HU199869B - Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199869B HU199869B HU881600A HU160088A HU199869B HU 199869 B HU199869 B HU 199869B HU 881600 A HU881600 A HU 881600A HU 160088 A HU160088 A HU 160088A HU 199869 B HU199869 B HU 199869B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- purine
- water
- active ingredient
- formula
- arabinofuranosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány bizonyos 2’-fluor-nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek alkalmasak vírusfertőzések, különösen humán retrovírus által okozott fertőzések megelőzésére és kezeié- 5 sére.
Az AIDS betegségről ismeri, hogy immunoszupresszív vagy immunodestruktív hatása van és gyakran végzetes kimenetelű fertőzések kiváltója lehet. Közelebbről az AIDS okozója a T-sejtek, 10 különösen az <)KT*-felületi markert hordozó helper-indukáló alcsoport fokozatos elpusztulásának.
A Humán Immunodefficiency Vírus-t (HÍV) ÁIDS-betegekből vagy AIDS-t kiváltó tünetek- 15 kel rendelkező betegekből izolálták. A HÍV citopatikus hatású és különösen az OKTT4 markert hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja és most általában az AIDS kórokozójaként ismert.
Mióta felismerték, hogy a HÍV az AIDS kór- 20 okozója, különösen sok javaslat született HlV-ellenes kemoterápiás szerekre, amelyek hatásosak lehetnek AIDS betegségben szenvedők esetében is. így például javasolták a 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (zidovudin) és gyógyászatilag elfogadható 25 származékait humán retrovírus, így az AIDS által kiváltott fertőzések kezelésére (1.961.185. számú európai szabadalmi leírás).
Felismertük, hogy bizonyos (1) általános képletü 2’-fluor-nukleozidok különösen hatásosak 30 HÍV ellenes és ily módon ezen vegyületek előnyösen alkalmazhatók AIDS és AIDS-szel kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére.
Az (I) általános képletben
R jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, előnyö- 35 sen metoxi- vagy etoxi-csoport, vagy 3-6 szénatomos cikioalkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, előnyösen ciklopropil-amino-csoport.
Azon (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxil- vagy ami- 40 nocsoport vagy hidrogénatom, ismertek (J. A. Montgomery és társai: 3. Med. Chem., 1986, 26, 2389-92). Azon (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, a 86114412. számú európai szabadalmi be- 45 jelentésben vannak leírva.
Az (I) általános képletü vegyületek új vegyületek.
Különösen előnyösek a következő vegyületek
- 2-amino-ó-(ciklopropiI-amino)-9-(2-dez- 50 oxi-2-fluor-0-D-arabinofuranozil)-9H-punn,
- 2-amino-9-(2-dezoxÍ-2-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-9H-purin„
- 2-amino-9- (2-dezoxi-2-fl uor-/?- D-arabinofuranozíl)-6-metoxi-9H-purin, 55
- 2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-0-D-arabÍnofuranozil)-6-etoxi-9H-purin.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek alkalmasak a gyógyászatban való felhasználásra, különösen víru- 60 sok, közelebbről humán retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. Ilyen retrovírusok például a következők: humán retrovírusok, így például a HÍV, HÍV-2 és a humán T-sejt limfotropikus vírus (HTLV), így például a 65
HTLV-I vagy a HTLV-IV. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen alkalmasak az AIDS és AIDS-szel társult klinikai tünetek, így például AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progresszíve általánosított limfadenopátia (PGL), AIDS-szel kapcsolatos neuralgiai tünetek, így például multiplex selerosis vagy trópusi parapanesis, anti-HÍV antitest-pozitív és HIV-pozitív tünetek, Kapóst szarkóma és trombocitopenia purpura kezelésére, alkalmasak továbbá psoriasis megelőzésére és kezelésére is.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más egyéb ismert gyógyhatású anyaggal együttesen is alkalmazhatjuk a fentiekben részletezett vírusfertőzések kezelésére, így például alkalmazhatjuk a következő HlV-ferlőzések kezelésére alkalmas vegyületekkel kombináltan: 3’-azido-3’-dezoxilimidin (zidovudin), más 2’,3’-didezoxi-nukleozidok, így például 2’,3’-didezoxi-citidin-2’,3’-didezoxi-adenozin-2,3-didezoxiinozin, aciklusos nukleozidok, így például
9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanidin (aciklovír), interferonok, így például «-interferon, nukleozid átvitelt gátló anyagok, így például dipiridamol, glukoronidálást gátló anyagok, így például probenicid, valamint immunomodulátorok, így például interleukin II és leukocita makrofág kolónia stimuláló faktorok, és más egyéb a 217.580. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett anyag. Az említett vegyületek adagolása történhet egyidejűleg, akár közös akár külön készítmény formájában vagy eltérő időben így például egymást követően.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (pl. bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (így például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) adagolásra alkalmas készítmények. A legmegfelelőbb adagolási módot az orvos választja meg és függ a beteg állapotától, a fertőzés fajtájától és az adagolni kívánt vegyülettől. A dózis általában
3-120 mg testtömegkilogrammonként naponta előnyösen 6-90 mg, még előnyösebben 15 — 61 mg. A kívánt adagot két, három, négy, öt, hat vagy még több részletben is adagolhatjuk, meghatározott időközönként, amelyek lehetnek egységdózisok, így például 10-1500 mg, előnyösen 20 - 1000 mg, még előnyösebben 50 - 700 mg hatóanyagtartalmú dózisok.
A hatóanyagmennyiséget úgy választjuk meg, hogy a plazmakoncentráció csúcsa 1 — 75 μ mól, még előnyösebben 3-30 μΐηόΐ értéknél legyen. Ezt elérhetjük, ha például intravénás injekciók esetében a hatóanyag mennyisége 0,1-5%, sóoldatban vagy orális adagolás esetében a bolus 1 -100 mg/kg hatóanyagtartalmú. A kívánatos vérszintel folyamatos infúzióval is fenntarthatjuk, amely infúziós készítmény mennyisége 0,01-21
HU 199869 Β — 5 mg/kg/óra vagy szakaszos adagolás esetében 0,4 —15 mg/kg.
Bár az aktív alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmaznak egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal és tetszés szerint más gyógyhatású szerekkel kombinálva. Mindegyik hordozóanyagnak elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel összeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények magukba foglalják azokat, melyek orális, rektáiis, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatók és a gyógyszergyártásban bármilyen ismert módszerekkel előállíthatók. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal történő egyesítésének műveletét. Általában a készítmények az aktív alkotórész folyékony hordozóanyaggal, vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termek formálható.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meghatározott menynyiségét tartalmazza; mint porok vagy granulátumok; vagy mint olaj-vízben folyékony emulziók, vagy víz-olajban folyékony emulziók adagolhatók. Az aktív alkotórész pirula, liktárium vagy paszta formájában is adagolható. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és sűrítők.
A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetők, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórész tetszés szerint kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csúsztatószerekkel inért hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátrium-keményítő glikolát térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív diszpergálószerekkel kezelve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelő gépen, inért folyékony hígítóanyaggal nedvesített porkeverék sajtolásával készíthetők. A tabletták tetszés szerint bevonhatók, és oly módon formálhatók, hogy az aktív alkotórész lassú, vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző arányban hidroxi-propil-metil-ceilulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson.
Szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények az aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban, tartalmazó cukorkák; az aktív alkotórészt inért anyagban, mint zselatinban és glicerinben, vagy cukorban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt arra alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek.
A rektáiis adagolásra alkalmas készítmények mint végbélkúpok adagolhatók, erre alkalmas anyaggal például kakaóvajjal vagy szaliciláttal készülnek.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melyek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivőanyagokat is tartalmaznak.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmények magukba foglalják a vizes és nem-vizes izotónikus steril injekciós oldatokat, melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítmény a választott recipiens vérével izotónikussá teszik, és szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazó vizes és nem-vizes steril szuszpenziókat. A készítmények dózisegységben vagy többszörös dózisban, lezárt edényekben, például ampullákban vagy fiolákban is kiszerelhetők, és fagyasztó-szárítás (liofilizálás) körülményei között tárolható, melyekhez közvetlenül a felhasználás előtt, csak a steril folyékony hordozóanyagot, például vizet kell hozzáadni. Azonnali felhasználásra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírtakhoz hasonló steril porokból, granulátumokból és tablettákból is elkészíthetők.
Előnyös dózis-egység készítmények azok, amelyek az aktív alkotórész napi dózisát vagy egységét az előzőekben megadott napi egységdózist vagy megfelelő részét tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű purinbázist - a képletben B jelentése az (I) általános képletű vegyületben megkívánt purincsoport — vagy annak reakcióképes származékát a kívánt arabinofuranozilcsoportnak a purincsoport 9-es helyzetébe való bevitelére alkalmas szerrel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagokat, valamint a reakciókörülményeket a szakirodalomból, a nukleozidok előállítására ismert eljárások alapján választjuk meg, vagy a következőkben leírt példák szerint járunk el, amelyek azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, azok módosítása — a kívánt (I) általános képletű vegyűletek körén belül — szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. így például a nem-kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében, az egyébként reakcióképes csoportokat védőcsoportokkal láthatjuk el, amelyeket a reakció végbemenetele után eltávolítunk.
A találmány szerinti eljárásnál a megfelelő (III) általános képletű purinbázist vagy annak sóját vagy védett származékát 3’-dezoxi-2’-fluorarabinózzal reagáltatjuk, például a megfelelő pentozil-transzferáló enzim jelenlétében.
A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül részletesebben mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. A hatóanyag megnevezés min-31
HU 199869 Β den esetben az (I) általános képletű vegyületeket jelenti,
1. példa
2-amÍno-6-(ciklopropil-amino)-9-(2-dezoxi-2-fluor-/J-D-arabino-furanozil)-9H-purin
a) 2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-hidroklorid
4,6 g (27,5 mmól) 2-amino-6-klór-purint és
12,5 (220 mmól 8 ekvivalens) ciklopropil-amint 100 ml metanolban 50 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítünk, hozzáadunk 50 ml 2-meloxi-etanolt és a reakciókeveréket további 6 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, a kis mennyiségű nem reagált kiindulási anyagot leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és szilikagélen kromatografáljuk (5-10% metanol tartalmú kloroform). A terméket ezután kétszer metanolból majd egyszer etanolból átkristályositjuk és hidroklorid sóvá alakítjuk, mennyisége 1,45 g (23%), op.: 253-257 ’C.
Elemanalízis a CgHioN6xHClx2,25H2 összegképletű vegyületre:
számított: C: 41,57, H: 5,01, N: 36,35,
Cl: 15,34%, nyert: C: 41,55, H: 5,01, N: 36,28,
Cl: 15,00%.
b) 2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabino-furanozil)-9H-purin
0,5 g (2,2 mmól) 2-amino-6-(ciklopropil-amino)-purin hidrokloridot és 0,5 g (1,9 mmól) 1-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-timint feloldunk 6 ml 5 mmól-os kálium-foszfát pufferban (pH = 7), amely még 0,04 t% kálium-azidot is tartalmaz. Az oldat pH értéke 6,8-re beállítjuk kálium-hidroxid segítségével majd timidin-foszforilázt (16000 l.U.) és purin nukleozid foszforilázt (5500 l.U., T.A. Krenitsky et al., Biochemistry, 20: 3615,1981 és 4.381.444. számú Egyesült Államokbeli szabalmi leírás) adunk hozzá és a reakciókeveréket 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. 20 nap elteltével a keveréket szűrjük, a szűrlethez metanolt adunk, a kiváló proteint szűréssel elválasztjuk. A szűrletet egymást követően AGlX2-hidroxid töltetű oszlopon majd szilikagél töltetű oszlopon tisztítjuk. Az AGlX2-hidroxid töltetű oszlopon az eluálást vízzel, a szilikagél töltetű oszlopon az eluálást először acetonitril/víz = 95/5 eleggyel, majd kloroform/metanol/vfz= 85/15/1,5 eleggyel végezzük. A termék mennyisége liofilizálás után 0,045 g és hidrát formájában képződik.
Elemanalízis a C13H17FN/.O3 x H>O összegképletű vegyületre:
számított: C: 45,61, H: 5,59, N: 24,55%, nyert: C: 45,80, H: 5,54, N: 24,43%.
A termék szerkezetét 'H-NMR spektrummal igazoltuk (adatokat lásd később).
2, példa
2-amiao-9-(2-dezoxi-2-fluor-0-D-arabino-furanozil)-9H-purin
θ.4 8 (2,4 mmól) 2-amino-6-metoxi-purint (előállítása: R. W. Balsiger és J. A. Montgomery: J. Org. Chem., 20: 1573, 1960) és
0,4 g (1,5 mmól) l-(2-dezoxi-2-fluor-/)-D-arabinofuranozil)-timint (C. H. Tann et al., J. Org. Chem., 50: 3647, 1985) 20 ml 5 mmólos kálium-foszfát pufferben (pH= 7) szuszpendálunk, amely még 0,04 t% azidot is tartalmaz. A szuszpenzió pH értékét 7-es értéken tartjuk kálium-hidroxid adagolásával. Ezután a reakciókeverékhez timidin foszforilázt (12000 l.U.) és purin nukleozid foszforilázt (16600 I.U., T.A.
Krenitsky et al., Biochemistry. 20: 3615, 1981 és a 4.381.444. számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás) adagolunk és 37 °C hőmérsékleten keverjük. A 3. napon további 8000 l.U. timidin foszforilázt és 11100 l.U. nukleozid foszforilázt adagolunk. A 15. napon a reakciókeveréket 200 ml-re hígítjuk 5 mmólos kálium-foszfát puffer adagolásával, amely még 0,05% kálium-azidot is tartalmaz. A reakciókeverék pH-ját 7-re beállítjuk kálium-hidroxid adagolásával és még 8000
l.U. timidin foszforilázt és 11100 l.U. purin nukleozid foszforilázt adagolunk hozzá. 20 nap elteltével a reakciókeverék pH-ját ismételten kálium-hidroxiddal 7,2 értékre beállítjuk és 8000
l.U. timidin foszforilázt és 11100 purin nukleozid foszforilázt adagolunk hozzá, majd a 43. napon 0,2 g l-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabino-furanozil)-9H-timint adagolunk. A reakciókeverék pH-ját 10 mmólos H3PO4 adagolásával 6,9-re beállítjuk és 8000 l.U. timidin foszforilázt és 2800 l.U. purin nukleozid foszforilázt adagolunk. A 63. napon a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot jégben és vízben oldjuk, hozzáadunk 2 térfogatrész metanolt a protein kicsapására. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet betöményítjük.
A visszamaradó anyagot vízben feloldjuk és 2,5x8 cm méretű AGlX2-hidroxid töltetű oszlopra adagoljuk, vízzel majd metanol/víz = 1/1 eleggyel átmossuk és a terméket metanol/víz = 9/1 eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyűletet tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kloroform/metanoi/víz = 9/10/0 elegyben oldjuk és 2,5x55 cm méretű szilikagél oszlopra feladjuk. Az oszlopról a terméket kloroform/metanol/ /víz= 90/10/1 eleggyel eluáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, és liofilizálás után 0,021 g cím szerinti vegyűletet nyerünk, amely 0,5 hidrát formájú.
Elemanalízis a C11H14FN5O4O x 5H2O öszszegképletű vegyületre:
számított: C: 42,86, H: 4,90, N: 22,72%, nyert: C: 42,92, H: 4,93, N: 22,61%.
A termék szerkezetét 'H-NMR spektrummal igazoltuk (adatokat lásd később).
3. példa
2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-/3-D-arabino-furanozil)-9H-purin
0,5 g (2,8 mmól) 2-amino-6-etoxi-purint (előállítása: R. W. Balsiger és J.A. Montgomery J. Org. Chem., 25:1573,1960) és 0,5 g (1,9 mmól) l-(2-dezoxi-fluor-/S-D-arabinofuranozil)-timint -4HU 199869 Β (C.H. Tann et al., J. Org. Chem., 50: 3647,1985) 25 ml 5 mmól-os kálium-foszfát pufferban (pH - 7) szuszpendálunk, amely még 0,04 t% kálium-azidot is tartalmaz. Ezután 8000 l.U. timidin-foszforiiázt és 11100 l.U. purin nukleozid foszforiiázt (T.A. Krenitsky, et al., Biochemistry, 20: 3615, 1981 és a 4,381.444. számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) adagolunk és a reakciókeveréket 37 ’C hőmérsékleten keverjük. A 24. napon 8000 l.U. timidin foszforiiázt és 5500 l.U. purin nukleozid foszforiiázt adagolunk. A 49. napon a reakciókeveréket 250 ml-re hígítjuk 5 mmólos kálium-foszfát puffer adagolásával (pH = 7) amely még 0,04 t% kálium-azidot is tartalmaz. A keverék pH értékét kálium-hidroxiddal 7-re beállítjuk majd 12000 l.U. timidin foszforiiázt és 8300 l.U. purin nukleozid foszforiiázt adagolunk. A 79. napon az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot forró vízben oldjuk, két térfogatrész acetonitrilt adagolunk hozzá a protein kicsapására, egy éjszakán át állni hagyjuk majd szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot forró vízben feloldjuk, majd hagyjuk lehűlni 25 ’C-ra. A szuszpenziót ezután szűrjük, a szűrletet 2,5x8 cm méretű AG1X2 hidroxid töltetű oszlopra adagoljuk, vízzel majd metanol/víz = 1/1 eleggyel átmossuk és metanol/víz = 9/1 eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kloroform/metanol/víz = 90/10/1 elegyben oldjuk, és 2,5x55 cm méretű szilikagél töltetű oszlopra adagoljuk. Az eluálást kloroform/ /metanol/víz = 90/10/1 eleggyel végezzük, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, liofilizáljuk, amikoris 0,041 g cím szerinti vegyületet nyerünk 0,4 hidrát-tartalom mellett.
Elemanalízis a C12H16FN5O4 x 0,4H2O öszszegképletű vegyületre:
számított: C: 44,97, H: 5,28, N: 21,85%, nyert: C: 44,97, H: 5,33, N: 21,85%.
A termék szerkezetét 'H-NMR spektrummal igazoltuk (adatokat lásd később).
Előzőekben előállított vegyületek NMR-adatai:
2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabino-furanozil)-9H-purin:
'H-NMR (200 mHz, Me2SO-d6, í): 7,76 (d, IH, H-8, JF8 = 2,5Hz), 7,36 (d, IH, 6-NH, J-4,3Hz), 6,18 vdd, IH, H-Γ, JF1 = 16,9Hz, J = 4,2Hz), 5,89 (m, 3H, 6-NH2 és ÍT-OH), 5,07 (látszólagos dt, IH, H-2’, JF2 = 52,7Hz, J = 3,7Hz), 5,04 (t, IH, 5’-OH, J = 5,7Hz), 4,36 (látszólagos dq, IH, H-3’, JF3 = 18,lHz), 3,79 (látszólagos q, IH, H-4’, J = 4,9Hz), 3,60 (m, 2H, Halfe-5' és Hbéla-5’), 3,03 (m, IH, N-CH), 0,58 (m, 4H, CH2CH2).
2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin:
'H-NMR (200 mHz, Me2SO-d6, í): 7,94 (d, IH, H-8, JF8-2,3Hz), 6,50 (s, 2H, 2-NH2), 6,23 (dd, IH, H-l’, JFi« 15,8Hz, J-4,3Hz),
5,90 (d, IH, 3-OH, J-<8Hz), 5,12 (látszólagos dt, IH, H-2’, JF2- 52-4Hz, J-3,9Hz), 5,03 (látszólagos t, Ili, H-5’, J-5,8Hz), 4,37 (látszólagos dq, IH, H-3’, JF 3-18,0Hz, J-4,4Hz),
3,96 (s, 3H, 6-OCH3), 3,81 (látszólagos q, IH, H-4’, J = 4,8Hz), 3,62 (m, 2H, Halfa-5’ és HM,a-5·).
2-amino-9-(2-dezoxi-2-fluor-/3-D-arabino-furanozil)-6-etoxi-9H-purin:
'H-NMR (300 mHz, Me2SO-d6, 6)·. 7,93 (d, IH, H-8, JF-8-2,2Hz), 6,47 (s, 2H, 2-NH2), 6,22 (dd, IH, H-l’, JF1 = 15,7Hz, J - 4,2Hz), 5,91 (d, IH, 3-OH, J = 4,7Hz), 5,11 (látszólagos dt, IH, H-2’, JF2= 52,7Hz, J-4,0Hz), 5,05 (t, IH, 5’OH, J - 5,6Hz), 4,43 (m, 3H, 6-OCH2 és H - 3’),
3,81 (látszólagos q, IH, H-4’, J = 4,8Hz), 3,61 (m, 2H, Halfa-5’ és Hbéta-5’), 1,35 (t, 3H, CH3, J = 7,04Hz).
4. példa
Tabletta készítmény
A következő A, B és C összetételeknek megfelelő készítményeket úgy állítottuk elő, hogy a* összetevőket homogentzálás után povtdin oldattal nedvesítettük és granuláltuk, majd hozzáad tűk a magnézium-sztearátot és sajtoltuk.
A készítmény__Mg/tabletta
| (a) Hatóanyag | 250 | 150 |
| (b) Laktóz B.P. | 210 | 126 |
| (c) Povidon B.P. (d) Nátrium kémé- | 15 | 9 |
| nyítő glikolát (e) Magnézium- | 20 | 12 |
| -sztearát | 5 | 3 |
| B készítmény | 500 | 300 |
| (a) Hatóanyag | 250 | 150 |
| (b) Laktóz | 150 | 90 |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 36 |
| (d) Povidon B.P. (d) Nátrium kémé- | 15 | 9 |
| nyítő glikolát (f) Magnézium- | 20 | 12 |
| -sztearát | 5 | 3 |
| C. készítmény | 500 | 300 |
| Hatóanyag | 100 | |
| Laktóz | 200 | |
| Keményítő | 50 | |
| Povidon | 5 | |
| Magnézium-sztearát | 4 359 |
A következő D és E összetételeknek megfelelő anyagokat az összetevők elkeverése után közvetlenül sajtoljuk. A laktóz tartalmú E készítmény közvetlenül sajtolható típus.
D készítmény_._mg/tabletta
| Hatóanyag | 250 |
| Előgélesített kémé- | 148 |
| nyítő NF 15 | |
| Magnézium-sztearát | 2 400 |
HU 199869 Β
| E készítmény | |
| Hatóanyag | 250 |
| Laktóz | 150 |
| Avicel | 98 |
| Magnézium-sztearát | 2 500 |
F készítmény (szabályozott felszabadulású készítmény)
A készítményt úgy állítottuk elő, hogy az öszszetevőket granuláltuk a povidon oldattal való nedvesítés után, majd hozzáadtuk a magnéziumsztearátot és sajtoltuk.
mg/tabletta
| (a) Hatóanyag (b) Hidroxi-propil-melil-cellulóz (Metocel | 500 |
| K4M Prémium) | 112 |
| (c) Laktóz B.P. | 53 |
| (d) Povidon B.P. | 28 |
| (e) Magnézium-sztearát | 7 700 |
A hatóanyag felszabadulása kb. 6 —8 óra elteltével kezdődik és kb. 12 óra elteltével válik teljessé.
5. példa
Kapszula készítmény
A összetétel
A készítmény összetétele megfelel az előző példa D készítményének, amelyet kétszeres kemény zselatin kapszulába töltünk. A következő B összetételű készítményt hasonlóképpen készítjük.
B összetétel_mg/kapszula
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Laktóz B.P. (c) Nátrium keményítő | 143 |
| glikolát | 25 |
| (d) Magnézium-sztearát C összetétel | 2 420 |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Makrogol 4000 B.P. | 350 600 |
Az előző C készítményt úgy állítjuk össze, hogy a Makrogol 4000 B.P.-t megolvasztjuk, az olvadékban a hatóanyagot diszpergáljuk, majd kétrészes zselatin kapszulába töltjük.
D összetétel__mg/kapszula
| Hatóanyag | 250 |
| Lecitin | 100 |
| Arakisz olaj | 100 450 |
A D összetételnek megfelelő készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az olajban diszpergáljuk, majd lágy, elasztikus zselatin kapszulába töltjük.
E készítmény (szabályozott felszabadulású kapszula)
Az alábbi összetételű, szabályozott felszabadulású kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy az a, b és c összetevőket extrudáijuk, majd formázzuk, és szárítjuk. A szárított pelletet ezután a szabályozott felszabadulást biztosító (d) anyaggal bevonjuk, majd két részes kemény zselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Mikrokristályos | |
| cellulóz | 125 |
| (c) Lakióz B.P. | 125 |
| (d) Etil-cellulóz | 13 513 |
6. példa
Injekció készítmény
A összetétel
Hatóanyag 0,200 g
Sósav-oldat,
0,1 M pH 4,0-7,0-ig
Nátrium-hidroxid oldat, 0,1 M pH 4,0-7,0-ig
Steril víz 10 ml-ig
A hatóanyagot 35 — 40 ’C hőmérsékleten a megadott vízmennyiség közel teljes egészében feloldjuk, a pH értékét 4-7 értékre sósavval és kívánt mennyiségben nátrium-hidroxiddal beállítjuk, majd a mennyiséget 10 ml-re kiegészítjük, steril, mikroporózus szűrőn, steril 10 ml-es üveg fiolába szűrjük, sterilen lezárjuk és a dugót rögzítjük.
B összetétel
Hatóanyag 0,125 g
Steril, lázkeltŐ anyagtól mentes foszfát puffer, pH = 7 25 ml-ig
7, példa
Intramuszkuláris injekció
Súlyig)
Hatóanyag 0,20
Benzil-alkohol 0,10
Glikoíurol 75 0,45 g
Víz, injekció-célra 3,00 ml-ig
A hatóanyagot a glikofurolban feloldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, majd 3 ml vizet. A kapott keveréket sterilen, mikroporózus szűrőn átszűrjük, steril 3 ml-es üveg fiolába szűrjük és lezárjuk.
8. példa
Szirup készítmény
| Hatóanyag | Súlyig) 0,250 |
| Szorbit-oldat | 1,500 |
| Glicerin | 2,000 |
| Nátrium-benzoát | 0,005 |
| ízanyag, Peach | |
| 17.42.3169 | 0,0125 ml |
| Desztillált víz | 5,00 ml-ig |
A hatóanyagot a glicerin és a víz túlnyomó részében oldjuk, a vizes oldathoz hozzáadjuk a nátrium-benzoátot, majd a szorbit oldatot végül az ízanyagot, a térfogatot desztillált vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük és jól elkeveijük.
Ha a hatóanyag rosszul oldódik, akkor a következő B összetételt alkalmazzuk.
-6HU 199869 Β
| B összetétel | Súly (g) |
| Hatóanyag | 0,250 |
| Szorbit-oldat | 1,500 |
| Glicerin | 0,750 |
| Diszpergálható cellulóz | 0,100 |
| Nátrium-benzoát | 0,005 |
| Izanyag | q.s. |
| Desztillált víz | 5,000-ig |
A szorbit oldatot elkeverjük a glicerinnel és a desztillált víz egy részével, a nátrium-benzoátot a többi vízzel oldjuk, és az előző oldathoz adagoljuk. Ebben az oldatban diszpergáljuk a cellulózt é$ az ízanyagot, majd hozzáadjuk a hatóanyagot, diszpergáljuk és vízzel a kívánt mennyiségre ki-
| egészítjük. | |
| 9. példa Kúp készítmény | mg/kúp |
| Hatóanyag (63M) Kemény zsír, BP (Witepsol H15- | 250 |
| -Dynait NoBel) | 1770 2020 |
’A hatóanyagot olyan poranyagban alkalmazzuk, amelynek legalább 90%-a 63 pm alatti.
A Witepsol H15 egy-ötödrészét gőzzel fűtött edényben max. 45 ’C hőmérsékleten felolvasztjuk, a hatóanyagot 200 pm-es szitán átszűrjük, az olvadt anyaggal jól elkeverjük, egészen addig, amíg finom diszperziót nyerünk. A kapott diszperziót ezután 4°C hőmérsékleten tartjuk, a fennmaradó Witepsol H15-ÖI hozzáadjuk, és a keveréket teljes homogenitásig keverjük. A kapott szuszpenziót ezután 250 pm-es rozsdamentes szitán átengedjük állandó keverés közben és hagyjuk 40 ’C hőmérsékletre lehűlni. 38 - 40 ’C hőmérsékleten 2,02 g mennyiségeket megfelelő 2 ml-es műanyag formába öntünk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.
10. példa
Pesszáriumok mg/pesszárium
Hatóanyag (63 pm) 250
Vízmentes dextróz 380
Burgonya keményítő 363
Magnézium-sztearát 7
1000
A fenti összetevőket homogén keverékké alakítjuk, majd közvetlenül pesszárium formákat sajtolunk belőle.
A sejt-toxicitást a sejtnövekedést-gátló vizsgálat alapján határoztuk meg. 96-lyuk mikrotiterű lemezen Vero-sejt tenyészeteket különböző hígítású hatóanyaggal kezeltünk és naponta meghatároztuk a sejtek csíraképességét párhuzamos tenyészeteken tetrazolium-festék-(MTT) felvétele alapján. A 96. órában a sejtek csíraképességének 50%-os gátláshoz szükséges dózist CCIDso-nel jelöltük. Ez az érték 9-(2-dezoxi-2-fluor-0-D-arabinofuranozil)-guanin esetében 39 pmól.
Vírusellenes hatás
A 9-(2-dezoxi-2-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-guanin HIV-ellenes in vitro hatását H. Mitsuya és munkatársai módszere szerint vizsgáltuk (Proc. Natl. Sci., USA, Vol 82, pp 7096 — 7100,
1985. október). A hatásos dózis 1 pmól.
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű 2’-fluor-nukleozid vegyületek előállítására - a képletben R jelentése 1 — 4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport, vagy 3 —6 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, előnyösen ciklopropil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (111) általános képletű purinbázist - a képletben B jelentése az (I) általános képletű vegyületben megkívánt purincsoport — vagy annak reakcióképes származékát a kívánt arabinofuranozil-csoportnak a purincsoport 9-es helyzetébe való bevitelére alkalmas szerrel reagáltatunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878708050A GB8708050D0 (en) | 1987-04-03 | 1987-04-03 | Therapeutic nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48268A HUT48268A (en) | 1989-05-29 |
| HU199869B true HU199869B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=10615214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881600A HU199869B (en) | 1987-04-03 | 1988-03-31 | Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0285432B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63258891A (hu) |
| KR (1) | KR880012628A (hu) |
| AT (1) | ATE82294T1 (hu) |
| AU (1) | AU1412088A (hu) |
| DE (1) | DE3875769T2 (hu) |
| DK (1) | DK177888A (hu) |
| GB (1) | GB8708050D0 (hu) |
| GR (1) | GR3006366T3 (hu) |
| HU (1) | HU199869B (hu) |
| IL (1) | IL85945A0 (hu) |
| ZA (1) | ZA882344B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5310732A (en) * | 1986-02-03 | 1994-05-10 | The Scripps Research Institute | 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis |
| US5106837A (en) * | 1988-03-16 | 1992-04-21 | The Scripps Research Institute | Adenosine derivatives with therapeutic activity |
| IL86381A0 (en) * | 1987-05-19 | 1988-11-15 | Nippon Kayaku Kk | Oxetanocins and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5214048A (en) * | 1987-05-19 | 1993-05-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocins |
| ATE128141T1 (de) * | 1988-03-16 | 1995-10-15 | Scripps Research Inst | Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate. |
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| KR910007655A (ko) * | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
| US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
| AU1254892A (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-"up" fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
| JPH06321784A (ja) * | 1993-03-18 | 1994-11-22 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 抗ヒト免疫不全ウイルス剤 |
| CA2119315A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-19 | Tsujiaki Hata | Nucleoside derivatives and anti-herpes composition |
| US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
| KR20060095772A (ko) | 2003-10-24 | 2006-09-01 | 야마사 쇼유 가부시키가이샤 | α-１-인산화-２-데옥시-２-플루오로아라비노시드 및２’-데옥시-２’-플루오로-β-Ｄ-아라비노뉴클레오시드의제조법 |
| JP6983814B2 (ja) * | 2016-12-14 | 2021-12-17 | ヤマサ醤油株式会社 | 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体 |
| WO2018181102A1 (ja) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | ヤマサ醤油株式会社 | ヌクレオシド誘導体又はその塩、及びそれを含む医薬組成物 |
| JP7378760B2 (ja) * | 2019-03-14 | 2023-11-14 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 抗ｂ型肝炎ウイルス剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658787A (en) * | 1969-08-04 | 1972-04-25 | Syntex Corp | Halogenated purine nucleosides and derivatives |
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
-
1987
- 1987-04-03 GB GB878708050A patent/GB8708050D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-30 DK DK177888A patent/DK177888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-31 HU HU881600A patent/HU199869B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 DE DE8888302922T patent/DE3875769T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-31 ZA ZA882344A patent/ZA882344B/xx unknown
- 1988-03-31 AT AT88302922T patent/ATE82294T1/de active
- 1988-03-31 IL IL85945A patent/IL85945A0/xx unknown
- 1988-03-31 KR KR1019880003558A patent/KR880012628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-31 EP EP88302922A patent/EP0285432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 JP JP63080186A patent/JPS63258891A/ja active Pending
- 1988-03-31 AU AU14120/88A patent/AU1412088A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-11-26 GR GR920402724T patent/GR3006366T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0285432B1 (en) | 1992-11-11 |
| GR3006366T3 (hu) | 1993-06-21 |
| DK177888A (da) | 1988-10-04 |
| DE3875769D1 (de) | 1992-12-17 |
| HUT48268A (en) | 1989-05-29 |
| IL85945A0 (en) | 1988-09-30 |
| AU1412088A (en) | 1988-10-06 |
| DK177888D0 (da) | 1988-03-30 |
| JPS63258891A (ja) | 1988-10-26 |
| ATE82294T1 (de) | 1992-11-15 |
| KR880012628A (ko) | 1988-11-28 |
| ZA882344B (en) | 1989-12-27 |
| EP0285432A3 (en) | 1990-01-24 |
| DE3875769T2 (de) | 1993-04-08 |
| EP0285432A2 (en) | 1988-10-05 |
| GB8708050D0 (en) | 1987-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| US5559101A (en) | L-ribofuranosyl nucleosides | |
| HU199869B (en) | Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them | |
| EP0707481B1 (en) | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis b (hbv) and anti-hiv agents | |
| DK167377B1 (da) | 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion | |
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| HU202112B (en) | Process for producing medical compositions comprising substituted pyrimidine nucleotide as active ingredient | |
| EP0286425B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0305117B1 (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidine and related compounds for the treatment of adenovirus infections | |
| ITMI950812A1 (it) | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids | |
| HU204839B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against viruses causing immune deficiency | |
| EP0356166B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US4920210A (en) | 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside | |
| EP0361831A1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| GB1578110A (en) | 5 - iodo - 5' - amino - 2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0287215B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0788507A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| DE3854158T2 (de) | Nucleosid-analoge. | |
| WO1988009332A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US5175274A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0072137A1 (en) | Antiviral deoxyuridine compounds | |
| HU201953B (en) | Process for producing new nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0294113A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| CA2203675A1 (en) | L-erythrosyl nucleosides | |
| CA2203672A1 (en) | L-ribofuranosyl nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |