HU201002B - Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány indán-az Jfonamid-szárrnazékoi és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meghosszabbított hatással rendelkeznek a szívizomra és a kötőszövetekre és ily módon fokozzák korai ingerek kezelhetőségét. Ennek megfelelően e hatóanyagok a Vaughan Williams éle osztályozás szerint (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980), ΠΙ. osztályba tartozó antiarritmiás szerek. A vegyületek in vitro és in vivő is hatásosak a szívpitvarban és a szívkamrában, valamint a kötőszövetekben és így kamra feletti megbetegedések kezelésére is, beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt is. Miután nem változtatják meg a szívimpulzusok mértékét, kisebb a hajlamuk az arritmia kiváltására illetve súlyosbítására, mint az ismert hatóanyagoké (I. osztály) és a neurologikus mellékhatásuk is kisebb. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek közül néhánynak pozitív inotropikus hatása is van és így ezek különösen előnyösek olyan betegségek esetében, akiknél a szív pumpáló képessége csökkent.

Az (A) általános képlettel írjuk le a találmány szerinti vegyületeket és azok előállítására felhasznált kiindulási komponenseket, a képletben

R jelentése azonos -NO2, -NH2 vagy NHSO₂(l-4 szénatomos alkil)-csoport,

X jelentése oxigénatom vagy vegyértékkötés, n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha

X jelentése oxigénatom, n értéke 2.

Azon (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése -NHSO2(l-4 szénatomos alkil)-csoport, antiarritmiás hatásúak. Azon (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése -NO2 vagy R jelentése -NH2 csoport, kiindulási vegyületek.

A találmány szerinti antiarritmiás hatású vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, a képletben

R² jelentése azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése oxigénatom vagy vegyértékkötés, és n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha

X jelentése oxigénatom, n értéke 2.

A fenti képletben az alkilcsoport előnyösen metilcsoport. A 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazóláncúak.

Az előnyös antiarritmiás hatású vegyület az (IA) képletnek felel meg.

A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek pitvari ellenállásra kifejtett hatását tengerimalac fiziológiás sóoldatba merített és az egyik végén erőátalakítóhoz kapcsolt jobb szívpitvarán vizsgáltuk. A szöveteket 1 Hz frekvenciával stimuláltuk. A hatásos ellenállási periódust (effective refractory period, ERP) S₂ korai ingerek bevezetésével· minden 8. alap inger (Si) után mértük. Az S1S2 kapcsolási intervallumot fokozatosan növeljük, amíg az S₂ reprodukálhatóan kiváltja a fokozódó választ. Ezt jellemzi az ERP. Ekkor határozzuk meg azt a hatóanyagkoncentrációt, amely az ERP értékének 25%-os növeléséhez szükséges (ED25). Az ERP értékét tengerimalacok, fiziológiás sóoldatban in2

L

Kubáit jobb papilla izmán is mértük. Az izmokéi az egyik végükön kétpólusú elektródokkal stimuláltuk, majd az elektrogranunot a másik végen egypólusú felületi elektróddal vettük feL Az ERP értékét a fentiek szerint extrastimulus eljárással határoztuk meg. A vezetési időt digitális tárolós oszcilloszkóppal határoztuk meg, mérve a mesterségesen előidézett hatás és az elektrogramm csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amely szükséges az impulzus továbbításához az izom teljes hosszán.

A szívpitvari és szívkamrai ERP értékeket altatott és éber kutyák esetében is vizsgáltuk a fenti extrastimulus módszerrel· miközben a szívpitvart és a jobb szívkamrát konstans mértékben stimuláltuk.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerkészítményeik formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal vagy anyagokkal keveijük el és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. E készítményeket arritmiás betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan tabletta, kapszula, elixir vagy szuszpenzió készítmény formájában, vagy parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A tabletta készítmények tartalmazhatnak például keményítőt vagy laktózt, a kapszulákba befoglalhatjuk a hatóanyagot önmagában vagy egyéb adalékanyaggal együtt, az elixírek vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ízesítő- és/vagy színezőanyagokat is. A parenterális adagolású készítményeket általában steril vizes oldatok formájában állítjuk elő, amelyek egyéb oldott anyagot, fgy például az izotonia beállításához szükséges sókat vagy glükózt is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat orális adagolás esetében felnőtt betegek esetében (70 kg) naponta 2-150 mg mennyiségben adagoljuk, napi négy részletre osztva. Intravénás adagolás esetében a dózis 1-20 mg. Komoly szív-arritmia esetében előnyös az i.v. adagolás, a gyors hatás elérése érdekében. Az orális adagolású készítmények általában

2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak a hordozóanyag mellett. A fentiekben említett dózisok a betegek tömegétől és a betegség komolyságától függő mértékben változhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket p találmány szerinti eljárással olyan (A) képletű vegyűletekből kiindulva állítjuk elő, amelyek képletében R jelentése -NH₂ csoport (Π általános képletű vegyület) és ezeket a vegyületeket 1-4 szénatomos alkánszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy 1-4 szénatomos alkán-szulfonsav-anhidriddel adlezzük. Az acilezési reakcióhoz értelemszerűen két ekvivalens mennyiségű acilezőszert használunk és így olyan végterméket nyerünk, amelynek képletében R jelentése azonos.

A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, adott esetben savmegkötőszer, (gy például piridin, trietil-amin, kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében. A savmegkötő-2HU 201002 Β szerre különösen akkor van szükség, ha az acilezéshez alkán-szulfonil-kloridot vagy -bromidot alkalmazunk. A reakciót előnyösen alkán-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal végezzük piridin savmegkötőszer jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon izoláljuk.

A kiindulási (A) képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése azonosan -NH₂ csoport, a megfelelő vegyületekból—amelynek képletében R jelentése azonosan -NO2 csoport — ismert eljárás szerint redukálással, (gy például H2/Pd/C jelenlétében végzett redukálással, oldószerben végezzük. Oldószerként például szerves oldószert, például etil-acetátot vagy etil-acetát és metanol elegyet alkalmazunk. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

Az olyan (A) képletű kiindulási vegyületet, amelynek képletében R jelentése azonosan -NO₂ csoport, az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlaton a képletekben Q jelentése lehasadó csoport, így például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi- vagy ptoluolszulfonil-oxi-csoport, előnyösen brómatom. A reakciót általában szerves oldószer, (gy például acetonitril vagy acetonitril/etanol jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük, bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében.

Az indánszármazék kiindulási anyagok előállítását az 1-3. kiindulási anyag előállítási példákban mutatjuk be. A szubsztituált nitro-benzol kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatók.

Azon vegyületek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2 és X jelentése vegyértékkötés, szintén felhasználhatók azon (A) képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R jelentése azonosan -NO2 csoport. Az alkalmas két reakcióutat a B és C reakcióvázlaton szemléltetjük és részletesebben a kiindulási anyagok előállítási példáinál mutatjuk be.

1. Példa

5-Metán-szulfonamido-2-[N’-(2-{4-metán-szul fonarnido-fenori}-etil)-N-metil-arnino]-indán (1) reakcióvádat

0,15 g metán-szulfonil-kloridot adunk piridinben oldott 0,25 g 5-amino2-[N’-(2-{4-amino-fenoxi}-etil)-N-metil-amino]-Índánhoz, majd a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó gumiszerü anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-1% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményitjük, amikor is 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk

Ή-NMR (CDCb) δ 7,25 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).

2. Példa

5-Metán-szulfonamido-2-[N-(4-metán-szulfon amido-fenetil)-N-metil-amino]-indán (2. reakcióvázlat)

0,155 ml metánszulfonil-kloridot adagolunk 30 ml piridinben oldott 0,28 g 5-amino-2-[N-(4-aminofenetil)-N-metil-amino]-indánhoz, majd a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-2% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, amikor is habszerű anyag formájában 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C20H27N3O4S2 képletű vegyületre, %:

mért: C: 543, H: 6,2, N: 935, számított: C: 54,9, H: 6,2, N: 9,6.

Ή-NMR (CDCb) δ 7,2 (q, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 3,45 (t, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,0 (d, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,4(s,3H).

3. Példa

5-Metán-szulfonamido-2-[N-(4-metán-szulfon amido-benzil)-N-metil-amino]-indán (3. reakcióvázlat)

Ó33 ml metán-szulfonil-kloridot adunk piridinben oldott 1,1 g 5-amino-2-[N-(4-metán-szulfonamido-benzil)-N-metil-amino]-indánhoz, a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-2% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, amikor is színtelen habszerű anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. ezt az anyagot kloroformban feloldjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk, amikor is 0,2 g tiszta terméket nyerünk.

Elemanalízis a C19H25N3O4.2/3 CHCb képletű vegyületre, %: mért: C: 54,0, H: 6,0, N: 93, számított: C: 53,9, H: 5,9, N: 9,6.

< ' Azt, hogy a termék szolvát formájában van, Ή-NMR vizsgálattal igazoljuk.

Ή-NMR (TFAd): δ 7,72 (s, 1H), 7,63 (t, 1H),

7,45 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 73 (s, 1H), 4,8 (d, 1H), 43 (m, 1H), 435 (d, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,2 (d, 6H), 2,9 (d,3H).

A következő példákban a kiindulási anyagok előállítását illusztráljuk.

Kiindulási anyagok előállítása

1. Példa

2-Formil-amino-indán (4. reakcióvázlat) ml ecetsavanhidridet és 20 ml hangyasavat összekeverünk, és 50 °C hőmérsékleten 15 percen át keverés közben melegítjük, majd hozzáadagolunk 25 g 2-amino-indán-hidrokloridot (J. Med.

-3HU 201002 Β

Chem., 1980.23,745. oldal), és 20 g nátrium-acetátot, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. íly módon 17,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 72-74 °C.

Elemanalízis a C10H11NO képletű vegyületre, %:

mért: C: 74,25, H: 7,0, N: 8,6, számított: C: 74,5, H: 6,9, N: 8,7.

Ή-NMR (CDCb) δ 8,0 (s, 1H), 7 (s, 4H), 4,7 (m, 1H), 3,4 (dd, 2H), 2,8 dd, ZH).

2. Példa

2-Formil-amino-5-nitro-indán (5. reakcióvázlat) g 2-formil-amino-indánt adagolunk kis részletekben 30 ml füstölgő salétromsavhoz (sűrűség= 14 g/ml), miközben a hőmérsékletet 0 és -5 ’C közötti értéken tartjuk. 1 órás keverés után a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (20-0% hexántartalmú metilén-klorid, majd 0-2% metanoltartalmú metilén-klorid), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd betóményítjük. íly módon 7,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 91-92’C.

Elemanalízis a C10H10N2O3 képletű vegyületre, %:

mért: C: 58,1, H: 4,8, N: 13,5, számított: C: 58,25, H: 4,9, N: 13,6.

3. Példa

2-Metil-amino-5-nitro-indán-hidroklorid (6. reakcióvázlat)) ml 0-5 ’C hőmérsékletű tetrahidrofuránban feloldunk 4,6 g 2-formil-amino-5-nitro-indánt és 4,22 g nátrium-bórhidridet, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 6,4 ml ecetsavat. A keverést ezen a hőmérsékleten 15 percen át folytatjuk, majd még további 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük a reakciókeveréket. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 2 mólos sósavval felhígítjuk, majd vizes nátrium-karbonáttal meglúgositjuk (pH= kb. 12), majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot éteres sósavval elkeverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk. íly módon 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 221-223’C.

Elemanalízis a C10H10N2O2 . HCl képletű vegyületre, %:

mért: C: 52,75, H: 5,6, N: 12,15, számított: C: 52,5, H: 5,7, N: 12,25.

4. Példa

2-[N-metil-N-(2-{4-nitro-fenoxi}-etil)-amino]

-5-nitro-indán (7. reakcióvázlat)

0,46 g 2-metil-amino-5-nitro-mdán-hidrokloridot, 0,49 g 2-bróm-etoxi-4-nitrobenzolt (C.A., (1960), 54» 11046a) és 2 g kálium-karbonát keverékét 50 ml acetonitril és 20 ml etanol elegyében visszafolyatás mellett 20 órán át melegíltünk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárújuk, betöményítjük, és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (0-1% metanoltartalmú metilén-klorid), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük, amikor is olajos anyag formájában 0,28 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (CDCb) δ 8,0 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 4,1 (ζ 2H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (br d, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,3 (s, 3H).

5. Példa

5-Amino-2-[N-metil-N-(2-{4-amino-fenoxi}-et il)-N-metil-amino]-indán előállítása (8. reakcióvázlat)

0,3 g 2-[N-metil-N-(2-{4-nitro-fenoxi}-etil)amino]-5-nitroindánt 30 ml, 0,03 g 5% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátort tartalmazó etilacetátban oldunk, hidrogén atmoszférában (206,8 kPa) 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, amikor is gumiszerű anyag formájában 0,25 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk,

Példa

2-[N-Metil-N-(2-{4-nitro-fenetil}-amino]-5-nit ro-indán (9. reakcióvázlat)

0,45 g 2-metil-amino-5-nitro-indán-hidroklorid, 0,46 g 4-nitro-fenetil-bromid és 2 g kálium-karbonát keverékét 30 ml acetonitrilben 3 napon át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (0-1% metanoltartalmú metilén-klorid), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó gumiszerű anyagot etanolból átkristályosítjuk. íly módon 0,16 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 138-141’C.

Elemanalízis a C18H19N3O4 képletű vegyületre, %:

mért: C: 62,8, H: 54, N: 12,1, számított: C: 633, H: 5,6, Ν: 123.

Ή-NMR (CDCb) δ 8,2 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 73 (d, 1H), 34 (t, 1H), 3,15 (q, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H).

7. Példa

2-[N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino]-indán-h idroklorid (10. reakcióvázlat)

2,8 g 2-indanon, 3,83 g N-metil-4-nitro-fenetilamin [J.O.C., (1956), 21,45] és 0,1 g toluol-4-szulfonsav keverékét 100 ml toluolban visszafolyatás

-4HU 201002 Β mellett Dean-Stark féle készülékben 1 órán át melegítjük, és aképződött (kb. 0,4 ml) vizet azeotrópos elegy fomájában összegyűjtjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etanolban oldjuk, amelyhez 0,8 g nátrium-bórhidridet adagoltunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük, ezen az értéken tartjuk 10 percen át, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz ISO ml 2 mólos sósavat adunk, majd 03 óra elteltével a félig szilárd csapadékot szűrjük, a szűrletet éterrel átmossuk, szárítjuk. Úy módon ífL g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 201-203’C.

Elemanalízis a C18H20N2O2 . HC1 képletű vegyületre, %:

mért: C: 64,95, H: 6,4, N: 8,4, számított: C: 64,85, H: 6,45, N: 8,3.

Ή-NMR (DMSO-ds) δ 8,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7/2 (q, 4H), 4,2 (kvintet, 1H), 3,4 (m, 8H), 2,8 (d, 3H).

8. Példa (A 6. példa változata)

2-[N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino]-5-nitro-in dán (11. reakcióvázlat)

1,2 g 2-[N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-ammo]-indán-hidrokloridot 10 perc leforgása alatt 20 ml füstölgő salétromsavval keverünk el -5 ’C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést ezen a hőmérsékleten még két percig folytatjuk, majd a reakciőkeveréket jeges vízbe öntjük. A víztartalmúkeveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva 0,78 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 138-140’C.

9. Példa

5-Amino-2-[N-(4-amino-fenetil)-N-metil-ami no]-indán (12. reakcióvázlat)

0,5 g 2-[N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino]-5nitro-indánt 40 ml etil-acetát és 10 ml metanol elegyében oldunk, 0,05 g, 5% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében, a kapott keveréket hidrogénatmoszférában (206,8 kPa) 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó gumiszerű anyagot éterrel elkeverjük. Az étert ezután dekantáljuk, az anyagot vákuumban szárazra pároljuk, ily módon 033 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék kis részét diizopropil-éterből átkristályosítva az olvadáspont 112-114 ’C.

Elemanalízis a C18H23N3 képletű vegyületre, %: mért: C: 76,6, H: 8,3, N: 14,6, számított: C: 76,8, H: 8,2, N: 14,9.

Ή-NMR (CDCI3) δ 7,5 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,6 (br s, 4H), 3,4 (kvintett, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,7 (d, 4H), 2,4(s,3H).

10. Példa

2-(N-Benzil-N-metil-ammo)-mdán-hídroklorid (13. reakcióvázlat)

5,28 g 2-indanont, 4,84 g N-benzil-metil-amint és 0,15 g 4-toluol-szulfonsavat 120 ml toluolban oldunk Dean-Stark-készülékben visszafolyatás mellett 13 órán át melegítjük, majd a képződött vizet (kb. 0,8 ml) azeotrópos elegy formájában összegyűjtjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 150 ml etanolban oldjuk, amelyhez 1,6 g nátrium-bórhidridet adagolunk, és a visszamaradó anyagot 150 ml etanolban oldjuk, amelyhez 1,6 g nátrium-bórhidridet adagolunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 17 órán át kever jük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot óvatosan 2 mólos sósavval (200 ml) felhígítjuk, a savas oldatot kétszer metilénkloriddal extraháljuk (100-100 ml), és a szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot izopropanollal elkeverjük, a kiváló anyagot szűrjük és szárítjuk. íly módon 23 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 204-206’C.

Elemanalízis a C17H19N3 . HC1 képletű vegyületre, %:

mért: C: 74,1, H: 7,4, N: 5,0, számított: C: 74,6, H: 7,4, N: 5,1.

’H-NMR (CDCb) δ 7,7 (dd, 2H), 73 (m, 3H),

7,15 (q, 4H), 4,4 (q, 1H), 4,15 (q, 1H), 4,05 (kvintett, 1H), 3,8 (q, 1H), 3,6 (q, 1H), 33 (q, 1H), 3,25 (q, 1H), 2,6 (d, 3H).

11. Példa (10. példa változata)

2-(N-Benzil-N-metil-amino)-indán-hidroklorid (14. reakcióvázlat)

0,65 g 2-metil-amino-indánt [J. Med. Chem., 1980, 23, 745. oldal], 0,6 g benzil-bromidot és 1 g kálium-karbonátot visszafolyatás közben acetonitrilben 8 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos anyagot etil-acetátban oldjuí éteres sósavval felhígítjuk, a kiváló csapadéké szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. íly módon 03 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 204-206’C.

12. Példa

2-[N-Metil-N-(4-nitro-benzil)-amino]-5-nitroindán z (15. reakcióvázlat)

2,6 g 2-[N-bemzil-N-metil-amino]-indán-hidrokloridot kis adagokban körülbelül 10 perc alatt 25 ml, -5 ’C hőmérsékletű füstölgő salétromsavhoz adagolunk, majd még 2 percig keverjük, végül a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. A vizet ezután dekantálással elválasztjuk, a visszamaradó gumiszerű anyagot metilén-kloridban oldjuk, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményitjük. íly módon 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Ennek 0,1 g-ját éterben feloldjuk, és éteres sósavval kezeljük, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület só5

-5HU 201002 Β savas sóját kapjuk.

Op.: 210-212’CElemanalizis a C17H17N3O4. HC1.I/2H2O képletű vegyűletre, %: mért: C: 55,2, H: 5,0, N; 11,2, számított: C: 54,8, H: 5,1, N: 11,3.

Ή-NMR (TFAd): δ 8,8 (s, IH), 8,7 (t, IH), 835 (d, 2H), 8,1 (d, IH), 7,9 (m, IH), 7,6 (d, IH), 5,0 (d, IH), 4,7 (m, IH), 4,6 (d, IH), 3,8 (m, 4H), 3,0 (s, 3H).

13. Példa

5-Amino-2-[N-(4-amino-benzil)-N-metil-amm

o]-indán (16. reakcióvázlat)

2,3 g 2-[N-metiI-N-(4-nitro-benzil)-ammoJ-5nitro-indánt feloldunk 60 ml etil-acetátban 0,25 g 5% palládiumtartalmú szénhordozős katalizátor jelenlétében és hidrogén atmoszférában (206,8 kPa) 1 órán át tartó szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-1% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük majd betöményítjük. íly módon 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk,

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben

   R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   X jelentése oxigénatom vagy vegyértékkötés, és n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha

   X jelentése oxigénatom, n értéke 2 —, azzal jellemezve, hogy egv (Π) általános képletű vegyületet—a képletben κ , X és n jelentése a fenti — 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy 1-4 szénatomos alkán-szulfonsavanhidriddel reagáltatunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötószerként piridint, trietil-amint, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szermti eljárás, azzal jellemezve, hogy adlezőszerként metán-szulfonil-kloridot alkalmazunk piridin jelenlétében.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-2-[N-(4-amino-fenetil)-N-metilaminoj-indánt metán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet—a képletben R¹, R , X és n jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk