HU199440B - Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds - Google Patents
Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU199440B HU199440B HU881139A HU113988A HU199440B HU 199440 B HU199440 B HU 199440B HU 881139 A HU881139 A HU 881139A HU 113988 A HU113988 A HU 113988A HU 199440 B HU199440 B HU 199440B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethylethyl
- amino
- priority
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims abstract description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- -1 4-amino-3,5-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- NPDQQFLTPUMXTK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)benzonitrile Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 NPDQQFLTPUMXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPMBAZNHQAZDGX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(2,5-difluorophenyl)morpholine Chemical compound C1N(C(C)(C)C)CCOC1C1=CC(F)=CC=C1F IPMBAZNHQAZDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNEVATPUJAWEMS-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(3-chlorophenyl)morpholine Chemical compound C1N(C(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC(Cl)=C1 XNEVATPUJAWEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- NDCGPXQDXZVHIJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-6-(3-chlorophenyl)morpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 NDCGPXQDXZVHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VOUZDGLSHJSOJO-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VOUZDGLSHJSOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNHYUZISECMQOE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(5-oxo-4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)benzonitrile Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)C)CC1C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 JNHYUZISECMQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QSKRWSJPIHKKOI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-6-phenylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1C1=CC=CC=C1 QSKRWSJPIHKKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VJEFLMWTLAVDON-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-chloro-n-[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C(C)(C)C)CC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VJEFLMWTLAVDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMVPMGKGGLIPF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SAMVPMGKGGLIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKZYPFPOOQYHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CCOC1C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 OSKZYPFPOOQYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYBAXOLANYQHD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butylmorpholin-2-yl)-2,6-dichloroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)(C)C)CCOC1C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 WTYBAXOLANYQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMAZWFOJXMFUMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(2,5-difluorophenyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)(C)C)CCOC1C1=CC(F)=CC=C1F LMAZWFOJXMFUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVMOCNFBWDWGE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(3-chlorophenyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC(Cl)=C1 XVVMOCNFBWDWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOKPRXVGSXSND-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC=C1 YAOKPRXVGSXSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESFWNAURHCQDG-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-6-(2,5-difluorophenyl)morpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1C1=CC(F)=CC=C1F RESFWNAURHCQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXCWRZTFCZVAO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-4-tert-butylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 JVXCWRZTFCZVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- WVYBKVIVGZLWOS-UHFFFAOYSA-N benzyloxidanium;chloride Chemical class Cl.OCC1=CC=CC=C1 WVYBKVIVGZLWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új morfolin. zármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Morfolinszármazékokat például a 155 482,
156 4792, 2223007, 709011, 2564462, 2553411, 138716, 241378,2285886 és 2285887 sz. francia szabadalmi leírásokban, továbbá a J. Med. Chem. (1986) 29,740, Yakugaku Zasshi (1959 79, 211, Eur. J. Med. Chem.-Chem. Ther. (1976), 11. 201 és 203. oldalán, a 709011. sz. belga szabadalmi bejelentésben, a 27695. sz. európai szabadalmi bejelentésben, a J. Med. Chem. (1975), 18, 873. oldalán és az 59204190. sz. japán szabadalmi leírásban írtak le. A vegyületeket többek között analgetikus és ópiátantagonista hatású vegyietekként írták le.
A 0 140 359. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben (A) képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit említik — ahol
W jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy trifluormetil- vagy benzofurán-2-ilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése karboxil- vagy -O-Z-CO2Hcsoport, vagy ezek észtere vagy amidja, vagy -O-E-NR3R4 vagy -O-E-OR5 csoport — ahol
R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy
1—6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú
1—6 szénatomos alkilénlánc, η 1 vagy 2, a 2 vagy 3,
E jelentése 2—7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc, amely legalább 2 szénatomot tartalmaz, amelyek az R2-csoportban a két heteroatomot elválasztják egymástól.
A 140359A sz. európai szabadalmi bejelentésben lévő vegyületek antihiperglikémiás és/vagy kövérségei lenes hatásúak.
A 86/05075 sz. PCT szabadalmi bejelentésben az (A) vegyületeket az állatok növekedéselősegitő szereként tartják nyílván.
Meglepő módon most azt találtuk, hogy a morfolinszármazékok egy különös új csoportja állatok növekedést elősegítő szereként hat.
A találmány szerint tehát állatok, haszonállatok súlyát növelő és/vagy takarmány-hasznosítását javító, és/vagy sovány testsúlyt növelő és/vagy születési halandóságot csökkentő és születés utáni túlélési rátát növelő vegyületeket állítunk elő, melyek nem toxikus mennyiségével a fenti hatás érhető el az (IA) általános képletű vegyületek vagy állatgyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói alkalmazásával. Az (IA) általános képletben.
Rla jelentése szekunder vagy tercier 3—6 szénatomos alkilcsoport,
W“ jelentése fenilcsoport vagy 1 vagy 2 halogénatommal és adott esetben egy aminocsoporttal vagy egy amino- és egy cianocsoporttal vagy trifluor-metil-cso2 porttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a) R,fl jelentése -C(CH3)3, akkor Wa jelentése a fenti módon szubsztituált fenilcsoport, és b) ha Rla jelentése -CH(CH3)2, akkor W“ jelentésében a fenilcsoport legalább egyik szubsztituense amino- vagy cianocsoport.
Rla előnyösen -C(CH3)3. R'° előnyös jelentései közé tartozik az izopropilcsoport is.
A szubsztituált fenilcsoport legfeljebb 3, előnyösén 1—2 halogénatommal és adott esetben egy aminocsoporttal vagy egy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
A Ws jelentésében a fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, előnyösen klóratommal. W° előnyösen 3-klór-fenil-, 3,5-diklór-4-amino-fenil- vagy 3-ciano-4-amino-fenilcsoportot jelent. We továbbá előnyösen fenil-, 3-trifluormetil-fenil- vagy 2,5-difluro-fenil-csoport lehet.
Az (IA) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit képezhetjük gyógyászatilag elfogadható savból, például sósavból, hidrogén-bromidból, ortofoszforsavból, kénsavból, metánszulfonsavból, toluol-szulfonsavból, ecetsavból, propionsavból, tejsavból, citromsavból, fumársavból, almasavból, borostyánkősavból, szalicilsavból vagy acetil-szalicilsavból.
Az (IA) általános képletű vegyületek a képletben csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és R'° is tartalmazhat egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Ennélfogva ezek a vegyületek legalább két sztereoizomer formában fordulhatnak elő. A találmány magában foglalja az (IA) általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomerjének előállítását is, vagy más sztereoizomertől mentes vagy azokkal bármilyen arányban kevert formában és például enantiomerek racém elegyeire is kiterjed.
Az (IA) általános képletű vegyületek abszolút konfigurációját az ismert röntgen-kristallográfiás módszerrel határozhatjuk meg.
Azt találtuk, hogy az (IA) általános képletű vegyületek fokozzák az izomfehérjetermelést. Ezért a fokozott fehérjelebomlással kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak oly módon, hogy az (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját nem toxikus hatásos menynyiségben adagoljuk. Az ilyen állapotok közé tartozik az izom hiányos táplálkozás következtében beálló zavara, továbbá sorvadások, rák következtében beálló leromlás, valamint sebészeti beavatkozás, fertőzés vagy más trauma utáni állapot.
Az (IA) általános képletű vegyülctekkel fokozhatjuk az izomműködést, különösen olyan esetekben, amikor tornával ez nem lehetséges. A példák közé tartozik a perifériás érbetegség emberben és az immobilizált versenylovak fizikai kondicionálása.
-2HU 199440 Β
Az (IA) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményekkel emberen és állaton az elhízást is kezelhetjük.
A találmány szerint továbbá tehát előállítunk gyógyászati készítményeket, melyek hatóanyagként (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák ismert segédanyagokkal együtt, és ezzel a készítménynyel az emberben bekövetkező fokozott fehérjelebomlással kapcsolatos állapotok kezelésére, az izomfunkció terápiás fokozására, vagy elhízás terápiás kezelésére használható, vagypedig az állatokat kezelhetjük vele a születési halandósági ráta csökkentésére és a születés utáni túlélési ráta fokozására.
Az (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját előállíthatjuk egy (VA) általános képletű vegyület redukálásával, ahol Wa-jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Az (VA) általános képletű vegyület redukálását megfelelő redukálást módszer alkalmazásával hajthatjuk végre, mégpedig rendszerint borán-metil-szulfidot vagy lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk redukálószerként oldószerben, például tetrahidrofuránban.· Az (VA) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű vegyület ciklizálásával, ahol W“ és Rla jelentése a fenti, X kilépő csoport.
A (VIII) általános képletű vegyület ciklizálását mint a 140359 A sz. európai szabadalmi bejelentésben közvetlenül bázis jelenlétében szerves oldószerben magas hőmérsékleten hajtjuk végre például nátrium-etoxid jelenlétében etanolban visszafolyató hűtő alatt, vagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban szintén visszafolyató hűtő alatt.
A (VIII) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Az (IA) általános képletű vegyületek savaddíciót úgy kapjuk, hogyha az (IA) általános képleű vegyületet a megfelelő savval kezeljük.
Az (IA) általános képletű vegyületet és sóit ismert módon tisztíthatjuk.
Az (IA) általános képletű vegyületek enantiomerjei úgy állíthatók elő, hogy az (IA) általános képletű vegyületek szerves kémiai izomerjeinek elegyét ismert módon reszolváljuk, például optikailag aktív savat alkalmazunk reszolválószerként, vagy megfelelő sztereoszelektív szintézissel állítjuk elő. Optikailag aktív savként reszolválószerként használhatjuk a Topics in Stereochemistry 6. kötetében szereplő anyagokat, Wiley Intersciense, 1971, Allinger N.L. és Eliel E.L. Eds.
Mint már említettük az (IA) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik hasznos gyógyhatással rendelkeznek.
Az (IA) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit előnyösen gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz. Amikor gyógyszerről beszélünk, akkor humán és állatgyógyászati alkalmazást egyaránt figyelembeveszünk. A készítményeket rendszerint orális adagolásra alkalmas formában állítjuk eló, bár más adagolási módszer, például injekciós is lehetséges. Az orális adagolásra alkalmas formák az egységdózis formák, például tabletta és kapszula, más rögzített egységdózis formák is alkalmazhatók, például zacskókban porok, stb.
A gyógyászati gyakorlattal összhangban a hordozó lehet hígító- vagy töltőanyag, szétesést elősegítő anyag, nedvesítőszer, csúszást elősegítő szer, színező és ízesítőanyag, stb. Tipikus hordozók lehetnek például a mikrokristályos cellulóz, keményítő, nátrium-keményítők, glikollát, polivinil-pirrolidon, polivinil-polipirrolidon, magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, szacharóz, stb.
A készítmény előnyösen egységdózisformában fordul elő. Ezek az egységdózisok rendszerint 0,1 — 1000 mg hatóanyagot, előnyösen 0,1—500 mg-ot, és különösen 0,1 — 250 mg-ot tartalmaznak. A fenti állapotok kezelésére a fokozott fehérjelebomlással kapcsolatos betegségek esetében a gyógyszert dózisokban adagoljuk, mégpedig naponta
1—6 szór, oly módon, hogy az 5 napi dózis egy 70 kg-os felnőtt esetében rendszerint 0,1 — 6000 mg, előnyösen 1—1500 mg legyen.
Az (IA) általános képletű vegyületek értékes állatgyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerint a készítménnyel növelhető az állatok testsúlya és/vagy javítható a takarmányhasznosítási fok. Ezen túlmenően csökkenthető a születési halandósági ráta és növelhető a születés utáni túlélési ráta az állatok esetében. Az állatok közül szóbajönnek a baromfiak, különösen' a pulyka és a csirke, a szarvasmarha, a sertés, a juh, a szarvas, a nyúl vagy a kecske. A találmány szerinti készítménnyel tehát növelhetjük a baromfi, különösen a pulyka és csirke, a szarvasmarha, sertés vagy juh, különösen a szarvasmarha, sertés vagy juh testsúlyát és/vagy fokozhatjuk a takarmányhasznosítási fokot és/vagy gyarapíthatjuk a testsúlyt.
A találmány szerinti készítménnyel elérhető előnyök a születési halandósági fok csökkentésére és a születés utáni túlélési ráta növelésére azzal járnak, hogy a nőstény állatnak vagy az újszülött állatnak adagoljuk a készítményt, és a születési halandósági ráta csökkentése és a születés után túlélési ráta növelése elsődlegesen az újszülött állatok kezelésével kapcsolatos.
A találmány szerint a terhes állatoknak adagoljuk az (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sav3
-3HU 199440 Β addíciós sóját nem toxikus hatásos mennyiségben, és így érjük el a születési halandósági ráta csökkenését és a születés utáni túlélési ráta növelését. Terhes állatok közé tartoznak a terhes tehenek, az emsék és az anyajuhok.
A találmány szerint különösen a juhok születési halandósági rátáját csökkenthetjük és születés utáni túlélési arányát növeljük az új készítmény terhes anyajuhoknak történő adagolásával.
Az (IA) általános képletíí vegyületet vagy állatgyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját rendszerint orálisan adagoljuk, bár nem orális adagolási módszerek, például injekció vagy parenterális, például szubkután, beültetési adagolási módszerek is szóbajöhetnek, mint például kérődzők esetében a bendőn keresztül történő adagolás.
Az aktuális kikészítési forma a választott adagolási módszertől függ, de általában a szokásosan alkalmazott adagolási módszert választjuk.
A találmány kiterjed tehát egy olyan állatgyógyászati készítményre is, amely alkalmas az állatok testsúlyának növelésére, és/vagy a takarmányhasznosítási fok növelésére, és/ /vagy a születési halandósági ráta csökkentésére, és a születés utáni túlélési ráta növelésére, és az ilyen készítmény az (IA) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. A készítmény adagolása rendszerint takarmánnyal együtt vagy az ivóvízzel együtt történik. A vegyületet előnyösen a takarmánnyal vagy ivóvízzel együtt úgy adagoljuk, hogy a dózis 10-3 ppm — 500 ppm az 5 napi takarmányra vagy vízre vonatkoztatva, előnyösen 0,01 — 250 ppm, különösen kevesebb mint 100 ppm, például 0,1 — 10 ppm.
Ha a takarmányban adagoljuk, akkor a vegyületet rendszerint premixként állítjuk elő a megfelelő hordozóval összekeverve. A találmány tehát kiterjed az (IA) általános képletű vegyületet vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóval öszszekevert premixkészítményre is. Hordozóként megemlíthetők az inért szokásos szerek, például porított keményítő. Más takarmány-premix-hordozókat is alkalmazhatunk. A premix készítmény előnyösen 0,001%—95 t%, előnyösen 0,001—20 t% hatóanyagot tartalmaz.
Ha a vegyületet nem orálisan adagoljuk, például injekcióval vagy inplantációval, akkor az ilyen vegyületek adagolására alkalmas bármilyen kikészítési forma megfelel. Ilyenkor 0,1 Mg/kg—50 pg/kg hatóanyagot, előnyösen 1 pg/mg—25 mg/kg hatóanyagot, előnyösen 10 mg/kg-nál kevesebbet adagolunk. A készítményt ismert módon állíthatjuk elő. A premixkészítményt például úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet megfelelő oldószerben, például metanolban oldjuk, a ka4 pott oldatot és a hordozót a kívánt arányban összekeverjük, és megfelelő körülmények között az oldószert szárítással eltávolítjuk.
Az állatgyógyászati készítmény tartalmazhat további hatóanyagot is, például antibiotikumokat, melyeket növekedéselősegítőként rendszerint alkalmaznak.
A megadott dózishatárokon belül nem figyeltünk meg toxikus hatást a gyógyászatilag elfogadható találmány szerint előállított vegyületeknél.
Az (IA) általános képletű vegyületek újak, és ugyanígy újak ezen vegyületek gyógyázsatilag elfogadható savaddíciós sói.
Különösen előnyösek az 1 és 3 példákban szereplő vegyületek.
A találmány további részleteit a kővetkező példákkal illusztráljuk:
1. példa
2-(3-klór-fenil)-4-(1,l-dimetil-etil)-morfoIin-hidroklorid
0,5 ml borán-metil-szulfidot nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 0,85 g2-(3-klór-fenil)-4-(1,1-dimetil-etil)-5-oxo-morfolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat, majd lehűtjük és 5 ml metanollal kezeljük és 1 óra hosszat melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, sósavval kezeljük és bepárolva 0,54 g 2-(3-klór-fenil)-4-(1,1-dimetil-etil )-morfolin-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely etil-acetátból átkristályosítva 223—228°C-on olvad.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,38 (9H,s), 3,03—3,14 (2H, m),3,51 (2H, t), 4,13—4,23 (2H, m, D2O-val dubletté esik öszsze), 5,11 (IH, d), 7,37—7,45 (3H, m), 7,55 (IH, s), 11,29 (IH, széles, D2O-val eltűnik). XI. példa
N-( 1,1-dimetil-etil )-3-klór-a-hidroxi-f enil-acetamid
11,05 g diciklohexil-karbodiimidet részletekben hozzáadunk 10 g 3-klór-a-hidroxi-fenil-ecetsav, 3,92 g (5,63 ml) 1,1-dimetil-etán-amin és 7,24 g 1-hidroxi-benzotriazol 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert hűtött oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat etil-acetátban felvesszük, leszűrjük és a szűrletet egymás után nátrium-karbonát-oldattal, 2 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és bepárolva olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk. Kloroformmal eluálva 1,71 g N-(1,1-dimetil-etil)-3-klór-a-hidroxi-fenil-acetamidot kapunk olaj formájában, amely állás hatására kristályosodik. O.p.: 93—99°C.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,25 (9H, s), 4,86 (1H, d, szinguletté esik össze D2O-val), 6,23 (IH, d, Ó2O-val eltűnik), 7,29-4HU 199440 Β
7,37 (3H, m+lH, széles, D2O-val eltűnik),
7.45 (IH, s).
X2. példa
3-klór-a-{[ (1,1-dimetil-etil )-amino] -metíl}-benzilalkohol
2,15 g (2,7 ml, 4 ekvivalens) borán-metil-szulfidot hozzácsepegtetünk nitrogénáramban 1,71 g N-(l,l-dimetil-etil)-3-klór-a-hidroxi-fenil-acetamid vzmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. A kapott oldatot keverjük, és visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és 1 ml metanollal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, metanolos sósavval kezeljük és az oldószert bepárolva 1,5 g 3-klór-a-{[(1,1 -dimetil-etil)-amino] -metilj-benzilalkohol-hidrokloridsót kapunk. Termelés: 1,5 g, o.p.: 165—175°C. *H NMR (dg-DMSÓ), ppm (hidroklorid):
1,32 (9H, s), 2,85 (IH, m, D2O-val dd-vé esik össze), 3,05 (IH m, D2O-val dd-vé esik össze) 5,04 (IH, ddd, D2O-val dd-vé esik össze), 6,34 (IH, d, D2O-val eltűnik), 7,50 (IH, s), 7,37.46 (3H, m), 8,59 (IH, széles tn, D2O-val eltűnik), 9,50 (IH, széles m, D20-val eltűnik). X3. példa α-klór-N-[2-(3-klórfenil)-2-hidroxi-etil]-N-(1,1 -dimetil-etil] -acetamid
0,21 g (0,15 ml) klóracetil-kloridot 5 ml diklór-metánban hozzácsepegtetűnk nitrogénáramban 0,5 g 3-kIór-cc-{[(1,1-dimetil-etil)-amino] -metil|-benzil-alkohol és 0,38 g (0,53 ml) trietilamin 40 ml diklór-metánnal készített jéggel hűtött kevert oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, 2 n sósavval, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva színtelen olaj formájában a-klór-N- [2- (3-klór-fenil)-2-hidroxietil]-N-( 1,1-dimetil-etil)-acetamidot kapunk.
*H NMR (CDC13), ppm:
1.47 (9H, s),3,45 (H, d), 3,9 (IH, széles), 4,0 (IH, d), 4,44 (IH, d), 4,85 (IH, t), 7,2-7,4 (4H, m).
X4. példa
2-(3-k lór-f en 11 )-4-( 1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-morfolin
1,3 g a-klór-N-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil] -N-(1,1-dimetil-etil) -acetamid 15 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,1 g nátrium-etoxid 40 ml etanollal készített kevert oldatához. A kapott oldatot keverjük és viszszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk. Kloroformmal eluáljuk és 0,85 g
2- (3-klór-fen i I) -4- (1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-morfolint kapunk olaj formájában.
Ή NMR (CDCI3), ppm:
1,38 (9H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 4,15 (2H, s),
4,55 (IH, dd), 7,15—7,4 (4H, m).
2. példa
4-(l,l-dimetÍl-etil)-2-fenil-morfolin-hidroklorid
4-(1,1-dimetil-etil )-2-fenil-morfolint állítunk elő 4-(l,l-dimetil-etil)-5-oxo-2-f'enil-morfolinból és boránmetil-szulfidból az 1. példa szerinti módszerrel. Oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítva 0—>8% metanol diklór-metános oldatát alkalmazva eluálószer ként olajat kapunk, melyet hidrokloridsóvá alakítunk. O.p.: 208—210°C (etil-acetátból kristályosítva).
Ή NMR (D6-DMSO), ppm:
I, 4 (9H, s), 2,7-3,6 (4H, m), 4,0-4,35 (2H, m), 5,15 (IH, d), 7,4-7,6 (5H, m), 11,2—
II, 8 (IH, széles, D2O-val eltűnik).
3. példa
2-(4-amino-3,5-diklór-fenil )-4-(1,1 -dimetil-etil )-morfol in-hidrok lórid
283—284°C-on olvadó cím szerinti vegyületet (bomlik) metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva állítunk elő 2-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -4- (1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-morfolinból és borán-metil-szulfidból az 1. példában leírt módszerrel.
’H NMR (d6-DMSO), ppm;
1,4 (9H, s), 2,85—3,6 (4H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,9 (IH, d), 5,6 (2H, széles s, D2O-val eltűnik), 7,35 (2H, s), 11,0—11,6 (IH, széles, D2O-val eltűnik).
4. példa
4-( 1,1-dimetil-etil )-2-(3-trif luormetil-feníl )-morfolin-hidroklorid
A bomlás közben 227—229°C-on olvadó cím szerinti vegyületet (metanol (nyomnyi)-dietil-éter-hexán), 4-(1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-2-(3-trifluormetil-fenil)-morfolinból és borán-metil-szulfidból állítjuk elő az 1. példában leírt módszerrel.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,4 (9H, s), 2,75—3,85 (4H, m), 4,05—4,45 (2H, m),5,3 (IH, d), 7,6—7,95 (4H, m), 11,512,0 (IH, széles, D2O-val eltűnik).
5. példa
2-(4-amino-3-ciano-fenil )-4-( 1 -metil-etil)-morfol in-monohidroklorid
7,5-ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot hozzácsepegtetűnk szobahőmérsékleten 0,83 g 2- (4-amino-3-ciano-fenil) -4- (1 -metil-etil) -5-oxo-morfolinhoz (60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva) nitrogénáramban. Az elegyet ezután keverés közben visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük 3 óra hoszszat, majd lehűtjük és 4 ml metanolt adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban oldva, igen óvatosan. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatásig melegítjük, majd lehűtjük és sósavgázt engedünk az elegyen keresztül. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat 5
-5HU 199440 Β melegítjük. Hűtés és szárazra párlás után a maradékot híg sósavban feloldjuk, metil-éterrel mossuk, a vizes fázist híg vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és eluálöszerként 2—3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Éteres sósav hozzáadásával hidrokloridsóvá alakítjuk, és aceton és dietil-éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 200—202°C-on olvad és fehér szilárd anyag formájú.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,25-1,35 (6H, d), 2,9—3,15 (2H, m), 3,253,55 (3H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 4,45—4,55 (ÍH, d), 6,15—6,30 (2H, s, D2O-val kicserélődik), 6,75—6,85 (ÍH, d), 7,3-7,4 (ÍH, dd),
7,45 (ÍH, s), 10,65—11,00 (ÍH, D2O-val kicserélődik).
6. példa
2-(2,5-difluor-fenil )-4-( 1,1-dimetil-etil )-morfolin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet, amely metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva 246— 247°C-on olvad, 2-(2,5-difluor-fenil) -4- (1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-morfolinból és borán-metil-szulfidból állítjuk elő az 1. példa szerinti módszerrel.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1.4 (9H, s), 3,0—3,25 (2H, m), 3,35—3,6 (2H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 5,5 (ÍH, d), 7,2-7,55 (3H, m), 11,75—12,0 (1H, széles, D2O-val eltűnik).
X5. példa
4-(1,1 -dimetil-etil) -5-oxo-2-feniI-morfol in
A cím szerinti vegyületet ot-{ [ (1,1-dimetil-etil)-amino]-metil)-benzilalkoholból állítjuk elő az X3. és X4. példa szerinti módszerrel. A terméket szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk 0—>8% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk.
Ή NMR (CDC13), ppm:
1.5 (9H, s), 3,3-3,7 (2H, m), 4,3 (2H, s), 4,7 (ÍH, dd), 7,3-7,5 (5H, m).
X6. példa
2-(4-amino-3,5-diklór-fenil )-4-( 1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-morfolin
A cím szerinti vegyületet 4-amino-3,5-diklór-a-{ [(1,1 -dimetil-etil) -amino] -metil}-benzilalkohol-hidrokloridból állítjuk elő az X3. és X4. példák szerinti módszerrel. A terméket szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk. 0->-4% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk eluálöszerként.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,45 (9H, s), 3,1—3,65 (2H, m), 4,1 (2H, s),
4,6 (ÍH, dd), 5,5 (2H, széles s, D2O-val eltűnik), 7,35 (2H, s).
X7. példa
4-( 1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-2-( 3-trif luormetil-fenil)-mórtól in
A cím szerinti terméket, amely 81—83°Con olvad, 3-trifluormetil-a-{[( 1,1-dimetil-etil)-amino] -metilj-beflzil-alkohol-hidrokloridból állítjuk elő az X3. és X4. példa szerinti módszerrel.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,4 (9H, s), 3,25—3,8 (2H, m), 4,2 (2H, s),
4,9 (ÍH, dd), 7,6—7,95 (4H, m).
X8. példa
2-(4-amino-3-ciano-fenil )-4-( 1 -metil-etil )-5-oxo-morfolln
A cím szerinti vegyületet 4-amino-3-ciano-<x-{ [ (1 -metil-etil) -amino] -metil]-benzil-alkoholból állítjuk elő az X3. és X4. példa szerinti módszerrel. A terméket szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként 0—>6% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk.
Ή NMR (d6-DMSO), ppm:
1,1-1,3 (6H,d), 3,1-3,5 (2H,m),4,3 (2H,s) 4,55—49,4 (2H, m), 6,2 (2H, s, D2O-val kicserélődik), 6,8-7,0 (ÍH, d), 7,4-7,6 (2H, m). X9. példa
2-(2,5-dif luor-fenil )-4-(1,1 -dimetil-etil )-5-oxo-morfolín
A cím szerinti vegyületet 2,5-difluor-a-{[ (1,1-dimetil-etil)-amino]-metil}-benzil-alkoholból állítjuk elő az X3. és X4. példákban leírt módon.
Ή NMR (d6-CDCl3), ppm:
1,4 (9H, s), 3,1-3,7 (2H, m), 4,3 (2H, d), 4,9 (ÍH, dd), 6,9-7,4 (3H, m).
Biológiai példák
Izomsúlyra, izomgyarapodásra és takarmányhasznosításra gyakorolt hatások fiatal patkányokon
A vegyületeket Sprague-Dawley féle hímnemű, kezdetben kb. 50 g súlyú patkányok ételébe iktattuk be 6 napig. Minden kezelési csoportban 9 patkány volt, melyeket hármassával helyeztünk el. Az eredményeket a kontroll patkánycsoport értékeihez viszonyítva fejeztük ki. Az 1. példa szerinti vegyület eredményei 12 kísérlet átlagából adódtak, ± SD.
-6HU 199440 Β
Példa. A tápiá- A kontrollérték feletti növekedés %-ban
| szerinti vegyület | lekban mutatott szint /ppm/ | Gastrocnemius + Plantaris izomsúly | Soleus izom- súly | Súly- gyara- podás | Takarmány- hasznosodá |
| 1 | 5 | 25 ± 3 | 22 ± 5 | 17 ± 5 | 12 ± 7 |
| 1 | 25*** | 26*** | 18** | 16** | |
| 2 | 5 | 21*** | 24*** | 22*** | 23* |
| 3 | 5 | 23*** | 14** | 8 | 6 |
| 1 | 5 | 11 | 12* | 8 | |
| 4 | 50 | 11* | 5 | 1.3* | 2 |
| 5 | 5 | 24*** | 24*** | 15*** | 19** |
| 1 | 18*** | 17* | 16** | 13 | |
| 6 | 5 | 19*** | 7 | 17*** | 24*** |
A kontrollértéktől való eltérés szignifikanciája, azaz O-tól: 36 P < 0,05;
Ϊ3Ε p< 0,01;
333 p <; ο,οοι.
Testlipidtartalomra gyakorolt hatások patkányon
Az 1. példa szerinti vegyűletet kezdetben 50 g testsúlyú hímnemű Sprague-Dawley patkányok táplálékába iktattuk be 6 napig. Minden kezelési csoportban hármassával elhelyezve 9 patkány volt. Az elpusztult patkányokat megszárítottuk és a lipidet kloroform és metanol 2:1 arányú elegyében extraháltuk gravimetriás vizsgálat céljából. Az eredményeket a kontrollcsoport értékeihez 46 viszonyítva fejeztük ki.
Kísérletszám
Táplálékban lévő menynyi ség /ppm/
A test lipidtartalmának csökkenése %-ban
1 12*
5 1336
1 17*
5 10*
A kontrolihoz képest szignifikáns testzsírcsökkenés. P<0,05.
Claims (7)
1. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik — ahol
Rla jelentése szekunder vagy tercier 3—6 szénatomos alkílcsoport,
W° jelentése fenilcsoport vagy l,vagy 2 halogénatommal és adott esetben egy áminocsoporttal, vagy egy amino- és egy cianocsoporttal vagy egy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
a) Rla jelentése -C(CH3)3, akkor W“ jelentése a fenti módon szubsztituált fenilcsoport, és
b) ha Rla jelentése -CH(CH3)2, akkor W° jelentésében a fenilcsoport legalább egyik szubsztituense amino- vagy cianocsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol W“ és Rlfl jelentése a fenti — redukálunk, és kívánt esetben egy kapott (IA) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbség: 1987.03.10.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3-klór-fenil) -4- (1,1 -dimetil-etil) -morfolin, 4- (1,1 -dimetil-etil)-2-(3-trifluor-metil-fenil)-morfolin,
2- (2,5-difluor-fenil) -4-(1,1 -dimetil-etil)-morfolin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbség: 1987.03.10.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-amino-3,5-diklór-fenil )-4-( 1,1 -dimetil-etil )14
-morfolin, 2- (4-amino-3-ciano-fenil)-4- (1 -metil-etii)-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5 (Elsőbbség: 1988.02.12.)
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított, nem toxikus mennyiségű (IA) általános képletű vegyületet —
10 ahol R'° és W° jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbség: 1987.03.10.)
15
5. Eljárás állatgyógyászati készítmény előállítására súlygyarapítás és/vagy takarmányhasznosítás javítására és/vagy a tiszta kis arányának születési halandósági ráta csökkentésére és a születés utáni túlélési arány
20 növelésére állatoknál vagy emlősök izomfunkciójának fokozására vagy elhízás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet — ahol RIe és W° jelentése az 1.
25 igénypontban megadott állatgyógyászatilag elfogadható sóját állatgyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és állatgyógyászati szerré alakítunk.
(Elsőbbség: 1987.03.10.)
30
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóként az állat takarmányát vagy ivóvizet használjuk. (Elsőbbsége: 1987.03.10.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal
35 jellemezve, hogy hordozóként parenterális implantátumot vagy retard felszívódású ben· dőkészüléket használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878705587A GB8705587D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Compounds |
| GB888803261A GB8803261D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Compounds & treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49594A HUT49594A (en) | 1989-10-30 |
| HU199440B true HU199440B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=26291994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881139A HU199440B (en) | 1987-03-10 | 1988-03-09 | Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4914202A (hu) |
| EP (1) | EP0290122B1 (hu) |
| JP (1) | JPS646262A (hu) |
| AU (2) | AU598644B2 (hu) |
| DE (1) | DE3876846T2 (hu) |
| DK (1) | DK123788A (hu) |
| HU (1) | HU199440B (hu) |
| NZ (1) | NZ223812A (hu) |
| PT (1) | PT86919B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| WO1998008828A1 (fr) | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives du 2-phenylmorpholin-5-one et composition pharmaceutique les comprenant |
| US6291459B1 (en) * | 1998-08-12 | 2001-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
| WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| AU2017358060B2 (en) * | 2016-11-09 | 2023-05-04 | Charles Sturt University | Livestock supplement and use thereof |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2832777A (en) * | 1956-11-26 | 1958-04-29 | Searle & Co | 2-aminophenyl-3-methylmorpholines |
| US3192208A (en) * | 1962-07-31 | 1965-06-29 | Lilly Co Eli | Novel substituted morpholines and piperazines and processes for their synthesis |
| US3256278A (en) * | 1963-04-01 | 1966-06-14 | Rexall Drug Chemical | N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines |
| US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| DE3175580D1 (en) * | 1980-08-25 | 1987-01-02 | American Cyanamid Co | Method for enhancing the growth rate of meat-producing animals and for improving the lean meat to fat ratio thereof |
| EP0140359B1 (en) * | 1983-11-02 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Morpholine derivatives |
| GB8412862D0 (en) * | 1984-05-19 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8418657D0 (en) * | 1984-07-21 | 1984-08-22 | Beecham Group Plc | Compounds |
| ES8800842A1 (es) * | 1985-03-01 | 1987-12-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento. |
-
1988
- 1988-03-08 DK DK123788A patent/DK123788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-08 AU AU12797/88A patent/AU598644B2/en not_active Ceased
- 1988-03-08 PT PT86919A patent/PT86919B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 EP EP88302048A patent/EP0290122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 DE DE8888302048T patent/DE3876846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-09 HU HU881139A patent/HU199440B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 JP JP63053888A patent/JPS646262A/ja active Pending
- 1988-03-09 NZ NZ223812A patent/NZ223812A/xx unknown
- 1988-03-10 US US07/166,328 patent/US4914202A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-29 US US07/399,902 patent/US5082840A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-19 AU AU63019/90A patent/AU6301990A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4914202A (en) | 1990-04-03 |
| DK123788A (da) | 1988-09-11 |
| US5082840A (en) | 1992-01-21 |
| HUT49594A (en) | 1989-10-30 |
| PT86919A (pt) | 1988-04-01 |
| EP0290122B1 (en) | 1992-12-23 |
| JPS646262A (en) | 1989-01-10 |
| EP0290122A1 (en) | 1988-11-09 |
| AU6301990A (en) | 1991-01-10 |
| AU598644B2 (en) | 1990-06-28 |
| DK123788D0 (da) | 1988-03-08 |
| PT86919B (pt) | 1992-05-29 |
| AU1279788A (en) | 1988-09-08 |
| DE3876846T2 (de) | 1993-04-29 |
| NZ223812A (en) | 1991-11-26 |
| DE3876846D1 (de) | 1993-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU617139B2 (en) | New phenylethanolamines | |
| EP0312000B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| JP2008208142A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| WO2014012934A1 (de) | Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung | |
| CS208664B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| WO2014012935A1 (de) | Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung | |
| RU2587668C2 (ru) | Производное замещенного циннамамида, способ его получения и применения | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| CN115304593B (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| HU199440B (en) | Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| JP6890865B1 (ja) | 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法 | |
| EP0164700B1 (en) | Bis(beta-hydroxy phenethyl)amines | |
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HU211304A9 (en) | Novel morpholinol compounds, their preparation and use | |
| FR2503709A1 (fr) | Nouveaux derives piperaziniques contenant un cycle oxirane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0141616B2 (hu) | ||
| IE63546B1 (en) | N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophenyl) ethane amine the methyl ester salt and stereoisomeric forms thereof | |
| JPS62242669A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤のエステルプロドラツグ | |
| US4593023A (en) | 6-oxomorpholines | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| JP2859935B2 (ja) | 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物 | |
| JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| JPH041183A (ja) | イソオキサゾロン化合物およびその用途 | |
| JPH0453870B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |