HU199821B - Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199821B HU199821B HU87863A HU86387A HU199821B HU 199821 B HU199821 B HU 199821B HU 87863 A HU87863 A HU 87863A HU 86387 A HU86387 A HU 86387A HU 199821 B HU199821 B HU 199821B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új kinolin- karbonsav-származékok - ahol az (I) képletben
R jelentése klóratom, nitro-, ciano-, -OR21 általános képletű csoport - a képletben
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
-SR22 általános képletű csoport - a képletben
R22 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport- vagy - NR2R3 általános képletű csoport, amelyben
R2 és R3 jelentése egyidejűleg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése etilcsoport; e
Z jelentése (a) általános képletű piperazinocsoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - valamint e vegyületek hidrátjai és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból hasznos antibakteriális hatással rendelkeznek.
Számos kinolon-karbonsav-származékokat írtak le, e vegyületek azonban a kinolongyűrű 8-as helyzetében szubsztituensként legtöbbnyire hidrogén- vagy fluoratomot tartalmaznak. Kevés azoknak a kinolon-karbonsav-származékoknak a száma, amelyek egyéb szubsztituenseket tartalmaznak 8-as helyzetben, továbbá a 8as helyzetű szubsztituenseknek az antibakteriális hatásra gyakorolt befolyását nem vizsgálták eddig.
Kísérleteink során számos különböző szubsztituenst vezettünk be kinolon-karbonsav-származékok 8—as helyzetébe, és azt találtuk, hogy ezekben az esetekben az antibakteriális hatás váratlanul erősebbé válik.
A találmány szerinti vegyületek nemcsak Gramnegatív baktériumok, hanem Gram-pozitív baktériumok és anaerob mikroorganizmusok ellen is hatásosak, s így emberek, állatok, növények fertőzéses megbetegedéseinek a kezelésére antibakteriális szerekként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint az a) reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatjuk elő, ahol R10 jelentése cianocsoport;
R1, Z az (a) általános képletű csoport, és ebben R4 jelentése a fentiekben meghatározott. Az a) reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen nitrálószerrel például salétromsavval és fém-nitráttal (amelyet ekvimoláris vagy fölös mennyiségben alkalmazunk) valamilyen oldószerben, például vízben, kénsavban, ecetsavban, ecetsavanhidridben vagy ezek keverékében -50 °C és 200 ’C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen -20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten egy vagy több órán át nitrálunk. fgy egy (IH’) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az így kapott (ΗΓ) általános képletű vegyületet valamilyen redukálószerrel például fém-hidriddel, átmenetifémmel vagy átmenetifém sójával, előnyösen csontszénre lecsapott palládium, Raney-nikkel vagy platina jelenlétében végzett katalikus hidrogénezéssel oldószerben, például vízben, sósavban, alkoholban, ecetsavban vagy ezek keverékében redukáljuk, így egy (IV) általános képletű vegyülethez jutunk.
Ezután a (IV) általános képletű vegyületet diazotáljuk úgy. hogy savat - például sósavat vagy kénsavat
- tartalmazó vizes oldatához valamilyen salétromsavas sót vagy salétromossav-észtert adunk. Az elkülönített diazóniumsót vagy annak oldatát fém- halogenid vagy fém-cianid - például réz(I)-klorid, réz(n)- klorid, réz(II)-bromid, réz(I)-bromid vagy réz(I)-cianid vizes oldatába öntjük, s így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk. A halogénezést könnyen megvalósíthatjuk úgy, hogy egy (IV’)általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, például acetonitrilben vagy tet10 rahidrofuránban réz(I)-halogeniddel és valamilyen salétromos-savészterrel kezelünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a b) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, ahol Z1 és Z2 jelentése halogénatom;
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport;
T kilépő csoportot jelenti; és
R, R1, Z jelentése a fentiekben meghatározott.
Olyan vegyületek esetében, ahol R jelentése -OR21, 20 - SR22 vagy -NR2R3 általános képletű csoport tehát a (VI) általános képletű vegyületek esetében egy (VH) általános képletű vegyületbŐl indulunk ki, ahol a (VI) és (VH) képletben Hal halogénatomot jelent, R13 jelentése - OR21, -SR22 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, és R, R1, R2, R3 és Z jelentése a fentiekben meghaározott.
Ennek értelmében a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet alkálifém-alkanoláttal, alkálifém30 alkil-tioláttal, alkálifém- hidroxiddal vagy egy HNR2R3 általános képletű aminnal kezelünk [(c) reakcióvázlat].
E reakciót végezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerben. Oldószerként víz, alkoholok, acetonitril, dioxán, dimetil- szulfoxid, dimetil-formamid, benzol vagy ezek keverékei alkalmazhatók.
Közelebbről, célszerű a (VH) általános képletű vegyületet legalább 1 mól (ekvivalens) mennyiségű alkálifém-alkanoláttal, alkálifém-alkil-tioláttal, alkáli40 fém-hidroxiddal, vagy NHR2R3 általános képletű aminnal reagáltatni a fentebb említett oldószerek 150-szeres térfogatú mennyiségében, 1-100 órán át, szobahőmérséklettől 200 ’C-ig terjedő hőmérsékletállományban. Ha alacsony forráspontú oldószert alkal45 mázunk, akkor még előnyösebb a reakciót magasabb hőmérsékleten zárt edényben vérehajtani.
Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savval kezelve gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók. E célra savként szerves vagy szer50 vetlen savak - például sósav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, oxálsav vagy tejsav - alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint hidrátjaik és sóik gyógyszerként a szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Ilyen készítmények például a tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, végbélkúpok, injekciók és szemcseppek, amelyek orális, parenterális, enterális vagy helyi adagolásra alkalmasak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
/. hivatkozás céljára megadott (hivatkozási) példa 1 -Éti 1-6,7-di fluor-1,4-dihidro-8-klór4-oxo-365 -kinolin-karbonsav előállítása
HU 199821 Β
1. lépés
2-(3-Klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-(etil-amino)-akrilsav-etil-észter előállítása
2,36 g 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilsavetil-észter, 2,38 g ortohangyasavas-etil-észter és 2,73 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán ás 120-130 *C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük, majd betöményítjük. így 4,13 g barna, olajszerű terméket kapunk, amelyet 10 ml etanolban oldunk, és hűtés közben 0,8 ml 70 %-os etil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. További 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána 5 ’C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szüljük. így 2,36 g hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, op.: 116-117 ’C.
Elemanalízis a C14H13CIF3NO3 összegképlet alapján:
számított: C 50,09; H 3,90; N 4,17%; kapott: C 50,09; H 3,79; N 4,10%.
2. lépés
6,7-Difluor-1,4-dihidro-1 -etil-8-klór-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása
2,25 g 1. lépésben készült tennék és 0,58 g kálium-fluorid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben 1 órán át 140-160 ’C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és 30 ml jégvízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és éterrel mossuk. így 2,21 g hozammal kapjuk a 2. lépés cím szerinti terméket színtelen tűk alakjában, op.: 192-193 ’C.
Elemanalízis a C14H12CIF2NO3 összegképlet alapján:
számított: C 53,26; H 3,83; N 4,44%; kapott: C 52,84; H 3,70; N 4,42%.
3. lépés
-Etil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-klór-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
2,10 g 2. lépésben készült terméket 5 ml ecetsav, 0,7 ml tömény kénsav és 4 ml víz elegyében 1 órán át 120 ’C hőmérsékletű olajfürdőben keverünk, majd 20 ml jegesvízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és éterrel mossuk. így színtelen prizmák alakjában 1,70 g hozammal kapjuk a 3. lépés, azaz az 1. hivatkozási példa cím szerinti vegyületét, op.: 220-221 ’C.
Elemanalízis a C12H8CIF2NO3 összegképlet alapján:
számított: C 50,11; H 2,80; N 4,87%. kapott: C 50,15; H 2,72; N 4,81%.
2. hivatkozási példa
2-(3-Klór-2,4,5-trifulór-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil-amino)- akrilsav-etil-észter előállítása
3,08 g 3-etoxi-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilsav-etil- észter és 6 ml etanol oldatához 15 perc alatt keverés közben 1,27 g 2,4-difluor-anilin és 4 ml etanol oldatát csepegtetjük, a keverést 30 percig 5 ’C alatti hőmérsékleten folytatjuk, majd a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük. így fehér tűs kristályok alakjában 3,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 129-130 ’C.
Elemanalízis a C18H11CIF5NO3 összegképlet alapján:
számított: C 51,51; H 2,64; N 3,34%. kapott: C 51,72; H 2,52; N 3,36%.
3. hivatkozási példa
6,7-Difluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-8-klór-4-OXO-3- kinolin-karbonsav-etil-észter előállítása
3,13 g 2. hivatkozási példában készült vegyület, 0,50 g nátrium- fluorid és 12 ml vízmentes dimetilformamid elegyét keverés közben 3 órán át 130-140 'C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük A kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és metanolból átkristályositjuk. fgy fehér por alakjában 2,50 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 211-213 ’C.
Elemanalízis a Ci8HioClF4N03Összegképlet alapján:
számított: C 54,08; H 2,52 N 3,50%. kapott: C 54,15; H 2,52; N 3,52%.
1. példa
7-(4-Acetil- 1-piperazinil)-1,4-dihidro- l-etil-6-fluor-8-nitro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása g 1,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3- kinolin-karbonsav (863, 429. számú belga szabadalmi leírás) és 240 ml ecetsav oldatához 80 ml ecetsavanhidridet adunk, és 2 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez további 70 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 0 ’C alatti hőmérsékleten beadagoljuk 25 ml füstölgő salétromsav és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét Ezután a keverést -5 ‘C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, utána a reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, 55 g nátriun-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist, vízzel mossuk, vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 10,91 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga prizmák alakjában, op.: 280-282 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis a C18H19FN4O6 összegképlet alapján: számított: C 53,20; H 4,71; N 13,79%; kapott: C 53,34; H 4,72; N 13,72%.
2. példa
1,4-Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-nitro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil>3- kinolin-karbonsav előállítása
0,2 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)- 1,4-dihidro-1-etil6-fluor-8-nitro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 7 ml 1:4 arányú tömény sósav-etanol elegyében 4,7 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd vákuumban bepároljuk, vizes kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, és az így kapott csapadékot szűrjük. A kiszűrt csapadékot dimetil-formamid és víz elegyébŐl átkristályosítva halványsárga prizmák alakjában 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 261-263,5 ’C (bolmás közben).
Elemanalízis a CióH FN4O5H2O összegképlet alapján:
számított: C 50,26; H 5,01; N 14,65%; kapott: C 50,09; H 4,83; N 14,41%.
3. példa
7-(4-Acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4- oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása g 7-(4-acetil-1-piperazinil)-1,4-dihidro-l-etil-6fluor-8- nitro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 200 ml
HU 199821 Β olyan metanolban szuszpendálunk, amely 2,5 ml tömény sósavat tartalmaz, majd 0,6 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk hozzá, és 2,5 órán át szobahőmérsékleten 2,7 liter hidrogéngáz bevezetése közben környezeti nyomáson keverjük. Szűrés után 5 a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 100 ml jegesvizet adunk, és nátrium- hidrogén-karbonáttal való közömbösítés után kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A mara- 10 dékot acetonitrilből átkristályosítva narancsszínű prizmák alakjában 1,39 g cím szerinti vagyületet kapunk, op.: 244-250 ’C.
Elemanalízis a C18H21FN4O4 összegképlet alapján: számított: C 57,44; H 5,62; N 14,89%; 15 kapott: C 57,26; H 5,59; N 14,89%.
4. példa
8-Amino-1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid előállítá- 20 sa
0,3 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 10 ml 6 n vizes sósavoldattal készült oldatát forró vízfürdőn,
3,5 órán át melegítjük, utána bepároljuk, a maradékhoz 25 15 ml etanolt adunk, és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet sárga prizmák alakjában 0,1 g hozammal kapjuk, op.: 283 ’C (bomlás közben). 30
Elemanalízis a C16H19FN4O3.HCI összegképlet alapján:
számított: C 51,83; H 5,44; N 15,11%; kapott: C 51,59; H 5,52; N 14,90%.
5. példa
7-(4- Acetil-1 -piperazinil)-8-ciano-1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4- oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
0,5 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 3 ml tö- 40 mény sósavval készült oldatához 0,14 g nátrium-nitrit 1 ml vízzel készült oldatát adjuk 0 °C alatti hőmérsékleten, és utána 75 percig keverjük, majd az így kapott oldatot 15 perc alatt 0 ‘C alatti hőmérsékleten 0,25 g réz(I)-cianid, 0,3 g kálium-cianid, 2,2 g nát- 45 rium-karbonát és 10 ml víz elegyéhez csepegtetjük, s utána a keverést ugyenezen a hőmérsékleten másfél órán át folytatjuk. Ekkor 0,17 g kálium- cianidot és 15 ml kloroformot adunk hozzá, és 75 percig szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A kloroformos 50 fázist elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasóóldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, elu- 55 álószerként diklór-metán és matanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 10:10:1 arányú elegyéből átkristályosítva sárga tűk alakjában 0,1 g cím szerinti vagyületet kapunk, op.: 291,5-295 ’C. 60
Elemanalízis a C19H19FN4O4.1/3H2O összegképlet alapján:
számított: C 58,16; H 5,05; N 14.28%; kapott: C 58,18; H 4,81; N 14,00%.
6. példa
8-Ciano-1,4-dihidro- l-etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása mg 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-ciano-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és 1 ml 1 n vizes nátronlűgoldat keverékét vízfürdőben 60 ’C hőmérsékleten 2,5 órán át melegítjük, majd ecetsavval közömbösítjük, és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így halványsárga prizmák alakjában 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 264,5-267 °C (bomlás-közben).
Elemanalízis a C17H17FN4O3.3/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 54,98; H 5,43; N 15,09%; kapott: C 55,10; H 4,99; N 14,65%. Tömegszínkép, m/e: 344 (M+), 345 (M+ + 1).
7. példa
1,4-Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-metoxi-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása
0,35 g nátriumból 20 ml absz. metanollal készült nátrium- metanolált oldat és 0,96 g 1,4-dihidro-1etil-6,8-difluor-4-oxo- 7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav (884 424. számú belga szabadalmi leírás) elegyét zárt edényben 39 órán át 140-150 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 14 ml vizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és az oldatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és diklór-metán és matanol 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így halványsárga prizmák alakjában 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 163-164 °C.
Elemanalízis a C17H20FN3O4.6/5H2O összegképlet alapján:
számított: C 55,04; H 6,09; N 11,33%; kapott: C 55,04; H 5,87; N 11,29%.
8. példa
1,4-Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-hidroxi-4-oxo-7-(l -piperazinil)-3- kinolin-karbonsav előállítása
0,8 g nátriumból 50 ml metanollal előállított nátrium-metanolát oldat és 3,0 g 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-7-(l- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav elegyét zárt edényben keverés közben 58 órán át 140-150 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és a kivált csapadékot szűrjük. Az így kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform, metanol és tömény vizes ammónoaoldat 10:10:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór-metán és metanol 1:5 arányú elegyéből átkristályosítva 0,22 g cím szerinti vagyületet kapunk halványsárga por alakjában, op.: 222 ’C (bomlás közben).
Tömegszínkép, m/e: 335 (M+), 336(M+ + 1).
'H-NMR (D2O-NaOD, δ ppm): 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz, - CH2CH2); 3,0-3,4 (8H, m, piperazin-H); 4,96 (2H, q, J=7,0 Hz, -CH2-CH3); 7,03 (IH, d, J=13 Hz, 5H); 8,23 (IH, s, 2-H).
Emellett 0,49 g 11. példa szerinti vegyületet kapunk.
9. példa
1,4-Dihidro-1 -etil-6-fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)-8-metoxi-4- oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
HU 199821 Β
110 mg l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-8-metoxi-4-oxo7-(1- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, 40 mg nátrium-formiát, 0,7 ml 87 %-os hangyasav és 45 μΐ 37 %-os formaiin elegyét 2 órán át keverés közben 100-120 °C-on tartjuk, majd 1 ml vizet adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 0,7 ml vizet adunk, 1 n nátronlúgoldattal közömbösítjük, és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szilijük, és vizzel mossuk, fgy halványkék prizmák alakjában 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 216-218,5 ’C.
Elemanalízis a C18H22FN3O összegképlet alapján: számított: C 59,50; H 6,10; N 11,56%; kapott: C 59,32; H 6,10; N 11,48%.
10. példa
1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-hidroxi-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása
300 mg l,4-dihidro-l-etil-6-fluor- 8-metoxi-4-oxo7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav és 4 ml ecetsav oldatához 4 ml brómhidrogénsavat adunk, és az elegyet 11 órán át 60-80 °C-on tartjuk keverés közben. Ekkor további 4 ml brómhidrogénsavat adunk hozzá, és ugyanazon a hőmérsékleten 43,5 órán át keverés közben melegítjük. Ezután a reakeióelegy pH- értékét tömény vizes ammóniumoldattal 8-ra állítjuk, és az oldatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz kis adagokban vizet adunk. A kivált csapadékot szűrjük, és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 10:10:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket metanol és dikiór- metán 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva halványzöld prizmák alakjában 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 231,5-239 ’C (bomlás).
Ez a vegyület az IR színkép alapján összehasonlítva a 12. példában készült vegyülettel azonos.
11. példa
1.4- Dihidro-l-etil-8-etoxi-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3- kinolin-kaibonsav előállítása
0,32 g nátriumból és 40 ml absz. etanolból készített nátrium- etanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-7- (l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben 34,5 órán át 140-150 ’C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 10 ml jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónia 10:10:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket metanolból átkristályosítva halványsárga prizmák alakjában 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 189,5-192 ’C.
Elemanalízis a C18H22FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 58,06; H 6,23; N 11,28%; kapott; C 57,87; H 6,17; N 11,11%;
•H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,26, 1,34 (6H, t, J=7,0
Hz, - CH2-CH3); 2,8-3,0 (4H, m, piperazin-H; 3,1-3,3 (4H, m, piperazin-H); 3,88 (2H, q, J=7,0 Hz -CH2CH3; 4,55 (2H, q, J=7,0 Hz, -CH2-CH3); 7,65 (IH, d, J=13,2 Hz, 5-H); 8,36 (IH, s, 2-H).
12. példa
1,4-Dihidro-1 -etü-6-fluor-8-(metil-tio)-4-oxo-7-(1-piperazinil)- 3-kinolin-karbonsav előállítása
2,0 g l,4-dihidro-6,8-difluor-l-etil-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3- kinolin-karbonsav és 70 ml dimetil-formamid elegyéhez 7,8 g 15%- os vizes nátrium-metilmerkaptid oldatot adunk, és a reakcióelegyet 55-60 ’C-on 5,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 40 ml jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szánjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanol és diklór-metán 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így sárga prizmák alakjában 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 202,5-203,5 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis a C17H20FN3O3S.3/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 52,03; H 5,91; N 10,71%; kapott: C 51,89; H 5,68; N 10,57%.
13. példa
1,4-Dihidro-1 -etil-6-fluor-4-óxo-7-(l -piperazinil)-8-(n-propoxi)-3-kinolin-karbonsav előállítása
0,4 g nátriumból és 40 ml n-propanolból készült nátrium-n- propanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4dihidro-1 -etil-4-oxo-7- (1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-hidrátot adunk, és az elegyet zárt edényben keverés közben 13 órán át 130 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes amóniaoldat 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket dikiór- metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva sárga prizmák alakjában 345 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 162,5-165 ’C.
Elemanalízis a C19H24FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 59,06; H 6,52; N 10,87%. kapott: C 59,39; H 6,34; N 10,73%.
14. példa
8-(n-Butoxi)-l ,4-dihidro-l -etil-6-fluor-4-oxo-7-(l -piperazinil)- 3-kinolin-karbonsav előállítása
0,3 g nátriumból és 40 ml n-butanolból készített nátrium-n- butanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-l,4dihidio-1 -etil-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin- karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben keverés közben 20,5 órán át 80-90 ’C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40 ml jégvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóóldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot víztartalmú atanolból átkristályosítva halványsárga, tűs kristályok alakjában 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 190-191,5 ’C.
Elemanalízis a C20H26FN3O4 összegképlet alapján: számítót: C 61,37; H 6,69; N 10,83%; kapott: C 61,45; H 6,85; N 10,69%.
HU 199821 Β
15. példa
8-(szek-Butoxi)-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(1- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása
0,3 g nátriumból és 40 ml szek-butanolból előállított nátrium- szek-butanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-1,4-dihidro-1 -etil-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben
11,5 órán át keverés közben 70-100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml jegesvizet teszünk, ecetsavval közömbösítjük, majd először kloroformmal és utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva fehér por alakjában 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 168-170 ’C.
Elemanalízis a C20H26FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 59,99; H 6,80; N 10,49%; kapott: C 60,27; H 6,83; N 10,41%.
16. példa
8-(Izobutoxi)-1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)- 3-kinolin-karbonsav előállítása
0,3 g nátriumból és 40 ml izobutanolból előállított nátrium- izobutanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-1,4dihidro-l-etil-4-oxo- 7-(l-piperazinil)-3-kinolin- karbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben, keverés közben 6,5 órán át 80-100 °C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40 ml jegesvizet adunk, ecetsavval demlegesítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bépároljuk. Az így kapott maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva fehér por alakjában 0,58 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 187-190 ’C.
Elemanalízis a C20H26FN3O4.I/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 59,99; H 6,80; N 10,49%; kapott: C 60,02; H 6,55; N 10,76%.
17. példa
8-(terc-Butoxi)-l,4-dihidro-l-etil-6-fluor-4-oxo-7-(1- piperazinil)-3-kinolin-karbonsav előállítása
0,3 g nátriumból és 40 ml terc-butanolból előállított nátrium- terc-butanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor1,4-dihidro-1 -etil-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat adunk, és az elegyet zárt edényben keverés közben 13 órán át 80-90 °C-on tartjuk, utána vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml jegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóóldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór- metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva sárgásfehér por alakjában 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk, bomláspont300 °C.
18. példa
1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-8-izopropoxi-3-kinolin-karbonsav előállítására
0,3 g nátriumból és 40 ml izopropanolból előállított nátrium- izopropanolát oldathoz 1,0 g 6,8-difluor-1,4dihidro- 1 -etil-4- oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat adunk, és az elegyet keverés közben 30,5 órán át 70-100 ’C-on zárt edényben melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vegesvizet adunk, ecetsavval közömbösítjük, és előbb kloroformmal, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammóniaoldat 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítva halványbama por alakjában 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk, bomláspont300 ’C.
19. példa
1.4- Dihidro-8-(dimetil-amino)-1 -etil-6-fluor-7-(4-metil-1- piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
140 mg 7-(4-acetil-l-piperazinil)-8-amino-l,4-dihidro-l-etil-6- fluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és 1 n vizes nátronlúgoldat keverékét 2 órán át 60 ’C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml tömény sósavban feloldjuk, és vákuumban ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot acetonitril és metanol 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, és az oldatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml forró etanolban oldjuk, és a hűtés után kapott csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a lepárlási maradékhoz 2 ml 87%-os hangyasavat és 0,1 g nátrium-acetátot adunk, s utána 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. A kapott tenméket etil-acetátból átkristályosítva halványsárga prizmák alakjában 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142-144 ’C.
Elemanalízis a C19H25FN4O3 összegképlet alapján: számított: C 60,62; H 6,69; N 14,88%; kapott: C 60,61; H 6,71; N 14,74%.
20. példa
1.4- Dihidro-1 -etil-6-fluor-8-klór-7-(3-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid előállítása
0,3 g 6,7-difluor-l,4-dihidro-l-etil-8-klór-4-oxo-3kinolin- karbonsav, 0,3 g 2-metil-piperazin és 5 ml vízmentes dimetil- szulfoxid elegyét keverés közben 90 percig 60-70 ’C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot híg vizes nátronlúgoldatban oldjuk, és ecetsavval kzözömbösítjük. Az oldatlan részt kiszűrjük, a szűrlethez addig csepegtetünk tömény sósavat, amíg pH-értéke az 1-et el nem éri, s utána állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük és jéghideg, híg, vizes sósavoldattal mossuk.
HU 199821 Β így halványsárga prizmák alakjában 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 280-286 'C.
Elemanalízis a C17H19CIFN3O3.HCI.I/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 49,41; H 5,12; N 10,17%; kapott: C 49,41; H 4,93; N 10,07%. Győgyszerérzékenységi vizsgálat A minimális gátló koncentráció értékeit kétszeres agarhigításos módszerrel határoztuk meg. A minimális gátló koncentráció meghatározásához Mueller-Hinton agar (Difco Laboratories) közeget használtunk. A vizsgált organizmusokat egy éjszakán át 30 ’C hőmérsékleten Mueller-Hinton táptalajon tenyésztettük. Az egy éjszakai tenyésztés után kapott hígításokból kis mennyiséget (mintegy 106 koloniaképző egy5 ség/ml) agarlemezekbe oltottuk, amelyek a vizsgált hatóanyagok kétszeres hígítását tartalmazták. A lemezeket 37 C hőmérsékleten 18 órán át inkubáltuk és meghatároztuk a minimális gátló koncentráció értéket, amely értékek azok a legalacsonyabb ható10 anyag-koncentráció-értékek, amelyek a baktériumok növekedését gátolták.
1. táblázat minimális gátló koncentráció (gm/ml)
| Organizmus (IO6 sejt/ml) | Gramm | 2. példa | 6. példa | 7. példa | 9. példa | NFLX | PPA |
| Staphylococcus aureus 209P | + | 3,13 | 1,56 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 50 |
| Escherichia coli NIHJ JC-2 | - | 0,39 | 0,20 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,78 |
| Pseudomonas aeruginosa IFO 12689 | - | 50 | 12,5 | 3,13 | 6,25 | 1,56 | 50 |
| P. maltophylia GIFU 2491 | - | 12,5 | 6,25 | 1,56 | 1,56 | 6,25 | - |
| Bacteroides vulgatus KYA 29372 | - | 6,25 | 25 | 25 | 6,25 | 100 | - |
| NFLX: norfloxacin PPA: pipemidinsav |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - ahol
R jelentése klóratom, nitro-, ciano-, -OR21 általános képletű csoport - a képletben
R21 jelentése hidrogénaton vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -SR22 általános képletű csoport - a képletben R22 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR2R3 általános képletű csoport, amelyben
R2 és R3 jelentése egyidejűleg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése etilcsoport;
Z jelentése (a) általános képletű piperazinocsoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport valamint e vegyűletek hidrátjai és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IX) általános képletű vegyület a képletben
Z1 jelentése halogénatom és
R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy Z-H általános képletű vegyűlettel - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb körét képviselő (HP) általános képletű vegyűletek a képletben R1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott
- előállítására egy (II) általános képletű vegyületet
- a képletben R* és Z jelentése a tárgyi körben megadott - nitrátunk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyűletek - a képletben
Rl és Z jelentése a tárgyi körben megadott és
R13 jelentése -OR21 általános képletű csoport - a képletben
30 R21 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy
-SR22 általános képletű csoport - a képletben
R22 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy NR2R3 általános képletű csoport - a képletben
R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott 35 előállítására egy (VH) általános képletű vegyületet a képletben R1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott és
Hal jelentése halogénatom alkálifém- 1-6 szénatomos alkanoláttal, alkálifém40 alkil- 1-4 szénatomos tioláttal, alkálifém-hidroxiddal vagy NHR2R3 általános képletű aminnal - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben magadott reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyűletek
45 szűkebb körét képező (IV’) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy kapott (IH’) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - redukálumk, vagy/és
50 kívánt esetben az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb körét képviselő (V’) általános képletű vegyűletek - a képletben
R1 és Z a tárgyi körben megadott és R10 jelentése cianocsoport 55 előállítására egy kapott (IV’) általános képletű vegyületet a képletben R1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott diazotálunk, majd az így kapott terméket fém-cianiddal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben az R4 helyén hidrogénatomot tar60 talmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy kapott, R4 helyén 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy kívánt esetben az R4 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy kapott, R4 helyén
HU 199821 Β hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk, vagy kívánt esetben az R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot 5 tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy kívánt esetben az R4 helyén di(l—4 szénatomos alkil)-amino- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott R helyén amino- 10 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk, vagy/és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet ahol az (I) általános képletben R, R* és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamilyen hidrátját vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61045191A JPS62205060A (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45045A HUT45045A (en) | 1988-05-30 |
| HU199821B true HU199821B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=12712373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87863A HU199821B (en) | 1986-03-04 | 1987-03-03 | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0235762A1 (hu) |
| JP (1) | JPS62205060A (hu) |
| KR (1) | KR940007305B1 (hu) |
| CN (1) | CN87101731A (hu) |
| AU (1) | AU590055B2 (hu) |
| HU (1) | HU199821B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| AU618235B2 (en) * | 1986-03-31 | 1991-12-19 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
| US5202231A (en) * | 1987-04-01 | 1993-04-13 | Drmanac Radoje T | Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes |
| EP0319906A3 (en) * | 1987-12-11 | 1990-05-02 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them |
| US5103040A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-07 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
| FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| JP3449658B2 (ja) * | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| CO4970702A1 (es) | 1997-09-15 | 2000-11-07 | Procter & Gamble | Quinolonas antimicrobianas, sus composiciones y sus usos |
| US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| DE19751948A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| CN1091103C (zh) * | 1999-04-02 | 2002-09-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 |
| DE10337191A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
| WO2005030752A1 (ja) | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体 |
| EP1999125A2 (en) | 2006-03-28 | 2008-12-10 | The Procter and Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
| JP5097967B2 (ja) | 2006-03-28 | 2012-12-12 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド | リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類 |
| BRPI0709209A2 (pt) | 2006-03-28 | 2011-06-28 | Procter & Gamble | processo de redução de hidreto para preparo de intermediários de quinolona |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| RU2616609C2 (ru) | 2011-11-08 | 2017-04-18 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Антибиотические производные 2-оксо-оксазолидин-3, 5-диила |
| CN110563645B (zh) * | 2019-06-14 | 2021-03-30 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
-
1986
- 1986-03-04 JP JP61045191A patent/JPS62205060A/ja active Pending
-
1987
- 1987-02-27 EP EP87102815A patent/EP0235762A1/en not_active Withdrawn
- 1987-03-02 AU AU69590/87A patent/AU590055B2/en not_active Ceased
- 1987-03-03 HU HU87863A patent/HU199821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 KR KR1019870001868A patent/KR940007305B1/ko active IP Right Grant
- 1987-03-04 CN CN198787101731A patent/CN87101731A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940007305B1 (ko) | 1994-08-12 |
| AU590055B2 (en) | 1989-10-26 |
| HUT45045A (en) | 1988-05-30 |
| EP0235762A1 (en) | 1987-09-09 |
| AU6959087A (en) | 1987-09-10 |
| CN87101731A (zh) | 1987-09-16 |
| KR870008846A (ko) | 1987-10-21 |
| JPS62205060A (ja) | 1987-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4874764A (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA1340402C (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| FR2463771A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide quinoleinecarboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne | |
| Wentland et al. | Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships | |
| JPS62215572A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| FR2499990A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| HUT68455A (en) | Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds | |
| US4686221A (en) | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same | |
| JPH07316109A (ja) | フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体 | |
| EP0109284B1 (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| JPH07138256A (ja) | キノリン誘導体 | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| US4684648A (en) | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof | |
| US4755513A (en) | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |