HU199683B

HU199683B - Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity

Info

Publication number: HU199683B
Application number: HU873375A
Authority: HU
Inventors: Lujza Petoecz; Istvan Simonyi; Elemer Jakfalvi; Kiszelly Enikoe Szirtne; Frigyes Goergenyi; Jozsefne Zukovics; Maria Hegedues; Ivan Beck; Andras Dietz; Gabor Gigler; Marton Fekete; Attila Mandi; Klara Gado
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-07-22
Filing date: 1987-07-22
Publication date: 1990-03-28
Also published as: DK415388D0; IL87494A0; FI883468A0; KR890001557A; FI883468A; AU1928988A; HUT49807A; EP0301428A2; CN1030700A; AU609499B2; US4883798A; JPS6447771A; DK415388A

Description

A leírás terjedelme: ti oldal, 8 képlet

-1HU 199683 Β készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

-2HU 199683 Β

Találmányunk tárgya eljárás fájdalomcsillapító,· lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különösen értékes fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatást mutatnak.

Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (1) általános képletű 2,4-diamino-5- (helyettesített benzil )-pirimidint (mely képletben

Rj és R₂ jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxi-, 2— 6 szénatomos alkenil-oxi vagy fenil(1—3 szénatomos alkoxi)-csoport; vagy

R,ésR₂együtt 1—2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

azzal a feltétellel, hogy R, és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű és azzal a további feltétellel, hogy R, és R₂ jelentéséből a 3,4-dimetoxi-helyettesítés kizárt), vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és/vagy antioxidáns hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Ismeretes, hogy az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek (957 793 sz. angol szabadalmi le.'^rás, 308 727 sz. osztrák szabadalmi leírás, 2 165 363 sz. DOS).

Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek a referens anyagként felhasznált indometacin terápiás szélességét a fájdalomcsillapító hatás terén egy, illetve két nagyságrenddel felülmúlják. Ezt a hatást acetilszalicilsav mértékű lázcsillapító hatás és a referens anyagokkal azonos vagy két nagyságrenddel erősebb antioxidáns hatás egészíti ki. Az (1) általános képletű vegyületek gyomornyálkahártya károsodást még toxikus dózisban sem okoznak. A vegyületek többsége a prenilamin hatását meghaladó antianginás hatást mutat patkányon.

Az (I) általános képletű vegyületek ismert antibakteriális hatásából a találmányunk szerint talált fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló, antianginás és antioxidáns hatás nem következik előrelátható módon. Ennek alátámasztására hivatkozunk Goodman and Gilman: „The Pharmacological Basis of Therapeutics c. könyvére (MacMillan, New York 1985). E szakkönyvben a gyulladásgátlók között antibakteriális szerek nem szerepelnek, illetve az antimikróbás szerek tárgyalásánál e gyógyszerek esetleges poten2 ciális gyulladásgátló hatását még mellékhatásként sem említik meg.

Ismeretes továbbá, hogy a bakteriális fertőzés gyulladást okoz. A gyógyászatban használt gyulladásgátlók azonban nem bakteriális eredetű gyulladások, hanem olyan állapotok esetében alkalmazhatók, amelyekben a mikróbás eredet nem bizonyítható, típusosán reumás arthritis.

Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásmechanizmusa a trimetoprimhoz hasonlóan a bakteriális dihidrofólsav reduktáz enzim gátlásán alapul. Utóbbi hatása bakteriális enzimekre kb. 50.000-szer erősebb, mint az emberi sejtekben levőkre. A fólsav-antagonista metotrexát nem rendelkezik gyulladásgátló hatással.

Fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek szteoridális gyulladásgátlókra jellemző hatására a szakember a fólsav reduktáz enzimgátló hatásból nem következtethetett.

Az (I) általános képletű vegyületek kü·· lönösen előnyös tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:

2,4-diamino-5- (4-inetoxi-benzil) -pirimidin

2,4-diamino-5- (3-metoxi-benzil) -pirimidin

2.4- diamino-5- (3,5-dimetoxi-benzil) -pirimidin

2.4- diamino-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin

2.4- diamino-5- (2,3-dimetoxi-benzil)-pirimidin

2.4- diamino-5- (3,4-metiléndioxi-benzil) -pirimidin

2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-etoxi-benzil) -pirimidin

2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-alliloxi-benzil)-pirimidin

2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-n-butoxi-benzil) -pirimidin

2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-metoxietoxi-benzil)-pirimidin

2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-benziloxi-benzil) -pirimidin

2,4-diamino-5- (3-metoxi-4-hidroxi-benzil) -pirimidin

Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, illetve acetátok, maleátok, fumarátok laktátok, aszkorbinátok, stb.) lehetnek. A hidrokloridok különösen előnyösnek bizonyultak.

Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk:

1.) Akut toxicitás-vizsgálat egéren

Módszer:

CFLP törzstenyészetből származó mindkét nembeli 18—23 g tömegű fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 6—10 állattal. A vegyületek különböző dózisait Tween-80-nal készített szuszpenzióból per os adagoltuk, 20 ml/kg térfogatban. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag dobozokban faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Az állatok csapvizet standard rágcsá3

-3HU 199683 Β ló tápot ad libitum fogyaszthattak. A toxicitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. Eredményeinket az I. táblázat tartalmazza.

I. táblázat

Akut toxicitás egéren

Teszt-vegyület LD₅₀ mg/kg példa szám

1. kb. 350

2. kb. 410

3. kb. 800

4. kb. 2000

5. kb. 500

6. kb. 750

7. kb. 350

8. kb. 1500

9. >2000

10. <500

11. >2000

12. >2000

Indometacin 22,5

Acetilszalicilsav 1350

2. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata patkányon (Ecetsavas „Writhing” teszt) Módszer:

130—170 g tömegű patkányoknak Newbould általunk módosított módszere szerint intraperitoneálisan 8 ml/kg térfogatbaí, 0,75%-os ecetsavat adtunk. Az ecetsav beadása utáni 5 és 15 perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes „Writhing reakciókat és 10 perc alatti össz-„Writhing számot a kontroll állatoknál nyert érték százalékában fejeztük ki. A vizsgálatokat per os végeztük 60 perces előkezelési idővel, dózí sónként legalább 6 állaton. Az 50%-os gátló dózis felvétele (ID₅₀) regressziós egyenes alapján történt. Adatainkat a II. táblázatban közöljük.

kb. 8,1 kb. 5,9 kb. 8,0 kb. 33,3 kb. 5,0 kb. 57,7 kb. 7,6 kb. 42,9 >125,0 <14,3 >37,0 >40,0 4,8

II. táblázat

Fájdalomcsillapító hatás patkányon

Teszt-vegyület Terápiás index példa száma

1.

2.

3.

5.

6.

7.

8.

9.

¹⁵ !?:

12.

Indometacin

3. Lázcsillapító hatás vizsgálata patkányon Módszer:

Kísérleteinket 160—200 g tömegű Wistar törzsű nőstény patkányokon végeztük. A lázat 20%-os borélesztő 0,9%-os NaCl ol25 datban készített szuszpenziójával idéztük elő, szubkután adagolással 2 ml/állat volumenben, a hát különböző helyein elosztva. A vizsgálandó anyagokat, illetőleg a vivőanyagot 18 óra múlva adagoltuk per os 10 ml/ /kg volumenben. Ezen periódusban az állatoktól a táplálékot megvontuk, vizet szabadon fogyaszthattak. Az állatok rektális hőmérsékletét Thermoteszt hőmérővel mértük a lázkeltő beadása előtt 2 napig, a vizsgáig landó anyag beadása előtt és utána óránként. A kísérletekhez csak azokat az állatokat vettük figyelembe, amelyeknek a hőmérséklet-növekedése meghaladta a 0,8°C-ot. A kiértékelés Duncan statisztikai módszeréig vei történt. Eredményeinket a III. táblázat tartalmazza.

III táblázat

Lázcsillapító hatás patkányon

Teszt-vegyület Dózis példa szám mg/kg

Maximális hőmérséklet csökkenés °C-ban

1.	200	0,9
6.	1OO	1,0
7.	1OO	0,7
8.	1OO	0,8
Acetilszalicilsav	200	1,0

-4HU 199683 Β

4. Phytohaemagglutininnal stimulált granulociták chemilumineszcenciájának vizsgálata ( szabadgyök kötés)

Módszer:

A phytohaemaggiuíinin (PHA) által létrehozott membránstimulus a sejtekben olyan enzimatikus folyamatokat indít el, melynek során szabad oxidatív gyökök keletkeznek. Ezek hatására a rendszerben lévő luminol (5-amino-2,3-dihidro-l,4-phtalazindion) oxidálódik, majd fénykibocsátás közben tér viszsza az alapállapotba. Ezt szcintillációs számláló segítségével detektáljuk. A sejteket dextránon történő ülepítéssel nyertük. Luminol-oldat: 1,4 mg luminolt oldunk 200 μΙ cc. NH₄OH-ban, majd 30 μΙ-t 30 ml TPG oldatba.

A rendszerben 500 μΐ luminol

100 μΙ PHA (Difco) 1:100 híg. 100 μ| vizsgálati anyag 500 μΙ sejt

A sejteket közvetlenül a mérés előtt adjuk a rendszerhez. Az anyagokat DMSO-ban oldottuk, majd a 10^—1 M-os oldatot hígítottuk tovább TPG-vel.

TPG oldat: 50 mi Tr is-Parker (1,2 gTris 50 ml Parkerben pH= =7,4)

150 ml Parker 4 ml 40%-os glukóz.

Λ mintákat 2,5 percenként mértük, majd

15 percig összegeztük a beütésszámokat, az eredményt az oldószeres kontroli százalékában adtuk meg. Eredményeinket a IV. táblázatban közöljük.

IV. táblázat

Granulociták chemilumineszcenciájának vizsgálata

Teszt-vegyület IC₅₀ M példa szám

1.	kb.10“⁴
2.	kb. 10 ’
7.	kb.10 ⁶
8.	kb. IO⁶
9.	kb. IO⁶
Indometacin	\|0~4
Fenilbutazon	io-⁴
Piroxicam	10 ⁴

A vizsgálatokban felhasznált referens anyagok kémiai elnevezése a következő: Fenilbutazon = 3,5-dioxo-l,2-difenil-4-(n-bu tíl)-pirazolidin

Indometacin = 1 - (p-klór-benzoii) -5-metoxi-2-metil -1 H-indol- 3-ecetsav

Piroxicam = 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H- l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid

Az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a g^vógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói gyógyászati szempontból megfelelő szervet len vagy szerves savakkal képezett sók le hetnek (például: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, illetve acetát, citrát, tartarát, maleát, fumarát, laktát, stb ).

Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Az orális adagolásra aikalmas gyógyászati ké szítmények például tabletták, drazsék, ente roszolvens tabletták vagy drazsék vagy kapszulák lehetnek. E gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma adagolási egységenként előnyösen 10—500 mg.

Az orális adagolásra szolgáló készítmények a gyógyászatban szokásos hordozó- és/ /vagy segédanyagokat tartalmaznak, például laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, keményítőszármazékokat (például: karboximetil-keménvítő), kovasavat vagy kötőanyagokat jpéldáíil: poli/vínil-pirroiidon|-t, stb. A tabletták alapanyagához ezen kívül sikosító anyagokat (például: inagnézium-sztearátot vagy talkumot) is adhatunk. Az orális adagolásra szolgáló készítmények továbbá vizes szuszpenziók és/vagy elixírek is lehetnek. Ezek a gyógyászati készítmények hígítóanyagként például vizet, etanolt, propilén-glikolt vagy glicerint tartalmazhatnak és ezen kívül szokásos adalékokat, így például ízjavíto szereket, színezékeket, emulgeálószereket, slabilizáiószereket (például: p-hidroxi-beuzoesav-metilész tért, stb).

A tabletták száraz vagy nedves granulálási eljárással készíthetők. Drazsék eiöál lítása esetén a drazsémagot szokásos módon megfelelő bevonattal látjuk el. Kapszu iák készítése esetén a megfelelően el kész í tett keveréket kemény- vagy lágy zselatin -kapszulákba töltjük.

A rektális adagolásra alkalmas végbélkúpok általában 0,01 — 0,5 g hatóanyagot tartalmaznak A kúpok készítése oly módon történhet, hogy a hatóanyagot a megömlesztett kúp alapanyagban 'például: kakaóvaj, Witepsol, H15, stb.) egyenletesen eloszlatjuk, majd lehűtjük, formákba öntjük és aluminiumfóliába vagy sztaniol papírba csomagoljuk.

A parenterális felhasználásra alkalmas injekciók intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután úton adagolhatok. Az iii!i'k,;i,'.s oldatok hatóanyagtar· falma előnyösen (i.005 0,25 g/nil. A gyakorlatban az injek<oo> oldatot előnyösen 1 vagy 2 ml-es ampuiiá;<ba lobjuk így az ampullák hatóanyagtartuima általában 0,0025— 0,25 g/ampulia. A parenterális adagolásra szolgáló injekciós oldatok hígítóanyagként például vizet, szezámolajat, földimogyoró-oiajat, vizes propilén-glikolt vagy gyógyaszatilag alkalmas más oldószereket tartalmazhatnak. Előnyösen vizes oldatoka! ké

-5HU 199683 Β szítünk. Az injekciós oldatokban az (1) általános képletű vegyületet előnyösen vízoldható sója formájában alkalmazhatjuk. A vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. A kapott oldatokat kívánt esetben szokásos módszerekkel sterílezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik napi dózisa tág határokon belül változhat. Felnőtteknek enyhe-középerős fájdalmaknál (fejfájás, fogfájás, derékfájás, neuralgia, myalgia, lázas-meghűléses megbetegedése, műtét utáni fájdalmak) naponta 2—3 alkalommal egy vagy két 10— 500 mg hatóanyagtartalmú tablettát adhatunk be.

Krónikus reumatikus gyulladások és degeneratív reumatizmus esetén naponta 8—10 tabletta adagolható, éspedig 6—8 óránként

2— 2 tabletta.

A gyermekeknek javallott dózis naponta

3— 4 alkalommal fél vagy 1 db 10—250 mg hatóanyagtartalmú tabletta.

A hatóanyag napi dózisa különböző indikációkban alkalmazva 5—4000 mg lehet.

Fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerként alkalmazva az optimális dózis 5— 2000 mg között lehet naponta 3—4 részre elosztva (gyermekeknek 11 éves korig 5— 250 mg a napi adag, felnőtteknek 50—2000 mg között).

Reumatikus gyulladások és különböző eredetű reumatizmusok (degeneratív, illetőleg ízületen kívüli) esetén, gyermekeknek az ajánlott napi adag 100—1500 mg, felnőtteknek 300—4000 mg.

A fenti dózisok természetesen csupán tájékoztató jellegűek, mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra és adott esetben a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók.

Áz (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy

a. ) valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű dietilénglikol-mono-(kis szénatomszámú alkil) -éterrel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet guanidinnel vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba; vagy

b. ) valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű etilénglikol-mono-(kis szénatomszámú alkil)-éterrel reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet guanidinnel vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben egy R, és/vagy R₂csoportot a tárgyi körben meghatározott ér6 telmezési tartományon belül egy másik R„ illetve R₂ csoporttá alakítunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk (ahol a fenti képletekben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R, és R₂ jelentése a fent megadott).

A (VIII) általános képletíí, vegyületeket előnyösen egy (II) általános képletű aldehid (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott) és a (III) képletű 3-metoxi-propionitril reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. A (III) képletű 3-metoxi-propionitrilt akrilnitril és metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk.

Az a.) eljárás során (IV) képletű vegyületként előnyösen dietilénglikol-monometil-étert alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot általában fölöslegben vesszük és ekkor az oldószer szerepét is betölti. A reakciót alkálifém-alkoholát jelenlétében végezzük el, e célra nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-metilátot, stb. alkalmazhatunk. A reakciót 60—90°C-on végezzük el, előnyösen 70—80°C-on dolgozhatunk. A reakció során rövid idő — 1—3 óra — alatt a benzil-izomer elkülönítés nélkül kvanti táti ve a megfelelő (V) általános képletű benzil-izomerré alakul, amely elkülöníthető vagy elkülönítés nélkül közvetlenül reagáltatható guanidinnel.

Az (V) általános képletű benzil-izomert célszerűen valamely 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel vagy savaddíciós sójával (előnyösen hidrokloriddal vagy szulfáttal). 4—8 szénatomos alkanolként előnyösen tercier butanolt vagy izobutanolt alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű benzil-izomer és guanidin reakciójánál a 4—8 szénatomos alkanol mellett más oldószer is jelen lehet (pl. valamely további alkanol, mint pl. metanol). Amennyiben az eljárás előnyős foganatosítási módja szerint az (V) általános képletű vegyületet izolálás nélkül reagáltatjuk guanidinnel, akkor a gyűrűzárás során a (IV) általános képletű dietiíénglikol-monometil-éter is minden esetben jelen van, ha azt (V) általános képletű benzil-vegyület előállításánál fölöslegben használtuk.

A guanidint célszerűen savaddíciós sója (pl. hidroklorid) alakjában adjuk az (V) általános képletű benzil-vegyülethez és ekkor magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel a guanidint sójából valamely bázis (előnyösen alkálifém-alkoholát) segítségével.

Az (V) általános képletű vegyület és guanidin reakcióját előnyösen 70—100°C-on általában a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

A b.) eljárást az a.) eljárásnál ismertetett reakciókörülmények között az ott leírtakkal analóg módon, a megfelelő (VI) ál-6HU 199683 Β talános képletű etilénglikol-monoalkil-éterek alkalmazásával hajthatjuk végre.

Egy kapott (I) általános képletű vegyületben egy R, és/vagy R₂ csoportot önmagában ismert módon egy másik R, és/vagy R₂ csoporttá alakíthatunk. így pl. egy benziloxi-csoportot hidrogénezéssel hidroxilcsoporttá alakíthatunk. A hidrogénezést önmagában ismert módon, katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre, előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében dolgozhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá. A (II) általános képletű aldehidek ismert vegyületek, illetve ismert módszerekkel állíthatók elő.

Találmányunk bármely eljárással készült (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények különösen jelentős előnye, hogy az adott hatásterületen ismert készítmények fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatását jelentősen felülmúlják, ugyanakkor az ismert gyulladásgátló és analgetikus szerekre jellemző gyomor-nyálkahártya károsító hatást nem mutatnak, így a kívánt fájdalomcsillapító, és gyulladásgátló hatást gyomorfekélykeltő mellékhatás előidézése nélkül fejtik ki.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

I.Az (I) általános képletű vegyületek előállítása

1. példa

2,4-Diamino-5-(4-metoxi-benzil)-pirimidin előállítása

27,2 g (0,2 mól) 4-metoxi-benzaldehid (Fluka 10440), 25,5 g 3-metoxi-propionitril, 70 ml metanol és 3 g KOH keverékét 60°C hőmérsékleten 8 órán át reagáltatjuk, majd hűtés után 500 ml vízzel hígítjuk, 2X100 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml dietilénglikol-monometiléterben oldjuk, hozzáadunk 3 g nátrium-metilát port, majd 75—77°C-ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez adunk 80 ml izo-butilalkoholt, 43 g guanidin-hidrokloridot és 27 g nátrium-metilátot-30%-os metanolos oldatban. A reakcióelegyet 92°C hőmérsékletre melegítjük, s eközben metanolt desztillálunk ki, majd 7 órán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. A lehűtéskor kristályosodó terméket szűrjük, vizes alkoholból átkristályosítva a címvegyületet kapjuk. Kitermelés: 23,2 g (57%). Op.: 206—209°C

Analízis: C₁₂H₁₄N₄O

C Η N számított: 62,59% 6,13% 24,33% talált: 62,61% 5,96% 24,21%

A fenti eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

2. példa

2.4- Diamino-5-(3-metoxi-benzil)-pirimidin

3-metoxi-benzaldehidből (Fluka 64780)

Op.: 221-223°C

Analízis: C₁₂H₁₄N₄O

C Η N számított: 62,59% 6,13% 24,33% talált: 62,58% 6,05% 24,21%

3. példa

2.4- Diamino-5-(3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin

3,5-dimetoxi-benzaldehidből (Fluka 38630) Op.: 164—168°C Analízis: Ο^Η,βΝ^

C Η N számított: 59,98% 6,19% 21,56% talált: 60,32% 6,26% 21,65%

4. példa

2.4- Diamino-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin

2,4-dimetoxi-benzaldehidből (Fluka 38619) Op.: 170—174°C Analízis: C,₃H₁₆N₄O₂

C Η N számított: 59,98% 6,19% 21,56% talált: 60,02% 6,29% 21,35%

5. példa

2.4- Diamino-5-(2,3-dimetoxi-benzil)-pirimidin

2,3-dimetoxi-benzaldehidből (Fluka 38610) Op.: 194—198°C Analízis: C₁₃H₁₆N₄O₂

C Η N számított: 59,98% 6,19% 21,56% talált: 59,97% 6,27% 21,47%

6. példa

2.4- Diamino-5-(3,4-metiléndioxi-benzil)-pirimidin

3,4-metiléndioxi-benzaldehidből (Fluka 80820) Op.: 248—255°C Analízis: C,₂H_I2N₄O₂

C Η N számított: 59,01% 4,95% 22,94% talált: 59,45% 5,14% 22,66%

7. példa

2.4- DÍamino-5-(3-metoxi-4-etoxi-benzil)-pirimidin

3-metoxi-4-etoxi-benzaldehidből

Op.: 195—196°C

Analízis: C₁₄H₁₈N₄O₂

C Η N számított: 61,29% 6,61% 20,42% talált: 60,84% 6,58% 20,0%

A 3-metoxi-4-etoxi-benzaldehidet az alábbi módon állítjuk elő:

30,4 g (0,2 mól) vanillin, 12 g (0,3 mól) nátrium-hidroxid és 300 ml víz oldatához 37,4 g (0,24 mól) etil-jodidot adagolunk, majd az

-7HU 199683 Β elegyet 15 órán át forraljuk. Lehűtés után a terméket benzollal extraháljuk, az oldatot bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket 110 ml 25%-os vizes nátrium-biszulfit-oldatban oldjuk, aktívszénnel derítjük, majd pH

12-ig lúgosítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, megszárítjuk. Ilyen módon 24,8 g (69%) 3-metoxi-4-etoxi-benzaldehidet nyerünk, op.: 65— 67°C.

8. példa

2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-alliloxi-benzil)-pirimidin-hidroklorid

Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3-metoxi-4-alliloxi-benzaldehidből azzal a kiegészítéssel, hogy a nyersterméket híg vizes sósav-oldatban oldjuk, aktívszénnel derítjük, az oldat töményítésekor kiváló kristályos anyagot szűrjük, vizes alkohollal átmossuk, szárítjuk. Ily módon a cím-vegyiiletet kapjuk.

Op.: 236—237°C

Analízis: C|₅H_I8N₄O₂.HC1

C Η N Cl számított: 55,86% 5,93% 17,37% 11,43% talált: 55,73% 5,87% 17,21% 11,30%

A kiindulási anyagként használt 3-metoxi-4-alliloxi-benzaldehidet a 7. példában ismertetett módon állítjuk elő allilbromid alkalmazásával. Világossárga olaj, Πο = 1,5772.

9. példa

2.4- Diamino-5-(3-metoxi-4-n-butoxi-benz il )-pirimidin

3-metoxi 4-n-butiloxi-benzaldehidből Op.: 143—147°C Analízis: C|₆H₂₂N₄O₂

C Η N számított: 63,55% 7,33% 18,53% taiá’t: 63,12% 7,48% 18,40%

A kiindulási anyagként használt 3-metoxi-4-n-butoxi-benzaldehidet a 7. példában ismertetett módon állítjuk elő n-butilbromid alkalmazásával. Világossárga olaj n„⁵= --= 1,5535.

10. példa

2.4- Diamino-5-(3-metoxi-4-metoxietoxi-benzil )-pirimidin •3 metoxi-4-metoxií.toxi-benzaldehidből Op.: M 104 C

A;.al,?. C Η,,,,Ν O, · ' 11 N számított: Ö9 19% 6,62% 18,41% ta.ált: 5z -·, % 6.59% 18,42%

A kiindulási ben/Jdehid vegyi: ieiet a 7. ,?«.Ma szerint állítjuk elő. Ok .Máspor¹ > M f! példa ' 4 Diamino-5-(3-metoxi-4-beuziloxi~benzii! pirmidin .3-inet· >\i-4 benziloxi-benzaldehidből Op : 198- 202°C s

Analízis: C,₉H₂₀N₄O₂

C Η N számított: 67,84% 5,99% 16,65% talált: 67,40% 5,98% 16,35%

A kiindulási 3-metoxi-4-benziloxi-benzalde hidet a 7. példában leírt módon állítjuk elő, olvadáspontja: 59—63°C.

12. példa

2,4*Diamino-5-(3-metoxi-4-hidroxi-benzil)-pirimidin-hidrobromid g 2,4-diamino-5-(3-metoxi-4-benziloxi)-pirimidint (11. példa) 500 ml dioxánban oldunk, 0,2 g Pd/C katalizátorral 3 atm nyomáson 60—65°C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű H₂-gáz elfogyása után a katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml víz és 8 g 48%-os hidrogénbromid oldat elegyében, a hűtésre kristályosodó terméket szűrjük és megszárítjuk. 7,9 g 2,4-diamino-5- (3-metoxi-4-hidroxi-benzil) -pirimidin-hidrobromidot kapunk.

Op.: 261—263°C

Analízis: C,₂H_I4N₄O₂.HBr

C Η N Br számított: 44,05% 4,62% 17,12% 24,44% talált: 44,12% 4,63% 16,66% 23,86%

II. A gyógyászati készítmények előállítását bemutató példák

13. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens:	Mennyiség, g
1. példa szerinti vegyület	0,200
Laktóz	0,110
Burgonyakeményítő	0,055
Nátrium-amilopektin-glikolát	0,010
Zselatin	0,008
Magnézium-sztearát	0,001
össztömeg:	0,384
14. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert
módszereivel az alábbbi összetételű tablet-
tákat készítünk:
Komponens:	Mennyiség, g
2. példa szerinti vegyület	0,400
Laktóz	0,150
Burgonya keményítő	0,080
Nátrium-amilopektin-glikolát	0,020
Zselatin	0,016
Magnézium-sztearát	0,002
össztömeg:	0,668 g

<5. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű kúpokat készi: ii tik

-8HU 199683 Β

Komponens: _ Mennyiség, g

3. példa szerinti vegyület	0,160
Witepsol H 15	1,340
16. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert
módszereivel az alábbi készítünk:	összetételű kúpokat
Komponens:	Mennyiség, g
4. példa szerinti vegyület	0,250
Witepsol H 15	1,500
17. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert
módszereivel az alábbi ós oldatot készítünk:	összetételű injekci-
Komponens:	Mennyiség:
8. példa szerinti vegyület	0,100 g
Aszkorbinsav	0,187 g
Desztillált víz	ad 2,0 ml
18. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert gyógyszereivel az alábbi összetételű injek-
ciós oldatot készítünk: Komponens:	Mennyiség:
8. példa szerinti vegyület	0,200 g
Aszkorbinsav	0,374 g
Desztillált víz	ad 5,0 ml
19. példa A gyógyszergyártás	önmagukban ismert
módszereivel az alábbi összetételű szuszpen-
ziót készítünk: Komponens:	Mennyiség:

10. példa szerinti vegyület 2,0 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g

Anizsos szesz (Spiritus anisatus) 0,25 g

Xanthan gum (Keltről) 61,0 g

Desztillált víz ad 100,0 ml

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű 2,4-diamino-5-(helyettesített benzil)-pirimidint (mely képletben

R, és R₂ jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, í—6 szénatomos alkoxi-, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxi-,
2—6. szénatomos alkenil-oxi vagy feníl- (1 —3 szénatomos alkoxi) -csoport · vagy

R, és R₂ együtt 1—2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;

azzal a feltétellel, hogy R, és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelen14 tésű és azzal a további feltétellel, hogy R, és R₂ jelentéséből a 3,4-dimetoxi-helyettesítés kizárt) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós

5 sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve fájdalomcsillapító, lázcsillaoító, gyulladásgátló, 'antiangi10 nás és/vagy antioxidáns hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként

2.4- diamino-5-(4-{netoxi-benzil) -pirimidint,

15 2,4 -diamino-5- (3-metoxi-benzil) -pirimidint,

2.4- diamino-5- (3,5-dimetoxi-benzil) -pirimidint,

2,4-diamino-5- (2,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint,

2,4-diamino-5- (2,3-dimetoxi-benzil) -pirimidint,

2,4-diamino-5- (3,4-metiléndioxi-benzil) -piri2o midint,

2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-etoxi-benzil)-pirimidint,

2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-alliloxi-benzil) -pirimidint,

25 2,4-diamino-5-(3-metoxi-4-n-butoxi-benzil)-pirimidint,

2.4- diamino-5-(3-metoxi-4-metoxietoxi-benzil)~ -pirimidint,

2.4- diamino-5- (3-metoxi-4-benziloxi-benzil) -pirimidint,

2,4-diamino-5- (3-metoxi-4-hidroxi-benzil) -pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljá35 rás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület hidrokloridját alkalmazzuk.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) ₄θ általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítmény alakjában készítjük ki.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal

45 jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyűletet vagy sóját tabletta, kapszula, drazsé, oldat, szuszpenzió, kúp vagy injekció formájában készítjük ki.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját 10—500 mg hatóanyagtartalmú drazsé, tabletta vagy kapszula formájában készítjük ki.

⁵⁵ 7. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jeltemezve, hogy az (I) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját 0,01—0,5 g hatóanyagtartalmú kúp alakjában készítjük ki.

60 8. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű hatóanyagot 0,005—0,25 g/ml hatóanyagtartalmú injekció formájában készítjük ki.