HU199418B - Process for producing new, substituted anilide derivatives - Google Patents

Process for producing new, substituted anilide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199418B
HU199418B HU881779A HU177988A HU199418B HU 199418 B HU199418 B HU 199418B HU 881779 A HU881779 A HU 881779A HU 177988 A HU177988 A HU 177988A HU 199418 B HU199418 B HU 199418B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aromatic
formula
compound
group
amino
Prior art date
Application number
HU881779A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46667A (en
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Hiromichi Shigyo
Yoshio Takahashi
Tomio Ohta
Seiichi Sato
Yasumi Uchida
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of HUT46667A publication Critical patent/HUT46667A/hu
Publication of HU199418B publication Critical patent/HU199418B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített anilid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, főleg a keringési rendszer megbetegedéseinek, közelebbről például aritmiának kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Antiaritmiás hatású vegyületek ismertek, így például a 2 235 745 számú német szövetségi kőztársaságbeli szabadalmi leírásban a (IV) képletű „Tocaimide-t ismertetik. A 2 441 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból a (V) általános képletű „Lidocaine*1 ismertek. A 3 659 019 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (VI) képletű „Mexíletine-t ismertetik. A 3 900 481 és 4 005 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból a (VII) képletű „Flecanide ismert. Antiaritmiás hatású vegyü letekként ismeretes továbbá a diisopramide (lásd Dea, R.R. és munkatársai „Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances c. könyve
2. kötetének 165—185. oldalain, a könyv 1979ben, Goldberg, M.E. szerkesztésében az American Pharmaceutical Association gondozásában Washingtonban jelent meg) és a procainamide (lásd Poet, R. B. és Kadin, H. „Analytical Profiles of Drug Substances c. könyve 4. kötetének 333—383. oldalain, a könyv az Academic Press gondozásában New Yorkban 1975 jelent meg) is.
Ezek az ismert antiaritmiás hatású vegyületek esetében általában nemkívánatos hatások, elsősorban a központi idegrendszeren jelentkező mellékhatások észlelhetők. így például a diisopramide mellékhatásai antikolinergikus hatásának köszönhetők, a mellékhatás példájaként a szomjúságot, vizeletrekedést, székrekedést, szédülést és hányást említhetjük. Minthogy ez a vegyület gátló hatású a szívizomra is, alkalmazásakor igen nagy óvatosságot kell tanúsítani. A procainamide ismert módon olyan mellékhatásokat okoz, mint az antikolinerg aktivitás, kardiodepresszív hatás és az alacsony vérnyomás. A szakirodalomból az is ismeretes, hogy a mexiletine az emésztőrendszerben és az ideg- és elmerendszerben igen nagy gyakorisággal mellékhatásokat okoz, továbbá a központi idegrendszerre is hat.
Célul tűztük ki olyan antiaritmiás hatású vegyületek kidolgozását, amelyek mentesek a fentiekben ismertetett mellékhatásoktól.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű helyettesített anilid-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik — a képletben
R, adott esetben 2- vagy 3-helyzetben (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal, (4—8 szénatomos) alkilamino-karbonil-csoporttal, vagy nitro-oxi-(l—4 szénatomos) alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített piridilcsoport, N-oxo-piridilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil2
-tio- vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport vagy imidazopiridil-csoport;
A jelentése egyszeres kémiai kötés, karbonilcsoport, kénatom, hidroxi-metiléncsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
az RrA-csoport 2- vagy 3-helyzetű;
R2 jelentése 5- vagy 6-helyzetü hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metilcsoport, trifluor-metil-(1—4 szénatomos) alkoxicsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy 1 —14 szénatomos alkoxi-csoport (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- (1 —4 szénatomos) alkoxi-csoport;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képez, és
B jelentése vegyértékkötés vagy adott esetben dimetoxi-fenil-csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkiléncsoport — keringési megbetegedések, különösen aritmia kezelésére kiválóan alkalmasak, ugyanakkor a központi idegrendszerre az ismert vegyületekel lényegesen kisebb mértékű mellékhatást fejtenek ki. Felismertük továbbá, hogy a találmány szerinti új vegyületek az ismert, hasonló szerkezetű vegyületektől eltérő farmakológiai hatásúak, közelebbről az érrendszerre ható farmakológiai aktivitást mutatnak és így aritmia kezelésére kiválóan alkalmazhatók, ugyanakkor toxicitásuk csekély és huzamosabb időn át folyamatosan felhasználhatók.
R, jelentésében a piridilcsoport előnyösen
2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, mindenekelőtt
2- vagy 3-piridilcsoport.
Az „A szimbólummal jelölt összekötő molekularész előnyösen egyszeres kémiai kötést jelent.
R2 jelentésében a halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A „2—5 szénatomos alkenil-oxicsoport előnyösen allil-oxi-csoport.
Az 1 — 14 szénatomos alkoxicsoportokra konkrét példaként megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- 4-metil-l-pentoxi-, oktil-oxi-, tetradecil-oxi-csoportot. Általában az R2 helyettesítő előnyösen 1—4 szénatomos alkil-, allil-oxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 2,2,2-trifluor-etoxicsoport, amelyek közül különösen az 1—4 szénatomos alkoxicsoportok előnyösek.
Az (I)· általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen sókra megemlíthetünk szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, így példá3
-3HU 199418 Β ul oxálsavval, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, fumársawal, ecetsavval, propionsavval, metánszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű anilin-származékot — a képletben R„ A és R2 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű amino-alil-karbonsavval — a képletben R3, R, és B jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk.
A reagáltatást hagyományos módon úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet és (III) általános képletű vegyületet egy közömbös szerves oldószerben, így például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban érintkeztetünk. A reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt a körülményeknek megfelelően választhatjuk meg. A (II) és (III) általános képletű vegyűletek mennyiségeit is megfelelően választjuk meg, például úgy, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—3 mól (III) általános képletű vegyületet használunk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyűletek vagy ismert módon állíthatókelő. így például ha a (II) általános képletben A jelentése egyszeres kémiai kötés és R, jelentése piridilcsoport, akkor ez a vegyület előállítható egy nitro-fenil-piridinnek a J. Chem. Soc.1943, 406—413 szakirodalmi helyen ismertetett módon végzett redukálása útján. Az R, helyén imidazolil- vagy imidazopiridilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyűletek előállíthatók például úgy, hogy nitro-benzaldehidet glioxállal és ammóniával vagy ammónium-karbonáttal reagáltatunk, vagy pedig először diamino-piridinnel reagáltatunk, majd a kapott termék nitrocsoportját redukáljuk.
Az A helyén karbonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyűletek úgy állíthatók például elő, hogy nikotinsav-halogenidet vagy 2,3-piridin-dikarbonsavat egy helyettesített benzollal reagáltatunk, majd az így kapott nikotinoil-benzol-származékot nitrálásnak és ezután redukálásnak vetjük alá szokásos módon.
Az A helyén hidroxi-metiléncsoportot vagy
1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot hordozó (II) általános képletű vegyűletek előállíthatók a Tetrahedron Letters, 22 (41), 4093—4096 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállított vegyűletek, így például bróm-benzil-piridin nitrálása és a kapott reakciótermék redukálása útján.
Az „A” helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyűletek előállíthatók például merkapto-piridin és egy halogén-benzol reagáltatása útján képzett fenil-tio-piridin nitrálása és az így kapott termék redukálása útján.
Ami a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket illeti, ezek ismert vegyűletek 4 vagy ismert módon egyszerűen előállíthatók. A (III) általános képletű vegyűletek reakcióképes származékaiként a peptidkémiából jól ismert reakcióképes származékokat, így például halogenideket (például kloridokat) és reakcióképes észtereket használhatunk.
Ha a (III) általános képletű R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor előnyösen az adott kiindulási vegyületet egy, aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoporttal (így például butoxi-karbonil- vagy trifluor-acetilcsoporttal) megvédjük, mielőtt a (II) általános képletű vegyűlettel reagáltatnánk.
Az „A helyén hidroxi-metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek úgy is előállíthatók, hogy egy, „A helyén karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet redukálunk.
Egy így előállított (I) általános képletű vegyület ezután savaddiciós sóvá alakítható egy szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján. Ezt a reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy szervetlen vagy szerves savval érintkeztetjük oldószer jelenlétében vagy távollétében. A reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt megfelelően választjuk meg. fgy például szobahőmérséklet és 50°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk, 1—24 órás reakcióidőkkel. A szervetlen vagy szerves savakra példákat már a korábbiakban említettünk.
Miként említettük, az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik csökkentett mértékben fejtenek ki mellékhatásokat a központi idegrendszerre a hagyományos analóg vegyületekhez képest, továbbá érrendszerre ható farmakológiái aktivitásuk van, mely aktivitást az ismert vegyűletek nem fejtik ki. Ezért a találmány szerinti vegyűletek felhasználhatók aritmia kezelésére megnövelt időszakon át. Továbbá a találmány szerinti vegyületeknek a toxicitása igen alacsony.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek kiváló antiaritmiás hatását a következő állat kísérletekkel igazolhatjuk.
1. Kísérleti példa — Kloroformmal kiváltott aritmiára kifejtett hatás.
Kísérleti állatként 20—35 g testtömegű, csoportonként 10—10 ICR-törzsbeli egeret használunk, és a kísérleti vegyületeket orálisan 30 mg/kg dózisban adjuk be. Az egereket ezután 1 literes üvegpoharakban helyezzük el, majd 20 percen át megfigyeljük állapotukat, illetve a jelentkező szimptómákat. Ezután az egereket kloroformgőzzel telített edényben helyezzük el, majd mérjük azt az időt, amely eltelik addig, míg az állatok a lélegzést abbahagyják. A lélegzés megszűnése után az egereket kivesszük az edényből és kardiogramjukat (második kiváltás) rögzítjük a Nippon Kodensha japán cég által VC-10 márkanéven forgalmazott memóriaszilloszkóppal és a Watanabe Measuring Instrument
-4HU 199418 Β
Co., Ltd. japán cég által WTR331 márkanév alatt forgalmazott lineáris kiiróberendezéssel. A kardiogramok alapján a ventrikuláris fibrillációt (VF) előfordulását kiértékeljük. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg, mint százalékos VF-gátlást.
1. Táblázat:
Kísérleti vegyület * VF-gátlás (%)
1. 80
8. 90
20. 100
23. 70
28. 70
30. 70
33. 80
33. szabad formája i00 45 80
46. 80
56. 70 metiletine 50 (*): az ebben az oszlopban említett számok megfelelnek az ezután következő előállítási példák sorszámainak.
2. Kísérleti példa — Ouabain által kiváltott aritmiára kifejtett hatás.
9—17 kg tömegű, kifejlett hím korcs kutyákat érzéstelenítünk, majd hanyatfekvő helyzetben rögzítünk mesterséges lélegeztetés alatt. Az állatok vérnyomását, szívritmusát és a második kiváltásos kardiogramot mérjük a San-ei Measuring Instrument Co., Ltd. japán cég által forgalmazott RA-101 márkanevű berendezéssel. Először intravénásán 40 pg/kg dózisban, majd 30 perccel később 20 pg/kg dózisban intravénásán Ouabain-t (The Merck Index, 8. kiadás, 771. o. (1968)) adunk be. Ezt követően 15 perces időközökben 10 pg/kg mennyiségben Ouabain-t adunk be mindaddig, míg folyamatos ventrikuláris aritmia észlelhető. A ventrikuláris automatizmust ezután megvizsgáljuk Roberts és munnkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 117 374—384 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A jobboldali nyaki bolygó ideg perifériális végét rövid hullámokkal (0,4—1,9 V, 1 milliszekundum, 20 Hz) stimuláljuk 10 másodpercen át a Nippon Kodensha cég által forgalmazott MSE-3R márkanevű elektromos ingerlő berendezést használva. Az ingerlő feszültséget úgy állítjuk be, hogy szinuszoid bradikardia (alacsony szívfrekvencia) maximális legyen azon a tartományon belül, amikor a szinuszos ritmus nem tűnik el.
A folyamatos aritmia megjelenése után 10 perccel a bolygó ideget stimuláljuk, és miután igazolható, hogy bradikardia nem fordul elő, a kísérleti vegyületet folyamatosan beadjuk a femorális vénán át 0,5 mg/kg/perc sebességgel. A beadás után a bolygóideget minden percben ingereljük, és az extraszisztolék gátlását megfigyeljük. Egyidejűleg a kardiogramon a normális ritmus helyreállításának bekövetkeztéi vacrv bp wm Uö'-pH.-pvtóf figyeljük az R-hullámok inverzióját mint a ventrikuláris aritmia jellemzőjét használva. Az antiaritmiás hatást úgy értékeljük ki, hogy amikor a normális szinuszos ritmus helyre5 áll és extraszisztolé nem váltódik ki a bolygó ideg ingerlésével, akkor ezt teljes gátlásnak tekintjük. A teljes gátlás eléréséhez szükséges dózist a 2. táblázatban adjuk meg.
2. Táblázat:
Kísérleti vegyület: Teljes gátláshoz szükséges dózis (mg/kg) *
28. 1,5-2,8
33. 2,0-3,0
Mexiletine 2,0-4,5 (*): n=3 (tartomány)
A fenti kísérleti példákban ismertetett eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános kép20 letű vegyületek egérnél a kloroform által kiváltott aritmia vonatkozásában rendkívül erős gátló hatásúak és kutyáknál Ouabain-nal kiváltott aritmia gátlásában ugyanilyen hatást fejtenek ki, vagyis felhasználhatuk anti25 aritmiás gyógyászati hatóanyagként.
így a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek antiaritmiásan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű helyette30 sített anilid-származékot vagy az utóbbi gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények beadható orális vagy parenterálisan. Hatásuk tartós, és felhasználhatók aritmia kezelésére és megelőzésére egyaránt.
A találmány szerinti eljárással előáilíható gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, szublinguális tabletták, kapszulák, porok, granulák, kúpok, folyadékok, injektálható készítmények vagy szuszpenziók formájában. Ezekhez a gyógyászati készítményekhez hordozó- és egyéb segédanyagként használhatunk például hígítóanyagokat, kötőanyagokat, oldószereket és emulgeálósze50 reket.
A hordozóanyagokra példaképpen említhetünk keményítőféleségeket, így például burgonyakeményítőt, kukoricakeményítőt és búzakeményítőt; cukrokat, így például laktózt, szacharózt, glükózt, mannitot vagy szorbitot; cellulóz-származékokat, így például kristályos cellulózt, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsót és hidroxi-propil-cellulózt; és szervetlen anyagokat, így például kalcium-foszfátot, „ kalcium-szulfátot, kalcium-karbonátot vagy talkumot.
A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, zselatin, gumiarábikumot, metil-cel lulózt, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, polivinil-pirrolídont és a hidr-5HU 199418 Β
Az emulgeálószerekre példaképpen megemlíthetünk polihidroxialkohol-észter típusú nemionos felületaktív anyagokat és poli-oxi-etilén típusú nemionos felületaktív anyagokat, így például zsírsav-monoglicerideket, szorbitán-zsírsav-észtereket, szacharóz- és poliglicerin-zsírsav-észtereket.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények dózisa a paciens állapotától függően változhat. Rendszerint az (I) általános képletű vegyületre vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójára vonatkoztatva orális vagy intravénás beadás esetén a napi dózis 10—1000 mg, előnyösen 150—600 mg.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik akut toxicitása megfelel 200—400 mg/kg LDS0-értéknek orális beadással egereknél, így tehát ezek a vegyületek igen alacsony toxicitásúaknak tekinthetők.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’- (2-piridil)-butiranilid-(VIII) képletű vegyület.
(1) 1,63 g 2- (4-metoxi-2-nitro-fenil)-piridin 14 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8 g ón(IV)-klorid-dihidrátot és 5,7 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 100°C-os fürdőben 3 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott sötétbarna színű olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így sárga olaj formájában 967 mg (68,2%) mennyiségben 2-(2-amino-4-metoxi-fenil) -piridint kapunk.
(2) Az így kapott vegyület és 1,280 g 3- (terc-butoxi-karbonil-amino)-vajsav és 1,21 g 1 -etil-3-(3 -(dimetil-amino) -propil )-karbodiimid-monohidroklorid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradék etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, amikor 1,574 g (84,5%) mennyiségben 3-(terc-butoxi-karbonil-amino) -5’-metoxi-2’-(2-piridil)-butiranilidet kapunk 143—145°C olvadáspontú, halványsárga hasábkristályok alakjában.
(3) A kapott terc-butoxi-karbonil-vegyületből 1,50 grammot feloldunk 39 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 6,5 ml 6 n sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80°C-os fürdőben 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a visszamaradó vöröses6 barna olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 30 :T térfogatarányú, ammóniát tartalmazó elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor végül 994 mg (89,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDC13): 6 1,16 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1,77 (2H, széles s, NH2), 2,32 (IH, d,d, J=8, 16 Hz, COCH),
2,52 (IH, d,d, J=6, 16 Hz, COCH), 3,34—3,68 (IH, m, CH), 4,87 (3H, s, OCH3), 6,71 (IH, d,d, J=8 Hz, aromás H), 7,12—7,32 (IH, m, aromás H),
7.52— 7,90 (3H, m, aromás H),
8.32 (1H, d, J=2 Hz, aromás H)
8.53— 8,67 (IH, m, aromás H),
12,65 (IH, m, NHCO)
IR vfö cm-': 1669
Tömegspektrum m/e: 285 (M+).
A termék hidrokloridsója színtelen kristályos por, amelynek olvadáspontja 185— 188°C.
2.—14. Példák
A következőkben ismertetett vegyületeket az 1. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.
2. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’- (3-piridil)-butiranilid — (IX) képletű vegyület Halványbarna olaj.
NMR (CDC13): δ 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1.32 (2H, m, NH2), 2,0—
2,52 (2H, m, COCH2), 2,88—
3,36 (IH, m, CH), 3,88 (3H, s, OCH3),6,78 (IH, d,d,J=3,8Hz aromás H), 7,16 (IH, d, J=8 Hz aromás H), 7,30—7,56 (IH, m, aromás H), 7,64—7,84 (IH, m, aromásH),8,06 (lH,dd,J=3Hz aromás H), 8,58—8,76 (2H, m, aromás H)
IR νΆ cm-1: 3348, 3239, 1671, 1612, 1579, 1529.
3. Példa
3-Amino-5’-klór-2’-(2-piridil)-butiranilid-monohidroklorid
Halványsárga por.
Olvadáspont: 220—222°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CD3OD): δ 1,39 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
2,79 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3,58—3,94 (IH, m, CH), 7,20—
7,56 (2H, m, aromás H), 7,75—
8,13 (3H, m, aromás H), 8,47 (IH, d, J=2 Hz, aromás H), 8,68—8,84 (IH, m, aromás H)
IRCS.« cm1: 1684, 1585, 1523, 1422, 769.
4. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’- (4-piridil) -butiranilid-monohidroklorid — (X) képletű vegyület
-6HU 199418 Β
Halványsárga hasábkristályok.
Olvadáspont: 2Í3—214°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CDCJ3): δ 1,06 (3Hd, J=6 Hz, CH3),
2.64 (2H, d, J=7 Hz, COCH2),
3,5-3,8 (IH, m, CH),3,87 (3H, s, OCH3), 6,99 (IH, d,d, J=3,8 Hz, aromás H), 7,16 (IH, d, J=3 Hz, aromás H), 7,39 (IH, d, J=8 Hz, aromás H), 7,4—
7.64 (2H, m, aromás H), 8,44—
8,74 (2H, m, aromás H)
IRvXcm':3420, 3244, 2910, 1693, 1605, 1530, 1211, 1040, 843, 811.
5. Példa
3-Amino-5’-klór-2‘- (3-piridil) -butirani 1 id-monohidroklorid
Halványsárga por (higroszkópos).
NMR (CD3OD) :δ 1,27 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 2,61 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3,4-3,7 (IH, m, CH), 7,44 (2H, s, aromás H), 7,56—7,80 (2H, m, aromás H), 7,92—8,11 (IH, m, aromás H), 8,50—8,90 (2H, m, aromás H)
IR vitcm-': 3392, 2963, 1662, 1521, 1190, 1092, 803, 711.
6. Példa
3-Amino-2’- (2-piridil) -5’- (trifluor-metil) -butiranilid-monohidroklorid — (XI) képletű vegyület
Színtelen apró tűkristályok.
Olvadáspont: 245—246°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CD3OD): δ 1,40 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
2,82 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3,59—3,95 (IH, m, CH), 7,38—
7,72 (2H, m, aromás H), 7,90—
8,18 (3H, m, aromás H), 8,74—
8,92 (2H, m, aromás H)
IRv*kcm-':3413, 1666, 1591, 1549, 1432, 1332, 1008, 781.
7. Példa
3-Amino-2’- (3-piridil) -5’- (trifluor-metil) -butiranilid
Halványsárga olaj.
NMR (CDCI3): δ 1,00 (2H, széles s, NH2), 1,09 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 2,12 (IH, d,d, J=8, 16 Hz, COCH),
2,38 (IH, d,d, J=4, 16 Hz, COCH), 2,88—3,28 (IH, m, CH), 7,26—7,56 (3H, m, aromás H), 7,64—7,92 (1H, m, aromás H), 8,60—8,87 (3H, m, aromás H), 10,85 (IH, m, NHCO)
IRv^cm-*: 1674, 1581, 1545, 1428, 1330, 1165, 1123.
8. Példa
3-Amino-5’-metil-2’- (2-piridil) -butiranilid Halványsárga olaj.
NMR (CDClj): δ 1,16 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 1,54 (2H, s, NH2), 2,43 (3H, s.
CH3), 3,32—3,64 (IH, m, CH), 7,02 (IH, d, J=8 Hz, aromás H),
7,20—7,40 (IH, m, aromás H), 7,59 (lH,d,J=8Hz, aromás H),
7,66—8,00 (2H, m, aromás H),
8.46 (IH, aromás H), 8,60—
8,80 (IH, m, aromás H), 12,30 (IH, széles s, NHCO)
IRvííiJcm-': 1675, 1616, 1579, 1533, 1469,
1422, 782, 744.
9. Példa
3-Amino-5’-metil-2’-(3-piridil)-butiranilid-monohidroklorid
Halványsárga por.
NMR (CD3OD) δ 1,25 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
2.42 (3H, s, CH3), 2,59 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,4—3,72 (IH, m, CH), 7,29—7,46 (3H, m, aromás H), 7,89—8,06 (IH, m, aromás H), 8,51—8,74 (2H, m, aromás H)
IR v KBr cm: 3400, 3143, 1655, 1526, 806, 712.
10. Példa
3-Amino-5’-metil-2’- (4-piridil)-butiranilid Halványsárga olaj.
NMR (CDClj): ö 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1,20 (2H, széles s, NH2), 2,0—
2,57 (5H, m, COCH2 és CH3),
3,0—3,38 (IH, m, CH), 6,967,26 (2H, m, aromás H), 7,32—
7,50 (2H, m, aromás H), 8,13 (IH, s, aromás H, 8,67—8,88 (2H, m, aromás H), 9,90—10,20 (IH, m, NHCO)
IRvíwcm-1: 3250, 1660, 1598, 1530, 1501, 809, 749.
4q 11. Példa
3-Amino-2’-metoxi-6’-(2-piridil)-butiranilid — (ΧΠ) képletű vegyület Színtelen hasábkristályok.
Olvadáspont: 125,5—126,5°C (dietil-éter) „ NMR (CD3OD): δ 1,28 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 45 1,48 (2H, széles s, NH2), 2,01 —
2.47 (2H, m, COCH2), 3,113.42 (IH, m, CH), 3,91 (3H, s, OCH3), 6,95—7,44 (4H, m, aro50 más H), 7,48—7,67 (IH, m, aromás H), 7,67-7,88 (IH, m, aromás H), 8,58—8,70 (IH, m, aromás H), 9,08—9,50 (1H, m, NHCO) „ IRv^l; cm-': 3395, 3350, 3205, 1671, 1585, 0 1562, 1522, 1030, 774.
12. Példa
3-Amino-2’-metoxi-5’- (4-piridil) -butiranilid-monohidroklorid 60 Színtelen hasábkristályok.
Olvadáspont: 247—249°C (bomlik) (metanol és dietil-éter).
NMR (CD3OD): δ 1,46 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
2,92 (2H, d, J=6 Hz; COCH2),
4,01 (3H, s, OCH3), 7,23
-7HU 199418 Β (1H, d, J=8 Hz, aromás H),
7,69 (1H, d.d, J=2, 8 Hz, aromás H), 7,80—8,04 (2H, m, aromás H), 8,32—9,00 (3H, m, aromás H és NHCO)
IRv*& cm-': 3405, 3234, 2913, 1689, 1170, 789.
13. Példa
3-Amino-2’-metoxi-5’-(3-piridil)-butiranilid-monohidroklorid
Színtelen por.
Olvadáspont: 138—140°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CD3OD): δ 1,44 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 2,78-3,00 (2H, m, COCH2),
3,60—4,0 (1H, m, CH), 3,97 (3H, s, OCH3), 7,19 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 7,42—
7,65 (2H, m, aromás H), 8,01 —
8,21 (1H, m, aromás H), 8,36— 8,61 (2H, m, aromás H), 8,74—
8,92 (1H, m, aromás H)
IR v„Sí cm-1:3400, 1663, 1540, 1489, 796.
14. Példa
3-Amino-2’-metoxi-5’-(2-piridil)-butiranilid-monohidroklorid
Színtelen tűkristályok.
Olvadáspont: 174—176°C (metanol és dietil-éter) (Szabad bázis): NMR (CDC13): δ 1,22 (3H, d, +6 Hz, CH3), 1,66 (2H, széles s, NH2), 2,32 (1H, d,d, J=8, 16 Hz, COCH), 2,54 (1H, d.d, J=4, 16 Hz, COCH), 3,35—3,62 (1H, m, CH), 3,92 (3H, s, OCH3), 7,00 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 7,10—7,30 (1H, m, aromáH), 7,70—7,95 (3H, m, aromás H), 8,63—8,78 (1H, m, aromás H), 9,03 (1H, d, J=2 Hz aromás H), 9,55 (1H, széles s, „a NHCO)
IRvmo* cm-': 3400, 1662, 1467.
15. Példa
2-Amino-2’- (5-piridil)-5’-(2,2,2-trifluor-etoxi)-propionanilid — (XIII) képletű vegyület (1) 1,235 g 3- (4-metoxi-2-nitro-fenil) -piridint feloldunk 100 ml 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban, majd az így kapott oldatot 120°C hőmérsékletű fürdőben 8 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegy pH-értékét 3 és 4 közé beállítjuk 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd nátrium-hidrogén -karbonáttal semlegesítést és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyers kristályokat etil-acetátból átkristályositjuk. így 477 mg menynyiségben 3-(4-hidroxi-2-nitro-fenil)-piridint kapunk. Az átkristályosításnál kapott anyalúgot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot és etanol 50 : 1 térfogatarányú elegyét hasz8 nálva. Az eluátum bepárlásakor 331 mg menynyiségben kapunk 3- (4-hidroxi-2-nitro-fenil) -piridint. Az összhozam tehát 808 mg (69,7%).
(2) 649 mg ilyen vegyületet feloldunk 6 ml N.N’-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 622 mg kálium-karbonátot és 1,68 g 1 -(2,2,2-trifluor-etanol)-trifluor-metán-szulfonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50°C hőmérsékletű fürdőben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és 60 ml acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott sötétbarna olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. Az eluátum bepárlásakor 765 mg (85,5%) mennyiségben barna olaj formájában 3- [2-nitro-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) -fenil] -piridint kapunk.
(3) Az 1. példa (1) részében ismertetett módon az előző lépésben kapott terméket feldolgozzuk, amikor 680 mg (98,8%) mennyiségben 3- [2-amino-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil] -piridint kapunk vörösesbarna kristályok alakjában.
(4) Az előző lépésben kapott termékből 330 mg, 303 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-alanin és 307 mg l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, kloroformmal eluálva. Az eluátum bepárlásakor kapott nyers kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 414 mg (76,2%) mennyiségbn
2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -2’- (3-piridil) -5’- (2,2,2-trifluor-etoxi) -propionanilidet kapunk 149—152°C olvadáspontú, színtelen kristályos por alakjában.
(5) 383 mg kapott terc-butoxi-karbonil-származék 4,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,75 ml 6 n sósavoldatot, majd a kapott elegyet 70°C-os fürdőben keverjük és ezután az 1. példa (3) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. így 271 mg (91,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR (CDC13): δ 1,34 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
1,45 (2H, széles s, NH2), 3,53 (1H, q, J=7 Hz, COCH), 4,45 (2H, q, OCH2CF3), 6,87 (1H d,d, J=3,8 Hz, aromás H), 7,24 (IH, d, J=8 Hz, aromás H), 7,36—7,60 (1H, m, aromás H), 7,69—7,87 (1H, m, aromás H),
8,25 (1H, d,J=3 Hz, aromás H), 8,63—8,82 (2H, m, aromás H),
9,88 (1H, széles s, NHCO)
IR v*& cm'1: 1679.
E termék hidrokloridsója 135—140°C olvadáspontú színtelen por.
16.—25. Példák
A következőkben felsorolt vegyületeket a
15. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
-8HU 199418 Β
16. Példa
2-Amino-2’- (2-piridil) -5’- (2,2,2-trif luor-etoxi)-propionanilid
Színtelen hasábkristályok.
Olvadáspont: 85—86°C (etil-acetát és hexán) NMR (CDClj): δ 1,45 (3H, d, J=8 Hz, CH3),
1,60 (2H, s, NH2), 3,53—3,84 (1H, m, CH), 4,48 (2H, q, J=8
H, OCH2CFj), 6,84 (1H, d,d, J=2, 8 Hz, aromás H), 7,20—
7,44 (1H, m, aromás H), 7,61 — 8,04 (3H; m aromás H), 8,48 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,62—8,81 (1H, m, aromás H)
IR v££ cm1: 1675, 1607, 1590, 1524, 1471, 1427, 1287, 1156, 978, 844, 781.
17. Példa
2-Amino-3’-etoxi-2’- (3-piridil) -propionanilid-monohidroklorid
Halványsárga szemcsés kristályok.
Olvadáspont: 207—209°C (etil-acetát és hexán)
NMR (CDClj-CDjOD): δ 1,40 (3H, d, J=6 Hz, CHj), 1,42 (3H, t, J=8 Hz, OCHoCH,),4.05 (2H, q, J= Hz, OCH2), 4,17 (1H, q, J=6 Hz, CH),6,89 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,13 (1H, d, J=2 Hz, aromásH), 7,23 (1H, d,J=9 Hz aromás H), 7,44 (1H, m, aromás H), 7,83 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 8,55 (2H, m, aromásH).
IR VmS cm-*: 3417, 1671, 1611.
18. Példa
2- Amino-5’- (2-piridil) -2’- (2,2,2-trifluor-etoxi) -propionanilid-monoklorid Színtelen por.
Olvadáspont: 136—140°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CDjOD): δ 1,66 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 4,30 (1H, q, J=7 Hz, CH), 4,74 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3),
7,23—7,49 (2H, m, aromás H), 7,75—8,05 (3H, m, aromás H),
8,43 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,57—8,79 (1H, m, aromás H).
IRv£& cm-1:3407, 1684, 1258, 1158, 778.
19. Példa
3- Amino-2’-(2-piridil)-5’-(2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilíd
Haíványbarna hasábkristályok.
Olvadáspont: 66—68°C (dietil-éter és petroléter).
NMR (CDC13): δ 1,17 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
I, 69 (2H,s, NH2),2,35 (1H, d,d, J=8, 15 Hz, COCH), 2,55 (1H, d,d, J=5,15 Hz, COCH), 3,32—
3,76 (1H, m, CH), 4,47 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3), 6,79 (1H, d,d, J=2, 8 Hz, aromás H),
7,20—7,44 (1H, m, aromás H),
7.60— 7,99 (3H, m, aromás H),
8,44 (1H, d, J=2 Hz, aromás H).
8.60— 8,80 (1H, m, aromás H)
IRvm« cm-': 1680, 1615, 1590, 1472, 1430,
1210, 1156, 1080, 779.
E vegyület monohidrátja olyan színtelen tűkristályok formájában létezik, amelyek olvadáspontja aceton és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 184—186°C.
20. Példa
3-Amino-2’-(3-piridil)-5’-(2,2,2-trifluor-etoxi) -butiranilid-monohidroklorid Színtelen kristályos por.
Olvadáspont: 218—219°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CDClj): δ 1,27 (3H, d, CH3), 2,61 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,44—3,74 (1H, m, CH), 4,61 (2H, d, J=8 Hz, OCH2CF3), 7,09 (1H, d,d, J=3,8 Hz, aromás H), 7,30 (1H d, J=3 Hz, aromás H), 7,40 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 7,44—7,74 (1H, m, aromás H), 7,83—8,08 (1H, m, aromás H),
8,4-8,8 (2H, m, aromás H)
IR cm1: 3400, 3180, 2527, 1679, 1613, 1526, 1160, 975, 811.
21. Példa
3-Amino-2’-(4-piridil)-5’- (2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilid-monohidroklorid Halványsárga hasábkristályok.
Olvadáspont: 228—232°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CD3OD): δ 1,28 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 2,63 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,48-3,76 (1H, m, CH), 4,62 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3),
7,10 (1H, d,d, J=3, 8 Hz, aromás H), 7,30 (1H, d, J=3 Hz, aromás H), 7,36 (1H, d, J=8 Hz aromás H), 7,46—7,64 (2H, m, aromás H), 8,48—8,80 (2H, m, aromás H)
IRvm« cm-': 3410, 3182, 1687, 1610, 1176, 1162, 813.
22. Példa
3-Amino-2’- (2-piridil) -6’- (2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilíd — (XIV) képletű vegyület Színtelen, tűszerű kristályok.
Olvadáspont: 135—137°C (etil-acetát és hexán)
NMR (CDC13): 6 1,11 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1,41 (2H, széles s, NH2), 2,09—
2,48 (2H, m, COCH2), 3,14—
3,52 (1H, m, CH), 4,48 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3), 6,92—7,20 (2H, m, aromás H), 7,55—7,96 (2H, m, aromás H), 8,62—8,76 (1H, m, aromás H), 9,70—10,08 (1H, m, NHCO)
IRvA# cm-1: 3424, 3555, 1670, 1257, 1174, 1155, 988, 978, 774.
-9HU 199418 Β
23. Példa
3-Amino-2’- (3-piridi 1) -6’- (2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilid Színtelen kristályos por.
Olvadáspont: 165—Í68°C.
NMR (CD3OD): 6 1,02 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
2,25 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,1-3,4 (IH, m, CH),4,62 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3), 7,ΙΟΣ,38 (2H, m, aromás H), 7,42— —7,66 (2H, m, aromás H), 7,82—8,0 (IH, m, aromás H),
8,54—8,72 (2H, m, aromás H).
IRv^cm1:3421, 1663, 1550, 1457, 1260,
1155, 782, 714.
24. Példa
3-Amino-5’- (2-piridil) -2’- (2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilid-monohidroklorid Színtelen kristályos por.
Olvadáspont: 202—207°C (metanol és dietil-éter)
NMR (CDjOD): δ 1,44 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2.87 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3.56- 3,94 (IH, m, CH), 4,73 (2Η, q, J=8 Hz, OCH2CF3),
7,20—7,53 (2H, m, aromás H), 7,72—8,12 (3H, m, aromás H),
8,50 (1 bU-d, J=2 Hz, aromás H),
8.57— 8,74 (IH, m, aromás H)
IR cm-': 3411, 3290, 1662, 1541, 1257,
1156, 777.
25. Példa
3-Amino-5’- (4-piridil) -2’- (2,2,2-trif Iuor-etoxi)-butiranilid-monohidroklorid Síntelen apró tűkristályok.
Olvadáspont: 210—212°C (metanol és dietil-éter).
NMR (CD3OD): δ 1,45 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
2.88 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3,6-4,0 (IH, m, CH), 4,74 (2H, q, J=8Hz,OCH2CF3),7,32 (IH d, J=8 Hz, aromás H), 7,60—
7,84 (3H, m, aromás H), 8,36 (IH, d, J=3 Hz, aromás H), t 8,56—8,80 (2H, m, aromás H)
IRvm/T cm1: 3420, 3268, 1688, 1600, 1547, 1484, 1147, 960, 802.
26. Példa
2- (3,4-Dimetoxi-fenetil-amino) -5’-metoxi-2’-(2-piridil)-acetanilid — (XV) képletü vegyület (1) 351 mg N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-(trifluor-acetil)-glicin 5 ml benzollal készült oldatához 1 csepp piridint és 147 mg oxalil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk 3 ml tetrahidrofuránban. Az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 175 mg 2- (2-amino-4-metoxi-fenil)-piridint és 106 ml trietii-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 10 az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így 252 mg (55,8%) mennyiségben 2- [ (3,4-dimetoxi-fenetil)-(trifluor-acetil)-amino] -5’-metoxi-2’- (2-piridil) -acetanilidet kapunk.
(2) Az előző lépésben kapott vegyületet feloldjuk 40 ml, ammóniával telített metanolban, majd az így kapott oldatot lezárt csőben 80°C hőmérsékletű fürdőben 5 órán át melegítjük. Ezt kővetően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú, ammóniát tartalmazó elegyét használva. így 194 mg (94,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. NMR(CDC13):Ö 2,60-3,00 (4H, m,
NHCH2CH2), 3,45 (2H, s,
COCH2N), 3,85 (6H, s, OCH3),
3,90 (3H, s, OCH3), 6,70—8,45 . (10H, m, aromás H)
ÍR cm1: 1663.
27.-39. Példák
A következőkben felsorolt vegyületeket az 1., 15. vagy 26. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő.
27. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’- (2-piridil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionanilid — (XVI) képletü vegyület
Olaj.
NMR (CDCI3): δ 2,65—2,80 (2H, m, COCH2), 3,85—3,90 (12H, m, OCH3),
6,70 (2H, s, aromás H), 6,80— —8,60 (7H, m, aromás H).
IRvS»Jcm-·: 1670, 1125
Tömegspektrum m/e: 437 (M+).
28. Példa
5’- (Allil-oxi) -3-amino-2’- (3-piridil)-butiranilid — (XVII) képletü vegyület Halványsárga olaj.
NMR (CDC13): δ 1,08 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
4,65 (2H, d, J=6 Hz, OCH2), 5,33—5,60 (2H, m, CH=CH,). 6,00—6,40 (IH, m, -OCH2CK= =CH2), 6,83—8,75 (7H, m, aromás H).
IRvm« cm1: 1668, 1650
Tömegspektrum m/e: 311 (M+).
29. Példa
3-Amino-5’-propoxi-2’- (3-piridil) -butiranilid,
Színtelen olaj.
NMR(CDC13):6 1,05 (3H, t, J=7 Hz, -OCH2CH2CH3), 1,08 3H, d, J=7 Hz/CHCHj), 1,36 (2H, s, NH2), 1,67^2,00 (2H, m,
-10HU 199418 Β
-OCH2CH2),2,12 (ÍH, d.d, J=4, 17 Hz, COCH), 2,38 (1H, d,d, J=4, 17 Hz, COCH), 3,36 (1H, m, CH), 4,00 (2H, t, J=8 Hz, OCH2), 6,77 (1H, m, aromás H),
7,72 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 8,03 (1H, d, J=3 Hz, aromás H),
8,57—8,70 (2H, m, aromás H)
IRv£&cm-‘: 1667, 1611, 1577, 1532.
30. Példa
2’-(Allil-oxi)-3-amino-5’-(2-piridil )-butiranilid-dihidroklorid Halványsárga por.
Olvadáspont: 180—210°C (bomlik)
NMR (C2O):Ö 1,55 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
3,03 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
5,45—5,75 82H, m, CH=CH.k 6,00—6,45 (1H, m, -OCH2CH= =CHJ, 7,40—8,85 (7H, m, aromás H).
IRvSSx cm-': 1666.
31. Példa
2- [2- (3-Amino-butiramid) -4- (2-piridil) -fenoxi] -ecetsav-etil-észter-hidroklorid — — (XVIII) képletű vegyület
Színtelen por.
Olvadáspont: 150—170°C (bomlik). NMR(C2O):ő 1,38 (3H, t, J=6 Hz,
COOCHoCHJ, 1,55 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 3,02 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 4,40 (2H, q, J=6 Hz, COOCH2CH3), 5,05 (2H, s, OCH2COO), 7,35—8,85 (7H, s, aromás H).
IRvͣ cm-1: 1733, 1669.
32. Példa
3- Amino-5’-izopropoxi-2’- (3-piridil) -butiranilid — (XIX) képletű vegyület Halványsárga olaj.
NMR (CDC13): 6 1,08 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1.37 (6H, d, J=6 Hz, CH (CHJ 2
2,16 (1H, d.d, J=9, 15 Hz,’ COCH), 2,40 (1H, d,d, J=4, 15 Hz, COCH), 3,16 (1H, m, CH), 4,66 (1H, m, OCH), 6,73 (1H, d,d, J=3,8 Hz, aromás H),
7,15 (1H, d, J=8Hz, aromás H),
7.38 (1H, m, aromás H), 7,75 (1H, m, aromás H), 8,04 (1H, d, J=3 Hz, aromás H), 8,63—8,73 (2H, m, aromás H)
IR ^cm1: 3239, 2962, 1664, 1609.
33. Példa
3-Amino-5’-etoxi-2’-(3-piridil)-butiranilid-dihidroklorid
Színtelen tűkristályok.
Olvadáspont: 229—230°C (bomlik)
NMR (C2O) . 6 1,27 (3H, d, J=8 Hz, CH3),
1,46 (3H, t, J=7 Hz, -OCH,CHJ
2,75 (2H, d, J=7 Hz, COCH2),
3,70 (1H, m, CH), 4,26 (2H, q, J=7 Hz, OCH2), 7,18 (1H, d,
J=2 Hz, aromás H), 7,23 (1H, d,d, J=2, 8 Hz, aromás H), 7,62 (1H, d, J=8 Hz, aromás H),
8,25 (1H, d,d, J=5,8 Hz, aromás H), 8,75 (1H, m, aromás H), 8,88—8,95 (2H, m, aromás H).
IRv*& cm-': 3358, 3198, 2966, 16.71, 1602, 1501.
34. Példa
3-Amino-5’-etoxi-2’-(2-piridil)-butiranilid Sárga olaj.
NMR (CDClj): fi 1,18 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1,43 (3H, t, J=6 Hz, OCH,CHJ
4,17 (2H, q, J=6 Hz, OCH,CHJ 6,77—8,67 (7H, m, aromás H).
IRvSSfscm-1: 1670
Tömegspektrum m/e: 299 (M+).
35. Példa
3-Amino-5’-etoxi-2'- (4-piridil) -butiranilid Halványsárga olaj.
NMR (CDClj: δ 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CHJ,
1,43 (3H, t, J=7 Hz, OCH2GÜJ, 4,12 (2H, q, J=6 Hz, OCHJ, 6,80—8,70 (7H, m, aromás H),
7,38 (1H, m, aromás H), 7,72 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 8,03 (1H, d, aromás H), 8,57— rurt 8,70 (2H, m, aromás H) .IRvSJ^cm-': 1668.
Tömegspektrum m/e: 299 (M+).
36. Példa
3-Amino-2’- (1-imidazolil) -5’-metoxi-butiranilid-monohidroklorid — (XX) képletű vegyület
Színtelen por.
Olvadáspont: 191 — 192°C (metanol és dietii-éter)
NMR (C2O):ő 1,30 (3H, d, J=6 Hz, CHJ,
2,73 (2H, d, J=6 Hz, COCHJ,
3,90 (3H, s, OCHJ, 7,05—7,83 (6H, m, aromás H).
IR v™ cm-1: 3396, 1681.
37. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’- [2-(metil-szulfinil) -1-imidazolil]-butiranilid— (XXI) képletű vegyület
Halványsárga hasábkristályok.
Olvadáspont: 177—178°C.
NMR (CDClj): 6 1,05 (3H, d, J=6 Hz, CHJ, 3,03 (3H, s, -SOCHJ, 3,87 (3H, s, OCHJ, 6,65—8,15 (5H, m, aromás H).
IRvX cm-': 1662, 1048.
38. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’-2-(metil-tio) -1 -imid* azolil]-butiranilid Halványsárga hasábkristályok.
Olvadáspont: 149—150°C.
NMR (CDClj: δ 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CHJ,
2,53 (3H,s, SCH3),3,87 (3H, s,
-11HU 199418 Β
OCH3), 6,65—8,18 (5H, m, aromás H)
IRvmSí cm *: 1666.
38.. Példa hí- [5-Metoxi-2-(3-piridil)-fenil] -N’-fenil-karbamid — (XXII) képletű vegyület. Színtelen hasábkristályok.
Olvadáspont: 166—167°C.
NMR (DMSO-d6): 6 3,37 (1H, s, NHCO), 3,83 (3H, s, OCH3), 6,65—8,02 (10H, m, aromás H), 8,55—8,85 (2H, m, aromás H), 9,04 (1H, s,
a. NHCO).
IRv^S cm1: 3340, 1718, 1584, 1529, 1198.
40. Példa
3- (2- (3-Amino-butiramid) -4-metil-fenil] · -piridin-N-oxid — (XXIII) képletű vegyü-W let (1) 440 mg 3- (terc-butoxi-karbonil-amino)-5’-metil-2’-(3-piridil)-butiranilid 9 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 395 mg 80%os perbenzoesavat, majd az igy kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 30 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor színtelen port kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. így 310 mg (66,2%) mennyiségben 3- [2- (3-terc-butoxi-karbonil-amino) -butiramid-4-metil-fenil] -piridin-N-oxidot kapunk 172—173°C olvadáspontú színtelen por alakjában.
(2) Az előző lépésben kapott terc-butoxi-karbonil-származékból 270 mg-ot feloldunk,
2,1 ml metanolban, majd az oldathoz 0,35 ml 6 n sósavoldatot adunk. Az így kapott reakϊ cióelegyet 70°C hőmérsékletű fürdőben 1 órán át keverjük, majd 50%-os vizes nátrium-hidr’XqjdfL-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal ext^feáljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-Rlqtíd-oldattal mossuk, majd bepáróljuk. Á'kápott olajat preparatív vékonyréteg-kromatográfálájsriak vetjük alá szilikagélen, futtatószerkéntí'WHt-oform és metanol 10 : 1 térfogatarányú, ammóniát tartalmazó elegyét használva, fgy 179 mg (89,5%) mennyiségbe'n a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDC13): fi 1,16 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1,54 (2H, széles s, NH2), 2,23— -2,60 (5H, m, CH3, COCH2), 3,00—3,40 (1H, m, CH), 7,00—
- ‘ —7,28 (2H, m, aromás H),
8,00—8,46 (3H, m, aromás H).
ÍR v^cm-': 3333, 3240, 1665, 1571, 1545, Vl 1159,1015 891,749.
.· f , «FPélda ____ A 40. példában ismertetett módon állítható élő#za 4- [3-(3-amino-butiramid) -4-metoxi-fenil]-piridin-N-oxid-monohidroklorid.
Halványsárga hasábkristályok. Olvadáspont: 244—246°C (bomlik) (etil-acetát és metanol)
NMR (CD3OD): fi 1,46 (3H, d,.J=6 Hz, CH3),
2,91 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,56—3,92 (1H, m, CH), 4,00 (3H, s, OCH3), 7,22 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 7,63 (1H, d,d, J=2, 8 Hz, aromás H), 7,78—8,00 (2H, m, aromás H), 8,32—8,58 (3H, m, aromás H).
IRv*£ cm1: 3383, 3234, 2917, 1677, 1605, 1403, 1224, 1185, 1020, 837, 798.
42. Példa
3- [bisz (n-Butil-amino) ] -5-metoxi-2’- (2-piridil)-propionanilid-hidroklorid — (XXIV) képletű vegyület
200 mg, az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított 2- (2-amino-4-metoxi-fenil)-piridint feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 110 mg trietil-amint és 190 mg 3-bróm-propionil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldatot egymás után telített vizes nátriúm-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk 5 ml etanolban. Az így kapott oldathoz 517 mg di-(n-butil)-amint adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, futtatószerként kloroform és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott kristályokat szokásos módon hidrokloridsóvá alakítjuk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 200 mg (47,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 142—144°C olvadáspontú, halványrózsaszín por formájában.
NMR (C2O): 0,90-2,00 (14H, m,
N(CH2CH2CH2CH,),),3,93 (3H s, OCH^j.T.'SÖ—8,95 (7H, m,
43.-46. Példák
A következőkben felsorolt vegyületeket a
42. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.
43. Példa
5’-Metoxi-3-piperidino-2’- (2-piridilanilid — (XXV) képletű vegyület.
Olaj.
NMR (CDC13): fi 1,08 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
1,20—1,80 (6H, m, (XXVI) képletű csoport), 3,90 (3H, s, OCHS), 6,76—8,63 (7H, m, aromás H)
IRv^cm-': 1674.
-12HU 199418 Β
44. Példa
3- (Dimetil-amino) -2’- (2-imidazolil) -5’-metoxi-propionanilid-hidroklorid — — (XXVII) képletű vegyület Halványsárga tűkristályok.
Olvadáspont: 189— 19O°C (bomlik).
NMR (CD3OD): δ 2,96 (6H, s, N(CH3)2), 3,04 (2H, t, J=6 Hz, COCH,CH,N).
3.54 (2H, t, J=6 Hz, COCH2CH2N), 3,87 (3H, s, OCH3), 6,81 (1H, d,d, J=3, 9 Hz aromás H), 7,20 (2H, s, aromás H), 7,75 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,65 (1H, d, J=3 Hz, aromás H).
IRvmií cm-1:3164, 1681, 1627, 1595, 1426, 1296, 972.
45. Példa
3-Amino-2’- (2-imidazolil) -5’-metoxi-butiranilid
Barna olaj.
NMR (CDClj): δ 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 2,58 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,77 (3H, s, OCH3),
6,56 (1H, d,d, J=2, 8 Hz, aromás H), 7,05 (2H, s, aromás H),
7.55 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 8,35 (1H, d, J=2 Hz, aromás H)
IRvmaxCm-1: 3600—3100, 1673. Tömegspetkrum m/e: 274 (M+).
46. Példa
3-Amino-2’- [2- (1 H-imidazo [4,5,b] piridil)]-5’-metoxi-butiranilid — (XXVIII) képletű vegyület
Halványsárga por.
Olvadáspont: 205—207°C (kloroform és dietil-éter) »
NMR (CDClj): δ 1,25 (3H, d, J=6 Hz, CH3),
3,85 (3H, s, OCH3), 6,65—8,60 . (6H, m, aromás H)
IRvmoí cm-1: 1682.
Tömegspektrum m/e: 325 (M+).
47. Példa
N- (2-Nitro-etil)-5- [3- (3-amino-butiramid)-4-metoxi-fenil]-nikotinamid-dihidroklorid — (XXIX) képletű vegyület (1) 13,09 g 4-bróm-anizol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jég és aceton keverékével —78°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 48 ml 1,6 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 32 ml tetrahidrofurános triizopropil-bórát-oldatot 30 percen át, hűtés közben. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez dietil-étert adunk, majd egymás után 10%-os vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, bepároljuk és a kapott csapadékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 7,18 g (67,5%) mennyiségben (4-metoxi-fenil)-borsavat kapunk 15722
159°C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (2) 20 ml toluolban feloldunk 2,16 g 5-bróm-nikotinsav-metil-észtert és 350 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz áram alatt 10 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot és 1,82 g (4-metoxi-fenil)-borsav 5 ml metanollal készült szuszpenzióját. Ezt 'követően a reakcióelegyet 80°C hőmérsékletű fürdőben 12 órán át keverjük, majd hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot, 50 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot és 5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3 : 7 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor 600 mg (24,7%) menynyiségben 5- (4-metoxi-fenil) -nikotinsav-metil-észtert kapunk' 99—101°C olvadáspontú, színtelen tükristályok alakjában.
(3) Az előző lépésben kapott termékből
1,1 g-ot feloldunk 11 ml 70%-os salétromsavban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük..Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és jeges vizes hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd kloroformban feloldjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott kristályos csapadékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. így 1,008 g (77%) mennyiségben 5- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -nikotinsav-metil-észtert kapunk 192—194°C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában.
Az így kapott nitro-vegyületből 990 mg-ot feloldunk 60 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután katalitikus redukálást végzünk 50°C-on keverés közben. A reakció befejeződése után a katalizátort szokásos módon eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott sárga kristályokat metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. így 723 mg (81%) mennyiségben 5-(3-amino-4-metoxi-fenil)-nikotinsav-metil-észtert kapunk 98— 99°C olvadáspontú, halványsárga színű tűkristályok alakjában.
(4) Az előző lépésben kapott vegyületből 387 mg és 609 mg3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-vajsav elegyét az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon reagáltatjuk, amikor 266mg (40%) mennyiségben 5-[3-((3-terc-butoxi-karbonil-amino) -butiramid) -4-metoxi-fenil] -nikotinsav-metil-észtert kapunk 175—177°C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
Ebből a vegyületből 427 mg-ot feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldat17
-13HU 199418 Β hoz hozzáadjuk 112 mg kálium-hidroxid 5 ml metnolt és 0,5 ml víz elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 10 ml vízben, majd a kapott oldathoz 3 ml Dowex-50 (H+-forma) ioncserélő gyantát adunk. Az így kapott elegyet keverjük, majd oszlopra töltjük. Az oszlopot 100 ml ionmentes vízzel mossuk, majd 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárítva 428 mg mennyiségben fehér csapadékot kapunk. Ebből a fehér csapadékból 258 mg-ot 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,21 ml trietil-amint adunk. A kapott elegyet jeges vízben lehűtjük, majd 253 mg 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot adunk hozzá. Ezt követően kis adagokban 173 mg l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propii] -karbonil-diimid-hidrokloridot adagolunk. 1 óra elteltével ugyanebből a vegyületből további 173 mg-ot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz kloroformot adunk, majd az így kapott elegyet vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután pedig bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és metanol 9 : 1 térfogatarányű elegyét használva. Végül etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 63 mg (26,7%) mennyiségben N- (2-nitroxi-etil) -5-{3- (3-terc-butoxi-karbonil-amino) -butiramid-4-metoxi-fenil]-nikotinamidot kapunk 108— U0°C olvadáspontú, halványsárga tííkristályok alakjában.
(5) Az előző lépésben kapott terc-butoxi-karbonil-vegyületből feloldunk 140 mg-ot
1,5 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml metanol elegyében, majd a kapott oldathoz 0,45 ml 6 n, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50°C hőmérsékletű fürdőben 25 percen át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 40°C-on szárítjuk. Így 91 mg (68%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 247°C olvadáspontú (bomlik), halványsárga kristályos por alakjában.
NMR (CD3OD): δ 1,45 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 2,83-3,15 (2H, m, COCHJ, 3,1-3,95 (3H, m, CH, NHCH,), 4,04 (3H, s, OCH3), 4,76 (2H, m, CH2ONO2), 7,35 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,79 (1H, d,d, J=2, 9 Hz, aromás H), 8,63—8,75 (2H, m, aromás H), 9,07—9,51* (2H, m, aromás H)
IRv*& cm-':3408, 3266, 3014, 2900, 1673, 1631.
48.—51. Példák
A következőkben ismertetett vegyületeket a 47. példában leírt módon állíthatjuk elő.
48. Példa
5- {3- (3-Amino-butiramido) -fenil] -nikotinsav-metil-észter-dihidroklorid — (XXX) képletű vegyület.
Színtelen tűkristályok.
Olvadáspont: 219—222°C (etanol és dietil-éter)
NMR (CD3OD): δ 1,44 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2,84 (2H, d, J=6 Hz, COCH3), 3,65-3,93 (1H, m, CH), 4,03 (3H, s, COCH3), 7,44—7,80 (4H, m, aromás H), 8,06—8,20 (1H, m, aromás H), 8,64—8,80 (1H, m, aromás H), 8,98—9,36 (1H, m, aromás H)
IRvJ?aV cm-1: 3411, 3242, 1732, 1678.
49. Példa
5- (3-(3-Amino-butiramido) -4-metoxi-fenil] -nikotinsav-metil-észter-monohidroklorid
Színtelen kristályos por.
Olvadáspont: 245—247°C (etanol és dietil-éter)
NMR (D2O): δ 1,41 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2,81 (2H, d, J= Hz, COCH2),
3,24-3,48 (1H, m, CH), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,85 (3H, s, COOCHJ, 6,68—7,04 (2H, m, aromás H), 7,60—7,85 (2H, m, aromás H), 8,32—8,68 (2H, m, aromás H)
IRv£& cm-': 3400, 3290, 1730, 1670.
50. Példa
N-Hexil-5- [2- (3-amino-butiramido) -4- (trifluor-metil) -fenil] -nikotinamid-hidroklorid — (XXXI) képletű vegyület.
Színtelen, pikkelyes kristályok.
Olvadáspont: 136—142°C.
NMR (CD3OD): δ 0,8-1,9 (14H, m, (£HJ4CH3, CHj), 2,66 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,3-3,8 (3H, m, NHCH2, CH), 7,7-7,9 (2H, m, aromás H), 8,03 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,40 (1H, m, aromás H), 8,82 (1H, aromás H), 9,10 (ÍH, m, aromás H).
IRv*& cm~‘3207, 1635.
51. Példa
5- [2- (3-Amino-butiramido) -4- (trifluor-metil) -fenil] -nikotinsav-metil-észter-monohidroklorid.
Színtelen, apró tűkristályok.
Olvadáspont: 193—196°C (etanol és dietil-éter)
NMR (CD3OD): δ 1,29 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2,64 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3,45—3,78 (1H, m, CH), 4,03 (3H, s, COOCHJ, 7,60—7,88 (2H, m, aromás H), 8,02 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,48 (1H, m, aromás H), 8,87 (1H, m, aromás H), 9,23 (1H, m, aromás H).
-14HU 199418 Β
52. Példa
3-Amino-2’-metoxi-5’-nikotinoil-butiranilid
-hidroklorid — (XXXII) képletű vegyület (1) Nikotinoil-klorid-hidroklorid és anizol reagáltatása útján kapott, 6,4 g mennyiségű 3-(4-metoxi-benzoil)-piridint a 47. példa (3) lépésében ismertetett módon nitrátunk, amikor
7,3 g (94%) mennyiségben 3-(4-metoxi-3-nitro-benzoil)-piridint kapunk 86—88°C olvadáspontú, halványsárga tűkristályok alakjában.
(2) Az előző lépésben kapott vegyületet az
1. példában ismertetett módon amináljuk és amidáljuk, majd a kapott terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 223—226°C olvadáspontú, színtelen apró tűkristályok alakjában.
NMR (CDjOD): 6 1,42 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2,86 (2H, d, J=6 Hz, COCHJ, 3,51—3,88 (1H, m, CH), 4,03 (3H, s, OCH3), 7,21 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,56—
7,80 (2H, m, aromás H), 8,24 (1H, m, aromás H), 8,66 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,82 (1H, m, aromás H), 8,90—9,04 (1H, m, aromás H).
IRvX cm-': 3399, 3226, 1679, 1657.
53. -55. Példák
A következőkben ismertetett vegyületeket az 52. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő.
53. Példa
3-Amino-2’-metil-5’-nikotinoil-butiranilid-hidroklorid
Halványsárga amorf vegyület.
NMR (CD3OD): Ő 1,46 (3H, d, J=7 Hz, CHJ,
2.41 (3H, s, CH3), 2,93 (2H, d, J=6 Hz, COCHJ, 3,53—3,92 (1H, m, CH), 7,12—7,94 (3H, m, aromás H), 8,07 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,27 (1H, m, aromás H), 8,86 (1H, m, aromás H), 8,99 (1H, m, aromás Hl.
IRvS-cm-': 3406, 1651.
54. Példa
2-(Etoxi-karbonil)-3- [3-(3-amino-butiramido) -4-metoxi-benzoilj -piridin-hidroklorid
Színtelen, apró tűkristályok.
Olvadáspont: 140—143°C.
NMR (CDjOD): δ 1,14 (3H, t, J=8 Hz, CH3),
1.41 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2,85 (2H, d, J=6 Hz, COCHJ, 3,53-3,87 (1H, m, CH), 4,01 (3H, s, OCH3), 4,19 (2H, q, COOCHoCH,). 7,19 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,57 (1H, d,d, J=2, 9 Hz, aromás H),
7,79 (1H, m, aromás H), 8,03 (1H, m, aromás H), 8,65 (1H, d,
J=2 Hz, aromás H), 8,87 (1H, m, aromás H)
IRv*fe cm-1: 3388, 1710, 1660.
55. Példa
2- (Etoxi-karbonil)-3-[3-(2-amino-propionamido) -4-metoxi-benzoil] -piridin-hidroklorid
Színtelen, apró tűkristályok.
Olvadáspont: 161—166°C.
NMR (CD3OD): δ 1,34 (3H, t, J=9 Hz, CH3), l, 63 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
3,96—4,46 (6H, m, OCH3,
COOCHoCH,. CH), 7,20 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,61 (1H, d,d, J=2, 9 Hz, aromás H),
7.82 (1H, m, aromás H), 8,03 (1H, m, aromás H), 8,63 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,80 (1H, m, aromás H).
IRv£*Z cm'1: 3398, 1720, 1693, 1653.
56. Példa
3- Amino-5’- [hidroxi-(3-piridil) - metil] -2’-metoxi-butiranilid-hidroklorid — (XXXIII) képletű vegyület (1) 283 mg, az 52. példában köztitermékként kapott 3-(terc-butoxi-karbonilamino)-5’-nikotinoil-3’-metoxi-butrianilid 8 mg dietilénglikol-metiléterrel készült oldatához hozzáadunk 76 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva, így 123 mg (43%) mennyiségben 3-(terc-butoxi-karbonil-amino) -5’- [hidroxi- (3-piridit)-metil] -2’-metoxi-butiranilidet kapunk olaj formájában.
Ezt a vegyületet azután az 1. példában ismertetett módon olyan kezelésnek vetjük alá, amelynek eredményeképpen a terc-butoxi-karbonilcsoport lehasad. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDjOD): δ 1,38 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2.83 (2H, d, J=6 Hz, COCHJ,
3,54—3,83 (1H, m, CH), 3,88 (3H, s, OCHj), 5,83 (1H, s, CH (OH)), 7,00 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), 7,21 (1H, d,d, J=2, 8 Hz; aromás H), 7,43 (1H, m, aromás H), 7,92 (1H, m, aromás H), 8,12 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,45 (1H, m, aromás H), 8,62 (1H, m, aromás H)
IRv&& cm-*: 3363, 1661.
57. Példa
3-Amino-5’- (4-piridil-metil) -2’-(2,2,2-trifluor-etoxi) -butiranilid-hidroklorid — — (XXXIV) képletű vegyület
-15HU 199418 Β (1) 3,0 g 1-(etoxi-karbonil)-1,4-dihidro-piridin-4-foszfónsav-diizopropil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —78°C-ra lehűtjük szárazjég és aceton elegyével, majd nitrogéngáz áram alatt 6,8 ml hexános n-butil- lítium-oldatot adunk hozzá lassan, cseppenként. Ezt követően 2,50 g 4-bróm-benzil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk, ugyancsak cseppenként. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk. Ezt követően az n-butil-lítium-fölöslegét ammónium-klorid adagolása útján elbontjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül pedig az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjü alá, eluálószerként aceton és benzol 1 : 9 térfogatarányú elegyét használva. így 2,76 g (56,6%) mennyiségben 4- (4-bróm-benzil) -1 - (etoxi-karbonil) -1,4-dihidro-piridin-4-foszfonsav-diizopropil-észtert kapunk barna olajként.
(2) Az előző lépésben kapott vegyületből
2,77 g-hoz hozzáadunk 2 ml klór-trimetil-szilánt, majd 4,2 g nátrium-jodid 50 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután nitrogéngáz áram alatt a kapott reakcióelegyet 80—90°C hőmérsékletű fürdőben keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 1 π vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer elpárologtatása után 922 mg (65,6%) mennyiségben 4-(4-bróm-benzil)-piridint kapunk.
(3) Nitrogéngáz áramában 2,0 ml 2,2,2-trifluor-etanolt adunk 52,8 mg nátrium-hidridhez, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk 140 mg réz(II)-jodid és 922 mg 4-(4-bróm-benzil)-piridin 4 ml Ν,Ν’-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 120°C hőmérsékletű fürdőben 3 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott 0,78 g maradékot golyós hűtőcsövet használva csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá. Amikor 574 mg (57%) mennyiségben 150°C forráspontú (0,2 mmHg nyomáson) frakciót különíthetünk el, akkor ez nem más, mint
4- [4-(2,2,2-trif luor-etoxi) -benzil] -piridin, amelynek színtelen kristályai 51—53°C-on olvadnak meg.
(4) Az előző lépésben kapott terméket ezután a 47. példa (3) lépésében ismertetett módon nitráljuk, majd az 1. példában ismertetett módon redukáljuk és amidáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 231—234°C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR (CD3OD): δ 1,41 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2.81 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,56—3,84 (1H, m, CH), 4,18 (2H, s, CH2), 4,63 (2H, q, J= =8 Hz, OCH2CF3) 7,16 (2H, s, aromás H), 7,63—7,80 (2H, m, aromás H), 7,82 (1H, s, aromás H)8,48-8,80 (2H, m, aromás H)
IRvSSJ cm1: 3407, 3283, 1657, 1597, 1544, 1437.
58. Példa
Az 57. példában ismertetett módon eljárva 3-amino-5’-(2-piridil-metil)-2’-(2,2,2-trifluor-etoxi)-butiranilid-dihidroklorid állítható elő 128—130°C olvadáspontú, halványbarna kristályok alakjában.
NMR (CDjOD): Ő 1,39 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
2.82 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),
3,54—3,88 (1H, m, CH), 4,46 (2H, s, CH,-fenil). 4,64 (2H, q, J=8 Hz, OCH2CF3), 7,22 (2H, m, aromás H), 7,76—8,11 (3H, m, aromás H), 8,26—8,72 (1H, m, aromás H), 8,74—8,96 (1H, m, aromás H)
IR v£«S cm-': 3406, 1651, 1614.
59. Példa
3-Amino-5’-metoxi-2’- (4-piridi 1-tio) -butiranilid — (XXXV) képletű vegyület (1) 1,11 g 4-merkapto-piridin 5 ml etanollal készült oldatához kis adagokban 52,8 mg nátrium-hidridet adunk, majd az így kapott elegyet 5 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk 1,87 g 4-klór-3-nitro-anizol 5 ml dioxánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 100°C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 2 n sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet dietil-éterrel mossuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk és végül metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 5 : 3 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 562 mg (21,4%) mennyiségben 4-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-tiopiridint kapunk 57—59°C olvadáspontú, narancs színű tűkristályok alakjában.
(2) Az előző lépésben kapott vegyületből 536 mg-ot feloldunk 7 ml toluol és 7 ml. méta; nol elegyében, majd a kapott oldathoz visszafolyató hütő alkalmazásával végzett forralás közben 336 mg nátrium-hidroszulfidott adunk cseppenként 10 perc leforgása alatt. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő kalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szürletből az oldószert elpárologtatjuk. A ma·
-16HU 199418 Β radékot feloldjuk 6 n sósavoldatban, majd a kapott oldatot metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist ezután tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív · vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként hexán és aceton 5 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A tisztított terméket végül metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 281 mg (60,5%) mennyiségben 4-(2-amino-4-metoxi-fenil)-tiopiridint kapunk 93—94°C olvadáspontú, halványsárga tükristályok alakjában.
(3) Az előző lépésben kapott terméket az
1. példában ismertetett módon továbbreagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olaj formájában.
NMR (CDClj): δ 1,05 (3H, d, J=7 Hz, CH3),
1,33 (2H, széles s, NH2), 2,1— 2,52 (2H, m, COCH2), 3,02— 3,31 (ÍH, m, CH), 3,90 (3H, s, OCH3), 6,74 (ÍH, d,d, J=2, 9 Hz, aromás H), 6,80—6,98 (2H, m, aromás H), 7,50 (ÍH, d, J=9 Hz, aromás Ή), 8,29—
8,45 (3H, m, aromás H).
ÍR ν{ί«οπι-1: 3361, 3006, 2950, 1671. Tömegspektrum m/e: 317 (M.4).
60.-63. Példák
A következőkben ismertetett vegyületeket az 59. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő.
60. Példa
3-Amino-5’- (oktil-oxi) -2’- (3-piridil) -butiranilid-dihidroklorid — (XXXVI) képletű vegyület
Halványsárga tűkristályok.
Olvadáspont: 179—181°C (bomlik) (etanol és hexán).
61. Példa
3-Amino-5’- (4-metil-l -pentil-oxi) -2’- (3-piridil)-butiranilid-dihidroklorid Halványsárga tűkristályok.
Olvadáspont: 208—210°C (bomlik) (etanol és hexán).
62. Példa
3- Amino-5’- (tetra decil-oxi) -2’- (3-piridil) -butiranilid-dihidroklorid
Színtelen tűkristályok.
Olvadáspont: 160—162°C (bomlik) (metanol és dietil-éter).
63. Példa
4- Amino-5’- (etoxi) -2’- (3-piridil) -butiranilid-dihidroklorid
Halványsárga tűkristályok.
Olvadáspont: 170—172°C (bomlik) (etanol és n-hexán).
A kővetkezőkben a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására adunk néhány példát.
A. példa: Tabletta
Komponens (I) általános képletű vegyület vagy sója
Iaktóz kristályos cellulóz hidroxi-propil-cellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) magnézium-sztearát mg 61,5 mg 22 mg
B
100 mg
90,5 mg mg
115 mg 1,5 mg mg 2,5 mg összesen (tablettánként) 150 mg 250 mg
A fentiekben említett komponenseket ismert módon tablettázhatjuk.
B. példa: Kapszulák Komponens A B (I) általános képletű vegyület vagy sója 50 mg 100 mg kukoricakeményítő 40 mg 30 mg kristályos cellulóz 60 mg 30 mg talkum _ 30 mg 20 mg_ összesen (kapszulánként) 180 mg 180 mg
A fenti komponenseket zselatin kapszulák30 ba töltjük, kapszulákat előállítva.
12,5 mg 14,0 mg 100,0 mg
C. példa: Injektálható készítmény Komponens (I) általános képletű 35 vegyület vagy sója nátrium-klorid mannit dinátrium-foszfát-dodekahidrát 40 mononátrium-foszfát-dihidrát
B
12,5 mg 14,0 mg 100,0 mg
10,72 mg 10,72 mg 4,68 mg 4,68 mg
A fenti komponenseket feloldjuk injektálható desztillált vízben, majd a kapott oldatot sterilizáljuk és szűrjük membrán szűrőn 45 át. Végül, az oldatot sterilizált fiolákba töltjük 2—2 ml-nyi mennyiségekben. Ezután liofilizálást végzünk szokásos körülmények között, majd a fiolákban a levegőt nitrogén5θ gázzal helyettesítjük és végül a fiolákat gumidugóval lezárjuk. így olyan injektálható készítményt kapunk, amely felhasználás előtt ömleszthető.
55 Líofilizálási körülmények
Előliofilizálás: —40°C több mint 3 óra első szárítás: —40C és +10°C között θθ második szárítás: +10°C és +60°C között harmadik szárítás: -J-50°C óra több mint 15 óra több mint 5 óra több mint 2

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik — a képletben
    R, jelentése adott esetben 2- vagy 3-helyzetben (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal, (4—8 szénatomos) alkil-amino-karbonil-csoporttal, vagy nitro-oxi-(1—4 szénatomos) alkil-amino-karbonll-csoporttal helyettesített piridilcsoport, N-oxo-piridilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-tio- vagy
    1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport vagy imidazopiridil-csoport;
    A jelentése egyszeres kémiai kötés, karbonilcsoport, kénatom, hidroxi-métiléncsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
    az R,-A-csoport 2- vagy 3-helyzetű;
    R2 jelentése 5- vagy 6-helyzetű hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metil-(1—4 szénatomos) alkoxicsoport, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy 1—14 szénatomos alkoxi-csoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- (1—4 szénatomos) alkoxi-csoport,
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, két I—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képez, és
    B jelentése vegyértékkötés vagy adott esetben dimetoxi-fenil-csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkiléncsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy aj valamely (XL) általános képletű nltro-benzol-származékot — a képletben R„ A és •R2 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, majd egy így kapott (II) általános képletű anilinszármazékot — a képletben R„ A és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű amino-alkil-karbonsav-származékkal — a képletben R3, R4 és B jelentése a tárgyi körben megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy a2) valamely (II) általános képletű anilin-származékot — a képletben R„ A és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű amino-alkil-karbonsav-származékkal — a képletben R3, R4 és B jelentése a tárgyi körben megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
    b) valamely (II) általános képletű anilin-származékot — a képletben R,, A és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (XXXVII) általános képletű vegyülettel — a képletben B jelentése a tárgyi körben meg18 adott, míg X, és X2 egymástól függetlenül halogénatomot jelent —, majd egy így kapott (XXXVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, A, B és X2 jelentése a korábban megadott — valamely (XXXIX) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és a kívánt esetben egy így kapott, A helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet A helyén hidroxl-metiléncsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk és/vagy R, helyén alkoxi-karbonil-csoportfal helyettesített plridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület észtercsoportját helyettesített amino-karbonil-csoporttá alakítjuk és/vagy R, helyén píridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az aminocsoport átmeneti megvédése mellett R, helyén N-oxo-píridílcsoportot tartalmazó vegyületté oxidálunk és/vagy savval^ végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót állítunk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) vagy (XL) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R, jelentése piridilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) vagy (XL) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében A jelentése egyszeres kémiai kötés.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) vagy (XL) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, allil-oxi-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 2,2,2-trifluor-etoxicsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) vagy (XL) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R2 jelentése 1—6 alkoxicsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében -N (R3)~ -R4 csoport jelentése amino-, di(l— 4 szénatomos) alkil-amino- vagy fenil-amino-alkilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti, el járás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) vagy (XXXVII) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében B jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) vagy (XXXVII)
    -18HU 199418 Β általános képletű vegyűletet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében B jelentése -CH2-CH(CH3)-képletű csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-amino-5’-etoxi-2’-(3-piridil) -butiranilid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-amino-5’- (al 1 il-oxi) -2’- (3-piridil) -butiranilid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely,
    5 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szoIO k ásó san használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU881779A 1987-04-10 1988-04-08 Process for producing new, substituted anilide derivatives HU199418B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62087021A JP2577222B2 (ja) 1987-04-10 1987-04-10 新規な置換アニリド誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46667A HUT46667A (en) 1988-11-28
HU199418B true HU199418B (en) 1990-02-28

Family

ID=13903303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881779A HU199418B (en) 1987-04-10 1988-04-08 Process for producing new, substituted anilide derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4886822A (hu)
EP (1) EP0286979A1 (hu)
JP (1) JP2577222B2 (hu)
KR (1) KR880012549A (hu)
DK (1) DK192788A (hu)
FI (1) FI881639A (hu)
HU (1) HU199418B (hu)
NO (1) NO881535L (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
US6511500B1 (en) * 2000-06-06 2003-01-28 Marc Mounir Rahme Use of autonomic nervous system neurotransmitters inhibition and atrial parasympathetic fibers ablation for the treatment of atrial arrhythmias and to preserve drug effects
US6849660B1 (en) * 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
EP1991528A2 (en) * 2006-01-18 2008-11-19 Siena Biotech S.p.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
BRPI0912539A2 (pt) * 2008-05-05 2015-10-13 Amgen Inc composto, composição farmacêutica , método para tratar uma doença, e, uso do composto.
EP2485804A4 (en) 2009-10-07 2015-07-29 Medivation Technologies Inc SUBSTITUTED PHENYLCARBAMOYL ALKYLAMINOAREN COMPOUNDS AND N, N'-BIS-ARYL UREA COMPOUNDS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6515006A (hu) * 1964-11-27 1966-05-31
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4376775A (en) * 1980-05-27 1983-03-15 Sterling Drug Inc. N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use
US4432989A (en) * 1980-07-18 1984-02-21 Sandoz, Inc. αAryl-1H-imidazole-1-ethanols
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI881639A (fi) 1988-10-11
JPS63253067A (ja) 1988-10-20
EP0286979A1 (en) 1988-10-19
FI881639A0 (fi) 1988-04-08
NO881535L (no) 1988-10-11
HUT46667A (en) 1988-11-28
US4886822A (en) 1989-12-12
DK192788A (da) 1988-10-11
JP2577222B2 (ja) 1997-01-29
DK192788D0 (da) 1988-04-08
NO881535D0 (no) 1988-04-08
KR880012549A (ko) 1988-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL262538B2 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
EP1536797B1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
US20040133008A1 (en) Amide compounds
HU199418B (en) Process for producing new, substituted anilide derivatives
WO1999000359A1 (fr) Derives de noyau aromatique
JP6422589B2 (ja) バニロイド受容体リガンドｉｉとしての置換されたオキサゾール系およびチアゾール系カルボキサミドおよび尿素誘導体
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
US5574042A (en) Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
EP1450800A2 (en) SUBSTITUTED AMINO METHYL FACTOR Xa INHIBITORS
WO2010109122A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
KR20160013149A (ko) 디히드로피리디논 mgat2 억제제
KR20220141331A (ko) P2x3 조정제
KR20020058091A (ko) 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체
CA3226724A1 (en) Cyanopyridine and cyanopyrimidine bcl6 degraders
AU2001248753B2 (en) Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same
JPH0674264B2 (ja) １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法
KR950014568B1 (ko) 융합된 이미다조헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
US9993465B2 (en) 2,5-disubstituted-pyridyl nicotinic ligands, and methods of use thereof
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
JPH05504578A (ja) 薬学組成物
EP2781508B9 (en) Nitrogen-containing fused ring compounds for use as crth2 antagonists
WO2016055947A1 (en) Alkyne compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
MXPA03002447A (es) Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales h1 y h3 de histamina.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee