítése

Összetétel:

D idrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrin (kb. 20 homodidrovaltrat-izovaleroiloxi-hidrint tartalmaz) 30 tömegrész

Miglyol 812 xx 278 tömegrész

Össztömeg: 308 tömegrész xx = C8-, CIO- és C12 szénláncú telített növényi zsírsavak olajos triglicerid-keveréke, gyártó cég:

Dynamit Nobel A.G.

A hatóanyagot enyhe melegítés és keverés közben Miglyol 812-ben oldjuk. Az oldatot átlagosan 302 mikroliter oldatot tartalmazó lágyzselatinkapszulákba töltjük. Az egyes kapszulák valepotriáthalóanyagtartalma 30 g.

27. példa

Didrovaltrat-(2-klór-fenil)-acetoxi-hidrin-tarta lmú kúpok előállítása

Alábbi összetételű kúpokat készítünk:

Didrovaltrat-(2-klór-fenil)-acetoxi-hidrin (kb. 20% homo5 didrovaltrat-(2-klór-fenil)-acetoxi-hidrint tartalmaz) 20 mg

Kakaóvaj 1980 mg

A hatóanyagot a finoman eldörzsölt kúpalapmasszával összeolvasztjuk és alaposan összekever10 jük. A keveréssel homogénen tartott ömledékből 2 g tömegű kúpokat öntünk.

28. példa

Izovaltrat-klórhidrin-tartalmú kapszulák készítése

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség mg

Izovaltrat-klórhidrin 20

Mannit 165

Talkum 12

Kolloid kovasav 1

Magnézium-sztearát 2

Összsúly: 200

A szitált komponenseket összekeverjük és a kapott porkeveréket 200 mg-os részletekben kapszulákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30

1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben A jelentése hidrogénatom és

35 B jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; vagy

A és B együtt kémiai kötést képeznek;

R¹, R² és R³ közül az egyik izovaleroilcsoportot, egy másik acetilcsoportot és a harmadik az izovale40 riánsav, β-metil-valeriánsav, a-izovaleroiloxi-izovaleriánsav vagy β-hidroxi-izovaleriánsav savmaradékát jelenti; és

X’jelentése azidocsoport; vagy

R⁴COO általános képletű acilcsoport; ahol R⁴

45 jelentése etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy tercier butilcsoport, 5-9 szénatomos alkilcsoport, 16-20 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-, fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csoport, amely az al kil én- vagy alkenilén-láncban legfeljebb 3 szén50 atomot tartalmazhat és a fenil-gyűrűn adott esetben halogén-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozhat; vagy amennyiben B jelentése hidroxilcsoport és/vagy

55 R² izovaleroilcsoporttól eltérő jelentésű és/vagy amennyiben R¹ és R³ közül az egyik acetilcsoportot képvisel és a másik izovaleroilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy X’ halogénatomot is jelenthet; vagy

A és B együtt kémiai kötést képez, X’ jelentése

60 klóratom és R¹ és R² jelentése egyaránt izovaleroilcsoport és R³ acetilcsoportot jelent), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, Rí, R₂ és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű

65 sav (mely képletben X’ jelentése a fent megadott)

-9HU 201044 Β alkálifémsójával vagy kvaterner ammóniumsójával reagáltatunk, az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B és X’ jelentése az 1. igénypontban megadott, R₂ jelentése izovaleroil- vagy β-metil-valeroil-csoport és Rí és R3 közül az egyik acetilcsoportot és a másik izovaleroilcsoportot képvisel vagy — amennyiben B jelentése hidroxilcsoport — ezenkívül az egyik a-izovaleroiloxi-izovaleroil-csoportot és a másik acetilcsoportot is képviselhet, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A, B, Rí, R₂, R3 és X’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X’ jelentése benzoiloxi-, fenil-alkanoiloxi- vagy fenil-alkenoiloxi-csoport, amely az alkanoiloxi- vagy alkenoiloxi-csoportban legfeljebb 3 szénatomot tartalmazhat és a fenilgyűrűn adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil helyettesítőt hordozhat, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben X’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí, R₂, R3 és X’ jelentése az 1. igénypontban megadott és A és B jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A, B, Rí, R₂, R₃ és X’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl, R₂, R3, A és B jelentése a 4. igénypontban megadott és X’ jelentése halogénatom, 2-10 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy benzoiloxi-, fenilalkanoiloxi- vagy fenil-alkenoiloxi-csoport, amely az alkanoiloxi- vagy alkenoiloxi-csoportban legfeljebb 3 szénatomot tartalmazhat és a fenil-gyűrűn adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozhat, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A, B, Rí, R₂, R₃ és X’jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése izovaleroilcsoport, R₂ jelentése izovaleroilcsoport vagy β-metil-valeroil-csoport és R3 jelentése acetilcsoport és A, B és X’ jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rí, R₂, R_3i Á, B és X’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X’jelentése klóratom vagy 2-7 szénatomos alkanoi'.oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben X’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X’jelentése a fenil-gyűrűn adott esetben klóratommal helyettesített benzoiloxi- vagy fenil-acetoxicsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben X’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott), mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
11. A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 5. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
14. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
15. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
16. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű hatóanyagként valamely, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
17. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására (mely képletben

A jelentése hidrogénatom és

B jelentése hidrogénatom; vagy

A és B együtt kémiai kötést képeznek;

R¹, R² és R³ közül az egyik izovaleroilcsoportot, egy másik acetilcsoportot és a harmadik az izovaleriánsav vagy β-metil-valeriánsav savmaradékát jelenti és

X jelentése izovaleroiloxi-csoport vagy — amennyiben R² izovaleroilcsoportot és/vagy R¹ és R³ közül az egyik acetilcsoportot és a másik izovaleroilcsoportot jelent — úgy X klóratomtól eltérő halogénatomot vagy rodano- vagy acetoxicsoportot is képviselhet), azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyomor-bél-rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, különösen

-10HU 201044 Β peptikus ulcus kezelésére és megelőzésére és/vagy a gyomor-bél-rendszer görcsszerű motiütás-zava20 rainak kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekké alakítjuk.