HU200941B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system Download PDFInfo
- Publication number
- HU200941B HU200941B HU88783A HU78388A HU200941B HU 200941 B HU200941 B HU 200941B HU 88783 A HU88783 A HU 88783A HU 78388 A HU78388 A HU 78388A HU 200941 B HU200941 B HU 200941B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- diseases
- compounds
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szívkoszorúér és agyi érrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas, hatóanyagként N-karboxi-alkil-dipeptid-származékokat tartalmazó, új gyógyszerkészítmények előállítására.
Számos angiotenzin átalakító enzim inhibitor ACE-inhibitor] ismert évek óta mint vérnyomáscsökkentő szer, amelyek hatása a renin-angiotenzin rendszer blokádján alapszik.
Kiváltképpen behatóan vizsgálták a D-2-metil3-merkapto-propanoil-L-prolint, amely a captopril kereskedelmi néven, valamint az I-H-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-S-alanin-S-prolint, amely az enalapril néven ismeretes.
Néhány éve azt találtuk, hogy főképpen a captopril további hatásokkal is rendelkezik. így ez a vegyűlet hatásosnak mutatkozik reumatoid ízületi gyulladás, Raynaud-szindrómák, depressziók, szívelégtelenség és fájdalmak, például migrén kezelésében.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a nyilvánosságra hozott 116 842 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti vegyületek, amelyek az angiotenzin átalakító enzimet gátolják és amelyek szerkezete a captoprilétől és az enalaprilétől alapvetően eltér, erős szívvédő és agyvédő hatást fejtenek ki.
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként a nyilvánosságra hozott 116 842 számú európai szabadalmi bejelentés szerint (I) általános képletű vegyületet - a képletben a csillaggal jelölt szénatomok L-konfigurációjúak,
R* fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és az
A gyűrű a piridilcsoporttal együtt 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridil-, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridil- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridil-csoportot alkot vagy győgyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot szívkoszorúér és/vagy agyi érrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Az „ismert eljárással előállított kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra került eljárásokat jelenti.
A szívvédő hatás alatt oxigénhiány hatására jelentkező szívkárosodás elhárítását értjük. Az oxigénhiány nem kielégítő vérellátás hatására angina pectoris rohamoknál és szívizom elhalásnál jelentkezik. A korlátozott vérellátás időtartamától és kiterjedésétől függően a szívizom sejtekben működési, metabolitikus és morfológiai változások következnek be.
Az oxigénhiány összetett eredetű következményei alapvetően két, lényegesen eltérő módszerrel befolyásolható:
1) A szív- és keringési rendszer különböző paramétereinek olyan módosítása, hogy a szívnek kevesebb oxigénre van szüksége.
2) A szívizom sejtjeinek befolyásolása oly módon, hogy az oxigénhiányos időszakot jobban átvészeljék.
Az első módszer szerint a szív- és a keringési rendszer az angina pectoris ismert gyógyszereivel módosítható. A szakirodalomból ismeretes, hogy az ACE-inhibitorok az angiotenzin Π-nek a keringési rendszerre kifejtett hatását antagonizálják, és a szivet a vérnyomás csökkentésével és az erek tágításával tehermentesítik [Érti és munkatársai: Europ. J. Clon. Invest., 15,375 (1985)].
A szívvédés második lehetőségét - az iszkémiatolarencia növelése - csak az utóbbi időben gyako10 rolják. Az (I) általános képletű vegyületek a radiokalcium-vizsgálatban jelentős hatást mutatnak. Az ebben a vizsgálatban kifejtett hatás nem zárja ki a AEC-gátlást. A vegyületek azonban a vizsgálat szerint felülmúlják a captopril és enalapril összehasonló lító vegyületeket. Izolált patkány aortán végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek noradrenalin beadásának hatására a sejtközi kalciumszint fokozódását csökkentik, hasonlóképpen a sejtmembránnak káliummal való depolarizálása után a kalcium áramlását is. Ez a hatás azonban független a ARC-gátlástól. A prosztaciklin-anyagcsere befolyásolásának - mint a captopril esetében - sincs itt szerepe.
Valószínűsíthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásspektruma a captopriltól és enalapriltól határozottan különbözik
Szívvédő hatás
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általá30 nos képletű vegyületek és savaddiciós sóik jelentékeny szívvédő hatást mutatnak, amit az alábbiak szerint határoztunk meg.
1. Ismert módon a miokardiális Ca2+-tartalom a mértéke a hipoxiás, illetve a toxikus pirokatechin35 amin-dózisokkal előidézett szívkárosodásnak [Higgins és munkatársai: Mól. Cell. Cardio. 10,427-438 (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol. 242,437-449 (1982): Felckensteín A.: Vortráge dér Erlanger Physiol. Taging 1970. Edit Keidel, Sprin40 ger Verlag, Berlin; Heidelberg; New-York, 1971]. Megfordítva a hipoxiás vagy izoprenalinnal előidézett miokardiális kalciumfelvétel gátlása a mértéke a kalciumantagonisták [Fleckenstein, lásd fent], kalmodulin-inhibitorok [Higgins, lásd fent] és más gyógyszerek, például β-adrenolitikumok [Arndts: Arzneimittelforschung, 25,1279-1284 (1975)] szívvédő hatásának. A szívvédő hatást nem altatott patkányokon határoztuk meg, orális hatóanyagbeadás után, az Arndts (lásd fent) által ismertetett eljárással, és a kísérleti vegyületek hatóerejét mint H50-értéket adjuk meg. Ez az érték annak a dózisnak felel meg, amely a 30 mg/kg s.c. beadott izoprenalinnat előidézett miokardiális radiokalciumfelvételt 50%-ban gátolja. Ebben a kísérletben az alkalmazott vegyületek hatásosabbaknak mutatkoztak, mint a captopril és enalapril kereskedelmi termékek. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázat szemlélteti.
Táblázat
Vegyűlet H50 (mg/kg)
A 0,63
D 1,32
-2HU 200941 Β
Ε 1,10 captopril 1,52 enalapril 1,59
Az A, D és E vegyületek a következők:
A N-[N-(l-L-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Lalanil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-7-L-k arbonsav,
D N-[N-(l-L-karboxi-3-fenil-propil)-L-alanil]4.5.6.7- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-6-Lkarbonsav,
E N-[N-(l-L-karboxi-3-fenil-propi!)-L-alanil]4.5.6.7- tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-6-L-karbons av.
Isémiás Langendorff-szíveken végzett in vitro vagy ex vivő kísérletekben az anyagok, például a fenti A vegyület reperfúzió után a szabályos összehúzódások újbóli fellépésének idejét megrövidítik. Ebből következik a vegyületek védőhatása hipoxia és isémia esetében bekövetkező szívkárosodásokra. Ezekben a kísérletekben a captopril és az enalapril lényegesen gyengébben hatnak.
2. Egy másik kísérletben a vegyületeknek a Ca -áramlásra gyakorolt hatását és mechanizmusát határoztuk meg:
a Ca2+-kiáramlás vizsgálatát C. van Breemen, P. Aarsonson, R.Loutzenheiser és K. Meisheri [Chest 78, 157S-165S (1980)] és R.Casteels és
S.G.Droogman [J.Physiol. 377.263-279 (1981)] eljárása szerint végeztük. A Ca -kiáramlással egy receptorstimulációra bekövetkező sejten belüli Ca -felszabadulást mértük. Ezzel az eljárással a receptor által közvetített hatás mértéke kvantitative meghatározható. ,
Nyulak aortáján végzett Ca+-kiáramlási kísérletek azt mutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek a káliumionok és noradrenalin által stimuált Ca2+-kiáramlást gátolják.
A fenti A vegyülettel (N-[N-(l-L-ctoxi-karboniI3-fenil-propil)-L-alanil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2 ,3-c]piridm-7-L-karbonsav) végzett kísérletek a következő eredményeket adták:
a ÍO'5 mól/liter noradrenalinnal stimuált Ca2+kiáramlást az A vegyület 10 \ 10'5 és 10-4 mól/liter koncentrációkban 25, 24 és 30%-kal gátolja. Ez alapjában véve csak részleges gátlásra utal. A K + depolarizációval előidézett Ca+-beáramlást az A vegyület 10'5 mól/liter koncentrációban 38%-kal gátolja.
Az angiotenzin I átalakító enzimre gyakorolt befolyás ebben a kísérletben nem játszik szerepet.
Ez azt jelenti, hogy ezeknek a vegyületeknek a szívvédő hatása még szimpatikusgátlással is interpretálható.
A noradrenalin-stimuláció részleges korlátozása a szimpatikus aktivitás döntő modulálást reprezentálja. A depolarizációval előidézett Ca-beáramlás gátlása is sejtvédő hatású a szíven.
Agyvédő hatás
Fentieken kívül a vegyületek jelentékeny ZNShatást is kifejtenek. Utalások mutatkoztak agyvédő tulajdonságokra és a mnestikus (emlékezési) funkciókra gyakorolt előnyös hatásokra is, amelyek a következőképpen határozhatók meg:
1. Hipoxia-tolarencia, vagyis az állatok túlélési képességének a vizsgálata zárt kamrákban.
Eljárás: plexiüvegből készített, átlátszó, fedéllel zárható, 28 x 40 x 20 cm-es, 22,4 liter összes térfogatú kamrát két részre osztunk és mindkettőbe 10 hím vagy 10 nőstény egeret (ChbLNMRI, 20-25 g testsúlyúak) helyezünk. A kamrát 96,5% nitrogént és 3,5% oxigént tartalmazó gázkeverékkel átáramoltatjuk, az áramlási térfogat 12 liter/perc.
A két csoport egyike kísérleti anyagot kap, a másik oldószert (0,5%-os tilóz), amit a kísérlet elvégzése előtt 24 órával, 16 órával és 30 perccel orálisan adunk be. A kamra átáramoltatásának megkezdése után kb. 6-7 perccel elpusztulnak az első állatok. A kísérletet akkor fejezzük be, amikor a kontrollcsoportban már csak 2-3 állat ad életjelt. Anélkül, hogy az állatokhoz nyúlnánk 15 percig várunk, majd az életben maradt állatok számát a kamra mindkét felében végérvényesen megállapítjuk. A két csoport túlélő állataiban mutatkozó különbség statisztikus szignifikanciája az „Exakt Test von Rscher für 2x2 Feldertafeln eljárással állapítható meg. Az (I) általános képletű vegyületek a túlélő állatok számát statisztikusan szignifikánsan növelik.
2. Szkopolamin-teszt
Eljárás: a kolinerg-muszkarin antagonista szkopolamin embereknél és állatoknál átmeneti zavart idézető a rövid időre vonatkozó emlékezőképesség és a hosszú időre vonatkozó emlékezőképesség tartamainak átmenetében. Az egészséges kísérleti személyeknél szkopolaminnal klinikailag is kiváltható emlékezési zavarok kifejezési formájukban a szervi agyi szindrómában szenvedő betegek pszichopatológiai elváltozásaihoz hasonlóak [Draschman és Leawitt, 1974], A szkopolamin-tesztet 10 darab hím, nem koplaltatok, naiv egérből (ChbI:NMRU, 35 g testsúlyúak) álló csoportokon vizsgáltuk passzív elkerülést reakció segítségével. A kísérleti berendezés egy ún. „Skinner Box (30x26.29 cm), amely elektrifikálható rácsos padlóval és az egyik oldalfalán műanyag-dobogóval (5x5 cm) van felszerelve. Az állatokat egyenként helyezzük a kamrába, harminc másodperc tájékozódási idő után kb. 0,8 mA erősségű rövid, megszakított áramütéseket gyakorolunk a kamra rácsos padlójára, amíg az állat megtanulja, hogy a műanyag-dobogó felkeresése és az azon való tartózkodás az áramütés ellen biztonságot nyújt. Azokat az állatokat, amelyek ezt 120 mp alatt nem tanulják meg, tovább nem használjuk. A többi egeret közvetlenül a passzív elkerülést reakció elsajátítása után három csoportba osztjuk (10 egér csoportonként). Az egyik csoport 0,6 mg/kg s.c. szkopolamin-hidrogénbromidot és orálisan oldószert (0,5%-os tilóz) kap; a másik csoport szkopolamin-hidrogénbromidot, valamint a vizsgálandó anyagot per os, 0,5%-os tilózban; és a harmadik csoport csupán 0,5%-os tilózt per os. Ezeknek az anyagoknak a beadása után 1 órával minden állatot egyenként a dobogóra helyezünk, hogy megvizsgáljuk emlékszik-e a megtanult elkerülést reakcióra. A kritérium annak megállapítása, hogy az egér legalább 60 másodpercig a dobogón marad (igenlő válasz) vagy nem (nemleges válasz).
-3HU 200941 Β
Az állatoknak körülbelül 75%-a, amelyeket kizárólag 0,5%-os tilózzal kezeltünk a végsó vizsgálatnál több mint 60 másodpercig a dobogón marad; ez olyan eredmény, amely a megtanult tapasztalatra való jó emlékezőképesség kifejezéseként értelmezhető. Szkopolamin és tilóz beadása után az állatoknak átlagosan körülbelül 25%-a marad a dobogón: ez a szkopolamin beadását követően az emlékezőképesség jelentékeny csökkenését mutatja. Az (I) általános képletű vegyületek a szkopolamin hatását statisztikusan szignifikánsan antagonizálják. így például a fenti vegyület, az N-[N-(l-L-etoxi-kabonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-4,5,6,7-tetrahidrotien o2,3-c]piridin-7-L-karbonsav 0,1 mg/kg p.o. feletti dózisban (elsősorban 0,5 mg/kg p.o. feletti dózisban) hatásos. Ezzel ellentétben a captopril 10 és 30 mg/kg p.o. dózisokban és az enalapril 5 mg/kg p.o. dózisban hatástalan.
A fenti vegyületek az új javallatokra alkalmazhatók magukban vagy más találmány szerinti hatóanyagokkal kombinálva, adott esetben más, farmakológiásan aktív hatóanyagokkal, például magas vérnyomás elleni anyagokkal kombinálva. A beadás történhetik parenterálisan vagy előnyösen orálisan. Kiváltképpen megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, porok, stb. A vegyületek hatásos dózisa orális beadásnál 5-100 mg, előnyösen 10-50 mg/nap.
Terápiás felhasználásra az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti töltő- vagy hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, a szétesét elősegítő, síkositó, sűrítő vagy hígító szerekkel keverjük.
Gyógyszerészeti készítményformákként számításba vehetők például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, meulziók vagy diszpergálható porok, emellett ezekhez kívánt esetben további ismert hatóanyagokat, például szaluretikumokat, diuretikumokat és/vagy hipertónia elleni szereket adhatunk.
A fenti vegyületek a nyilvánosságra hozott 116 842 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Példák gyógyszerkészítményekre Drazsék drazsémag tartalma:
hatóanyag | 10,0 mg |
tejcukor | 60,0 mg |
kukoricakeményitő | 35,0 mg |
zselatin | 3,0 mg |
magnézium-sztearát | 2,0 mg |
Előállítási eljárás: | 110,0 mg |
A hatóanyagot elkeverjük a tejcukorral és a kukoricakeményítővel, és ezt a keveréket 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 40 ’C-on megszárítjuk és mégegyszer megszitáljuk. Az így kapott granulátumot elkeverjük a magnézium-sztearáttal és a keveréket préseljük. Az így készített magokat a szokásos módon bevonattal látjuk el, amit cukor, titán-dioxid, talkum és gumiarábikum vizes szuszpenziója segítségével viszünk fel. A kész drazsékat mégviasszal polírozzuk.
Tabletták
Összetétel:
hatóanyag | 10,0 mg |
tejcukor | 70,0 mg |
kukoricakeményítő | 50,0 mg |
oldható keményítő | 7,0 mg |
magnézium-sztearát | 3,0 mg 140,0 mg |
Előállítás:
A hatóanyagot és a magnézium-sztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot megszárítjuk és a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alaposan elkeveijük. A keverékből azután 230 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Injekcióoldatok
Összetétel:
hatóanyag 5,0 mg etanolamin 60,0 mg nátrium-klorid 20,0 mg desztillált víz 2 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat elegendő mennyiségű desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot szükséges mennyiségű vízzel a kívánt koncentrációra beállítjuk. Az oldatot megszűrjük és aszeptikus körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Minden egyes ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
Kapszulák
Összetétel:
hatóanyag 10,0 mg tejcukor 250,0 mg kukoricakeményítő 40,0 mg talkum 10,0 mg
310 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt előbb mixerben, majd őrlőberendezésben összekeverjük. A keveréket mégegyszer a mixerbe tesszük, a talkummal alaposan elkeverjük és gépi úton kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Kúpok
Összetétel:
hatóanyag | 0,1 g |
kakaóvaj (op.36-37 ’C) | 1,6 g |
karnaubaviasz | 0,1 g 1,8 g |
Előállítási eljárás:
A kakaóvajat és a karnaubaviaszt megolvasztjuk, alaposan elkeverjük és 45 ’C-ra lehűtjük. Ebbe a masszába keverjük a finoman elporított hatóanyagot. Ezután a keveréket kissé előhűtött, megfelelő
-4HU 200941 Β nagyságú kúpformákba öntjük és hagyjuk lehűlni. A példákban hatóanyagokként a fentiekben definiált vegyületeket, előnyösen az A, D vagy E vegyületet használjuk.
Claims (4)
1. igénypont szerinti.
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyögyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját - a képletben a csillaggal jelölt szénatomok L-konfigurációjúak,
R1 fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és az
A gyűrű a piridilcsoporttal együtt 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridil-, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridil- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridil-csoportot alkot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve szívkoszorúér és agyi érrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R1 fenil-etilcsoport, R2 és A az 1. igénypont szerinti.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R2 hidrogénatom vagy etilcsoport, R1 és A az
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-[N-(l-L-etori-karbonil3-fenil-propil)-L-alaniI]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3 ,2-c]piridin-6-L-karbonsavat vagy
N-[N-(l-L-karboxi-3-fenil-propil)-l-aIanil]-4,5 ,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridÍn-6-L-kar bonsavat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873705220 DE3705220A1 (de) | 1987-02-19 | 1987-02-19 | Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47222A HUT47222A (en) | 1989-02-28 |
HU200941B true HU200941B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=6321287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU88783A HU200941B (en) | 1987-02-19 | 1988-02-18 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0279357A2 (hu) |
JP (1) | JPS63222115A (hu) |
KR (1) | KR880009648A (hu) |
DE (1) | DE3705220A1 (hu) |
DK (1) | DK83688A (hu) |
HU (1) | HU200941B (hu) |
ZA (1) | ZA881122B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
-
1987
- 1987-02-19 DE DE19873705220 patent/DE3705220A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-11 EP EP88102013A patent/EP0279357A2/de not_active Withdrawn
- 1988-02-17 KR KR1019880001666A patent/KR880009648A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 ZA ZA881122A patent/ZA881122B/xx unknown
- 1988-02-18 DK DK083688A patent/DK83688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-18 HU HU88783A patent/HU200941B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 JP JP63036454A patent/JPS63222115A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK83688A (da) | 1988-08-20 |
DE3705220A1 (de) | 1988-09-01 |
DK83688D0 (da) | 1988-02-18 |
EP0279357A2 (de) | 1988-08-24 |
HUT47222A (en) | 1989-02-28 |
KR880009648A (ko) | 1988-10-04 |
JPS63222115A (ja) | 1988-09-16 |
ZA881122B (en) | 1989-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU704955B2 (en) | Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
AU635418B2 (en) | Use of baclofen for obtaining medicaments for the treatment of angina pectoris | |
EP1350511B1 (en) | Medicinal compositions containing aspirin | |
PL180465B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL | |
NZ517367A (en) | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flashes | |
US20080076820A1 (en) | Method for treating neurodegeneration | |
US4847253A (en) | Antiparkinson ergoline derivatives | |
US5668114A (en) | NADH and NADPH pharmaceuticals for treating hypertension | |
KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
JP2003534294A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬と抗うつ薬との組合わせ | |
RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
RU2432948C2 (ru) | Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения нарушений кровоснабжения | |
HU200941B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system | |
US5698561A (en) | Medicament for treating or preventing cerebrovascular dementia | |
JP2005532339A (ja) | cGMP刺激性化合物 | |
KR20010105418A (ko) | 기분 장애 치료용 오사네턴트 | |
EP0071563B1 (en) | Trans-dihyldrolisuride antipsychotic | |
KR20010110798A (ko) | 신경퇴화의 치료방법 | |
SK278918B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t | |
WO1996033723A2 (en) | Use of benzamide derivatives for treating and/or preventing meniere's syndrome and motion sickness | |
US4225605A (en) | Ergolene or ergoline compounds for treating congestive heart failure | |
US4152435A (en) | Compositions and methods to treat hypertension comprising a pyridazine and N-amidino-2-(2,6-dichlorophenyl) acetamide | |
JP2006528155A (ja) | 3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の、ヒト男性患者の抗不整脈事象治療及び/又は予防のための使用 | |
US5182285A (en) | Cell-protective composition for preventing or treating of peptic ulcer | |
US4086342A (en) | 6-(1-Piperazinyl)morphanthridine as a sleep inducing or prolonging agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |