HU200189B - Process for producing erythromycin lactobionates - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás eritromicin-laktobionát előállítására a laktobionátsavból és eritromicin-bézisból kiindulva. Az előállítási eljárásban az eritromicia-bázisból homogén vizes szuszpenziót állítunk elő, majd ezt kevertetés közben elegyítjük a laktobionsav vizes oldatával, majd a kevertetést addig foly- tatjuk, amíg az elegy szuszpenzió jellege megszűnik. A fenti módon nyert eritromicin-laktobionát oldatot sterilre szűrjük, majd önmagában ismert módszerrel, előnyösen fagyasztva-szárítással vagy porlasztvaszárftással, vízben jól oldódó száraz termékké dolgozzuk fel A leírás terjedelme: 4 oldal, dbra nélkül HU 200189 A -1-

Description

Találmányunk tárgya új eljárás eritromicin-laktobionát előállítására. A találmány tárgya eljárás nagytisztaságú, főként injekciós készítmények előállításában felhasználható eritromicin-laktobionát előállítására.

Több eljárás ismert előttünk eritromicin-aldobionátok előállítására. A 2.176.859 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a szabad eritromicin bázist acetonban oldják fel. Ehhez adják a vizes laktobionsav oldatot Az elegyet kevertetik, majd addig párolják, amíg a keletkezett eritromicin-laktobionát gumiszerű maradék formájában koncentrálódik az edény falán. A gumiszerű maradékot vízben feloldják, majd az oldatot liofilizálják, végül fehér színű amorf port kapnak.

A 4.137.397 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint úgy járnak el, hogy a laktobionsav valamely sóját előnyösen nátrium sóját (monohidrát formájában), vagy lítium sóját (trihidrát formájában) hozzák reakcióba eritromicin-bázissaL Az eritromicin-maltobionát előállítása során a lítium-maltiobionátot vízben feloldják, majd kationcserélő gyantán eltávolítják abból a szabad maltobion savat Ezt követően eritromicin-bázist oldanak fel etanolban és az ily módon készített két oldatot összevegyítik. Mintegy egy órás kevertetést végeznek, az oldatot fagyasztva szárítják, majd végső szárítást foszfor-pentoxid felett vágzik.

A fenti szabadalmi leírás kiviteli példája szerint az összevegyített keveréket csökkentett nyomás alatt mintegy hatod-heted térfogat mennyiségre töményítik, ily módon egy szirupos masszát kapnak. Ehhez a sziruphoz vízmentes nátrium-szulfonátot adnak, majd amegmaradtragadós anyagot vízmentes etanollal mossák. Az oldatot ezt követően újra csökkentett nyomás hatásának teszik ki, majd a betöményített anyagot 10 térfogat százaléknyi jéghideg éter hozzáadásával kicsapják. A csapadékot vízmentes éterrel mossák, majd foszfor-pentoxid fölött szárítják. A kihozatal 80% fölött van.

Ezen szabadalmi leúás következő kiviteli példája szerint a laktobionsav nátrium sóját (monohidrát) vízben feloldják, majd kationcserélő gyantán történő átengedéssel eltávolítják belőle a laktobionsavaL Az eritromicin-bázist etanolban feloldják, majd elegyítik a laktobionát tartalmú oldattal· Ezt követően 16 órán át 40 ’C-on tartják az elegyet, majd csökkentett nyomáson szirup sűrűségűre töményítik, vízmentes nátrium-szulfátot adnak hozzá és további négy órán át állni hagyják azt. A sziruptól ezután szűréssel elválasztják a nátrium-szulfátot, majd a maradékot vízmentes alkohollal mossák. A terméket újra betöményítik, majd jéghideg éterrel kicsapást végeznek. A terméket foszfor-pctoxid fölött szárítják. Ahozam 80/ fölött van.

Mint látható, az ismert eljárások mindegyikében a reagáló komponenseket különböző oldószerekben kell feloldani, majd az acetont vagy az alkoholt el kell távolítani az elegyból· A szerves oldószerek eltávolítása bár csökkentett nyomáson történik, mégis viszonylag hosszú időt vesz igénybe. Az evaporáció sebessége növelhető a hőmérséklet emelésével, de ekkor egyrészt a keletkezett termék, az eritromicin-aldobionát inaktiválódása fokozódik, másrészt magasabb hőmérsékleten az alkohol vagy acélén eltávolí2 tása jelentős biztonsági előírások betartását igényli.

További hátránya az ismert eljárásoknak az, hogy a reakció terméke az evaporáciőt követően gumivagy szirup-szerű állapotban van. Az ilyen típusú anyagok kezelhetősége igen rossz, különösen üzemi szintű megvalósítás esetén.

Biztonságtechnikai megfontolások alapján a porlasztva szárító berendezésekbe szerves oldószert bevinni nem lehet Az ismert technológiák mindegyike alkalmaz szerves oldószert, amit adott esetben további desztillálással el kell távolítani. Ez az aktivitás nagyfokú csökkenéséhez vezet A bepárlást alkalmazó eljárások léptéknövelésével jelentősen megnő a bepárlás időtartama, az tovább rontja az aktivitást

Az ismert eljárások még további hátrányaként említhetjük azt, hogy sok egymást követő lépésből állnak, így az érzékeny eritromicin-laktobionát inaktiválódásának komoly veszélye áll fenn.

Célul tűztük ki olyan eritromicin-laktobionát előállítási eljárás kidolgozását, melyben mellőzhető a szerves oldószerek alkalmazása, lényegesen kevesebb technológiai lépésből áll, melyben elkerülhető a termék többszöri beoldása és oldatban tartása, továbbá nem kell kitenni oldott állapotban a terméket magasabb hőmérséklet, például 60-80 ’C hatásának, illetve amely eljárás nem igényli fokozott biztonságtechnikai megoldások betartását

Eljárásunk kidolgozásánál alapvetően új megközelítési módot alkalmaztunk. Ismert az, hogy az eritromicin-bázis vízben nem, vagy adott esetben csak alig oldódik, viszont az eritromicin-laktobionát vízoldhatósága már jó. Eljárásunk abban a lépésben megegyezik a korábbi eljárásokkal, hogy a felhasználásra kerülő laktobionsavat vízben feloldjuk.

Találmányunk szerinti eljárás azon a meglepő felismerésen alapul· hogy ha a reagáló komponensek alkalmazható oldószerei nem egyeznek meg egymással, akkor nem szükséges mindkét reagáló komponenst oldott formába hozni, hanem elegendő az egyik komponensből a másik komponens oldószerének fehasználásával szuszpenziót kialakítani.

Talámányunk szerinti eljárásban ily módon az újdonság az, miszerint az eritromicin-bázisból nem készítünk szerves oldószeres oldatot, hanem ehelyett vizes szuszpenzióját állítjuk elő.

Mind a laktobionsav oldódásánál, mind az eritromicin-bázis szuszpenzió készítésénél célszerűen olyan desztillált vizet alkalmazunk, mely eleget tesz az injekciókészítés követelményeinek.

A két anyag reagáltatását oly módon végezzük, hogy valamely, keverő berendezést tartalmazó edényben elegyítjük az eritromicin-bázis vizes szuszpenzióját a laktobionsav vizes oldatával. Az elegyítést követően egy hígabb szuszpenzió keletkezik, melyben folyamatos kevertetést végzünk. A kevertetés egyrészt nem teszi lehetővé a szilárd eritromicinbázis részecskék leülepedését, másrészt nagyban szolgálja azt, hogy a részecskék felületéről a laktobionsawal történő reakció következtében az eritromicin-laktobionát termék leoldódjon. A szilárd részecskék így egyre kisebbé válnak és körülbelül egy órás kevertetés után el is tűnnek az oldatból. Célszerű az elegyítést úgy végezni, hogy a laktiobionsav oldatát már eleve kevertetés közben adagoljuk be az eritromicin bázist tartalmazó szuszpenzióba.

-2HU 200189 A

A kevertetés befejeztével az oldat pH-ja 6,9-7,0.

Ezt követően a már kész terméket tartalmazó oldatot steril szűrésnek vetjük alá, előnyösen 0,22 mikron, vagy attól kisebb pórusméretű szűrő felhasználásával.

Az ily módon nyert oldat többféle úton feldolgozható. A feldolgozást célszerűen a szűrést követően rövid időn belül el kell végezni a stabilitási követelmények betartása céljából

A feldolgozási azaz a sziláid hatóanyag kinyeré- 10 sét az oldatból végezhetjük porlasztva szárításos, illetve fagyasztva szárításos technológiával. A vízben vagy vizes oldatokban való jó oldódás a végtermék eritromicin-laktobionát esetében igen lényeges, különösen azokban az esetekben, amikor abból injekciós 15 készítményeket kívánunk előállítani porüveg kiszerelési formában.

A liofilizálás szempontjából igen előnyös a kis térfogatok megválasztása, ilyen esetekben kisebb a rétegvastagság és kisebb az adott helyről szublimáló jég 20 mennyisége. A liofilizálás célszerűen megvalósítható a porüveg kiszerelési egységeknek megfelelő térfogatokban, melyeket úgy állítunk be, hogy a hatóanyagtartalom 100-500 mg, előnyösen 200-400 mg, például 250,300 vagy 350 mg legyen. A liofilizálás 25 aszeptikus körülmények között végzhető, annak befejeztével az üvegeket zárni kell.

Az üvegekben történő liofilizálás az eritromicinlaktobionát esetében önmagában ismert módon flzemileg jól megvalósítható. 30

A találmány szerinti eljárással előállított eritromicin-laktobionát oldatból nemcsak üvegben, hanem hagyományos módszerekkel, például tálcákon is végezhető a liofilizálás. Ekkor úgy járunk el, hogy a sterilre szűrt oldatot fagyasztva szárító berendezés tál- 35 cáira töltjük, és úgy végezzük a liofilizálást, hogy a paraméterek megegyeznek a porüvegben végzett liofilizálás körülményeivel. Az ily módon előállított eritromicin-laktobionát termék célszerűen - többek között porszirup előállítására használható fel. 40

A 2671859 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája szerinti eljárás akúvitás(ug/mg) 420 590 45 tisztaság(%) ismeretlen 87,8

Az adatokból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárásai előállított eritromicin laktobionát jelentősen magasabb mikrobiológiai aktivitást mutat és tisz- 50 tasága is jelentősen meghaladja az oldószeres eljárással előállított eritromicin laktobionát tisztaságát. A találmány szerinti eljárással előállított tennék olvadáspontja: 142-144 ‘C.

Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük, 55 anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.

1. Példa

Kévetővel ellátott üvegedénybe kb. 600 ml injek- 60 cióhoz való desztillált vizet töltünk. Ehhez adagolunk állandó kevertetés mellett 68355 mg eritromicin bázist (melynek víztartalma 5,31% hatóanyagértéke 927 ug/ml). Kb. 5 perces kevertetés után homogén szuszpenziót kapunk. Az eritromicin bázis beadago- 65 lását célszerűen részletekben óvatosan végezzük, hogy megelőzzük az összetapadást 3446,7 mg laktobionsavat kb. 25 ml injekcióhoz való desztillált vízben feloldunk.

A laktobionsav oldatot kevertetés közben beadagoljuk az eritromicin bázis szuszpenzióba, majdabeadagolást követően mintegy 6 percig fenntartjuk akevertetést Végeredményben enyhén opálos oldatot kapunk, mely pH-ja 6,9-7,0.

A fenti módon előállított eritromicin-laktobionát oldathoz annyi desztillált vizet adagolunk, hogy térfogata 100 ml legyen, majd további 10 percig kevertetést végzünk és újra mérjük a pH-t, melynek értékét

6,95-nek találtuk.

A pH mérését követően azonnal szűrjük az oldatot, 0,22 mikron pórusméretű membrán szűrőlap felhasználásával· A steril szűrietet tároló edénybe fogjuk fel és az üvegek töltését is azonnal elkezdjük. Az üvegekbe töltött oldatot haladéktalanul fogyasztjuk. A fogyasztást-38 ’C-on végezzük 2 órán ál· A fogyott oldatot tartalmazó üvegeket szublimátorba helyezzük. A liofilizáló készülék kondenzátor hőmérsékletét -60 ’C-ra, a fűtőlap hőmérsékletét 30 ’-ra állítjuk, ekkor az anyag hőmérséklete -20 ’C. Akamranyomás 10,0 Pa, a szublimáció időtartama 13 óra.

A szublimálást követően utószárításnak vetjük alá az anyagot vákuumben 40 *C-on 3 órán áL A szárítást követően az üvegeket zárjuk.

Op.: 142-144 ’C

A porüveges készítmény minőségi jellemzői:

Víztartalom: 4,4%

Szabad víz (25-77’C): 1,0%

Kötött víz (77-162 ’Q: 3,4%

Mikrobiológiai aktivitás: 590 ug/mg (szárazanyag)

2. Példa

Az eritromicin-laktobionát tartalmú oldatot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy 8,452 g (hatóanyagértéke 739 g) eritromicin bázis szuszpenziót (nedvességtartatom 4,43%) 4,06 g laktobionsav oldatot elegyítünk kevertetés közben, majd 0,22 mikron pórusátmérőjű szűrőn szűrjük. A szűrést követően az oldatot fogyasztva szárító berendezés tálcáiba töltve liofilizálást végzünk. (A tálcákon végzett liofilizálás paraméterei megegyeznek a porüvegek liofilizálásánál alkalmazott paraméterekkel.)

Végeredményben 11,43 g eritromicin-laktobionát szárazanyagot nyerünk, mely eritromicin-bázisban kifejezve 6,74 g hatóanyagnak felel meg.

Kihozatal: 91,24%.

Op.: 142-144 ’C

A készítmény minőségi jellemzői:

Víztartalom: 4,60%

Szabad víz (25-77 ’C): 1,20%

Kötött víz (77-162 ’Q: 3,40% pH érték: 6,60

Mikrobiológiai aktivitás: 590 ig/mg (szárazanyag)

3. Példa

Az 1. példában leírtak szerint előállított eritromicin-laktobionát oldatot porlasztva szárító berendezésbe (NIRO.ANHYDROAPVJOánia) tápláljuk be.

A szárító levegő belépő hőmérsékletét 300 ’C-on tartjuk, ekkor a kilépő levegő hőmérséklete mintegy

-3HU 200189 A ‘C. Az eritromicin-laktobionát óidat betáplálás! sebessége 35 liter óránként.

A készítmény minőségi jellemzői.*

Víztartalom: 4,10%

Szabad víz (25-77 ’C): 0,70%

Kötött víz (77-162 ’C): 3,40% pH érték: 6,65

Mikrobiológiai aktivitás: 580 ug/mg (szárazanyag)

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   Eljárás eritromicin-laktobionát előállítására erittomicin bázisból és laktobionsav vizes oldatából ki5 indulva, áztál jellemezve, hogy az eritronucin-bázisból állandó kevertetés közben szobahőmérsékleten homogén vizes szuszpenziót állítunk elő, majd ezt ke vettetve közben fokozatosan elegyítjük a laktobionsav vizes oldatával és a kevertetést addig folytatjuk,

   10 amíg az elegy szuszpenzió jellege megszűnik, az így nyert eritromicin-laktobionát oldatot sterilre szűrjük és a szűrletet önmagában ismert módszerekkel - előnyösen fagyasztva szárítással vagy porlasztva szárítással - vízben oldódó száraz termékké dolgozzuk fel