HU200603B - Process for producing substituted quinoxalinyl-imidazolidin-2,4-diones and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted quinoxalinyl-imidazolidin-2,4-diones and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU200603B HU200603B HU882087A HU208788A HU200603B HU 200603 B HU200603 B HU 200603B HU 882087 A HU882087 A HU 882087A HU 208788 A HU208788 A HU 208788A HU 200603 B HU200603 B HU 200603B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- phenyl
- imidazolidinedione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szubsztituált kinoxalil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A Diabetes mellitus gyógyításánál mindeddig lényegében olyan anyagokat alkalmaztak, amelyek a vércukorszintet és az inzulintükröt normalizálják.
Újabban a krónikus diabetikus károk és utókomplikációk befolyásolására alkalmas vegyületeket használnak. Ezekhez tartozik a diabetikus neuropátia, a mikroangiopátria, elsődlegesen a retinabetegség és a vesebaj, valamint a hályogképződés. Az újabb kutatások eredményeképpen az aldóz-reduktázt enzim inhibitorait lehet ilyen betegségek kezelésére alkalmazni. Az eddig ismert legerősebben ható aldóz-reduktázt inhibitorok közé tartoznak a spiro-kapcsolású imidazolidin-dionok (P. E Kador, J. H. Konoshita és N.
E. Sharpless, J. Med. Chem. 28, 1985, 841).
Meglepő módon azt találtuk, hogy megfelelő szubsztituált kinoxalil-imidazolidin-dionok erősen gátolják az aldóz-reduktázt és ezáltal krónikus cukorbetegségek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerint (I) általános képletű 5-kinoxalil-imidazolidin-2,4-dionokat és fiziológiailag elfogadható sóikat állítjuk elő - ahol
- a kinoxalil gyűrűrendszer a 2’, 3’, 5’, 6’, 7’ vagy 8’ helyzeteken keresztül kapcsolódik az imidazolidin-dionnal,
R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-5 halogénatomot tartalmazó halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino- vagy hidroxilcsoport:
R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furilvagy tienilcsoport;
R5 1-5 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoport,
R3 és R5 vagy R4 és R5 abban az esetben, ha az A gyűrű szubsztituált az imidazolidin-dionnal, akkor együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képezhet, vagy R3 és R4 abban az esetben, ha a B gyűrű szubsztituált az imidazolidin-dionnal, akkor együtt -(CH2)m-csoportot képezhet, ahol m értéke 3, 4 vagy 5.
Ha az imidazolidin-dion-gyűrű az A gyűrűvel kapcsolódik, akkor R3 és R4 közül az egyiket pótolja.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek - ahol
i) a kinoxalin-gyűrűrendszer a 2’ vagy 3’ helyzetekben kapcsolódik a imidazolidin-dion-gyűrűhöz, és R1 és R2 a 6’ illetve a 7’ helyzetekben van és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-5 halogénatomos halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino- vagy hidroxilcsoport, és R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furil-, tienilcsoportot jelent, és R5 jelentése fenilcsoport vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R5 illetve R4 és R5 együtt adott esetben két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képez, ii) a kinoxalin-rendszer az 5’, 6’ vagy 7’ helyzetekben kapcsolódik az imidazolidin-dionhoz, és
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenilcsoport, tienil- vagy furilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 -(CH2)m-csoportot képez - ahol m értéke 3, 4 vagy 5, valamint előnyösek ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisos sói is.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - ahol
- a kinoxalin-gyűrűrendszer i) esetben a 2’ vagy 3’ helyzetben, vagy ii) esetben a 6’ vagy 7’ helyzetben kapcsolódik az imidazolidin-dion-részszerkezethez;
- az i) esetben az R1 és R2 szubsztituens a 6’ vagy 7’ helyzetben van és jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratotn, trifluoimetil-, amino- vagy hidroxilcsoport, és R3 vagy R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy metilcsoport, vagy R3 és R5 vagy R4 és R5 együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képez, úgy hogy egy annellált hattagú gyűrű keletkezik;
- és ii) esetben az R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furil- vagy tienilcsoport, R* jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport vagy metilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt -(CH2)4-csoportot képez, úgy hogy a kinolin-gyűrűhöz annellált 6-tagú gyűrű keletkezik.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag inaktív vagy enantiomer tiszta formában fordulhatnak elő.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti cianiddal, előnyösen alkáli- és alkáliföldfém-cianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatunk, vagy
b) egy (IH) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 és R5 jelentése a fenti - benzilaminnal (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet cianiddal, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém-cianiddal és ammónium-karbonáttal (V) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és a kapott vegyületet katalizátor jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ezt követően egy (VH) általános képletű dikarbonil-vegyülettel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk - ahol R* jelentése hidrogénatom, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és az imidazolidin-dion-gyűrű a kinoxalin 6-os helyzetéhez kapcsolódik, és a kapott terméket kívánt esetben bázissal fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
Az a) eljárás szerinti szintézisnél előnyösen atmoszférikus nyomáson vagy autoklávban 50-160 ’C közötti hőmérsékleten és 1-80 óra közötti reakcióidő alatt dolgozunk.
Bár a reagensek egymáshoz viszonyított mennyisége bizonyos határokon belül változtatható, előnyösen legalább egy kis feleslegben használjuk a cián időt és az ammónium-karbonátot a karbonil-komponensre vonatkoztatva, hogy jó termelést érjünk el.
A (II) általános képletű karbonil-vegyületet célszerűen alkalmas oldószerekben, például éterekben,
HU 200603 Β például dioxánban vagy dimetoxi-etánban; alkoholokban, például etanolban, metanolban vagy metoxi-etanolban; vagy ezen oldószerek vízzel készített elegyében reagáltatjuk 1,5-3 ekvivalens cianid felesleggel és 2-5 ekvivalens ammónium-karbonát felesleggel.
A (Π) általános képletű karbonil-kinoxalinokat, amennyiben az irodalomban nem szerepelnek, lásd például J. Francis és társai, Biochem. J. 63, (1956), 455, megfelelően szubsztituált fenilén-diaminok 1,2-dikarbonil-vegyületekkel, 1,2,3-trikarbonil-vegyületekkel vagy ezek szintézis ekvivalenseivel kondenzálva állíthatjuk elő.
A b) eljárás bizonyos esetekben kedvezőbb lehet az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ez abból áll, hogy először az ismert (ΙΠ) általános képletű vegyületböl (lásd például F. Mayer és társai, Chem. Bér. 56, 1932,1295) felépítjük az imidazolidin-gyűrűrendszert, majd ezt követően megfelelő (VII) általános képletű dikarbonil-komponenssel, például hexán-3,4-dionnal kinoxalinná kondenzáljuk.
A farmakológiailag elfogadható sók előállításához szükséges bázisok olyanok, amelyek savas imidazolídin-dionnal nem toxikus sókat képeznek. Ehhez a sók kationjainak kell nem-toxikusnak lenni az adagolt dózis felső határán túlmenően. Ilyenek a nátrium-, kálium- és magnéziumionok például.
A sók előállítása például úgy történhet, hogy egy (I) általános képletű imidazolidin-diont a kívánt farmakológiailag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük és a kapott oldatot előnyösen csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és aldóz-reduktáz inhibitorokként a gyógyászatban a krónikus diabetikus komplikációk megakadályozására alkalmazhatók. Ilyenek például a szürkehályog, a retinabetegségek, a perifériás neuropátia, a vesebaj, a mikroangioapátia és a késleltetett szaruhártya hámújraképződés [P. F. Kador és társai, J. Med. Chem. 28, (1985), 841],
Az anyagok igen jó aldóz-reduktáz gátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerint előállított vegyületek hatását krónikus diabetikus komplikációk kezelésére úgy határozzuk meg, hogy az alábbi biológiai és/vagy farmakológiai tesztek egyikét vagy ezekből többet milyen sikerrel elégítenek ki:
1. Elválasztott aldóz-reduktált enzim-aktivitásának in vitro gátlása;
2. Szorbit-akkumuláció in vitro gátlása eritrocitákban normális vagy sztreptozotocin-diabetikus patkányok lencséjében vagy isiászidegében;
3. Sztreptozotocin-diabetikus patkányok megnövelt szorbittükrének csökkentése in vivő;
4. A galaktitképződés megakadályozása vagy gátlása galaktozémiás patkányok vagy kutyák lencséiben;
5. Galaktozémiás és diabetikus patkányok és kutyák hályogképződésének gátlása és lencsehomályosodásának csökkentése;
6. Diabetikus kísérleti állatok idegvezeték sebességének normalizálása;
7. Diabetikus kísérleti állatok alapmembrán-vastagodásának megakadályozása.
A tesztmódszereket lényegében a fenti irodalomban megtalálhatjuk.
Néhány találmány szerint előállított vegyület több tesztben nagyhatásúnak bizonyult.
1. teszt
Enzimaktivitás in vitro gátlása (patkánymájenzim-készítmény)
Az aldóz-reduktáz gátlási értékeket néhány találmány szerint előállított vegyület esetében az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az IC50 (μ/l) a vegyületnek azt a moláris koncentrációját jelöli, amely 50 %-os gátláshoz szükséges.
| 1. táblázat | ||
| Példaszám | IC50 (μ/1) | |
| 2 | 1,2 χ 10'6 | |
| 18 | 2,8 χ ÍO-4 | |
| 19 | 7,3 x 106 | |
| 20 | 3,6 x ÍO 7 | |
| 21 | 1,5 x ÍO’4 | |
| 22 | 4,4 x ÍO4 | |
| 23 | 1,4 x ÍO-5 | |
| 26 | 2,8 x ÍO-4 | |
| 33 | 2,7 x ÍO 9 | |
| 2. teszt | ||
| Szorbit-akkumuláció in vitro gátlása | ||
| (normális patkányok szövete) | ||
| 3 gmól/l koncentrációnál néhány találmány szerint | ||
| előállított vegyületre | a 2. táblázatban állítottuk össze | |
| a gátlási értékeket. | 2. táblázat | |
| Példaszám | Ideg (%) | Eritrociták (%) |
| 2 | -30 | |
| 18 | -39 | -10 |
| 20 | -29 | |
| 21 | -38 | -26 |
| 23 | -65 | -21 |
| 33 | -30 | -26 |
3. teszt
Megemelkedett szorbittükör süllyedése Például a 3. táblázatban felsorolt anyagok orális adagolása tilóz-szuszpenzióban (vízben oldható cellulóz-éter szuszpenziója) sztreptozotocin-diabetikus patkányoknak a kezeletlen kontrollállatokkal összhasonlítva erős csökkenést idéz elő eritrocitákban és az idegszövetben a szoibitakkumulációban.
3. táblázat
Példa szerinti Dózis Szorbittartalom 5 óra múlva vegyület eritrocitákban és idegszövetben
| 2 | 25 mg/kg -57% | -22% |
| 23 | 25 mg/kg -72% | -83% |
| 25 | 25 mg/kg - 66 % | -70% |
HU 200603 Β
Farmakológiai hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületeket és bázisos sóikat gyógyszerként, különösen aldóz-reduktáz gátlására lehet alkalmazni. A találmány szerint tehát (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítunk.
Az új vegyületeket és sóikat fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokkal és segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményként Erre a célra enterálisan (0,5-5) mg/kg naponta, előnyösen 0,5-2,5 mg/kg naponta, vagy parenterálisan 0,005-0,5 mg/kg naponta, előnyösen 0,05-0,25 mg/kg naponta adagolhatók.
A dózist súlyosabb esetekben megnövelhetjük, sok esetben azonban már igen kis dózisok is elegendők.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat helyben is alkalmazhatjuk megfelelő szemcseppként alkalmazható oldat formájában, hogyha szembetegségről van szó.
A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek (I) általános képletű vegyületet vagy sóját fiziológiailag elfogadható hordozóban tartalmazzák és ezeket az elegyeket megfelelő kezelési formává alakítjuk.
Orális adagolásnál az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő segédanyagokkal összekeverjük és szokásos módon alakítjuk például tablettává, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziővá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóként használhatunk például magnézium-karbonátot, tejcukrot vagy kukoricakeményítőt. A tablettáknál az előállítás történhet száraz vagy nedves granulátum formájában. Olajos oldószerként vagy hordozóként növényi vagy ásványi olajokat használhatunk, például napraforgóolajat, olívaolajat vagy paraffinolajat.
Parenterális alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit szerves vagy szerveden bázisokkal, példáid trietanol-aminnal, ciklohexil-aminnal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal összekeverjük és a szokásos anyagokban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Oldószerként intravénás adagolásnál, például vizet vagy fiziológiai konyhasóoldatot használunk, melyeket további adalékokkal, például alkohollal, például propán-diollal vagy glicerinnel, cukoroldatokkal, például glükózzal vagy mannittal készíthető ki.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük:
1. példa
5-(2’,3’-dimetil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
3,67 g (18,3 mmól) 2,3-dimetil-6-acetil-kinoxalin, 1,79 (27,5 mmól) kálium-cianid és 7,05 g (73,3 mmól) ammónium-karbonát 20 ml etanol és víz 3:1 arányú elegyével készített elegyét autoklávban 10 óra hosszat melegítjük 90 ’C-on. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, vízzel hígítjuk és keverés és jeges hűtés közben félig koncentrált sósavval semlegesítjük A kivált szilárd anyagot elválasztjuk, metanol és víz elegyében feloldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, leszívatjuk és bepároljuk. A terméket dietil-éter hozzáadásával kristáyosítjuk ki. O.p.: 198-200 ’C.
2. példa
5-(2’,3’-dietil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
11,9 g (0,05 mól) 2,3-dietil-6-acetil-kinoxalin, 4,90 (0,075 mól) kálium-cianid és 19,2 g (0,20 mól) ammónium-karbonát elegyét 100 ml etanol és víz 3:1 arányú elegyében melegítjük autoklávban 10 óra hosszat 90 ’C-on. Lehűtés után a keletkezett csapadékot kevés vízzel feloldjuk és az alkoholt vákuumban nagyrészt lepároljuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. O.p.: 212-213 ’C.
3. példa
5-(2’,3’-di-n-pentil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolin-2,4-dion
A 2. példa szerint 6-acetil-2,3-di-n-pentil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 153-155 ’C.
4. példa
5-(2’,3’-diizopropil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion)
A 2. példának megfelelően 6-acetil-2,3-diizopropil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 210-212 ’C.
5. példa
5-(2’,3’-dietil-7’-metil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 2. példa analógiájára 6-acetil-2,3-dietil-7-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 228-229 C.
6. példa
5-metil-(r,2’,3’,4’-tetrahidrofenazin-7’-il)-imidazolidin-2,4-dion
A 2. példa szerint 7-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-fenazinből -állítjuk elő. O.p.: 196-202 ’C.
7. példa
5-[2’,3’-(difurán-2”-il)-kinoxalin-6’-il]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 2. példa szerint 6-acetil-2,3-(difiirán-2’-il)-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 265 ’C (bomlik).
8. példa
5- (2’,3’-difenil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
6- acetil-2,3-difenil-kinoxalinból állítjuk elő a 2. példa szerint. O.p.: 316 C (bomlik).
9. példa
5-metil-5-(2’-fenil-kinoxalin-6’-il)-imidazolidin-2,
4-dion
A 2. példa analógiájára 6-acetil-2-fenil-kínoxaIinból állítjuk elő. O.p.: 269-271 ’C.
10. példa
5-(2’,3’-dietil-kinoxalin-5’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 2. példa szerint 5-acetil-2,3-dietil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 216-217 ’C.
11. példa
5-metil-5-(2’ ,3 ’ -pentametilén-kinoxalin-5 ’-il)-imidazolidin-2,4-dion
5-acetil-2,3-pentametilén-kinoxalinból állítjuk elő a 2. példa szerint O.p.: 296-298 ’C.
HU 200603 Β
72. példa
5-(2’,3’-dietil-7’-metil-kinoxalÍn-6’-il)-5-propil-imidazolidin-2,4-dion
A 2. példa szerint 6-butiril-2,3-dÍetü-7-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 217-219 ’C
13. példa
a) 5-metil-5-(2’-tien-2”-il'kinoxalin-6’-il)-imidazolidin-2,4-dion és
b) 5-metil-5-(3’-tien-2”-il-kinoxalm-6’-il)-imidazolidin-2,4-dion
A 2. példa szerint 6-acetil-2/3-tien-2-il-kinoxalinbói állítjuk elő kristályosítás után, és két terméket kapunk. O.p.: 273-274 ’C és 256-258 ’C.
Az egyértelmű izomer meghatározás a rendelkezésre álló spektroszkőpiás módszerekkel ezidejűleg nem lehetséges.
14. példa
5-(2’,3’-dietil-kinoxalin-6’-il)-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion
14.5 g (0,05 mól) 6-benzoil-2,3-dietil-kinoxalin, 4,9 g (0,075 mól) kálium-cianid és 20 g (0,208 mól) ammónium-karbonátot 100 ml etanol és víz 7:3 arányú elegyével autoklávban 15 óra hosszat melegítjük 110 ’C-on. Lehűlés után az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 300 ml 1 n nátronlúgban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, és a vizes oldatot leszűrjük, majd háromszor egyenként 120 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még egyszer kezeljük aktívszénnel és leszűijük. Félig koncentrált sósavval semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot leszívatjuk és vízzel jól átmossuk. Az anyagot etanol és víz elegyéből átkristályositjuk. O.p.: 231-232 ’C.
75. példa
5-(2’,3’-dimetil-kinoxalin-6’-il)-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion
A 15. példa analógiájára 6-benzoil-2,3-dimetil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 267-269 ’C.
16. példa
5-(kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
a) 4-benzilamino-3-nitro-acetofenon
29,9 g (0,15 mól) 4-klőr-3-nitro-acetofenont 90 ml benzilaminban oldunk és kb. 20 percig melegítjük 90 ’C-on. A reakció befejeződése után, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan mutatunk ki, a világosbarna oldatot keverés és jeges hűtés közben félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kivált terméket etil-acetátban felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített konyhaséoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol, víz és dioxán elegyéből átkristályositjuk. O.p.: 103—107 ’C.
b) 5-(4’-benzilamino-3’-nitro-fenil)-5-mettl-imidazolidin-2,4-dion
40.5 g (0,15 mól) 4-benziIamino-3-nitro-acetofenont 170 ml etanol, 60 ml víz, 14,6 g kálium-cianid és 58 g ammónium-karbonát elegyében autoklávban 18 óra hosszat melegítjük 100 ’C-on. Az alkoholt vákuumban túlnyomórészt elpárologtatjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a kivált csapadékról a felülúszót leszívatjuk és vízzel mossuk. A terméket etanol és víz elegyéből aktívszén hozzáadása mellett kristályosítjuk. O.p.: 190-192 ’C.
c) 11,4 g (33,5 mmól) 5-(4’-benzilamino-3’-nitro-fenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion 350 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 7 g palládium/csontszén 5 %-os katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel végéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, metanollal jól átmossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
2,2 g így nyert anyagot 24 ml metanol és dioxán 5:1 arányú elegyében feloldjuk, 1,5 ml 40 %-os vizes glioxál oldattal elegyítjük, és 1 óra hosszat melegítjük 45-50 ’C-on. A reakció befejeződése után (vékonyrétegkromatogramm) az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 1 n nátronlúggal feloldjuk, aktívszénnel kezeljük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített konyhasőoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. O.p.: 126-129 ’C.
77. példa
5-(kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidÍn-2,4-dion
4,9 g (28,5 mmól) 2-acetil-kinoxalin, 3,88 g (60 mmól) kálium-cianid és 13,62 g (0,14 mól) ammónium-karbonát elegyét 60 ml etanol és víz 4:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, és autoklávban 5 óra hosszat keverjük 140 ’C-on. Lehűlés után az elegyet a maradék feloldódásáig vízzel elegyítjük és félig koncentrált sósavval jeges hűtés közben óvatosan pH=5-6-ra savanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. O.p.: 229 ’C.
18. példa
5-(6’,7’-dimetil-kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 17. példa analógiájára 2-acetil-6,7-dimetiI-kinoxalinból 8 óra alatt autoklávban 135 ’C-on állítjuk elő. O.p.: 220 ’C.
79. példa
5-metil-5-(3’,6’,7’-trimetil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-dion-hidrát
Az 17. példa analógiájára 2-acetil-3,6,7-trimetil-kinoxalinből 8 óra alatt 140 ’C-on állítjuk elő autoklávban. O.p.: 145-147 ’C (bomlik).
20. példa
5-(6’,7’-dimetoxi-kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 17. példa analógiájára 2-acetil-6,7-dimetoxi-kinoxalinból 8 óra alatt állítjuk 140 ’C-on és etanol és metil-glikol elegyéből kristályosítjuk át.
O.p.: 290 ’C.
27. példa
5-metil-5-(3’-fenil-kinoxalin-2’-il)-tmidazolidin-2,
4-dion
A 18. példának megfelelően 2-acetil-3-fenil-kinoxalinból állítjuk 12 óra alatt Í40 ’C-on autoklávban.
O.p.: 238 ’C (bomlik).
HU 200603 Β
22. példa
5-metil-5-(3 ’ -metil-kinoxalin-2 ’ -il)-imidazolidin-2,
4-dion g (0,134 mól) 2-acetil-3-metil-kinoxalin, 17,5 g (0,268 mól) kálium-cianid és 64,4 g (0,67 mól) ammónium-karbonát elegyét 445 ml etanol és víz 1:1 arányú elegyében oldjuk, és 72 óra hosszat keverjük 60 “C-on. A reakció befejeződése után jeges hűtés közben óvatosan félig koncentrált sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, keverjük és a keletkezett csapadékot leszívatjuk. Vízzel jól átmossuk, majd a maradékot 1 n nátronlúgban felvesszük és éterrel kirázzuk. Félig koncentrált sósavval mcgsavanyítjuk jeges hűtés közben és ezáltal a terméket felszabadítjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk, etanol vagy metanol és ecetészter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. O.p.: 225-227 ’C.
23. példa
5-metil-5-(3’-metil-6’/7’-trifluormetil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-dion
A 22. példa analógiájára 2-acetil-6/7-trifluormetilkinoxalinbó! állítjuk elő. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 217 ’C-on olvadó terméket kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfia szerint egységes termék. A 6. vagy 7. helyzetben lévő szubsztituensek pontos elrendezését a rendelkezésre álló módszerekkel nem lehet megállapítani jelenleg.
24. példa
5-(6’/7’-fluor-kinoxaIin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 17. példa analógiájára 2-acetil-6/7-fluor-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 221 ’C.
25. példa
5-(6'Π ’-fluor-3 ’ -metil-kinoxalin-2’ -il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 23. példa analógiájára 2-acetil-6/7-fluor-3-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 271 ’C.
26. példa
5-(6’/7 ’-amino-3 ’ -metil-kinoxalin-2 ’ -il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 23. példa szerint 2-acetil-6/7-amino-3’-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 260-263 ’C.
27. példa
5-(6’/7’-hidroxi-3’-metil-kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion
A 23. példának megfelelően 2-acetil-6/7-fenil-szulfoniloxi-3’-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 268271 ’C.
28. példa
Spiro[imidazolidin-2,4-dion-5, Γ -(Γ ,2 ’ ,3 ’ ,4’-tetrahidro-fenazin)]
A 22. példa szerint 1,2,3,4-tetrahidro-fenazin-l-ónból állítjuk elő. O.p.: 295 ’C (bomlik).
29. példa
Sptro[imidazolidÍn-2,4-dÍon-5,r-(3’,3’-dimetil-r, ’ ,3’ ,4’ -tetrahidro-fenazin)]
Az 17. példa szerint állítjuk elő 3,3-dimetil-l,2,3,4tetrahidro-fenazin-1-ónból. O.p.: 281 ’C.
30. példa
Spiro[imidazolidin-2,4-dion-5,1 ’-(8’-fluor-3 ’ ,3’-dimetil- Γ ,2’ ,3 ’ ,4’-tetrahidro-fenazin)]
8-fluor-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-fenazin-1 -on -ból állítjuk elő a 17. példa szerint. O.p.: 292 ’C.
31. példa (-)-5-metiI-5-(3 ’-metii-kinoxalin-2 ’-il)-imidazolidin-2,4-dion g (39 mmól) (± )-5-metil-5-(3’-metil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-diont és 16,8 g (39 mmól) brucin-dihidrátot 75 ml abszolút etanolban feloldunk forráshőmérsékleten. Az oldatot lassan hagyjuk lehűlni. A kikristályosodott brucinsót leszívatjuk, vákuumban szárítjuk, és többször ismételten kb. azonos térfogatú oldószerből lassú hűtés közben átkristályosítjuk, amíg a száraz maradék mennyisége kb. a kiindulási anyag mennyiségének 1/5-1/4-ének meg nem felel. A kapott sót oszlopszűréssel kovasavgélen etil-acetát/metanol 1:1 arányú elegyével hasíthatjuk. Metanol és trietil-amin alkalmazásával visszanyerjük a brucint
A cím szerinti vegyületet frakcionált kristályosítással etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyéből nyeijük. O.p.: 203-204 ’C [<x]d=-52,4 ’C.
32. példa (+)-5-metil-5-(3’-metil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-dion
A 31. példában az első kristályosításból kapott anyalúgot vákuumban megszabadítjuk az oldószertől, a maradékot kb. 50 ml abszolút metanolban melegítjük, az oldatot brucinsó és balraforgató enentiomer oltókristállyal elegyítjük és lassan lehűtjük.
A kikristályosodott sót leszívatjuk és az anyalúgot bepároljuk. Az eljárást addig ismételjük, amíg a száraz maradékot mennyisége a bepárlás után a 32. példa szerint alkalmazott kiindulási anyag kb. 1/51/4-ének felel meg. Ezután a kapott sót a 32. példa szerint hasítjuk. Frakcionált kristályosítással kapjuk a nyers termékből a cím szerinti vegyületet etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével. O.p.: 203-204 ’C, [a]D=+52,5 ’C. Termelés: 30 %.
33. példa
5-metil-5-(3’-metil-kinoxalin-2’-il)-imidazoIidin-2,4-dion kálium sója
0,5 g 22. példa szerint kapott terméket 25 ml absz. etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 1,95 ml (1 ekvivalens) 1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük vízmentes etanollal.
A tiszta oldatot bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 0,5 g (87 %) kálium sót izolálunk, amely bomlás közben 241 ’C-on olvad.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű 5-kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és fiziológiailag elfogadható sóik és optikailag aktív formáik - ahol - a kinoxalinil gyűrűrendszer a 2’,3’,5’,6’,7’ vagy
8’ helyzeteken keresztül kapcsolódik az imidazolidin-dionnal,
R* és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi lesöpört, halogénatom, 1-5 halogénatomot tar-61
HU 200603 Β talmaző halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino- vagy hidroxilcsoport;
R3 & R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furil-, furil- vagy tienilcsoport;
R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R5 vagy R4 és R5 ha az A gyűri! szubsztituált az imidazolidin-dionnal, akkor együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (CH2)3-csoportot képezhet; vagy R3 és R4 ha a B gyűrű szubsztituált az imidazolidin-dionnal akkor együtt -(CH2)m-csoportot képezhet, ahol m értéke
3,4 vagy 5 azzal jellemezve, hogy
a) egy (IB általános képletű karbonil-vegyületet
- ahol R1, R2, R3, R4 és R? jelentése a fenti - egy cianiddal, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém- cianiddal és anunónium-karbonáttal reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására melyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3, R4, Rs a tárgyi kör szerinti, és az imidazolidin-diongyűrű a kinoxalin 6-os helyzetéhez kapcsolódik, egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 és R5 jelentése a fenti
- benzilaminnal egy (IV) általános képletű vegyületté reagáltunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy cianiddal, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém-cianiddal és ammónium-karbonáttal egy (V) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és a kapott vegyületet katalizátor jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ezt egy (VII) általános képletű dikarbonil-vegyülettel reagáltatjuk, és a reakcióterméket kívánt esetben bázissal fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk, vagy optikailag aktív formává alakítjuk reszolválással.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol i) a kinoxdin-gyűrűrendszer a 2’ vagy 3’ helyzetekben kapcsolódik az imidazolidin-dion-gyűriihöz, és Rl és R2 a 6’ illetve a 7’ helyzetekben van és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-5 halogént tartalmazó halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-, aminovagy hidroxilcsoport, és R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furilvagy tienilcsoportot jelent, és R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 illetve
R4 és R5 együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képez; - vagy ii) a kinoxalin-gyűrűrendszer a 5‘, 6’ vagy 7’ helyzetekben kapcsolódik az imidazolidin-dionhoz, és
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, tienil- vagy furilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-1 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 -(CH2)ni-csoportot képez - ahol m értéke 3, 4 vagy 5 és fiziológiailag elfogadható bázisos sóik vagy optikailag aktív formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol
i) a kinoxalin-gyűrűrendszer a 2’ vagy 3’ helyzetben az imidazolidin-dion-szerkezethez kapcsolódik, és Rl és R2 a 6’ és 7’ helyzetben van, és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, trifluoimetil-, amino- vagy hidroxilcsoport, és R3 vagy R4 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy metilcsoport, vagy R3 és R5 vagy R4 és R5 együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képez, vagy ii) a kinoxalin-gyűrűrendszer a 6’ vagy 7’ helyzeten keresztül kapcsolódik az imidazolidin-dion-szerkezethez, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furil- vagy tienilcsoport, R* jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy metilcsoport, vagy R3 és R4 együtt -(CH2)4-csoportot képez és fiziológiailag elfogadható bázisos sóik vagy optikailag aktív formái előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Éjárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R*, R2, R3, R4 és R5 jeletnése az 1. igénypontban megadott - vagy fiziológiailag elfogadható bázisos sóját vagy optikailag aktív formáját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873713872 DE3713872A1 (de) | 1987-04-25 | 1987-04-25 | Substituierte chinoxalyl-imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46909A HUT46909A (en) | 1988-12-28 |
| HU200603B true HU200603B (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=6326284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882087A HU200603B (en) | 1987-04-25 | 1988-04-25 | Process for producing substituted quinoxalinyl-imidazolidin-2,4-diones and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4943576A (hu) |
| EP (1) | EP0288898B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63280080A (hu) |
| KR (1) | KR880012587A (hu) |
| AT (1) | ATE66220T1 (hu) |
| AU (1) | AU600121B2 (hu) |
| DE (2) | DE3713872A1 (hu) |
| DK (1) | DK222588A (hu) |
| GR (1) | GR3002884T3 (hu) |
| HU (1) | HU200603B (hu) |
| IL (1) | IL86169A (hu) |
| NZ (1) | NZ224342A (hu) |
| PH (1) | PH24258A (hu) |
| PT (1) | PT87307B (hu) |
| ZA (1) | ZA882854B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| WO1999042461A1 (en) * | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists |
| US7501416B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinoxaline compounds and methods of using them |
| US8153634B2 (en) | 2008-05-29 | 2012-04-10 | Kowa Company, Ltd. | Carbinol derivatives having cyclic linker |
| CN104995182A (zh) * | 2013-02-07 | 2015-10-21 | 默克专利股份公司 | 被取代的喹喔啉衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3509618A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-04-25 DE DE19873713872 patent/DE3713872A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-21 EP EP88106355A patent/EP0288898B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 DE DE8888106355T patent/DE3864179D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 AT AT88106355T patent/ATE66220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 PT PT87307A patent/PT87307B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 ZA ZA882854A patent/ZA882854B/xx unknown
- 1988-04-22 JP JP63098470A patent/JPS63280080A/ja active Pending
- 1988-04-22 NZ NZ224342A patent/NZ224342A/en unknown
- 1988-04-22 DK DK222588A patent/DK222588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 US US07/184,965 patent/US4943576A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 AU AU15093/88A patent/AU600121B2/en not_active Ceased
- 1988-04-23 KR KR1019880004614A patent/KR880012587A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-25 IL IL86169A patent/IL86169A/xx unknown
- 1988-04-25 PH PH36841A patent/PH24258A/en unknown
- 1988-04-25 HU HU882087A patent/HU200603B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-11 GR GR91401332T patent/GR3002884T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880012587A (ko) | 1988-11-28 |
| HUT46909A (en) | 1988-12-28 |
| GR3002884T3 (en) | 1993-01-25 |
| PT87307A (pt) | 1988-05-01 |
| JPS63280080A (ja) | 1988-11-17 |
| IL86169A0 (en) | 1988-11-15 |
| DK222588D0 (da) | 1988-04-22 |
| AU600121B2 (en) | 1990-08-02 |
| ZA882854B (en) | 1988-12-28 |
| US4943576A (en) | 1990-07-24 |
| DK222588A (da) | 1988-10-26 |
| DE3864179D1 (de) | 1991-09-19 |
| AU1509388A (en) | 1988-10-27 |
| EP0288898B1 (de) | 1991-08-14 |
| PH24258A (en) | 1990-05-04 |
| NZ224342A (en) | 1990-12-21 |
| ATE66220T1 (de) | 1991-08-15 |
| DE3713872A1 (de) | 1988-11-17 |
| EP0288898A1 (de) | 1988-11-02 |
| PT87307B (pt) | 1992-08-31 |
| IL86169A (en) | 1992-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2933441C2 (de) | Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dione und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0172096B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0370901A1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPS6210508B2 (hu) | ||
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DD209833A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen | |
| FR2659656A1 (fr) | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO1997025329A1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| HU200603B (en) | Process for producing substituted quinoxalinyl-imidazolidin-2,4-diones and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| IE49800B1 (en) | Benzimidazolone derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0573754B2 (hu) | ||
| EP0079675A1 (en) | Oxazolidinedione derivatives | |
| EP0638568A1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2831169A1 (fr) | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1874777B1 (fr) | Dérivés de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU191265B (en) | Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones | |
| SK472000A3 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them | |
| CH648295A5 (fr) | Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives. | |
| EP0568540A1 (en) | 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF | |
| SU1556540A3 (ru) | Способ получени производных тиазолидиндиона или их солей с щелочными металлами | |
| WO1983003829A1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |