HU198669B - Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance - Google Patents
Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU198669B HU198669B HU19852943A HU294385A HU198669B HU 198669 B HU198669 B HU 198669B HU 19852943 A HU19852943 A HU 19852943A HU 294385 A HU294385 A HU 294385A HU 198669 B HU198669 B HU 198669B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
- C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
- C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
- C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
- C07C50/06—Quinones with monocyclic quinoid structure with unsaturation outside the quinoid structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/08—Quinones with polycyclic non-condensed quinoid structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/30—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with polycyclic non-condensed quinoid structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C66/00—Quinone carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új kinonszármazékok előállítására, a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgő-asztma, azonnali típusú allergia, különféle típusú gyulladások, arterioszklerózis, baktériumos fertőzésekkel kapcsolatos endotoxin-sokk és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
Napjainkig a hörgő-asztma hatékony kezelését vagy megelőzését bonyolult problémának tekintették. Az utóbbi években kimutatták, hogy az SRS A (anafilaxis lassan reagáló anyaga, slow-reacting substance of anapbylaxis) mely régóta mint az azonnali típusú túlérzékenység és asztma jelentős kémiai mediátora ismert - az arachidonsav 5-lipoxigenáz metabolitjaiból, közelebbről leukotriénekből áll. A leukotriének az allergiás vagy gyulladásos reakciók jelentős kémiai mediátorai, és főleg a tüdő perifériás légútjainak összehúzódásáért felelősek, amely a hörgő-asztmával járó légzési fájdalmakkal kapcsolatos. A leukotriének kapilláris-permeabilitást fokozó képességgel és a leukociták fokozott kemotaktikus aktivitását kiváltó képességgel is rendelkeznek, és szoros kapcsolatban vannak a tipikus gyulladásos tünetekkel, az ödémával és a gömbsejtes beszűrődéssel. Ezenkívül, erőteljes érösszehúzó hatásuk miatt végső soron feltehetőleg a szívkoszorúér-elégtelenségek és az angina pectoris kialakulásában is közrejátszanak. Mivel a leukotriének kórélettani jelentőségét már a fentiek szerint tisztázták, felismerték a Jeukotrién-bioszintézis kulcs-enzimjének, az 5-lipoxigenáznak jelentőségét is.
Az 5-lipoxigenázt gátló hatású vegyületként ismert flavonszármazékok és kinonszármazékok [4.271.083. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 21.841. közzétételi számú európai szabadalmi leírás, és 4.358.461. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], káték olszármazékok [Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 8, 654 655 (1981)], fenol, flavonszármazékok [Biochem. Biophys. Rés. Commun. 116, 612-618 (1983)], acetilénszármazékok [Enr. J. Biochem. 139, 577-583 (1984)] és egyéb hasonló vegyületek azonban gyógyszer-metabolizmus és biológiai hozzáférhetőség szempontjából korántsem voltak megfelelőek.
A találmány szerinti eljárással előállított új kinonszármazékok kevésbé Ínaktiválódnak a metabolizmus során, és tartósabb hatással rendelkeznek, mint az ismert, 5-lipoxigenáz-ínhibitor aktivitással rendelkező vegyületek.
A találmány közelebbről az (1) általános képletű kinonszármazékok előállítására szolgáló eljárásra, és hatóanyagként az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletben
R1 és R3 jelentése metil- vagy metoxiesoport, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot jelentenek,
R3 jelentése metilcsoport,
R4 jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, imidazolil csoporttal vagy imidazolil-(l-4 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, indalilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése metil-, metoxi-, karbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil-, hidroxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, N-(l 4 szénatomos jalkil-karbamoil-oxi-metil-, hidrοχί-amino-karbonil-, N-(l—4 szénatomos)alkil-hidroxi-amino-karbonil-, vagy N-fenil-hidroxi-amino-karbonil-csoport, n értéke 0 és 10 közötti egész szám, m értéke 0 és 3 közötti egész szám, k értéke 0 és 5 közötti egész szám, és Z jelentése -CH=CH-, (a), (b), (c) vagy (e) képletű csoport, ha m értéke és és k értéke 0, vagy
Z jelentése (d) képletű csoport, ha m értéke 1 és k értéke 1, vagy
Z jelentése -OC- képletű csoport, ha m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és k értéke 0 éa 5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2 vagy 3, akkor k jelentése szabadon változhat a szö#etes zárójelben lévő ismétlődő egységben.
Az (1) általános képletben az R4 jelentésére megadott 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-buttl-, izobutil-, vagy terc-butil-csoport lehet.
Az R4 jelentésére megadott fenil- vagy tienilcsoport szubsztituense(i) a gyűrűn tetszőleges helyzetben lehetnek.
A fenti szubsztituensekre példaként a halogénatomokat - így fluor-, klór- vagy brómatomot - , 1-4 szénatomos alkilcsoportot - így metil- vagy etilcsoportot -, 14 szénatomos alkoxicsoportot — így metoxi- vagy etoxicsoportot -, 1-imidazolil- vagy 1 -i mi dazolil -metil -csoportot e mlíthetj ük.
Az Rs jelentésére megadott hidroxi-metil-csoport szubsztituálva is lehet, tehát szubsztituálatlan hidroxi-metil-csoport mellett pédlául acetoxi-metil-, amino-karbonil-oxi-metil (például metil-amlno-karboniloxi metil-, etil-amino-karboniloxi-metil csoportot) is
E' thet, a karboxilcsoport adott esetben észterezve , így 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot - például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonü- vagy butoxi-karbonil-csoportot — jelenthet.
Az R5 jelentésére megadott karboxilcsoport adott esetben amidálva lehet, a kapott amino-karbonil-csoport nitrogénatomján szubsztituálva lehet. Az amino-karbonil-csoport szubsztituense például 1—4 szén atomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, fenilcsoport vagy hidroxilcsoport lehet. Az amidált karboxilcsoport közelebbről például hidroxi-amino-karbonil-, N-hidroxi-N-metil-amino-karbonil- vagy N-hidroxi-N-fenil-amino-karbonil-csoport lehet.
Ha m értéke 2 vagy 3, a {Z-ÍCH Jklnr általános képletű csoport -ZríC^X -Z3-(CH3)v - (m értéke 2), vagy Z1-(CH2)k -Za-XCHiX - (m értéke 3) általános képletű csoportot jelenthet, az utóbbi képletekben
Zi,Z2 és Z3 jelentése egymástól függetlenül bármely, a Z jelentésére megadott csoport és kj, k2 és k3 értéke egymástól függetlenül bármely, k értékére megadott szám lehet.
Abban az esetben, ha R5 karboxilcsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható só - például alkálifémsó, így nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsó, így kalcium- vagy magnéaunisó formájában is lehet.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1, R2, R3, R4, η, m és k jelentése a tárgyi körben megadott,
R5 jelentéae metil-, metoxi-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, és
Z jelentése a tárgyi körben megadott, de -CH=CHcsoporttól eltérő csoport - a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport és
R1, R2, R3, R4, n, m, k, Rs és Z jelentése a fent megadott - egy oxidálószerrel reagáltatunk.
A fenti oxidációs reakcióban használható oxidálószert és a reakciókörülményeket a (II) általános képletű vegyület Re és R7 szubsztituensétől függően választjuk meg.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket,amelyek képletében
Rs és R7 jelentése hidrogénatom — vagyis a fenolszármazékokat - Fremy-sóval végzett oxidációval alakíthatjuk a megfelelő (1) általános képletű kinonszármazékká. Ez esetben 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva 2—4 mól Fremy-sót használunk, és oldószerként előnyösen például metanolt, acetonitrilt, etanolt, dioxánt, 1,2-dimetoxi metánt, vagy ezek vizes elegyeit használjuk. A reakcióhőmérséklet 10- 80 °C, a reakcióidő rendszerint 2-10 óra.
Azokat a (11) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R* jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése hidroxilcsoport - vagyis a hidrokinonszármazékokat — enyhe oxidálószerrel — például levegővel, oxigénnel, Fremy-sóval, vas(lll)-kloriddal, vas(lll)-szu]fáttal, hidrogén-peroxiddal vagy persavakkal oxidálhatjuk a megfelelő (1) általános képletű kinonszármazékokká. A reakdót rendszerint oldószer jelenlétében játszatjuk le, oldószerként például metanolt, acetonitrilt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy a fenti Oldószerekből és vízből álló vizes oldószerrendszereket használhatunk.
Ha oxidálószerként levegőt vagy oxigént használunk, a reakdó során a reakdóelegy pH-ját semleges és gyengén lúgos pH-érték között (pH 7,0-pH 9,0) tartjuk. A fenti pH-érték biztosítására megfelelő puffért — például foszfát-puffért — használunk. A reakdóhőmérséklet -10 és 30 °C között változhat, a reakdóidő rendszerint legfeljebb 24 óra.
Abban az esetben, ha oxidálószerként vas(lll)-kloridot, vas(lll}szulfátot, Fremy-sót, hidrogén-peroxidot vagy egy persavat - példáid perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat - használunk, egy mól (11) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 1 -4 mól oxidálószert használunk. A reakdóhőmérséklet —10 és 30 °C között változhat, a reakdóidő rendszerint legfeljebb 1 óra lehet.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R* jelentése metilcsoport, és R7 jelentése metoxicsoport - vagyis a hidrokinon-diéter-származékokat - ezüst-oxid (AgO) vagy cérium(IV> -ammónium-nitrát (továbbiakban CAN) oxidálószerrel oxidálhatjuk a megfelelő (1) általános képletű kinonszármazékokká.
Ha oxidálószerként ezüst-oxidot használunk, a reakdót -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, vízben vagy vizes szerves oldószerben (például dioxánban vagy acetonitrilben), salétromsav jelenlétében játszatjuk le.
Ha oxidálószerként CAN-t használunk, a reakciót vizes szerves oldószerben (például acetonitrilben, metanolban), előnyösen vizes acetonitrilben játszatjuk le, csak CAN vagy CAN és piridin-2,6-dikarbonsav-N-oxid, piridin-2,4,6-trikarbonsav vagy piridin•2,6 dikarbonsav stb. kombinádójának jelenlétében. A C AN és a fent említett piridinkarbonsavak aránya rendszerint 1:1 (mólekvivalensre számítva), a reakdóhőmérséklet —5 és 30 °C között változhat.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése -CH=CH- képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a Z helyén -C=Cképletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegy ületet redukáljuk. A fenti reakdót rendszerint perriális redukálással játszatjuk le, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban, kinolint és Rindler-katalizátort alkalmazva. A kiindulási vegyület 1 móljára számítva 1/50-1/5 tömegrésznyi katalizátort és a katalizátor tömegére vonatkoztatva 1/10-2 tömegrésznyi kinolint használunk. A reakdóhőmérséklet 10 és 30 °C között változhat, a reakdóidő 1-4 óra lehet.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése karbamoil-oxi-metil-, N-szubsztituált-karbamoil-oxi-metil-, hidfbxi-amino-karbonil-, N-szubsztituált-hidroxi-amino-karbonil , hidroxi-metil-, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, a megfelelő, Rs helyén hidroxi-metil-, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy acil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, önmagában ismert módon, az 1. reakdóvázlatnak megfelelően. A fenti reakdóvázlat képleteiben
A jelentése (f) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R.\ R2, R3, R4, n, m, k és Z jelentése a fent megadott,
R8 és R9 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propilcsoport stb.),
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, izopropil-, butilcsoport stb.) vagy hidrogénatom és
R11 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A fenti módon előállított (1) általános képletű kinonszármazékokat a szokásos elválasztási és tisztítási műveletekkel - például kromatográfiával, kristályosítással stb. - választhatjuk el és nyerhetjük ki a reakdóelegyből.
Az (1) általános képletű vegyületek a kinon-vázon lévő oldallánc α-helyzetű szénatomján asrimmetria-ceritrumot tartalmaznak, ennek következtében optikailag aktív izomerjeik is vannak. Az (1) általános képletű vegyületek alatt mind az optikailag aktív, mind a racém vegyületeket értendők.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a többszörösen telítetlen zsírsavak (linolsav, γ-linolénsav, α-linolénsav, arachidonsav, dihomo-T’linolénsav, ejkozapentaénsav) metabolizmusát javító hatással, különösen a zsírsavak per-41 oxidációját gátló (antioxidáns) hatással, vagy 5-hidroxi-ejkozatetraénsavat, 5-peroxi-ejkozatetraénsavat, lipoxinokat stb.) gátló hatással rendelkeznek és állatkísérletekben alacsony toxicitást mutatnak. Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek emlősökben (így egérben, patkányban, nyúlban, majomban, emberben stb.) várhatóan terápiás vagy profilaktikus hatást fejtenek ki különféle rendellenességek, így hörgő-asztma, pikkelysömör, gyulladás, azonnali típusú allergia, arterioszklerozis, atherosclerosis, immunhiányos betegségek és a bakteriális fertőzésekkel szembeni csökkent ellenállás esetén, így asztmaellenes, allergiaellenes, pikkelysömör kezelésére való, agyi-keringési rendellenességeket javító, szívkoszorúér-elmeszesedést megelőző, zsírmáj, hepatitisz, hepatocirrhosis, hiperreaktív helyi tüdőgyulladás elleni, immunreguláló, bakteriális fertőzésekkel szembeni védettséget fokozó, és prosztaglandin-tromboxán metabolizmust javító hatású szerek hatóanyagaként használhatók. Az R4 helyén imidazolcsoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált (1) általános képletű vegyületek a fenti hatások mellett tromboxán-szintetáz-gátló hatással is rendelkeznek, így trombózisellenes szerek hatóanyagaként például trombózis, szívinfarktus, agyinfarktus, szívrendellenességek, aritmia stb. megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása alacsony, és gyógyszerkészítmények formájában orálisan és parenterálisan egyaránt biztonságosan alkalmazhatók. A gyógyszerkészítményeket — például tablettákat, kapszulákat (beleértve a lágy kapszulákat és a mikrokapszulákat), oldatokat, injekciós oldatokat, kúpokat - úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordezóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. Noha a dózisszint a kezelendő alany állapotától, az alkalmazási módtól, a betegség súlyosságától és tüneteitől függően változik, a hatóanyagot például orális alkalmazási mód esetén egyszerre 0,1-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,2-10 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk felnőtt ember esetén, naponta egy vagy két alkalommal.'
Az (1) általános képletű vegyületek a kinon-váz oldalláncában az ki-helyzetű szénatomot nagy térkitöltésű csoportban tartalmazzák, e tulajdonságuk következtében az in vivő metabolizmus során az in akti válódási reakciókra kevésbé érzékenyek. Ennek következményeként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsonyabb dózisszinten is képesek a hatásos vegyületkoncentrádót biztosítani a vérben, így hatékonyságuk nagyobb, és hatásuk időtartama is hosszabb, mint a hasonló hatású, ismert kinonszármazékoké. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 egy imidazolcsoportot tartalmazó funkdós csoportot jelent, spedfikus gátlóhatást fejtenek ki egyidejűleg mind az 5-lipoxigenáz, mint a tromboxán-szintetáz enzimre, így előnyösen kardiovaszkuláris szerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
A (II) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások egyikével' állíthatjuk elő. A (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11b) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2,
R3, R4, R5, Z, m, n és k jelentése a fenti, R13 jelentése metoxi-metil-, benzil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport és R14 jelentése hidrogénatom, metoxi-metil-oxi-, benzil-oxi- vagy 2-tetrahidropiranil-oxi-csoport - savasan hidrolizálunk vagy katalitikusán redukálunk, ismert módon, a védőcsoportok eltávolítása céljából.
A (II) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (11c) általános képletű vegyületeket - a képletben R', R2, R3, R4, R5, k, m és n jelentése a fenti, R1S jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Zi jelentése (c), (d) vagy (e) képletű csoport
- úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3 és R15 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben k, m, n, R5 és Zi jelentése a fenti, X1 jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy haiogénatom, és R'6 jelentése egy, az R4 jelentésére megadott csoport vagy metoxicsoport - kondenzálunk, sav katalizátor jelenlétében.
Az R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (11c) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a fenti és n2 értéke 2 vagy 3 - kondenzálunk, sav katalizátor jelenlétében. A kondenzádós reakdót nem-poláros oldószerben - például metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, izopropil-éterben, 1,2-diklór-etánban, 1,1,2,2-tetraklór-etánban — játszatjuk le, sav katalizátor - például bór-trifluorid-dietil-éter, alumínium-klorid, ón(IV)-klorid, p-toluolszulfonsav, D-kámforszulfonsav stb. - jelenlétében 10-100 °C hőmérséklettartományban.
Mivel a kondenzádós reakdó a (III) általános képletű vegyület oldószerben való oldhatóságától és a sav katalizátor (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel szembeni reaktivitásától függ, a reakdó katalizátorát az alkalmazott (111) és (IV) vagy (V) általános képletű vegyületektől függően kell megválasztani. A (111) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1/20—3,0 mólnyi sav katalizátort használunk. A reakdót előnyösen oxigén-mentes körülmények között játszatjuk le. A reakdó termékeként oxigén-mentes körülmények között (11c) általános képletű fenol- vagy hidrokinonszármazékot kapunk.
A (11b) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lld) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R , R3, R4 és n jelentése a fenti, R1’ jelentése metil-, benzil-, 2-tetrahidropiranil- vagy metoxi-metil-csoport és R18 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-, benzil-oxi-, 2-tetrahidropiranÜ-oxi- vagy metoxi-metil-oxi-csoport - halogéneziink és a kapott (VI) általános képletű vegyületet
- a képletben R1, R2, R3, R4, R17, R18 ésn jelentése a fenti és X2 jelentése halogénatom - egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben k és m értéke a fenti, Y1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tetrahidropiranil-oxi-csoport és Zj jelentése -OC- vagy (a) képletű csoport - kondenzáljuk, bázis jelenlétében.
A fenti kondenzádós reakdóban a reakdókörülményeket a (VH) általános képletű vegyület Z szubsztituensétől függően választjuk meg. Abban az esetben, ha Z jelentése -C^C- képletű csoport, bázisként például n-butil-lítiumot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátriuin-amidot használunk. Ha Z jelentése (a) képletű csoport, bázisként például kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet használhatunk.
Azokat a (H) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (b) képletű csoport, k értéke 0 és Rs jelentése karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy izobutiráttal kondenzálunk, bázis jelenlétében. Bázisként ez esetben előnyösen lítium-izopropil-arnidot használunk. A kondenzálást vízmentes oldószerben - például dietil-éterben, tetrahidrofuránban —, inért gázatmoszférában - például argon-, hélium- vagy nitrogénatmoszférában --40 és 30 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A (Ild) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (11c) általános képletű vegyület fenolos vagy hidrokinonos hidroxilcsoportját metilezzük, benzilezzük, 2-tetrahidropiranűezzük vagy metoxi-metilezzük, majd ismert módon lítium-alumínium-hidriddel reduktív alkoholozási reakciónak vetjük alá.
A (Ild) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R1 , R2 , R3 , R17 és R* * jelentése a fenti — egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben X2 és n jelentése a fenti és Y2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 2-tetrahidropiranil-oxi-, karboxilcsoport vagy -C(CH3)iCOOH képletű csoport — reagáltatunk.
A fenti reakció során a (Vili) általános képletű vegyület benzil csoportjának metíléncsoportját egy erős bázis — például n-b util-lítium, metil-lítium, lítium-diizopropil-amld, stb. - jelenlétében anionná alakítjuk, majd egy (IX) általános képletű w-haloeén-alkil-származékkal reagáltatva (Ild) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót vízmentes tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etában játszatjuk le, tetrametil-etilén-diamin jelenlétében, 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőméiséklet és 65 °C között van.
Azokat a (Hb) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése metilcsoport és m értéke 0 - vagyis a (IIb-1) általános képletű vegyületeket - ismert módon állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással. A reakcióvázlat képleteiben R1, R3, R3, R , R14, m, η, Y3 és Rs jelentése a fenti és ni értéke 1-5.
1. példa
0,1 g D-kámfor-10-szulfonsavat adunk 3,1 g (0,02 mól) 2,3,5-trimetil-hidrokinon és 5,6 g (0,02 mól)
6-acetoxi-6-(2-tienil)-hexánsav-etil-észter 50 ml toluollal készült oldatához, és a reakdóelegyet keverés közben 60 °C-on 6,5 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakdóelegyhez 100 ml etanolt és 20 πύ 10%os vizes vas(Ill)-kloFÍd-oldatot adunk, majd 10 percen át keveijük. A reakdóterméket izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást Izopropü-éter és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. 5,6 g (76%)
6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzoldnon-2 41)-6-(2-tienil)-hexánsav-etil-észtert (1. vegyület) kapunk. Fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 2-8. vegyületeket is.
2. példa ml toluolhoz 3,1 g (0,02 mól) 2,3,5-trimetil•hidrokinont és 6,0 g (0,021 mól) 8-acetoxi-8-fenil-oktánsavat adunk, és a reakdóelegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,3 ml bór-trifluorid-dietil-étert csepegtetünk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 10%-os vizes vas(Ill)-klorid-oldatot adva a hidrokinonszármazékot kinonszármazékká oxidáljuk. A reakdóterméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük, majd a terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 5,8 g (78%) 8-fenil-8-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-oktánsavat (9. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti módon állítjuk elő a 10-19. vegyületeket és az 50. és 51. vegyületet is.
3. példa
3,6 g (0,02 mól) 2-metil-l ,4-naftohidrokinon és
5,6 g (0,021 mól) 6-etoxi-6-(4-metoxi-fenil)-hexánsav 50 ml toluollal készült oldatához 0,1 g D-kámfor 10-szulfonsavat adunk, és az elegyet 60 °C-on keverés közben 18 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml tetrahidrofuránt adunk. Az oldathoz 10%-os vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk és 10 percen át keverjük, majd a reakdóterméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 3,5 g (45%)
6-(3 -metil-1,4-naftokinon-2-il)-6-(4-nietoxi-fenil)-hexánsavat (20. vegyület) kapunk. A termék fizikai jellemzőit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 21. vegyületet is.
4. példa
3,1 g (0,02 mól) 2,3,5-trimetil-hidrokinon és 5,0 g (0,021 mól) 6-hidroxi-6-(4-metoxÍ-fenil)4iexánsav 60 ml toluollal készült oldatához 0,1 g D-kámfor-10-szulfonsavat adunk, és az elegyet keverés közben 70 °C-on 20 órán át melegítjük. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároijuk, és a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 10%-os vizes vas(IH)-kIorid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük. A reakdóterméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon Ισο-61 matografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük.
5,1 g (76%) 6-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-6<4-metoxi-fenil)-hexánsavat (22. vegyület) kapunk, amelynek fizikai jellemzőit és magmágneses rezonancia spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 23 -34. és 68. vegyületet is.
5. példa
0,5 g (4,5 mmól) hidrokinon és 0,8 g (4,9 mmól) 4-fenil-butirolakton 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyéhez 0,7 g (5,2 mmól) alumínium-kloridot adunk és az elegyet keverés közben 60 °C-on 3 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez 40 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. 0,6 g (49%) 4-fenil4<l,4-dihidroxi-2-fenil)-vajsavat kapunk, olajos anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum δ (ppm): 2,43 (4H), 4,24 (1H), 6,60 (3H), 7,30 (5H).
6. példa
1,5 g (0,01 mól) 2,3,5-trimetil-hidrokinon 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 1,4 g (0,01 mól) alumínium-kloridot adunk, és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. Az oldathoz keverés közben 2 óra alatt
1,6 g (0,01 mól) 4-fenil-butirolakton 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát csepegtetjük, és a reakdót 18 órán át a fenti körülmények között hagyjuk végbemenni. A reakdóelegyet lehűtjük, majd 40 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá és 10 percen át keverjük, a reakd óterméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 5 ml 10%-os vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, és a reakdóterméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, majd izopropil-éterrel eluáljuk. 1,2 g (38%) 4<3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-4-fenil-vajsavat (35. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrumát az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 36-38. vegyületeket is.
7. példa
5,5 g (0,03 mól) 2,3-dimetoxi-6-metil-l ,4-hidrokinon és 5,3 g (0,03 mól) 5-fenil-5-valerolakton 80 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,25 ml bór-trifluorid-dietil-étert csepegtetünk, és a reakdóelegyet 50 °C-on 20 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 10 ml 10%-os vizes vas(IU)-kloiid-oldatot adunk, majd 10 percen át keverjük. A reakdóterméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyo’máson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 6,5 g (57%) 5<5,6-dimetoxi-3 -metil-l ,4 -benzokinon-2-il )-5 -fenil -Valériánsavat (40. vegyület) kapunk. A terméket izopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A termék fizikai ,’illandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 39. vegyületet is.
8. példa
1,2 g 4-fenil-4-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-butánsavat 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,4 ml tionil-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot izopropil-éterben oldjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,1 g (84%) 4-fenil-4-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-butánsav-ctil-észtert (41. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 42. vegyületet is.
9. példa
3,5 g (20 mmól) 2-metil-1,4-naftohidrokinon és 6,0 g (21 mmól) (1,6-diacetoxi-hexil)-benzol 100 ml toluollal készült oldatához 0,5 ml bór-trifluor-diétil-étert adunk, és az elegyet 60 °C-on 20 órán át keverjiik. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk & az oldathoz 10%os vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk, majd a reakdót szobahőmérsékleten 10 perc alatt lejátszatjuk. A reakdóterméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatograf áljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. 3,0 g (38%)6-acetoxi-l<3-metil-l,4-naftokinon-2-il)-l-fenil-hexánt (43. vegyület) kapunk. A termék fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázat tartalmazza. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 44. vegyületet is.
10. példa
1,85 g (5,0 mmól) 7<2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-fenil-heptanolt keverés közben 12 ml acetonitril és 6 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz keverés közben, 20 perc alatt 8,22 g (5 x 3 mmól) cérium(IV)-ammómum-nitrát 16 ml 50%-os vizes acetonitrillel készült, lehűtött oldatát csepegtetjük. Az elegyet jeges hűtés közben további 20 percen át keverjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,53 g (90%) 7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-7-feníl-heptanolt (45. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon el-71 járva állítjuk elő a 9., 10., 35., 36. és 46-55., valamint 64- 67. vegyületeket is.
11. példa
2,01 g (5,0 mmól) 7-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-7-fenil-heptanolhoz és 2,51 g (5 x 3 mmól) 2,6-pÍridin-karbonsavhoz 12 ml acetonitrilből és 6 ml vízből álló oldószerelegyet adunk, és az elegyhez 20 perc alatt, jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 8,22 g (5 x 3 mmól)cérium(lV)-ammónium-nitrát 16 ml 50%-os vizes acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet jeges hűtés mellett további 20 percen át keveijük, az oldhatatlan anyagot leszűijük és az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sálikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát elegyével végezzük. 1,56 g (84%) 7 -(5,6-dimetoxi-3 -metil -1,4-ben zokinon -2 -i I)- 7-fe nil -heptanolt (56. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti módon eljárva állítjuk elő az 57. vegyületet is.
12. példa
1,20 g (3,68 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexanolhoz és 0,90 g (3,68 x 3 mmól) kálium-danáthoz 10 ml toluolt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten keveijük, és 5 perc alatt hozzáadunk 1,38 g (3,68 x 3,3 mmól) trifluor-ecetsavat. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 perc múlva 40 °C-ra emeljük, és a keverést 35—40 °C-on 3 órán át folytatjuk. Víz hozzáadása után az oldhatatlan anyagot leszűijük és a szűrletet izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 0,79 g (58%, izopropil-éterből átkristályosítva) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil -hexil -karbamátot (58. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő az 59. vegyületet is.
13. példa
0,98 g (3,0 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexanol és 0,17 g (3,0 mmól)metil-izodanát 10 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 35 μΐ (3 x 1/10 mmól) ón(IV)-kloridot adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. A reakciót jeges víz hozzáadásával leállítjuk & a reakdóterméket extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,09 g (95%, izopropil-éterből átkristályosítva) N-metil-6-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexil -karbamátot (60. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrumát az 1.
táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 61. vegyületet is.
14. példa
1,01 g (3,0 mmól) 7-(3,5,6-trimetíl-l,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-hept-2-in-l-ol 20 ml etil-acetáttal készült oldatához 90 mg Rindler-katalizátort és 15 μΐ lanolint adunk, és a katalitikus redukdót szobahőmérsékleten lejátszatjuk. 3 óra múlva, mikor 73 ml hidrogén abszorbeálódása után a hidrogén-felvétel majdnem megszűnik, a reakdót leállítjuk és a katalizátort leszűrjük. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot sálikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropiléterrel végezzük. 0,95 g (94%)(Z)-7-(3,5,6-trimetil-1 4-benzokinon-2-il)-7-fenil-hept-2-én-l-olt (62. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
15. példa
1,01 g (3,0 mmól) 7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-hept-2-in-l-ol 15 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten, 15 perc alatt 2,25 ml Jones-reagenst csepegtetünk. A reakaóelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át tovább keverjük, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz izopropil-étert és vizet adunk, és a terméket extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 0,71 g (68%) 7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-tl)-7-fcnil-2-heptinsavat (52. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
16. példa
0,92 g (2,0 mmól) 4-(7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptoxi]-benzoesav 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,44 ml (2 x 3 mmól) tionil-kloridot és 8 μΐ dimetíl-formamidot adunk, és az elegyet 40 °C-on 1 órán át keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd jéggel lehűtjük. Az oldathoz 0,21 g (2 x 1,5 mmól) hidroxil-amin-hidrogén-kloiidot, majd 0,34 g (2 x 2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a reakdóelegyet jeges hűtés mellett 15 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-aceátttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 0,86 g (91%) 4-(7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzoldnon-2-il)-7-fenil-heptoxij-benzohidroxámsavat (63. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük.
17. példa
1.7 g (4,5 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-(2-tienil)-hexánsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az elegyet 17 órán át 70 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd izopropil-étert adunk hozzá, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1,1 g (70%) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-(2-tienil)-hexánsavat (68. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
18. példa
2,4 g (6 mmól) 10(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-241)-10-fenil-dekánsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránna) készült oldatához 1,0 g (27 mmól) lítium-aluminium-hidridet adunk, majd az elegyet 60 C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd 2 n sósavoldattal az elegy pH-ját 4,0-re állítjuk. Az elegyhez 5 ml 10%-os vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 10 perc alatt lejátszatjuk a reakciót. A reakcióelegyet etil-acetáttal extrahájuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. 2,0 g 10-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-10-fenil-dekán-l-olt (73. vegyület) kapunk, amelynek fizikai jellemzőit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 74- 84. vegyületeket is.
19. példa
0,7 g (2 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexánsavat tartalmazó 10 ml 1,2-diklór•etános oldathoz 2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot 20 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk. Az oldathoz 0,5 g hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből végzett átkristáiyosítás után 0,7 g (96%) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon -2 -il)-6-fenil-hexánhidroxámsavat (69. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 70-72. vegyületeket is.
20. példa
2.8 g (7,2 mmól) 1-acetoxi-6-(3-metll-l ,4-naftokinon-2-il)-6-fenil-hexán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 ml 6 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 70 °C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél -oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Izopropil-éterből végzett átkristáiyosítás után
2,1 g l-hidroxi-6-(3-metil-l ,4-naftokinon-241)-6-fenil-hexánt (77. vegyület) kapunk, amelynek flzikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1 táblázat tartalmazza. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 75., 79. és 81. vegyületeket is.
21. példa
0,76 g (5,0 mmól) 2,5,6-trimetil-hidrokinonhoz és 1,28 g (5,0 mmól) 7-(4-klór-fenil)-7-hidroxi-hej>tánsavhoz 15 ml toluolt adunk, és az elegyet 60 ’C-on keverjük. Hozzáadunk 0,19 ml (5,0 x0rf3 mmól)bór-trifluorid-dietil-étert, és az elegyet 60 C-on 15 órán át tovább keverjük. A reakció befejeződése után a toluol fő tömegét ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 10 ml, 2,7 g (10,0 mmól) vas(lll)-kloridot tartalmazó vizes oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot 10 g szilikagélt tartalmazó rövid oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. 1,52 g (78%)
7-)4-klór-fenil )-7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-241)-heptánsavat (90. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 85- 89. és 91-97. vegyületeket is.
22. példa ml toluolhoz 1,5 g (10 mmól) trimetil-hidrokinont és 2,5 g (8,5 mmól) 5-(l-hidroxi-etil)-2-tienil-ecetsavat adunk, és az elegyhez 0,2 g D-kámforszulfonsavat adunk, majd 50 °C-on 6 órán át keverjük. A reakdóelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz vizes vas(HI)-klorid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakdóelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. 2,4 g (72%) 5-[ 1 -(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-etIl]-2-tienil-ecetsav-etil-észtert kapunk. A fenti vegyületet tetrahidrofuránban 6 n sósavoldattal hidrolizálva 2,1 g (90%) 5-[l -(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-24l)-etil]-2-tíenil-ecetsavat (98. vegyület) kapunk.
NMR-spektrum δ (ppm): 6,69 (2H, ni), 4,61 (IH, m), 3,73 (2H, s), 1,98 (9H, s), 1,61 (3H, d, 7Hz).
23. példa
100 ml toluolhoz 2,2 g (2 mmól) trimetil-hidrokinont és 3 g (1,5 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)-fenil-ecetsav-etil-észtert adunk, és 0,2 g D-kámforszulfonsav hozzáadása után az elegyet 60 °C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz vizes vas(Hl)-klorid-oldatot adva lejátszatjuk az oxidációs reakciót. A reakdóelegyhez izopropil-étert adunk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 4-[ 1-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-iI)-etil]-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk, amelyet tetrahidrofuránban 6 n sósavoldattal hidrolizálunk. 1 g (31%) 4-(1-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-etil]-fenil-ecetsavat (99. vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 142- 143 °C.
NMR-spektrum δ (ppm): 8,70 (IH, COOH), 7,19 (4H, s), 4,52 (1H, m), 3,58 (2H, s), 1,98 (9H, s), 1,57 (2H, d, 7Hz).
24. példa ml toluolhoz 1,5 g (10 mmól) trimetil-hidrokinont és 2,4 g (10 mmól) 4,4'-dimetoxi-difenil-metanolt adunk és 0,1 g D-kámforszulfonsav hozzáadása után az elegyet 60 C-on 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk és szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével végezzük. 2,9 g (81%) bisz(4-metoxi-fenil )-3,5,6-trimetil-l ,4-benzokhion-2-il-metánt (100. vegyület) kapunk.
NMR-spektrum S (ppm): 7,04 (4H, d, 8Hz), 6,77 (4H, d, 8Hz). 5,83 (IH, s), 3,76 (6H, s), 1,98 (6H,s), 1,82 (3H,s). .
25. példa
100 ml toluolhoz 4,4 g (4 mmól) trimetil-hidrokinont és 2,3 g (1,4 mmól) (diklór-metil)-benzolt adunk, és 0,5 ml bór-trifluorid-dietil-éter hozzáadása után az elegyet 50 °C-on 18 órán át keveijük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz vizes vas(lll)-klorid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyhez izopropil-étert adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil -éterrel végezzük. 4 g (74%) fenil-bisz(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-metánt (101. vegyület) kapunk.
NMR-spektrum δ (ppm): 7,17 (5H, m), 3,71 (IH, s), 2,00(12H, s), 1,78 (6H,s).
26. példa
1,37 g (25 mmól) cérium(IV>ammónium-nitrát 20 ml 50%-os vizes acetonitrillel készült, hűtött oldatát 2,0 g (6,2 mmól) 7-(l,4-dimetoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-oktánsav 20 ml 30%-os vizes acetonitrillel készült oldatához adjuk, jeges hűtés mellett. A reakdóelegyet 20 percen át keverjük, majd izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,6 g (72%) 7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-oktánsavat (102. vegyület) kapunk.
NMR-spektrum δ (ppm). 2,92 (IH, m), 2,30 (3H, t, 6Hz), 2,02 (3H, s), 1,99 (6H, s), 1,59 (6H, m), 1,21 (3H, d,7Hz).
27. példa
0,76 g (5,00 mmól) trimetil-hidrokinonhoz és 1,45 g (5,0 mmól) 7-(3-trifluor-metil-fenil)-7-hidroxi-heptánsavhoz 15 ml 1,2-diklór-etánt adunk és az elegyet 80 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 0,19 ml (5,0 x x 0,3 mmól) bór-trifluorid-dietil-étert, és 80 °C-on 2 órán át keverjük. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a lehűlt oldatból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 2,7 g (10,0 mmól) vas(III)-klorid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakdókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,50 g (24%)
7-(3-trifluor-metil-fenil )-7-(3.5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-heptánsavat (119. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és NMR-spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük.
28. példa
0,76 g (5,0 mmól) trimetil-hidrokinonhoz és 1,51 g (5,0 mmól) 7-hidroxi-7-[4-(l-imidazolil)-fenil]-heptánsav-metil-észterhez 15 ml 1,2-diklór-etánt adunk, és az elegyet 80 °C-on keverjük. Az elegyhez ezután 15 ml metanolt adunk, és 80 °C-on 2 órán át tovább keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni-hagyjuk, majd lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk. Az oldathoz 2,7 g (10,0 mmól) vas(lll)-klorid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk, és szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopor kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakdókat összegyűjtve és csökkentett nyomáson bepárolva 1,70 g (78%) 7-(4-(1-imidazolil)-fenil]-7-{3,5,6-trimetil-l,410
-101
-benzokinon-2-il)-heptánsav-metil-észtert (126. vegyület) kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és NMR-spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
29. példa
1,70 g (3,92 mmól) 7-(4-(1-imidazolil)-fenil]-7-(3,5,6-tri metil-1,4-benzoklnon-2-il)-heptánsav-metil-észtert 17 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 7,8 ml tömény sósavoldatot adunk, majd 100 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz acetont adunk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kivált kristályokat leszűrjük és etanol-etil-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,30 g (73%) 7-(4-(1 -irniaazolil)-fenil]-7-(3,5,6-trimetÍ]-l ,4-benzokinon-2-il)-heptánsav-hidrogén-kloridot (127. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és NMR-spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
30. példa
3,50 g (8,06 mmól) 6-(4-(1 -imidazolil)-benzi]]-6-(3,5,6-tri metil-1,4-benzokinon-2-il)-hexánsav-metil-észtert 35 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 16,1 ml tömény sósavoldatot adunk és 100 °C-on 1 órán át keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz acetont adunk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform és metanol 6:1 arányú legyével végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2,94 g (87%) 6-(4-(1-imidazoli])-benzil]-6-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-hexánsavat (133, vegyület) kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és NMR-spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük.
31. példa
Az 50. vegyületet a 8. példában leírt módon metanollal észterezve 7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptánsav-metú-észtert kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum δ (ppm): 1,1-1,8 (6H,), 1,9-2,3 (2H), 1,97 (6H), 2,04 (3H), 2,28 (2H), 3,63 (3H),
4,29 (IH), 7,25 (5H).
32. példa
A 93. vegyületet a 8. példában leírt módon metanollal észterezve 7-(3,5,6-trimetil-benzokinon-2-il)-7-(4-metil-fenil)-heptánsav-metil-észtert kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum δ (ppm): 1,1-1,8 (6H), 1,9-2,4 (4H), 1,96 (6H), 2,04 (3H), 2,27 (3H), 3,63 (3H), 4,23 (IH), 7,04 (2H), 7,17 (2H).
33. példa
7,08 g (20 mmól) 50. vegyületet 142 ml etil-acetátban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 5 perc alatt 2,57 ml (20 mmól) L-(—)-ö-fenil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át intenzíven keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 30 ml 1 n sósavoldatot adunk és az elegyet 15 percen át keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk.
A kapott jobbra forgató formában gazdag vegyületet a fentiek szerint négyszer kezelve optikailag aktív, jobbra forgató izomert kapunk, [α]θ = +23,6® (c= 1, kloroform).
A kapott vegyületet 6,8 ml etanolból átkristáyositjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropil-éterből kristályosítva 1,1 g (16%) (+)-7-(3,5,6-trimetil-1.4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptánsavat kapunk. [a]r? = = »24,4° (c= ί, kloroform), olvadáspontja 79—82 °C
A fentiek szerint elírva, 7,08 g 50. vegyületet és D-(+)-a-fenil-etil-amint használva (-)-7-(3,5,6-tri metil -1,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptánsavat kapunk, 17% hozammal. [a]n = -24,4^ (c= 1, kloroform), olvadáspontja: 79—82WC.
A fenti példák szerint előállított (la) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze. A közölt olvadáspontok nem korrigált értékek.
-111
198.669 «3
Μ
1 «s >»
I
S <3 ζ->
θ£ ts 'ίΝ 'οί
3ί
£. !
05'ί
οο cn §
Γcn ·§ ™Χ . r-~
X <Τ et co
ο. ' <ν X „(N /—s’—'
Β οο β ο X'* ' «Λ
8» —,
I Ό
Ο Q “ί τΤ £ £ χχΓ ee
8Α
Μ Γ*·
8~
Νϊ aín
ΤΟ,4* rí® • ΰ =5 <Ν * *£ X -J, <*).
ge
ΤΑ /—Sf^. 60 1 x£c ο η r-T’fr
-£5? Ee X £
Β · τξΟ <=>2
S£ gA
Ss
X —·<
Q’t
Z£ ££i
Xm
C4 ’Λ 'ct
| - ®sx eo£j, | Sd3? ^o | 8 s; w „<2-^ | s-£ r~« fT> j | 8£ e |
| r-1 CN<N<^ | wH M | 2AA | 23 | 2.3 |
| ~ 1 \o | »—t | | — m l··' | CN | cn |
| ΙΛ | Ό CN |
ο
S' ο
Ο\
I a
a (Λ θ’ \Ο τ-4 d4
A =?
ω ο*
Β*4 (Λ ό4 ο* &
X νο ά4
Α
Ό
Ef «Λ σ4
CZj c?
\ο βΤ ό3 ο3 £
Cn ά4 '«Ο ο
χ*
Ό σ4 ό*
Α
X θ' cn 1—<
<? σ4 «η .X X ί ί βΓ ψ
s£9 σι cn
X φ
χ* ν
cn
X cn
CN
ΙΛ
| ·* | 00 | rt- | ||
| »n | «Λ | |||
| X | X | cn | ||
| ΓΊ | 1 | g | 1 | |
| ? | 9 | o 9 | o 9 | |
| z-s | ||||
| & | β | β | β | |
| •n | ' Cl | cn | cn | ep |
| X | X | X | X | X |
| φ | 9 | s> | 9 | V |
| m | (T> | cn | cn | |
| X | X | X | X | X |
| s> | 9 | s> | 9 | 9 |
| Π | rí | i—1 | ció | cl ö |
| «m4 | Π | |||
| M0 | 00 | O\ | ó wl |
x ?
(h) -COOH 8 C,SH,?O, 48-50 1,10-1,80 (I2H, m), 1,96 (6H, s) 2,04 (3H. s), 2,00-2,40 (4H,m), 4,29 (lH,t), 7,24 (5H, m).
ί- 0ι) -COOH 4 C?oH?904 169-170 1,10-1,80 (4H,m), 2,21 (3H, s), 2,00-2,40 (4H, m),
4,48 (IH, t), 724 (5H, m), 7,64.(2H, m), 8,03 (2H, m).
CN cn
-121
198.669 ♦—i 3C
O f<
cs'—'
2°.
x7 x
co <tf ©
tf f-1
CS
U
CM
7'S
-as '—'S “£J, X x> fo'-o '-'tps ő®
SüS
-ÍV)
SM
-X
Q oo O oo rü -J.
—< Tt -H Tt c3
C?
KO í· <?
<?
£
J5
KO §
/-S öώ aS β
I
CM
CM
I co rcs uo
I
Cs ’t sO ,ε 8 «X
X'O
Cg «—4 εχ x“ o
© c4 o3
Tf tf »—1 tf c/5 o3 cs tf
Os o>
tf co tf kO kű o
CM
CO
EC wo tf θ'
3?
tf χ a a χ a
8 8 8 8
9 9 9-9 β
ó tf
Ö
CM
Ó tf u
ó tf
Ö &
ó tf s
ó tf o
ó
-CO δ
ó tf δ
co
X fO
X
CM
CM
CM
Cs
-a «Λ 00 x£ <+> „ ^,-5.
\0 *t ®.X ’t ''S MJ
KO WÍ Λ 4*
OK co ” s—/ ^iC 4 CO 1e 1e g^ s-o cíE . co z-S'**' 5/5 r— ©
| X~ | SA | XÁ | X^ |
| t}· £ | SS | ss ε | |
| ?Í3 | ο X *-3>® . cs | 8« K-Z | 8* 'w' |
| | oü © ^.σ- | 1 Q kJO Toq | 1 o © ’t. | éS |
| n -i —< 1 r- | —1 r? —i —' | r-- | CM ·—1 I | ”1<S v-l | |
CS ~ wo si
CM rl co co tf oo x1 kű tf %
tf cs tf tf tf co rs
O x
o o
cn
X cn
X tf cn
X cn
X tf
CS
CM cO
CM „CO oo
-íO
wo
CO kO
| tf 8 X >n tf | o* cs co X KO tf | θ' so cT wo ς? | Ő* s£> CS X 00 ó* |
| X) | KO | wo | WO |
cn
X tf tf ?
cn
X
CM kO
CM g
o /—K o
X
-131
198.669
S ®!E co X
O O CJ \O eír~χ 33 _ 00 tn ’tf rí
I *n o
E h
Ö « Λί'Ο
8,-a
OS co u g vsl »5 t-.
Qo
Pl·'
I ,—4
FK *» m aí0* cn^ s® >
Εχ>
rí S z^Elí
U9 r
Err m rí ^r
3,0
SS m
sg οί'ζ r Z*S
EE ^Ov o
rí m rí zA ι ε o e °^33
E^tn 00 '©«n E ’e
| xT | 33* | „v-n | 'm x^ | ®ví |
| oo ^\,~t, | * | °o χε g | ||
| $Sd® | S-X'® | Sttíaí | 3® | O , °°-xx |
| ’t'sí'Éi | ’T | 7 Cet | r-. sO l s—Z | T G^ |
^vd ffi ^-í, m -w mffi <=>O n
vö /—\CO \Q srt
WÍC σ\<3 c—4
E r» £t
© «η «η © Tt oo ^-4 00©r ’-l r-;'ί —í rí oo »-h rí r^
Ov rí os oo rl
ΓΓη
TT s?
ö n
in rí £
£4 rí
S&
n vö© ©r '“i rí oo ®s?
vö Ό oye| «-»Γη »—4
I n
1. táblázat folytatása $
tá) c
n aí &
u τ'
N “oá (Ί.
oi oi
cn
| o* 8 33 Γ-- ύ | O* 8 33 00 sT | o~ Vö 3? rí sT | Vö % x’ rí | Vö O rí tn X in s? | o* sö 3Γ —I | c? 3? Cl Ó4 | O* o 3Γ Ov T“4 u | < ő* | ő* 00 1—4 X »—4 ó* | ő* © 3? rí ó- | Ό o o tép Ch *—I U | Ό O rí 3? © c? |
| V> | ν© | tn | Vö | m | '’t | rí | rn | rí | rn | n | rn |
® §
oo rí
| X | X | $ | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | S | o | O | 5 | 2 | o | Q | o | o | O |
| o | o | o | o . | O | o | o | o | Ö | o | o | O |
| V | V | s> | V? | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| s-y | z*s | ΖΛ | z—s | S-, | z—\ | z-s | z—s | ||||
| G | Z-S •V4, | <s> | <£ | s | S | <£ | <S- | β | β | iS | ö- |
| x | ó | ó | ó | téT | ώ | m X | téP | te | X | ó | ó |
| X | m X | sef | σι X | ϊ | ϊ | i | m X | 3Γ | |||
| 9 | u | u | υ | 9 | 9 | 9 ' | 9 | 9 | 9 | ü | 9 |
| X g- 9 | ó στ X υ | ó aT u | ó 33* u | CT X 9 | X Ϊ 9 | tép 9 | téP 9 | X 2 9 | X Ϊ 9 | ó υ | Ó a?1 o |
vö © vö© vö vö
Os n
in n
\O n
Γη oo n
Ov tn
-141
198.669
| o ΜΊ | s? |
| rí | T+ |
| A | ,-ς.33 |
| Q| n c | EG |
| α£ | se f? |
| « (A | ^r- |
| JE Ό enG | |
| '-'r- | 04 ι r |
| S<? | ÓX O |
| rag | rí |
| ν-s m oo | μί rr r^rj |
| Tt oo | rr r-r |
| - ^E | 'íí'é |
| 33 53 m ra SeZ-T-Z | X 53 Sa |
| o ca . | s§ r4 |
© rí £
ΛΟ
G
Tf, η
¢5 Tt
SO ο4
Γ?οΟ <=>
χΎ cn ο
Π«
-G
Χ^ς (η — οο X ,ο . Ζ'Ό.Ο ττ ° 'Ο <Ί
Ί, ra
I ο
rí-53 'Tt
-g ·°ο
S <η cn τ—I S-Z d$ ~-ίθ4 χ
£4,
Tt οί ι
ο rí ό ,Χ /—\ΜΊ
Χ^
Ό Tt '—ej \Ο
-χ1
Χσ\ — rj ^Tf ££
Ci
Ο<χ> X V» £4 rr '’-Χ -'Gΐ$ —* rí s
rí
Sí ci oi
I o
rí r-A
X
O >o
Zlé
53^ υη <*1 _*01
-<X
X rr ··>—< s.
π
XX +-<
Tt Ο r4 μί rr
-<Os X H
2,Tt <r O 30 3©G §5 tSJ
CS d
I ”.
Ágra * m .
gif
ΪΠ t-o σ>33
-σι
Ó«n $ττ '-'/-s °°-S r-M '—τ' i η
-'Λ »—ι η éx οι μί oi Os 00 04 rí oXX rr *-4 ο» rr C> *-< γί oxég
GO— £ g rí <* Oj rj — Ό — ééé rr «—< —, rr n Tt
Os νγ·-4 <-* Tt 00 £c rr
ΜΊ o
rí z*A.
XzA
ÖX
Tt,^ 04 Tt ο Γη xX
X
OyiZS
X:
$ rí z“v
X
Ci
Tt rí
I
O r rí X é~ \£> «“Μ '—O
©.
o ~E
Um
- Tt lé 'rr
Ser rj rí i>
I \o o „ '5 í'° g$ £Λ
Ax gG £Ge
^.5 m rdéx • cn n ♦-M v----m.—/
53 Cií^tTf Tt rir!
I '' °é ra és >sO oo ^s0 i—< f—1 é$
G* οA*® r-1 ~·—^·ζ_-<£ oo ©θ'. · &·>c-®® _;GG
Sm „o.
— ra oo
| ΜΊ Ά | 00 Os I | Os 04 | Γ- | SO rr | rr wM | Ό | 0- 04 | |||||||
| 7 | wM | —« | wM | r-l | ο- | r-M | ||||||||
| 3 | 1 & | 3p o | 3* o | 73 | I | f | Ϊ | í | I oo 04 | 1 m r- | í A | 1 04 | Ι or o~ | si 04 |
| ,ήΜ | ||||||||||||||
| o* | c? r1 3-Γ | cT | 1Λ o | & | rr O | rr O | cT | d4 | ό*- | ΜΊ o | ő* | d | 1/Ί o | ΜΊ ο |
| ’tf· 3? | o 04 X | 00 3f | > X | 04 d4 | £? rr X | 04 rr X | 00 n X | o | Tt d4 | 04 04 X | 8 X | 5 X | ra cn X | |
| C? | rr ó4 | ΜΊ | \0 | 04 | Os | Tt | Tt | 04 | 04 | 04 | 04 | Tf | o | σ, |
| ó4 | d4 | d4 | wM Q | d4 | d* | d* | ó1 | d4 | d4 | d4 | rr υ | d | ||
| Ζ-Ί | ||||||||||||||
| ra | ra | G | Tt | <n | ra | Tf | r~ | ’-t | ΜΊ | 04 | rr | Tt | sO | Ό |
| JP | rr | |||||||||||||
| ní1 Ó4 | sT ó4 | X 8 . υ | X 8 u | X | X | X | X | X | X 8 | |||||
| X | o | δ | o | o | o | o | c_> | |||||||
| s> o | § | é | x' | é | d1 | é- | d1 | rr X | o o | z—s c | 9 | z-s | n | |
| Ψ | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | V | s | 9 | Ή | G | G | |
| r—\ | Z**k | zs | z-\ | Z“\ | Z*s | ,—>. | ||||||||
| G | <5 | G | Ό | G | β | G | <5 | β | <£, | G | G | G | G | G |
| g | ώ | co | cn | rr | rr | rr | rr | tn | cn | cn | cn | cn | ||
| e | X | Ϊ | Ϊ | 53 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| s* | V | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | V | V | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| m δ | s | X | 1' | cn | cn | cn | cn | rr | rr | cn | d1 | cn | cn | cn |
| X | tfj | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| ν | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | φ | V | φ | φ | 9 | 9 | 9 | |
| 00 | oó | OS | ó | o | ö | ó | ó | Ó IA | ó | © | © | |||
| σί | WM | M | TM | w4 | rí ó | rí © | T“1 | w-l | ||||||
| wH | — | r-M «-Η | ||||||||||||
| rí | rr | <n | SO | r^ | oő | O^ | ó | wM | 04 | rr | ΜΊ | |||
| Tt | Tt | Tt | 4 | Tt | Tt | Tt | Tf | ΜΊ | ΜΊ | ΜΊ | Ά | ΜΊ | ΜΊ |
-151
198.669 x
cn
X σί
| s ^t | EC cn | z-<Tt X<i cn rs^· | z<cn X <3 cn rs-z |
| z-·^ X cn | 3„ | Sd | Sd |
E
R.
sSi-o «3 J3
Ü >o ö tzi
P<c/i ©
rí d^ ŰX TJ-JS rí σι I rí O,tgd
Cr· ir><N ^>TT i—t —r © ®
RS IO
Sv' o„ rí dó a£
I Q © oo dd
X jn <N rí s^·.
X^A ax
Tt !£CN Tt
I Π ρ,ο
CN r'-sX x^
Odc ír?
Os Tt
U «c-'i , s -8 ' X z—s*4 1 xo
Μ «—Ί íSoo <·
J.X • n.
1. táblázat folytatása
r.
e rt oá _E
C4
X o
'V
N ’eá n
oá «3 a' ss s •o 3 -S
SdS í &· £s
CN
EC
CN d
§ d
© ó
d y
>c
VI ~d
X Ό ün
CN 1 r.
oX rí£i sR sO Tf ·»»✓ z.
t-~ Sí ©z:
os dd 00 ,
Í.O i Tt
O'-O
Χ’Λ ö't
Tf z-S cíM i
p^ rt^l mT ^d
SR cl ,o d* «-=.
X oo σι dS rí X iC ©
CN d^ ~d
SR
-’S d* °0-A x oo σι
X m
s_z en p
(N .
ód
V-z'Cq r-rl Os t'
Tt cn *n
Tt tn
7© .© >cn ι coíZ—, r- w
I SO CN »-4 Tt dd 2/Cd CN Tt PR CN | d°'
CN ^x ”t CN CN I o> Qso sO g'co Ό -r
JO oo d*d
2-<aF,
Oírt *-H '—'ΓI *ζι I •“Í Tr —ί σί r-r d
Ό s_z sO
O\ ~d dió
S2-vi
CN r dd
-σι d^X τI ,»n Ά Q
F-t CÍ
J<X ;SO
| CN | ^o | cn | cn | Γ |
| mM | (N | r- | r-M | 00 |
| ·—t | r—t | i | l | i |
| 1 | 1 | (N | tn | SO |
| © | «η | r- | cn | 00 |
| <—< | CN | ·—ι |
CO
O o
σι
X τ
d
Z o* rd n
d d
z σι d
m ő*
Z
Os x4 cn d
z ín
X d*
O sO af
CN d
O z
σι σι
X σι d
efl'
O
R x
r* d
σι
X y
o o o s s s rí
O id s>
§ d
X
Ϊ p
CN d
Tt rí <N{ £* $<
<*d r-1 r-H
C$CN Um C<)
OTt &d drj.
G-'t
Xd _*m
I σι
O
Cl
X n
d ££· £·
CJ y u
Sí β
Ó d
o
Ó d
y d
m s
rí .
d^
S-ZtO do
V) —I *,’t ι x σι.Χ ,-Η d^u- cn ?£
CN
I Ό cn cn
X ’t.
CN °-d
CN tz>
sO £d o
g3 •n d oo X gI m ^p 1-H CN •s cn
O oo x
t?
d ©
cn
X d
de d uo * ill*
| z—s | Z*\ | ζ“\ | Z—S | Ζ^ι | ζ“*\ | ||||
| β | β | & | β | <5 | <£ | ’S- | β | <5- | |
| cn | σι | cn | σι | jó | σι | σι | σι | cn | cn |
| X | X | £ | X | X | X | X | X | X | X |
| 9 | V | ς> | V | V | 9 | V | Ψ | 9 | ς> |
| cn | σι | cn | σι | dD | σι | σι | σι | cn | cn |
| X | X | X | F | X | X | X | X | ||
| φ | 9 | s> | 9 | y | 9 | 9 | 9 | V | 9 |
| CN | ri | cn | σί | μ- | ló | ο | ό | ό | ό |
| r-M | ·-1 | τ~» | τ—< | ||||||
| oó | os | © | rí | cn | Tt | tn | SO | t*d | |
| tn | tn | Ό | SO | sO | sű | ιο | sO | sO | SO |
X
Ψ
M· r~ oo
M3 (g) -COOH 4 C.nH^OzS > 120-121 1,1-1,8 (4H), 2,01 (6H), 2,05 (3H). 2,0-2,4 (4H),
4,46 (1H), 6,89 (2H), 7,12 (1H).
-161
198.669 oo rx ο
CÍ ί
<η
Οί ό ©.X rí Ο sO οο '««-✓ r.
vojc1 σν-η £-3 xt
ΓΛ Η* ι r£ a
ί-, ο
ι ©„ η
£ rn,
S£ rí a £a \Ο γ-*· γ- £* ®\Χ „ οθ
1’
S?
°°.® »—I
I οθ -1<Ί.
£ m .
m 1/S
Ο '—'' m t-τ’
S.ZHM
VS οο ο m
Γ-* g© rn >sO οχ a rÁ Ί ζ~£
X rt, rt η
I
Ο rí
Β m
ο χ rí a £* η. <3 Cί®
Ο\ IZS
VS -J Ρ—ζ 1—1 rí
Tf rí
I ο
rí ,Ά m
?£ η «ί κ3
Os
CJ,tI Γί I '-s
St zA O 35 , cn O ^X s
r,.a x* £
a rf rí o£ í5 arí
Sx rí a $ MO r s—\ £X os
X rt cí
I
QS rí m cn z-s Q35 ί Π I írN' °° 5 ^-t τΤ £a rt rf x^ Só 00 <\|
L í rn
I ooŐ so .
5s
2.8 cn
Orn X rí sO rf
Q os X ~a
Se § O rí oo 5 .a rí s
ι σ\ eh •3 o
<n z-C
X r>
S'a aT o °. C4 00 rí^c XX sö
ό.,λ χο
I r· n
X
Ö
Ox vx rn .
ό£
Xa a^ «Q
r. 00 © 5? óin
ŐrX χο m r<
^x1 ci!£.
z-CO
SS © Γ00® z-srn
X n r* rn£X
Síri
Na η o rí ®
I Cí I s«z m 3> '—'X
-1--1 00 ·—» '—z' r
I 0s —i rt ’Φ
XCí zm ^00 X -í rí r^ rí ^a?
£xo O'-—'X o <3oo' —I C- ü<
-íríG oX cí G <->£ X °°, m so £í »—ι cí , S0
1’
s.I c«—ι os x
cí rn rí .
I oX rí G m eg£
O n '•s os z-srí s*
Ό , ' '£ s£>
rn a
Ó°° x a a-° γί as { »Λ
1—I Os —í m r^ yx, o ^íc oo m rí , o£ xa to ,—ri rn rrí l X ga rí rn ei £t m
sO m
É£ <=> a
I ΜΊ
Λ X
-Λ
| cT z on aT c? | θ’” z r~ a^ n c? | θ'” z σ\ r- c? | o* z m m X OS c? | m O a X on C? | Ő* 00 n ς? | w m O X os u | m O xS Ο c? | m O M- a? m cT | m O 00 a? 9Ί ó1 | ő* sO Φ <y | UQ VS o a? Os T*“< U | VS o SO aT »-H c? | sO o 00 aT cm n u | V O 3 X 'X ύ |
| Tf | Φ | Φ | SO | 00 | Tf- | Tf | SO | Tf- | Ό | Tf | rr | rt | sO |
| X | ||||
| o | X | |||
| X | o | |||
| JP | ||||
| o | /**x | /—c | z*\ | X |
| 9 | e. | M | 9 | |
| r-> | Z^x | z**\ | ||
| <£< | β | a | <s | <£- |
| JP | m | m | m | JP |
| X | X | X | X | X |
| 9 | 9 | 9 | φ | 9 |
| m | m | m | m | JP |
| X | X | X | X | X |
| 9 | CJ | 9 | 9 | 9 |
| Ox | OX | ox | Os | 00 |
| r-M | *-4 | |||
| ó | »-* | rí | <n | |
| sO | r- | r* | e- |
sT a
X!
o cs x?
X a
a a
o oo 00 o »—4 rí »—i cm s0 rOs r*
X o
bT t9
Ó m
X u
3?
δ o
oo
Ó m
X u
ó
ÍÉP
CJ
X o
aT /—\ β
ó m
X ü
ó m
X υ
ó m
X
CJ
Ó m
X o
© 00 »—* rí ι-h m
-171
198.669
X rt £
ö
η.
η <s κ>
r'**/ d ro
S£
EB 33 <2,(3
O 00 <1t< l
33^
S^<
X ti (Ν'—
I +t
Q, -
| STÍB | «-•'X χο\ | /«s χσ\ | z-sO XH. | s~° | |
| CiCi | ro NO r | rs Ό N.Z , | ö» | cn/-. | Ö7 |
| O 00 rs | | r~ d O\ κ i—4 | r-4 θ' ro “* *· rH rs | Ο ΐ3Ε> tn X CMÖ | i—< N«z | RS rs >-z |
1t~o\i *“4 x
OÍ , <-ro
S'u <2 I
CCS to . ςΠ XU eni °S cn to
Seb
| ’^-ΓCM | | £ i | £X | S1' |
| rs Or | cm ; | ||
| ÍS'C' | |||
| cn ^- | ro , | ro | cn |
| XSc 3 »-4 rs >-z | 7® | rs Ο- Ι X °7CÍ· | cm' , 1 |
x <_>
L'i £
, 2 •8 .1 ’<? ÍC33 cu ·&
oá
Β
Γ-“Ι
Ν ’ίϋ
Ίί
Oá
X °d °°S ι—« ι m r-M fO ro
CS o
a se <n d4
Ó
Cn
K υ
sf u
-+ Os . t .
Sé7 °°r3ta
7^7 *“4 O O\ <N© £óö oo.Scm
-i'-'OO
I r- I —t Tt OS ro cJ.3É • Zj rs
O·®'. X<n£J «ÉR ro r»-. , 1 £»« -íos« _ Λ
Xö cn t~~£ tacl cm^
X to rs <nÍB33 cí Oö
A’tf'i ' r- oo , I X ο rs
IM
I -.0° i-t rs r♦—»I
Ζ^'Π.
£7 in t-~
-é £r öR cn *
7£ <nö £§ ro tfS s% cm to <N 9 g°
0,2
7£ <*o
X ro NO e
As£ __. J-.1 S*, rod i 3 , m X.
cm © oo n | g£ xé
Rs
-cl ög
CM'—' i *2 °7 cm | Sc^g
IJ °°5c) i—< '''OO
I a\ I r-4 Tt Γ5^8 ro r- cmO —.cí SJt' ES l '-'oy to to os ’-’S' jjjeM <->CÍ cn * cí, ' '£
C\ö
Ő^-ÉB gc+ö r-4 '—c' 1
-1CÍ&
—ι CM EJ· £3 (37.
t-s?
CM 5 cm'S £cn <
T-, to en cn·*
7É
OsS -+^- ta.
£Sg 10 ét
Γί ΓΟΟ 1 —Γ rs £Í •g
Ο* oo
3T vO cT oo ro cs cm <m
CS ro ro ro
Tt (S
Tt
Ch rTf
OS cn
ΜΊ ro
Ő*·
3?
c?
cT uV1
3Γ cm ó4 to
O u, <cs £' <M ó<
cT tu ro
3?
c?
o* σ
3?
c?
o
O
O
M0 a?
CM ő4 o* o
3?
C?
oo
3Γ ro d4 cf =?
ro d4
I c—\ <S
SÓ se r- t-i CS
Ό
SC δ
ψ z—i cn if
ΓΟΟ eb' ?
z-K ö
ó ro
33?
u (O ó
3ÉP υ
CM rs
O\
OS
3?
rs ro
C\ ó
a?
υ ó
.ro rs
-181
198.669
-CH3 (w)-COOH 5 C25H32O4 135-137 1,1-1,8 (6H), 120 (6H), 1,9-2,3 (2H), 1,96 (6H),
2,04 (3H), 2,30 (2H), 2,84 (IH), 4,23 (IH), 7,0-72 (IH), 7,12 (4H).
I pío .te co pq pq s-L
Á 33 co
Qto
Xí riO isi
Xn.J °?
Ό o
n en
X un ó” ó
4?
s co
X φ
ó
EX?
u so
Os
Sí s
un
Tt n
l n
sL·,
52.35 m
un
Ss?
n ffen S—-'Γη σ\χ £
η, n
en £ rí í£,
O en X rq s x rí O £
en en
SS' <N Jn
Í£ tf to to ό ,—I ^aa£
| ’-i r~ ΡΊ P~, 33\S. 5®, X so O tooo | co n Ai r-« £«, | mh r- n t '-'o <n c-' P-1 -J· A 5 1—| '^-r' | X üen TfTt r^ -r ι í OS co r-1 'S |
| ÓT | £ri | r 00 o *> |
\O «Λ OQ ΐ
I en ·—* 00 ο* o rr °°- s to £ í£ en rI r- r-; 0\ \©
Ég n
un
Tf
Tf n -r l£
Os «0 . en ff $
ff oo. 5
Tf n
’-I
I n
£ n
| ' n -t en rí | 1 *—< | s en | 1 | en rí | 1 |
| Γ- | en | ||||
| η | un | un | Tf· | ||
| »—4 I | n | I | Os I | ||
| 1 un | 1 en | 1 n | 1 en | ||
| n | r- | un | os |
Vi ?1 K* tT52óx a
o o
V
X §
S>
r~Os
CO e
ó
CO te1 x1 υ
pq
CO o
co
X ó í&sS (joOm S? cl 52 n p-. X %« co*® o „Ρ^Χ » JL o Sus
O
O s>
ó co o
ó
CO δ
sO ©
| X | S! | X |
| en | n | Ό |
| x—' | ||
| 00 | ||
| X | en | to |
| un | n | «—t |
| r S— | r | |
| s~s | £ | /^s X |
| CO f? | en | en |
| '—' 1 | ||
| SO to | ff | oo |
| O\ Ό | o X | 00 |
£*
52-0 n tf pq 1 Sí pq.
O\ ö
X rΛ I en ii
0\ r-l a
co.
rí
I <Ά ο to S p* «í
- en
AS.
n en
-tf £
'p'íZ'X ΪΕ pqtf o\ rJtőtB a
§
S>
-O β
£
Ό \s 1 x ’-i to
ΡΊ r~I xO un sO £ t£í£
X ' un Ό na ό ύ$ΰ ΐ un ó
co
X u
OO ©
ő* a?
co
ÓJ (368,47) 2,10 (3H), 221 (2H), 4,37 (IH), 7,0-7,6 (4H),
C=74,97%, 77,86 (IH).
H= 7,66%.
a o
o co
-191
198.669 <8
Q
Vi <§<c ό
(A e
s£* ν'
N ^oí
Tí oí
j Sa20
STfe űs 2 <> rt 7 ű . ro £
0 os σ*
-ι ro c
3^ _? ό
OO rí K n r*-1 <*i rí 00 ó° 3ood§Í í*groS-OQ \D ü<
OO (~,öa&
x?
υ ó
ro
C4
X m
O Ó n u>
x 2} xo r* ~Á
Os SO £O Cl· so
X n. v ns
Á £ °\ ro £
<0 ~ Ű
I ~ rí s
»*rt
I
S θ' ífclfc
8$!2$
X r τ-i rr* x
o o
V •o •o ro »
V to
X
Ψ cs ű 1 <7 7 ~ £ x űg \o \Ö ör} rq V n -^. I X «Λ Cl· sS
Sx1
ZS1 ő* σ
Ό m eg <2 cs<5 so d^ődi x' x' rí
X c<
rn
X
m.
m ’-t o rS®' £ ű O
Ά rn Ό Π >-£.
$ ** \o
-Λ <0 \O § 00^ Tn'T'SSo ZjOs η-, q.
= 23dsódi £
ó
X?
o cs
Os
Ó*>
űfq1 c o í?3 ű V /—í. o x π
MrΌ Ó Os X
X V ro I Q
Ml Tf o\ Λ-ί. - g1 ű3
2é <A
U <0 _ ÉC nsű ' Γ*Ί (v rq V
7£ <n a, , £ /-S. <*>
<3
Zs£
-í cs'S
O\ θ' m
Os 't ε
rsX no. V χ T-^sű o* rs
3^.
'O
3£ cs O V, nn X nf so '-'O. sp r~-£
ÖCS fO V
7É ®\ ű Ssé
X csCl· «sVS r>,r1 n-O •m CS * -cs'ű
Π7. 2. -CH=CH-CH=CH (v) -COOH 5 C^H^O* 135-137 1,1-1,8 (6H), 2,0-2,3 (2H), 2,20 (3H), 2^7 (3H), (433,35) 2,30 (2H), 4,42 (IH), 7,0-73 (IH), 7,05 (2H), 7,21
C= 6038%, (2H), 7,5-7,8 (2H), 7,9-83 (2H).
H= 5,82%.
θ' _®η£· js2 >η.ηγ X 7-xr nOs 00 ^-1 =;·^ 4'£ cFűödi cTűőÍ! d’űódi m ' r* X?
X*
V
EcP
V a?
φ cs ac?
x1 cs
-201
198.669 tn, C-” £ g *-« 'wZ ffi <γ m l
Q v) r·^
Os .
- Sí ü2 g * £
Οχ CT,
X cr£J, >o - 2:
OO ►C'T.
StJ,3£
-ci »-M CJ X £
rc <n £ « £ c>-r , in Ά σγ r£o
Üo cn g
£ , CN
HM A3 <o 01 °°-£ »—« /
I tn •*1 Q vm eí
3.Í
Cl cl /. ·*-✓
Sí r5 G — ΓΟΟ cr íX £7 ó tn ± oo r-í
2£ i Cj cr p £7 β£ s?
or
I oo ’t
O* <3 <n
Ő* ü? 1&V X->—'°s X <rs Ch in ’Gőtü c?§ in sS?
tCT cl — <—4 *“* ri» & Xq °ri —,00 £3sí
G cr
S£3 cn 7;
o^ •z rtri^os ό ·* crS G ~ -i I ^-O '-oc cnjr t~~ jOs cr
- oo cr ’t £
cn £
*
XX
CN ^O oo n
SÍ o £c G’'*.-.
C <'llx x Sía — G™ Os -t ó£ » z<7.
cn s^· sp oo £Jn r-7
Ón W <\i Ooo <?
£7
X G tri <n so d’T \o nr
Os r •í rG X'cn oo cr G 's- r’-I
I *· K tn c4 w
O* ζλ soOn ν* Cs cr» Oy'tG íriSűii iTsóii ói tn
X?
V oo cr tn
X cn
X
OS
Cl cr n
3^5 Q ÖP r l □<* Se ^x — cr — cn '-'cr oj soG „ m oo . I ο «Κ ΪΓ incn, , —z
Os Se oS G Uc m ö ő riX
X cr cr
Sec.
' Π(χ
- cr'G
I r§ ¢7- £7 cig) X «' cn» cTx tn en ?
Os n
r-í Tt CCi
Φ m 3.ÁSO öS:2 cT £~£55§
X l·}^ Ό « 'C'S cd'sőíi x1 cn
X ü
cr ci (*): d^-DMSO-ban mérve
-211
198.669 i—y χ κ
S-On d d rn z^® s;a <O
-'-z nO * fO ^-Ó o r- 53
X d f·S33 d ts
I σι ov £'
Vegyület Módszer R1 R2IT^Z-ÍCBtV] R5 n összegképlet Op. (°C) NMR-spektrum δ (ppm) «Tárna (példa fizikai TMS belső standard száma) tulaj dons.
ÍN ►?
VO
ÍN Ό £2 «-Η s-^oo é® £ “ d 00 ~ <n'ű
I [ *
Έ d.uq —> rr d ©X
2-go tn __ £ Cl U
J Γ» Λ
I íÓ°.53
Λ Ό r-t <O ® Cl °A. G-00 ** O /-s
ÉE O *ό ^ΣΖ í^S00'· c (Ο r*^-t , ' £5? QQft +-< Π sO m
VQ áT d°° OV+t1» ό*-
8$ °Q Υ d'S.öáiá l£tRt£ r- \o <λ s
θ' ^z kg ϊ® >8 ' »Pr 3 S d%. d —V 33 R) iz> Ό v0 κ1 aT
S>
SeP s>
te* sep s>
d
Ci d
VO d
ÍN
R 33
CO r-( . '-s ffi C>
® <R
N-Z f*.
CÍ ®~
5
O ^z<s tz< 00 sor£ ® c 1 S o ©. tri czX zX ® 33 S-G
V\ ιφ d 00
I O.
. 33!
m
g.rí ,rtO t £;
CO £O tn ·* « σ\ r*
ÍN ϊ gS ' CO •ÍT θ’ c t& s^V voí^?d “O Ci N. .— «Λ , Λ φΌ O rcííódH tn ;a !lP s>
d z~v cl.
un .0(O O't1'sbs?
v—* I
Z*\ sj o* sT >r<oS;SX d-5· ’R H. G !
s>
z—\ :a sf s>
ti1 o
tn
Oi d
>**\ 'Έ ζΆ χ 0.52
ÍN <O ÍN / S-Z
O C*oo d ® o I Cd °-OX Cl dffi X N O
S vCz? •s 33 Q d (2d o\ ~ $£“ z**k NN CN
CO
SCQ
Ó 33* ® ^3? d vo 33 zX*-1
O ÍE d Se| v_z.d
Cy rt d ~ *?£ © '- d
- ^-zX tn EG 1—< « v>' ta «η'** t/Ί (Nr 04 z<
~ a£
G ctG «5 tn vo 5
I ·οθο
*. o. a *i <-t d i—-d . \£>
ov © ”00. rs
C\ * m © - tkí 3«
-Od
Sj2 d cS^z d£~ dC.a
I» <N ό* zq d vS il'O-jvo'vd o£ d trSőiáü ó1 <ό4* d Ό Cl <bX°8 o VO vű
Ő5H
3?
s?
s>
®
S>
d
-221
198.669 rsí *n cs © ©£ Cl· en o -*z<, °. TE esi _ n
sM
C-ft \o 1 2 ©©S n
**-*Ό · °\ <^σ\ ®S% ©©*
ΛΛ _.
:
?s Λ, CKc o^e
AC«l_ '-'EooO σγ CJzto® nóo ΓΊ
CO, _ '-'rt* os cn °° cn oo **1 _r :© cn n eh «tto^.
55? S.BÍ © óm m s °.
~®23£ ί' 5 <n O\ ; $ ST
Cm ©s.
e<
to <-> MS o% © °9. c-'c 5
T—I . / xq* te Eo Oo, a °-2
Os to 00
J I cí® í^e s“?
©*S ^©Π ggö- 2© ©ne to ,-c,~< '-'X’T n jsn
Q n g _ ι ÍT
<n \o
I rs o
E eco
CS
O σ>
cn rs
I oo l
cn cn d*
8$ oo o> ’t S to to tojt r~ e,O n ©sődd J^öd^ d* ’Z ? \O \O d
•z* oCO Ős «> * ©Xö·^ rs cn cn o* ϊ£?£ί£ xo »n a; L? —ι to χο toX n deödi d*
E d’ d* oo ©
cn ©
© oo aT ©
kO
O ©
\o cd m
X o
zX :tí oo <s
Z-S z-K í
cn
E cn
Ό cn cn
E e
ξ s'S m s«z ^to
3£ εΕ se 00x0 00 <fr cn λ.
S0 ©
E d* e ε Χχ üü
Rs n tó n cn
°.7 ,-s ·
E® s'S oo m ^Ογ O m áO in
I »n cn \D
O \o rs
X
E e
to °°, rí , B ε “
-E Ecn -t s-c ''-'Γχο O <Tn n “E to-n o ’t ε ® to
E^
5Ϊ \o
O x
e ώ
Ϊ
S
| Ö | z—s O | β |
| ó | ó | Ó |
| cn | cn | cn |
| E | E | E |
| CJ | u | c_> |
| Ó | Ó | Ó |
| cn | cn | cn |
| E | E | E |
| o | u | <J |
cs
143. 1. CHoO- CHNO- (i) -COOH 5 C?oH9„07 103-104 1,40 (8H, m). 2,01 (3H, s), 2,26 (2H, m), 3.74 (3H, , s), 3,93 (6H, s), 4,19 (IH, t) 6,78 (2H, m), 7,18 ___ _(2H, m)._
-231
34. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
A) Kapszula előállítása (1) 93. vegyület 50 mg (2) cellulóz (finom por) 30 mg (3) laktóz 37 mg (4) magnérium-sztearát 3 mg összesen: 120 mg
A komponenseket összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.
B) Lágy kapszula előállítása (1) 22. vegyület 50 mg (2) kukoricakeményítő olaj 100 mg összesen: 150 mg
Az (1) és (2) komponenst össze keveijük és a kapott oldatot a szokásos módon lágy kapszulába töltjük.
C) Tabletta előállítása
Íl 150. vegyület 50 mg
2) laktóz 34 mg
3) kukori cakeményítő 10,6 mg (4) zselatinált kukoricakeményítő 5 mg (5) magnézium-sztearát 0,4 mg (6) kaldum-karboxi-metil-cellulóz 20 mg összesen: 120 mg
A komponenseket összekeverjük és tablettázógépen a szokásos módon tablettává préseljük.
1. kísérleti példa
5-Lipoxigenáz-inhibitor aktivitás meghatározása
10’ RBL-1 sejtet (patkány bazofil leukémia sejt)
0,5 ml MCM-ben (hízósejt közeg) szuszpendálunk és a vizsgálandó oldat hozzáadása után — amely 0,5 ml MCM-ből, 50 pg arachidonsavból, 10 gg Α-23187-ből (kaldum-ionofor, Eli Lilly) és 0,1 gmóI/1,0,01 pmól/ /1, illetve 0,001 pmól/l végkonoentrádójú vizsgálandó kinonszármazékból áll - a reakdóelegyet 37 °C-on 20 percen át inkubáljuk. A reakdó lejátszódása után a reakdóelegyhez 4 ml etanolt és beíső referenda-hatóanyagként 1,4-dimetoxi-2-metil-3-(3-metoxi-propil)· -naftalint adunk a reakdóelegyhez, az elegyet alaposan összerázzuk és szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk. Ezután 2000 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugáljuk, a felülúszó folyadékot elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumhoz 0,5 ml 60%-os vizes metanolt adunk, & a kapott oldat 100 μΙ-ét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásnak vetjük alá, az 5-HETE (5-hidroxi-ejkozatetraénsav) mennyiségének meghatározása céljából. Az 5-HETE mennyiségét 237 nm-en az ultraibolya fényabszorpdó mérésével határozzuk meg.
Az 5-HETE képződésének gátlását (IE) az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
IE = (1 -|)xl00, a képletben ,a” jelentése a kinonszármazék távollétében mért csúcs-magasság vagy csúcs-terület, amely a belső referencia-hatóanyag csúcsértékével van korrigálva.
„b” jelentése a kinonszármazék jelenlétében mért csúcs-magasság vagy csúcs-terület, amely a belső referenda-hatóanyag csúcsértékével bán korrigálva
A kísérleti eredményeket a 2. táblázatban ismertetetjük. A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kinonszármazékok jelentősen gátolják az 5-HETE képződését.
2.táblázat
5-HETE képződésének gátlása
| Vegyület 5-HETE képző- | Vegyület száma | 5-HETE képződésének gátlása (ICjo.10'8 mól/1) | |
| száma | désének gátlása (IC50, 10'8 mól/ir | ||
| 1. | 8 | 17. | 20 |
| 3. | 6 | 18. | 20 |
| 5. | 3 | 23. | 1,0 |
| 6. | 2,8 | 35. | 44 |
| 7. | 14 | 36. | 32 |
| 9. | 3,2 | 39. | 130 |
| 10. | 3,4 | 45. | 2,8 |
| 11. | 3,4 | 46. | 73 |
| 13. | 8 | 50. | 2,8 |
| 14. | 20 | 56. | 6,2 |
| 15. | 5 | 87. | 10 |
| 16. | 3,2 | 93. | 9 |
* az 5-HETE képződést gátló hatást (1C5 n) azzal a hatóanyag-koncentrádóval jellemezzük (10* mól/1), amely jelenlétében az 5-HETE csúcs-magasságának vagy csúcs-területének 50%-os csökkenése észlelhető a nagynyomású folyadék-kromatogrammon.
2. kísérleti példa
Immun oglobulin-Gj -mediálta hörgőösszehúzódási reakdóra gyakorolt hatás, tenge rí malacon
A vizsgálatot Orange és Moore [J. Immunoi. 116, 392-397, (1976)] módszere szerint végezzük. Hím és nőstény, átlagosan 350 g súlyú Hartley tengerimalacokat 1 mg tojás-albumint és Freund-féle komplett adjuvánst (Wako Pure-Chemical Industries, Ltd., Japán) tartalmazó 1 nú emulzió intraperitoneális adagolásával érzékenyítünk. Az érzékenyités után 3 héttel a tengerimalacok szérum-antitest-szintjét a tengerimalacok 3 órás passzív bőr-anafilaxis reakdójának (PCA-reakdó) segítségével méijük. Érzékennyé tett állatként azokat a tengerimalacokat használjuk, amelyek 1000-szeresére hígított szérummal pozitív PCA-reakdót mutatnak. Az antigén-antitest reakdó következtében létrejött hörgőösszehúzódási reakdót Konzett és Rössler [Naunyn-Schmiedeberg’s s Arch. exp. Path. Pharmak., 195, 71-74, (1940)] módszere módszere szerint méijük. A tengerimalacokat uretános altatás mellett (1,5 g/kg i.p. dózis) hanyattfektetve rögzítjük. A légcsövet bemetsszük és mesterséges lélegeztető készülékkel (Harvard Co. gyártmánya) kötjük össze a légcsőbe vezetett csövön keresztül, a fenti cső elágazását pedig egy hörgőösszehúzódást átalakító készülékhez (7020 típus, gyártja az Ugobasile Co.) csatlakoztatjuk. Alégzésen24
-241 iíénti levegőtérfogatot 5-7 ml-re állítjuk és a légzési sebességet 70/peic értéken tartjuk, a tüdő telítési nyomását 10 cmHa 0 értéken tartva az átáramoltatott levegő térfogatát Rectigraphy-8S készülékkel (Sanei Sokki Inc., Japán) regisztráljuk, átalakítón keresztül. Az állatoknak Intravénásán 1 mg/kg gallamin-trietjodidot adunk, majd 1 mg/kg antigént, fiziológiás sóoldatban oldott tojás-albumint adunk intravénásán, a hörgőösszehúzódásí reakció kiváltása céljából. A hörgőösszehúzódási reakciót 15 percen át regisztráljuk. A vizsgálandó hatóanyagot 5%-os gurruarábikum-oldatban szuszpendáljuk, és az antigén beadása előtt 1 órával orálisan adjuk az állatoknak. Az immunoglobulin-Gt -mediálta hörgőösszehúzódási reakció %-os gátlását tengerimalacokon vizsgálva a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. kísérleti példa
Akut toxicitás vizsgálata, egérben hetes hím egerekből (ICR-tenyészet) álló csoportoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket, 1000 mg/kg dózisban. Az állatokat 7 napon át tartjuk megfigyelés alatt, és jegyezzük az elhullást.
A vizsgálati eredményeket szintén a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
ImmunogJobulin-Gj -mediálta hörgőösszehúzódási reakció gátlása tengerimalacon, és akut toxicitás egérben
| Vegyület száma | %ros gátlás Állatok | Akut toxidtás (elhullott állatok/ /összes kezelt állat) | |
| (20 mg/kg p.o. dózis) | száma | ||
| 9. | 71* | 7 | |
| 10. | 80** | 7 | — |
| 12. | 78** | 8 | — |
| 14. | 78** | 8 | — |
| 22. | 82* | 7 | — |
| 23. | 83* | 7 | — |
| 25. | 83** | 8 | — |
| 26. | 85* <7 | 6 | — |
| 27. | 81* | 8 | — |
| 28. | 85% | 6 | — |
| 29. | 81** | 8 | — |
| 33. | 75* | 8 | 0/5 |
| 34. | 78 | 7 | |
| 36. | 80** | 8 | 0/5 |
| 38. | 73* | 8 | |
| 45. | 91* | 5 | — |
| 49. | 84*«r | 7 | -- |
| 50. | 76* | 7 | 0/5 |
| 59. | 83* | 6 | — |
| 76. | 89* | 7 | — |
| 86. | 80 | 8 | — |
| 87. | 84*£r | 8 | 0/5 |
| 88. | 79* | 7 | 0/5 |
| 89. | 66* | 7 | — |
| 90. | 64* | 7 | 0/5 |
| 92. | 92** | 8 | 0/5 |
| 93. | 83 | 7 | 0/5 |
| 94. | 84* | 5 | Ώ/5 |
| 95. | 63* | 6 | 0/5 |
| 97. | 86* | 7 | 0/5 |
| 137. | 89** | 7 | 0/5 |
statisztikus szignifikancia: * P<0,05, **P<0,01.
4. kísérleti példa
Lipid-peroxidok képződésének gátlása patkányagy -homogenizátumban
Hím SD patkányok agyszövetét foszfát-pufferoldattal készített 5%-os homogenizátum formájában használjuk. A homogenizátumot 1 órán át 37 C-on inkubáljuk, majd a képződött lipid-peroxidok menynviségét Ohkawa - és munkatársai tiobarbituisavas módszerével [Analytical Biochemistry, 95, 551 (1979)] meghatározzuk.
A vizsgálandó vegyületeket dimetil-szulfoxiddal készített oldat formájában alkalmazzuk. A lipid-peroxidok képződésének gátlását a hordozóanyag jelenlétében mért értékhez viszonyított %-os gátlással jellemezzük. A kísérleti eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük.
4. táblázat
Lipid-peroxidok képződésének gátlása patkányagy-homogenizátumban
Vegyület %-os gátlás a vizsgált koncentrációknál száma (mól/1)
10'7 10'e 10's 10~*
50. 16,7+3,2 66,6+12,4100+0 atokoferol — O 51,8±10,2 46,5±2,5
Kísérletek száma: n = 4-6
5. kísérleti példa ödémaellenes hatás vizsgálata kísérletes agy-Infarktus modellen, mongol versenyegéren
A kísérleteket 8—10 hetes hím mongol verseny egéren végezzük. Enyhe éteres altatás alatt a jobb nyak-artériát 1 órára lekötjük, a kísérletes agy-infarktus kiváltása céljából, majd a kötést eltávolítva újra átáramoltatjuk. A vérátáramlás helyreállítása után 1 órával az állatokat lefejezzük, az agyat kimetsszük és jobb és balodali egyféltekére választjuk szét. Meghatározzuk mindkét félteke nedves súlyát, majd 96 °C-on 24 órán át végzett szárítás után méljük a száraz súlyt. Az egyes féltekék víztartalmát (%-ban) az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
Víztartalom (%> 8^Σ8ζ.^ί^ x 100 nedves súly
Ezen kívül megfigyeljük a lekötési és újraperfundiflási szakaszban észlelhető idegi hiánytüneteket.
A vizsgálandó vegyületeket a nyaki artéria lekötése előtt 1 órával, gumiarábikumos szuszpenzió for25
-251 májában, orálisan adagoljuk a még nem altatott állatoknak. A kísérleti eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük.
5. táblázat ödémaellenes hatás kísérletes agy-infarktus modellen, mongol versenyegéren
| Vegyület száma | normális oldal (bal) | Víztartalom (%) Beteg oldal (jobb) | Idegi hiánytünetek megjelenésének gyakorisága |
| kontroll | 80,1+0,3 | 81,3±0,9* | 5/6 |
| 50. | 79,8tl,0 | 80,3±l,0 | 1/6 |
*: P < 0,05, a normális oldalhoz viszonyítva (páros t tesz)
6. kísérleti példa
Görcsroham kialakulásának gátlása kísérletes agy-infarktus modellen, spontán hipertenzív patkányon
Közel 22 hetes, spontán hipertenzív (SHR) hím patkányokban enyhe pentobarbitálos altatás mellett mindkét oldali nyak-artéria egyidejű lekötésével agy-isémiát idézünk elő. Ezután közel 4 óra múlva megfigyeljük az állatok viselkedését, éber állapotban.
A vizsgálandó vegyületeket gumiarábikumos szuszpenzió formájában orálisan adjuk az állatoknak, a nyak-artériák lekötése előtt 1 órával. A vizsgálati eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük.
6. táblázat lsémiás görcsroham kialakulásának gátlása spontán hipertenzív patkányon
| Vegyület száma | Dózis (mg/kg) | Görcsroham jelentkezéséig eltelt idő (perc) |
| kontroll | 151 ±5 | |
| 50. | 3 | 204 ±7* |
| 10 | 220 ±9* |
*: P < 0,05, a kontrolihoz viszonyítva
7. kísérleti példa
LTD4-gyel indukált hörgőösszehúzódásra gyakorolt hatás, tengerimalacon
A hörgőösszehúzódást tengerimalacon Konzett és Rössler módszerével [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71—74 (1940)] módszerével határozzuk meg. Az állatokat metánnal (1,5 g/kg,
i.p.) altatjuk, és a légcsőbe kanült vezetünk. Az állatokat lélegeztető készülékkel (Harvard készülék rágcsálók lélegeztetésére) lélegeztetjük, 70 légzés/perc sebességgel, és 5-7 ml állandó levegőtérfogat biztosításával. A tüdőben 10 cmHj O állandó nyomásértéket biztosítunk. A levegő-átáramlás változását a kanül egy elágazásán át Rectigraph-8S készülékkel regisztráljuk, hörgőgörcs-átalakító segítségével, 15 percen át. Az LTDs-et 10 pg/kg dózisban a nyak-vénába adagoljuk, a beültetett kanülön át. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendálva szintén ezen a kanülön keresztül adagoljuk az állatoknak, 1 illetve 24 órával az LTD4 adagolása előtt. A vizsgálati eredményeket a 7. táblázatban ismertetjük
7. táblázat
LTD4 -indukálta hörgőösszehúzódásra kifejtett hatás, tengerimalacon
| Vegyület száma | Dózis (kg/kg) | Gátlás (%) | ||
| 1 óra | 24 , | óra | ||
| 50. | 0,313 | 48 (7)3 | ||
| 1,25 | 77**(7) | — | ||
| 5 | 94**(7) | 72**(10) | ||
| 22. | 0,313 | 39 (8) | ||
| 1,25 | 85**(8) | |||
| 5 | 90**(8) | 24 | (10) | |
| 23. | 0,313 | 69* (8) | ||
| 1,25 | 80* (8) | — | ||
| 5 | 68* (7) | 49* | (10) | |
| 87 | 0,313 | 80* (10 | _ | |
| 1,25 5 | 89* (10) 93**(10) | 79* | (10) | |
| 93. | 0,313 | 73* (9) | ||
| 1,25 | 83* (8) | |||
| 5 | 85**(9) | 53* | (10) |
a: állatok száma a kísérletben *: P < 0,05, **: P < 0,01 a kontroll csoporthoz viszonyítva
8. kísérleti példa
Trombodta aktiváló faktorral (PAF) kiváltott hörgőöeszehúzódásra gyakorolt hatás tengerimalacon
A vizsgálatot a 7. kísérleti példában leírt, az LTD4 -indukálta hörgőösszehúzódás vizsgálatára alkalmazott módszerrel végezzük. A PAF-et 1 pg/kg dózisban, intravénásán alkalmazzuk. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendálva, orálisan adjuk az állatoknak, egy órával a PAF beadása előtt. A vizsgálati eredményeket a 8. táblázatban Ismertetjük.
-261
198.669
8. táblázat
PAF-indukálta hörgőösszehúzódásra kifejtett hatás, tengerimalacon
| Vegyület száma | Dóás (mg/kg) | Állatok száma | Gátlás (%) |
| 50. | 0,013 | 8 | 66** |
| 1,24 | 8 | 94** | |
| 5 | 8 | 85** | |
| 22. | 0,313 | 8 | 43* |
| 1,25 | 8 | 92** | |
| 5 | 8 | 91** | |
| 23. | 0,08 | 8 | 75** |
| 0,313 | 8 | 71* | |
| 1,25 | 8 | 73** | |
| 87. | 0,08 | 8 | 64** |
| 0,313 | 8 | 48 | |
| 1,25 | 8 | 71* | |
| 93. | 0,08 | 8 | 58 |
| 0,313 | 8 | 87** | |
| 1,25 | 8 | 70** |
9. kísérleti példa
Vas(lll’)-nitrilo-ecetsawa] (Fe3t-NTA) indukált vesekárosodás viszgálata patkányon
A vizsgálatot kb. 80 g súlyú, 4 hetes hím Wister patkányon végezzük. A vesekárosodást Awai és mun_ katársai [Amer. J Pathol. 95, 663-674 (1979)] módszere szerint idézzük elő. A vas(lll)-nitrát és NTA 1:4 arányú elegyét intraperitoneálisan adagoljuk: 3 napon át 5 mg/kg vasat, majd 9 napon át 10 mg/kg vasat adunk az állatoknak. 12 nap múlva az állatokat leöljük. Mérjük a súlygyarapodást, vizelet-térfogatot, g vizelet protein tartalmát és a vese nedves és száraz súlyát. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendálva naponta egyszer orálisan adagoljuk az állatoknak, 20 mg/kg dózisban. A vizsgálati eredményeket a 9. táblázatban ismertetjük.
*. P<0,05, **: P < 0,01, a kontroll csoporthoz viszonyítva
9.táblázat
Vas(lll)-NTA-val indukált vesekárosodás gátlása patkányon
| Vegyület száma | Dóás (mg/kg) | Állatok száma | Vizelet protein (mg/nap) (%-os gátlás) | Vizelet térfogat (ml/nap) (%-os gátlá | Testsúly növekedés | Vese víztartaltalma (ml) (%-os gátlás) |
| normál | 6 | 5,1 | 6,8 | 68,3±2,3 | 528,018,8 | |
| kontroll | — | 5 | 25,1 | 20 ™ | 9,8+54 | 713,8152,9 |
| 50. | 20 | 6 | 7,5** | 8,4** | 39,317,4** | 562,7124,3* |
| (88) | (88) | (81) | ||||
| 93. | 20 | 5 | 23,1 | 13,6 | 26,214,9 | 700,2135,6 |
| (10) | (47) | (7) |
*: P < 0,05, **: P < 0,01, a kontroll csoportokhoz viszonyítva
10. példa
Fokozott ér-permeabilitásra és az anafilaxis __ lassan reagáló anyagának keletkezésére gyakorolt hatás visszatérő passzív Art hús mellhártyagyulladás esetén, patkányon
A patkányok visszatérő passzív Arthus mellhártya- gg gyulladását Yamamoto és munkatársai [Agents Actions 5, 374-377 (1975)] módszere szerint indukáljuk. A patkányoknak intravénásán 1 ml, 5 mg tojás-albumint tartalmazó sóoldatot injektálunk, majd a mellüregbe 0,2 nú nyúl anti-tojásalbumin-antiszérumot injektálunk. Rögtön ezután intravénásán 0,5 60 ml, 1% Evans-kéket tartalmazó sóoldatot injektálunk a patkányoknak. 30 perc múlva az állatokat elvéreztetéssel leöljük és a mellüreget 2 ml sóoldattal átöblítjük. A mellüregbe beszűrődött szérum térfogatát úgy számítjuk ld, hogy mérjük a festék koncentrációját a mell üreg-váladékban és a perifériás vérben. Az ér-permeabilitást (festék-koncentráció a mellüregben/ /festék koncentráció a perifériás vérben) a pl szé rum/30 perc értékkel fejezzük ki.
A mellüregben képződött SRS- A (anafilaxis lassan reagáló anyaga) mennyiségét az alábbiak szerint határozzuk meg. A mellhártyagyulladás indukálása után 30 perccel az állatokat elvéreztetéssel leöljük és a mell üreget 2 ml sóoldattal átöblítjük. Az öblítőd dathoz azonnal 9 ml hideg abszolút etanolt adunk..
-271
Az elegyet 4 °C-on 30 percen át állni hagyjuk, 10 percen ál 3000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk, majd a felülúszót bepárlással koncentráljuk. A maradékot 0,5 ml sóoldatban oldjuk. A képződött SRS— - A mennyiségét biológiai módszenei határozzuk meg, tengerimalac ileumot használva. Az eredményeket a 10a. és 10b. táblázatban ismertetjük.
10a. táblázat
Ér-permeabilitásra kifejtett hatás patkányon, visszatérő passzív Art hús mellhártyagyulladás korai szakaszában
| Vegyület száma | Dózis (mg/patkány) | Gátlás (%) |
| 50. | 0,1 1 | 47** |
| 93. | 0,1 1 | 14 43 |
| P < 0,01, a kontroll csoportokhoz viszonyítva. | ||
| 10b. táblázat | ||
| Patkány mellüreg-váladék az SRS-A képződésének gátlása, visszatérő passzív Arthus mellhártyagyulladás korai szakaszában | ||
| Vegyület száma | Dózis (mg/patkány) | Gátlás (%) |
| 50. | 0,1 1 | |
| 93. | 0,1 1 | ső** |
P < 0,01, a kontroll csoportokhoz viszonyítva
11. kísérleti példa
Szuperoxid (Oj) képződésére kifejtett hatás tengerimalac peritoneális makrofágjaiban
400-450 g súlyú hím Hartley tengerimalacoknak Intraperitoneálisan 5 ml cseppfolyós paraffint adunk. Négy nap múlva a peritoneális sejtek összegyűjtésére a hasüregbe 15 ml Hank-féle puffért adagolunk. A peritoneális sejtekben lévő makrofágokat Wood P. R. [J. Immunoi. Methods 28,117—124 (1979)] módszere szerint tisztítjuk.
A nakrofágok tisztasága 95%-nál nagyobb. A reakcióelegy 75 μί makrofágot (1 x 10’ sejt/ml), 5 μί luminolt, 10 μί forbol-mirisztát-acetont és 10 μΐ hatóanyagot tartalmaz, 100 μΐ vértérfogatban. Az Oj képződést kemilumineszcenciás vizsgálattal határozzuk meg. A hatóanyagokat 10%-os dimetil-szulfoxid-oldatban oldjuk.
A vizsgálati eredményeket a 11. táblázatban ismertetjük.
11.táblázat
Oj képződés gátlása tengerimalac peritoneális makrofágokban (kísérletek száma: 3)
| Vegyület száma | Koncentráció (mól/1) | Gátlás (%) |
| 93. | 10* | 9± 6 |
| 10* | 33±12 | |
| ίο·* | 91± 3 | |
| 50. | 10* | 16+ 6 |
| 10* | 38± 3 | |
| 10* | 88± 2 | |
| dl-a-tokoferol | 5 10' | 3± 2 |
| 10* | 11± 6 |
12. kísérleti példa
Anafiíaxis lassan reagáló anyagának (SRS-A) képződésére kifejtett hatás patkány hasüregben
A patkány hasüregben az SRS- A képződésének mértékét Orange és munkatársai [J. Immunoi. 105, 1087-1095 (1970)] módszere szerint határozzuk meg. Patkány anti-tojásalbumin-antiszérumot sóoldattal kétszeresére hígítunk, és a hígított oldatból 2 ml adagolunk patkányoknak, intraperitoneálisan.Két óra múlva intraperitoneálisan 2 mg tojásalbumint adagolunk az állatoknak, 5 ml, 50 /3/ml heparint és 0,1% zselatint tartalmazó lyrode-oldatban. Az antigén-provokálás után 15 perccel az állatokat elvéreztetéssel leöljük, éteres altatás mellett, és a hasüregbe adagolt oldatot összegyűjtjük. Az oldatot 900 g-vel 5 percen át centrifugáljuk. A felülúszó 2 ml-ét 7 ml hideg abszolút etanollal elegyítjük, és az elegyet 4 °C-on 30 percen át állni hagyjuk. Az elegyet 1500 g-vel 10 percen át centrifugáljuk, majd a felülúszót bepároljuk. A maradékot I ml sóoldatban oldjuk. Az SRS- A mennyiségét biológiai módszenei határozzuk meg, tengerimalac ileumot használva. Az 1%-os dimetil-szulfoxidban oldott hatóanyagokat az antigén-provokálás előtt 1 perccel intraperitoneálisan adagoljuk az állatoknak. A vizsgálati eredményeket a
12. táblázatban ismertetjük.
-281
198.669
12. táblázat lmmunológiailag stimulált SRS A képződésére kifejtett hatás, patkány hasüregben
| Vegyület száma | Dózis (mg/kg) | Patkányok száma | SRS- A képződés (LTD4, ng/patkány) | Gátlás (%) |
| kontroll | 6 | 26,5 ± 3,9.. 7,5 ±2,0** | ||
| 50. | 1 | 6 | 72 |
Μ. P < 0,01, a kontroll csoporthoz viszonyítva
1. referenciapélda g (0,2 mól) szuberinsav-monoetil-észterhez 40 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 40 °C-on 2 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd a tioníl-klorid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot 300 ml benzolban oldjuk, majd jéggel hűtjük. Az elegyhez fokozatosan 80 g (0,6 mól) alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 500 ml jeges vízbe öntjük, amelyhez 100 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A kapott karbonsav-etil-észtert 200 ml etanolban oldjuk, és az oldatot jéggel lehűtjük. Az oldathoz részletekben 5 g nátrium-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reagens-felesleget acetonnal megbontjuk, majd 400 ml víz hozzáadása után a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot 200 ml metanol és 100 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 15 g nátrium-hidroxidot adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradék pH-ját 2 n sósavoldattal 4,0-re állítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 25 g 8-hidroxi-8-fenil-oktánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 13. táblázatban ismertetjük.
2. referenciapélda g 8-hidroxi-8-fenil-oktánsavat 100 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 12 ml ecetsavanhidridet, 25 ml piridint és 0,1 g dimetil-amino-piridint adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel, majd kétszer 2 n sósavoldattal mossuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 21 g 8-acetoxi-8-fenil-oktánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 13. táblázatban ismertetjük.
3. referenciapélda g (0,19 mól) 5-(4-metoxi-benzoil)-pentánsav•etil-észter 500 ml etanollal készült oldatát jéggel lehűtjük, majd az oldathoz fokozatosan 10 g nátriumbór-hidridet adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet
200 ml vízzel és 50 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékhoz 300 ml metan20 olt, 100 ml vizet és 40 g nátrium-hidroxidot adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes fázist izopropil-éterrel mossuk, sósavval pH 4,0-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson kon25 centráljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1.1 arányú elegyével végezzük. Az első frakcióból 21 g 6-etoxi-6-(4-metoxi-fenil)-hexánsavat, majd 20 g 6-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)hexánsávat kapunk, amelyek fizikai tulajdonságait és magmág“0 neses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
4. referenciapélda
35 g (0,18 mól) 3-benzoil-propionsav 200 ml etanollal készült oldatát jéggel elhűtjük, majd az oldathoz kis részletekben 10 g 0,26 mól) nátriumbór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel és 100 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 300 ml toluolban oldjuk, majd 0,1 g D-kámfor-lO-szulfonsavat adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és telített, vi45 zes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 30 g 4-fenil-4-butenolidot kapunk, olaj formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum δ (ppm): 2,0050 -2,80 (4H), 5,42 (IH), 7,32 (5H).
A fentiek szerint eljárva, 4-benzoil-butánsavból kiindulva 5-fenil-5-pentanolidot állítunk elő olaj formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum δ (ppm). 1,30-2,20 (4H), 2,40-2,70 (2H),4,50 (IH), 7,30 (5H).
5. referenciapélda ml tetrahidrofuránhoz 1,2 g (0,05 mól) magnéziumot adunk, és az elegyhez keverés közben 8 g (0,05 mól) bróm-benzol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakdóelegyet 1 órán
-291 át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd -70 ’C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 6 g (0,05 mól) 5-valerolakton 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet — 60 °C-on 30 percen át keverjük, majd 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyhez 2 n sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük.
5,5 g 5-benzoil-pentán-l-olt kapunk.
A fenti egyiiletet 50 ml etanolban oldjuk, jéggel lehűtjük, majd az oldathoz 1,0 g nátrium-bór-hidridet adunk és 1 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk és az etanoit csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáron koncentráljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldathoz 20 ml piridint és 8 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 100 ml étert adunk, és a kapott elegyet vízzel, 2 n sóeavoldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 6 g l-fenil-l,6-diaoetoxi-hexánt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 13. táblázatban ismertetjük.
6. referenciapélda
24,1 ml (38,6 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk 10,0 g (38,6 mmól) l-bróm-2,5-dimetoid-3,4,6-trimetil-benzol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, argonatmoszférában, -40 °C-on, 10 pere alatt, majd az elegyet 20 percen át tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 3,32 g (38,6 x x 0,6 mmól) réz(l)-bromidot, és az elegyet -20 ’C-on 1 órán át keverjük. 6,60 g (38,6 mmól) benzü-bromid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának hozzáadása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 70 ’C-on 1 órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük, 50 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá és keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz izopropil -étert adunk. Az oldhatatían anyagot Hyflo Supercell rétegen átszűrjük, az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vízzel majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot csökkentett nyomáson desztillálva 8,62 g (83%) l-benzil-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzolt kapunk, forráspontja 140-142 ’C (38,7 Pa nyomáson), olvadáspontja 70-71 ’C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
-(4-metoxi-benzil)-2,5-dimetoxi-2,4,6-trimetil-benzol, olvadáspontja 53-54 °C, és
-benzil-2-metil-3,4,5,6-tetrametoxi -benzol, forráspontja 148-150 °C (38,7 Pa nyomáson).
7. referenciapélda
16,3 ml (26 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk 7,02 g (26,0 mmól) 1-benzil-2,5-dimetoxl-3,4,6-trimetil-benzol és 4,32 ml (26 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-etfiéndÍamin 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, argonatmoszférában, 50 °C-on 10 perc alatt, majd az elegyet 50—56 ’C-on 20 percen át keverjük. A kevert oldathoz ezután 5,80 g (26 mmól) 3-bróm-propanol-tetrahldropiranil-éter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, majd az elegyet 50 °C-on 10 percen át tovább keverjük. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-ldorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,25 g (26 x 1/20 mmól) p-toluolszulfonsavat adunk, majd 70 °C-on 15 percen át keverjük. Az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a lehűlt oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropil-étenel extraháljuk, az izopföpil-éteres fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 7,00 g (82%) 4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)4-feníl-butano|t kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágrieses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
8. referendapélda
3,1 ml (5,0 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk argonatmoszférában, 50 °C-on, 5 perc alatt 1,35 g (5,0 mmól) l-benzil-2,5-dimetQxi-3,4,6-trimetil benzol és 0,83 ml (5 χ 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-ctiléndiamin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal késziát oldatához, majd az elegyet 50—55 ’C-on 25 percen át keverjük. Az oldathoz keverés közben ezután 0,83 g (5,0 mmól) n-hexil-bromid 5 ml tetrahidrofuránnal· készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt, majd az elegyet 50 ’C-on 10 percen át továbbkeverjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsaványítjuk, majd a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopröpU-éter elegyével végezzük. 1,37 g (77%) 7-(2,5-dlmetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-fenil-heptánt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük9. referendapélda
4,05 g (15 mmól) l-benzfl-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzol és 2,49 ml (15 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-etiléndiamin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, 50 C-on, 5 perc alatt 9,4 ml (5,0 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 50-55 ’C-on 25 percen át keveijük. Az oldathoz keverés közben 0,98 g (5,0 mmól) 6-bróm-hexánsav és 0,76 ml (5,0 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-etiléndiamm 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt, majd az elegyet 50 ’C-on további 10 percen át keveijük. A reakdóelegyet jéggel lehűtjük es 10%-os,
-301 vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és 50 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk és izopropil -éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, nyersterméket kapva.
ml metanolt -10 °C-ra hűtünk, és 1,08 ml (15 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, 10 perc alatt. 10 perc múlva a fenti nyerstermék 10 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük az oldathoz, keverés közben. 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az oldószert le desztilláljuk és a maradékhoz izopropil-étert és vizet adva extraháljuk a terméket. Az izopropil-éteres fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán elegyével végezzük. 1,00 g 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-fenil-heptánsav-metil-észtert kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a
14. táblázatban ismertetjük.
10. referendapélda
1,51 g (5,0 mmól) l-benzil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzol és 0,83 ml (5 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-etiléndiamin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnaJ készült oldatához argonatmoszférában, -5 °C-on, 5 perc alatt 3,1 ml (5,0 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet —5-0 °C-on 25 percen át keverjük. A kevert oldathoz ezután 5 perc alatt 0,96 g (5,0 mmól) 4-klór-butanol-tetraludropiranil-éter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd az elegyet jeges hűtés mellett 15 percen át tovább keverjük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 48 mg (5 x 1/20 mmól) p-toluolszulfonsavat és az elegyet 70 °C-on 15 percen át keveijük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a lehűlt oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz izopropil-étert és vizet adva extraháljuk a terméket. Az izopropil-éteres fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,29 g (69%) 5-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metíl-fenil)-5-fenil-pentán-l-olt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
11. referendapélda
3,28 g (10,0 mmól)4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimeti]-fenil}4-fenil-bután-l-ol és 2,10 ml (10 x 1,5 mmól) trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához - 5 °C-on 30 perc alatt 1,37 g (10 x 1,2 mmól) metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, és a reakdóelegyet jeges hűtés mellett 20 percen át tovább keverjük. A reakcióelegyhez hideg vizet adva a reakdót leállítjuk, a diklór-metános fázist elválasztjuk, hideg, híg sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 4,5 g (10 x 3 mmól) nátrium-jodidot adunk és 50 °C-on 2 órán át keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz izopropil-étert és vizet adva extraháljuk a terméket. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-cter elegyével végezzük. 4,07 g (93%) 1 -jód-4-(2,5 dimetoxi-3,4,6-trimeti]-fenil)-4fenil-butánt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táb’ázatban ismertetjük.
12. referendapélda
4,19 g (5.00 mmól) 1 -jód4-(2,5-dimetoxi-3,4,6trimetil-feniijA-fenil-bután 30 ml dirnetíl-szulfoxíddal készült oldatához 0,74 g (5 x 3 nrmól) nátrium-danidot adunk, és az elegyet 50 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és izopropilétert és vizet adunk hozzá, majd keverjük. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán elegyével végezzük. 1,65 g (98%) 5-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-5-fenil-valeronitrilt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
13. referendapélda
1,01 g (3,0 mmól) 5-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-5-fenil-valeronitrilt 10 ml etanolban oldunk és az oldathoz 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 90 °C-on egy éjszakán át (15 óra) kever jük. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten állni hagy juk, és a lehűlt oldatból az etanolt csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz izopropil-étert adunk. Az elegyet 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-kloria-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a terméket kristályosítjuk. 1,06 g (99%) 5-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil -fenil)-5 -fenil -valeriánsavat kapunk, olvadáspontja 142-143 °C. A termék fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
-311
14. referendapélda
2,40 g (4,0 x 6 mmól) gondosan szárított krómtrioxidot adunk apránként, óvatosan, 15-20 °C-on, keverés közben vízmentes piridinhez. A kapott, narancsszínű-sárgás zavaros oldathoz 1,42 g (4,0 mmól) 6-(2,5-di metoxi-3,4,6-tri metil-fenil )-6-fenil-he xán -1-ol 10 ml piridinnel készült oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át (16 óra) keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és 1 n sósavoldat hozzáadásával extraháljuk, az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal keverve a terméket a vizes fázisba visszük át. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyitjuk és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és. be pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,07 g (72%) 6-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-6-fenil-hexánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
15. referenciapélda
1,99 g (5,0 mmól) metil-7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-feniÍ)-7-fenil-heptán-oldatot 20 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 50 °C-on 2 órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a lehűlt elegyből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10%-os vizes foszforsav-oldattal megsavanyítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,92 g (100%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil )-7-feni-heptánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
16. referenciapélda
2,24 g (12,8 x 1,25 mmól) propargil-alkohol-tetrahidropiranil-éter és 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 5 perc alatt 0,87 g (12,8 x 1,25 x 1,4 mmól) nátrium-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, majd az elegyet 1 órán át keverjük. A hőmérsékletet -5 4C-ra csökkentjük, majd az elegyhez 6 ml hexametil-foszfor-amidot adunk, és a reakcióelegyhez 10 perc alatt 5,60 g (12,8 mmól) l-jód-4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-4-fenil-bután 23 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át tovább keveijük, jeges hűtés mellett, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd a reakdót telített, vizes ammónium-klorid-aldattal leállítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot 15 ml metanolban oldjuk, majd hozzáadunk 0,12 g (12,8 x 1/20 mmól) p-toluolszulfonsavat, és az elegyet 70 °C-on, keverés közben vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-éténél extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán eíegyével végezzük. 4,31 g (92%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-fenil-hept-2-Ín-l-olt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
17. referenciapélda
1,970 g (5,0 mmól) Q-^.S-dimetoxi-S/Fó-trimetilfenil) 9-fenil-non-3-in-l -ol 20 ml etanollal készült oldatához 0,20 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort leszűrjük és az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,97 g (99%) 9-(2,5-dimetoxi· -3,4,6 trimetil-fenil)-9-fenil-nonanolt kapunk, amelynek Fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanaa spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
í
18. referendapélda
0,42 g (10 x 1,04 mmól), 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk 1,52 g (10,0 mmól) p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, jeges hűtés melett, majd az elegyet 5 percen át keveijük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez 4,80 g (10,0 mmól) 1 -jód 7 -(2,5 -di metoxi -3,4,6-trimetil-fenil)-7-fenil -heptánt adunk 15 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, és az elegyet 1 órán át keverjük. Jeges hűtés után a reakciót híg sósav hozzáadásával leállítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elváasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-éter elegyével végezzük. 4,95 g (98%) 4-[7-(2,5 -dimetoxi-3,4,6-tri metil -fenil)-7 -fenil-heptoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
19. referendapélda
0,5 ml (3,0 x 1,2 mmól) diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez argonatmoszférában, -20 °C-on 5 perc alatt 2,1 ml (3,0 x x 1,1 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegterünk, és a reakdóelegyet —20---5 eC-on 10 percen át keveijük. A kevert oldatot -20 eC-ra hűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,38 g (3,0 x 1,1,
-321 mmól) izovajsav-etil-észtert 4 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet -20--5 °C-on 20 percen át keveijük. Az oldathoz keverés közben, 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,36 g (3,0 mmól) l-jód-5-(215-dimetoxi-3,4,6-trimetil-feniiy5-fenil-pentánt 14 ml tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet -20 --10 °C-on 1,5 órán át keveijük. A reakdóelegyet jéggel lehűtjük, majd a reakdót 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és a terméket izopropil-éter és nátrium-klorid hozzáadása után extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-éter elegyével végezzük. 1,20 g (91%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil )-2,2 -di metil-7-fenil -he ptánsav-etil -észtert kapunk, amelynek jellegzetes fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
20. referendapélda
1,20 g (2,73 mmól)7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2,2-dimetil-7-fenil-heptánsav-etil-észter 12 ml etanollal készült oldatához 9 ml 3 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 90 °C-on egy éjszakán át (15 óra) keveijük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyva lehűtjük, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,11 g (99%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetfi-fenil)-2,2-dimetil-7-fenil-heptánsavat kapunk, amelynek jellegzetes fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük.
21. referendapélda
9,00 g (30 mmól) 6-(4-(1-imidazolilj-benzoilj-hexánsav-metil-észtert 90 ml metanolban oldunk, és az oldatot jeges hűtés mellett keveijük. Hozzáadunk 0,86 g (30 x 0,75 mmól) nátrium-bór-hidridet, és az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át tovább keverjük. Aceton hozzáadása után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform és víz hozzáadása után extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 9,10 g (100%) 7-hidroxi-7-(4-(1 -imidazolilj-fenil( heptánsav-metil-észtert kapunk. A termék olvadáspontja etil-acetát és izopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 77-78 °C.
22. referendapélda g (40 mmól) 2-bróm-3,5,6-trimetil-l ,4-dimetoxi-benzol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában —70 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 20%-os hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, majd az elegyet -70 ’C-on 10 percen át keveijük. A kevert oldathoz ezután 5,70 g (40 mmól) réz(I)-bromidot adunk, és a reakdóelegy hőmérsékletét 0 eC-ra emeljük. A reakdóelegyet ismét -70 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 5,4 g (40 ml)krotil-bromidot. Az elegyet addig keverjük, míg hőmérséklete eléri a 0 ’C-ot, majd a reakdót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakdóelegyet izopropil-éterrel extrabáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 1 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyhez 1,5 ml bór-trifluorid-dietil-étert csepegtetünk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és az oldathoz keverés közben 50 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyhez hűtés közben 30%-ls vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, és az elegyet a fenti körülmények között 18 órán át keverjük. A reakdóelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 3,0 g (30%) 3-(3,5,6-trimetil-1,4-dimetoxi-fenil)-bután-l-olt kapunk.
Magmágneses rezonanda spektrum δ (ppm): 3,67 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,49 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,37 (3H, d, 7Hz).
23. referendapélda ml (11 mmól) oxalil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát argonatmoszférában -70 °C-ra hütjük, és az oldathoz 1,7 ml (22 mmól) dimetil-szulfoxid és 5 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük, miközben az elegy hőmérsékletét - 60 DC-nál alacsonyabb értéken tartjuk. A kevert oldathoz ezután 3 g (11 mmól) 3-(3,5,6-trimetil-l,4-dimetoxi-benzil)-bután-l-ol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet -70 °C-on további 15 percen át keveijük, és 7 ml (50 mmól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet addig keverjük, míg hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet, azután 50 ml vizet adunk hozzá és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist izopropil-éterrel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,7 g (90%) 3-(3,5,6-trimetil-l ,4-dimetoxi-benzil)-butanolt kapunk.
Magmágneses rezonanda spektrum δ (ppm): 9,68 (IH, t) 3,83 (IH, m), 2,67 (3H, s), 3,60 (3H, s), 2,89 (2H, dd, 2Hz, 6Hz), 2,27 (3H, s), 2,16 (6H, s), 1,33 (3H,s).
24. referendapélda g (24 mmól) hexánnal mosott és csökkentett nyomáson szárított, 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidroxldhoz 30 ml dimetil-szulfoxidot adunk argon-atmoszférában, majd 80 °C-on 1 órán át keveijük. Az elegyet lehűtjük, majd hozzáadunk 4,6 g (11 mmól) 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük. A kevert elegyhez 2,7 g (11 mmól) 3-(3,5,6-trimetil-l ,4-dimetoxi-fenil)-butanal 5 nű tetraiudrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist 100 ml toluollal mossuk, a vizes fázis pH-ját 2 n sósavoldattal 4-re állítjuk és izopropil-éterrel ext-.
-331
198.669 raháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 2,2 g (68%) 7-(l ,4-dimetoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-okt-4 -énsavat kapunk.
Magmágneses rezonanda spektrum δ (ppm): 8,80 (1H, COOH), 5,38 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,25 (IH, s), 2,40 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,30 (3H, d, 7Hz).
A kapott vegyületet 20 ml etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 0,2 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és szobahőmérsékleten katalitikusán redukáljuk. 6 óra múlva a katalizátort leszűrtük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2 g (90%) 7-(l,4-dimetoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-oktánsavat kapunk.
Magmágneses rezonanda spektrum δ (ppm): 9,20 (IH, COOH), 3,65 (6H, s), 3,23 (IH, m), 2,30 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,66 (6H, m), 1,29 (3H, d, 7Hz).
A találmány szerinti eljárással előállított új ldnonszármazékok a többszörösen telítetlen zsírsavak metabolizmusát javító hatással rendelkeznek, közelebbről, gátolják a lipid-peroxidok képződését (antioxidáns aktivitás), illetve gátolják az 5-lipoxigenáz termékek képződését az arachidonát-kaszkádban, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, asztma, allergia vagy agyi-keringési metabolízmuszavarból eredő rendellenességek Kezelésére.
£
Cl· o
n cr
I,
Ö
Η Vi 2 ’O os rn £
OO i-H s .
2° '-'r00 O
Ch ©
Cl· rrüo i£,m
SEJ 3 m
oiO x 'qSs'
1—t
I 00 cn
5?£c \O \D cn •3 θ' o
ó* oo
Cn
O cr θ’ sT (2H) 7.19 (2H).
A-5. 5. (h) -OCOCH-j -OCOCHo 5 CirHonöi olaj 1,10-1,98 (8H), 2,00 (3H), 2,03 (3H), 3 3 16 22 4 4,00 (2H), 5,71 (IH), 730 (5H).
-341
198.669 ο
cc η
CC ί
Ό.
(«.rí
V—, s_z
I η w Γ**
X γα, rη
CA δ
cc 33 .
δο rt 'Λ °° ·£ °ϊί3 ο
ό δ
£5 γπ γπ
Ó δο £2γο’Ί. ο r- CC IÜ £?.m
Οχ
Χ\Ο ο
<η
Cδ
Οι ’-i C-γ
Τ—< *Ζ) ’ ,33 ί
η cí δ
οο '^ζ
Λδ • ν->
Ű °1δ
Λ—KCC
9
CC rt sm/ r-4 <nC' °-Ó η X r
33ο
Ο 'S.
θ'* δ
CA ·—Ί '**'’’
I οο
Η 0°, —ί ci σ\ ιη
Tj'ί <η r~ rό δ§ üo Ch+t c| r£ δ® «γη °°.
δεισ\
CA δ
qC ö2 °'δ δ^ oo «η
J,X ^33
I o oo
-H 00 <*)
Tf
ΜΊ δ
CA cí /“ί·δ
X* oo ' '-'o cc °Xoo' -f I 1 A ·-* CA δ
o m
Ttr
Cl δ
ϊδ cc£j,
Λ 2 δ£ 00 r Χδ δ$
ΠΊ Cs^z ο £? m χ; cí^
I ο γ—t 00 δ:
\Ο *·ί
00
-ο
Cűx
Ο <η Ő CA CA ® 1 τ m *-< CA «η
X
CA, οο (Ν
CA ζ-Α X ζ^ιη χχ <*> Ο \>Γη -η^ °'δ δ* οο Φ *ν£ —,
XQ
ΟΊ Γ^σ>
Χ<Ί.
ΓΠ Ι <η 33 Ρ± CA δ§ γπ ·τ« <=>± ®«Λ £2 „ οδ
CC CC γπ Μ «>?5 δ^' αδ
8^ \q δ
CA,
Á 0 33χ3 γπ rí 4 r, t-C riiS χ* οο , ~δ
Q£J.
CC 1 rtQ cc cc « 1 -,·Ά V-Η CA χ?·
C2 £2·
I c* r-lOy RH \Ο
Οχ^
CAffi
CA δ^ οθ C* \—Ζ r σ\^
I m 1-J. w in <n oo
| ’5? •3 | ’c? | ’rt* | ΊΤ | ’λ1 | •ΜΙ | ι <η | ||
| o | ο | Έ | 3 | 3 | ο | Ο | οο | |
| 00 | 00 | |||||||
| JJt | τ|· | m | ΓΠ | Tf | en | <η | ΓΠ | |
| o | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| 00 | Μ0 | 00 | CC | CA | ο | 00 | ||
| ,—1 X | οΓ | 33 | X | 3Γ | δ | δ | 3? | , X |
| rt | 00 | CA | ΓΛ | C- | Ό | \0 | e> | d |
| iH | *Η | τ-^ | »“1 | —1 | ι-Η | ·—1 | ||
| u | υ | ο | ο | υ | υ | Ο | υ | Ο |
| rt | 00 | <t | ΙΛ | ο | υπ | νπ | «Λ | «Λ |
| $ | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ö | Q | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
| δ | δ | ο | δ | ο | ο | δ | δ | δ |
| 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| ΓΠ | ΓΠ | ΓΠ | ||||||
| X u | X Ο | X υ | ||||||
| δ U | δ υ | δ V | X | X | X | X | χ . | X |
| Ο | 9 | 9 | ο | 9 | 9 | ο | ο | 9 |
| ζ—\ | /-S | >—s | ζ—S | ζ~\ | ||||
| β | ^9 | β | <2- | β | Ζ*\ <2> | /“S ο | ||
| ei | CÁ | ei | r-4 | ^4 |
•e
| rt | Tt | Ο | ||
| □ | Ο | Ο | ο | U. |
| CA | 00 | Ο | Tt | C |
| X | CA X | δ | 33 | |
| σ\ | C- | r* |
u
O„ a
Ά3
X rn
| Ο | ιΗ υ | (δ | δ |
| 00 | 'ί | ’t | Ό |
| «η | rt | ||
| δ | X | X d | |
| ο | Ο | 9 | X |
| δ | Q | δ | ο |
| ο | 0 | θ' | ο |
| 9 | 9 | 9 | 9 |
CA
CA , re σ>
c* σ\ °r <
cc <;
en σ>
© cc
-351
198.669 <8 *» cn
| ί | £~ | £ | 35' cn |
| m | £·, Γ- | ||
| Ο | ΟΟ χ | NO | a |
| cn rí^ | nS cs'—' | C\ cn | rí |
£
Ό
ο.
^•o
IS
Η «Λ 5 *O
Ά 25 Oí oo <_>
éha 'at
£5
Π *-(
C- z*^.
n.32 <S <S,
7 oO σι >*<
o fM <—4 \S
I r*
-,n —I Tt c<52 f\| r-i os
5?^ r ^x 7r-O ^00-C rí
X
5Λ
X
Kr oo no
T“4
I o in
r~'£ n
| cn r* S^r | s-χ |
| - £ « s ro x—' | n sq φ· |
| „ O\ £’°°M- VO n | £ <N |
W-' o o £
| fi | ü | |
| ri | n | |
| 0 | ||
| r- | ||
| «•“v X | NO | £ |
| 00 | 00 | |
| £ | ||
| Cl· | V“4 | Cl· |
I OŐ oo 3C ©
NO ”•7 —1 no $
I fS
Ό o
O ’φ
X1 \o u
O n
öT
Xl
Ó co
O ©
Tt
CJ <T rs aT
ΙΛ u
Ő\j&g ts$ ζ 0° 33 2- —oo rí
ŰX
O
CS
I <
J:
•t hs tp Q'—'Xl ÍJl
Ixi
Cl δ
| cn | m | NO | r· | |
| r< | n 1 | n | CN 1 | 7 |
| < | < | <; | 1 < | 1 < |
ll JL (_> X
Jp r~P2>2 ι°3'
O
A cs
I CN -1 —I Ό á° t&s$
0-7 £ rs—1 1X ro —< 00 TtsO c~ ucióí x
δ s>
Os
CN
NO
Φ*
B' β
oo ö r~„ X ro 2£2
C I σι n f) Ό íü ,*»
Oi °9x>'
3:© cCí X <sJ2j Ό, ®ϊ Ίχί ςΓΒώΐ
Ό .Ό.
-361
198.669
A—31. 1. (ee) -OH -COOH 5 C13H17QO3 olaj 1,1-1,9 (8H), 2,30 (2H), 4,61 (1H). 6.38 (256,72) (2H), 7,1 -7,4 (4H).
C= 60,82%,
H= 6,67%.
r~ ö© ro CJ <~i Q σ\ r-4 Γ-
I I »-4 O\ E SO \O kű
Π ~© £
Π. t~χ ο X CJ *, f—'
I l \q rf ©· m
n <n s® © ©§ * b-l
| 3 | g | cn |
| J | I | r- 1 |
| 1 m | 1 00 | 1 n |
| 2 | O | Γ- |
| cn KQ fcQ ο. fcs cr ιλ^Ο 00 ^v-j pc so r-Hrsl „ c· “c^ üüői | & 0 _ >2© | Γη 0000 |
| X u CJ | X^ CTCJ- | |
| Tt | Tt | Tt |
| X ο | X 2 | X 2 |
| 0 9 | 0 9 | 0 9 |
| X | X | X |
| 9 | 9 | 9 |
| Z*S | /*-1 | 0 |
| E | E | & |
| - | - | |
| rí cn | cn 9 | a |
| <: | 1 < |
VO n
sO z—\ x£ © CJ σ> r H r</
J,©
- r-t.
S>
ΓΟΟ cn
O dg tLooo <5 JCOl xj- 'ű x T 2 in m^i'' ·’ JL UE m
ci
I <
rf· rj so ©
$©
Cl ©£
90. I
J,© ; Π ·§ <r □Γ r~So^ r—. un
- ci r \D cn ^© X o • νΊ 00 <n ζ-ς ©s s$ © XCJtX «ί ci © §
6’ . OJ vcT i-S xS>
Z £?
<^(99 τ'- Γ— 7¾ Tt. rn CJ *2í§^ erBöáhz
T3 s
JO rr γγω
I <
X <3 35 n rn cn
- m o Ο -<E E r<rj c
ςο wn E cn rrí c —r Γ- *ü
ΓΝ
E rj©£ *í ^-tc r-t r-~. *^4 σ\θ© r E r rn On
6) Γ-» se ©
x 22 tX o Ά? Ό tTCJŐxá m
I <
O
Z1 JSESsS oí7n σι c<
S%) xO Ol C' X1· 3^0.
%°gS
Cl σι m
I <
A-40. 21. (hh) -OH -C00CH3 5 C1?H22N2O3 77-78 1,2-1,9 (8H), 2,28 (2H). 3,63 (3H), (302,37)' 3.66 (IH), 4,73 (IH) 7,13 (IH), 724
67.53%. (1H), 729 (2H) 7,46 (2H), 7,69 (1H).
H= 7,33%,
-371
198.669 fSs
S ~V0 ® CO ίΰπ r,-k \O x
c? £ (H _í
I
S’l ε a '•wl' . 1 s° rí < co • wo
X
CM '-'On W co >-* .-5 CM * °°P Q ’tft
CM WO k-x
5? °θ Se*
WO ͣ $
Ό n£ co wo o θ' 5C
O tf Oc*Y n
oo O -r κ© X tf££
OK CO kO i
J, cmOcm kO 3m TíX °°,® —ι Ό C?
'^' ©£ í'S Sö·' . wo o ο ©X
XtfQ n
'go - 'Ö x tf 90
Ό — ~tf£
Oy cn-o _ <nőx cs -ű 33 y. -4 cn z-k;o
X°°® ·—’ Ό cs s—Z
- Í©C?
X cn • cs · cn •Ό Ő
00„M c^ö k/->00 soXQ r|^.r·
CM r.
koo z-s'0 * χ4θ oo '^S'gs.ó
Os co k© 2
Fi „k^Z
I nOco
CM kO 3- -tf
I ^•2
K Ml *o a-i
V £
Xw ©
<§« H <5<η χ ss S,cn £tf
ΛΛ
-wo O cn® ·<
°0 A n CM
CM olaj 1,3-13 (2H), 1,9-2.5 (3H), 2,06 (3H), 2,14 (3H), 2,17 (3H), 3,24 (3H) 3,59 (3H), 3,63 (2H), 4,59 (IH), 731 (5H).
13. táblázat (folytatás) >
’ftí
cf “JJsrtföőáiá o
tf !£!$!£ *E kO o %°°3 óiá
O tf í£t£í&
SC ’ r- n o\ —1« II II Ji © 22© X Z o
tf
-cn xi ό Sg <n k3 oo xT-oor-oo őri® Ό óSöáá θ'
K0 tf t?
CM
Ό s
s
4?
:a ;a.
;a.
cs η
a· cn :a cs oá
Tri
CO ?
cn
X cn
X
τ—» k X
-381
198.669 £
O»n rEE cí «.
rz\ '-z\
T.t©'**' rí EE \o I G^
0\ Ί £^ί s£2 rt *-< n £q£
G^G
I G9 o o^S g JTct ~££ g$dG «G^ ,—» ,'*' I 'öÓO —· n</>
£S en en oST2, cig8 £s;
5SS
1—4 stx'dX £ | στ «γ
Cri d X ^—' 00 _ ^χτΟ oyco η
7ττ£ £g
GMp ut£G rí στ o I d °t Γ r—’ —J _r ^£ ®G° ^'G’o.
Sjd en g£8 ztn en r-o oo © 5 _g en ο n s_z £$£ στ στ —η £- C?1'1 Q X ur d G9 £$£
GdG xt z-A--i dXQ | στστ Q j -££ ődG S£Bó oo en m * t-4 ,A
I Tí-Qo ·—4 rí '•w^r££ £ GM G st ő—i d ® *. i Gst OT
JO\ o ηl X
ŐG *£% oo £Len xfr ~$£ ő<*>G οο en en ± £o£ So
NóS
-S ® d GQ ,n ff'iS'·'
C— r- r rn στ n£X ' G’t
Q st ~S2^ X £‘G 00 — ^x^, oo m _* rí Ö— I η O *-« *5· c| en *5 \en.
s £ n rn £3
8£ mg £2 . G^ÉE
- m ££o d'GG
Γ
IQ en m £qö e*i m £3 χΧ,Ό
Xri
G£ O„££01 ^r( ££r
Gm£ d'£X
IGQ
Q st
Ag £^g ~£$ © en d~G 1 *ff t/S 1—1 Jh
-ríG z->en ζ,
Κ’ίΜ rí en rn.
X-tX d στ,-, £8
CO *'£ ~££ £a
G£^ .
«gm£ .n —4 ii( Q £ciGQ e£G£ oo.cn, m Jq
1-M „N-τ'
I ooO*n rtQ»«n ^-4 rí Oxt η&*Λ i
OS ~A£ ó^g
G£S <n en,en ~A£ £^ ''éc'qö
4gA
T
I £<r°
~.Q®<n — dGr-
| o1 »s £ | d4 rí en ffi en d4 | στ O 8 X <? | X ς? | o* 8 X *ZT d4 | tn O 8 X d d4 | tn O 8 X M· d4 | d4 —4 tn d4 cs d4 | d4 r- d4 d4 | d4 r-4 Os d4 n d4 | d4 »—4 rn en X d4 |
| Xf- | tn | Ό | tn | ÍZT | st | Ό | n | en | xt | i© |
E=P στ
X στ
X στ téP £
xP στ a?
aíP στ
X στ d
ii
Vö
J, στ
X rn
X
VI
E5 x1 xP
Γti °?
eo
Os d
o i—4 d
rí r-4 í
CO i
co
-391
198.669 ©a ÍR m en —l m en ©® a* «Λ ~en
Vegyület Előállítás R1 R2 R n összegképlet Op. (°C) NMR-spektrum δ (ppm) száma referencia- fizikai TMS belső standard _példaszáma)_ tulajd.
©RÍ ©R© rO co m r©r p<aA
ÍRÍ apqo tf,ó>o pqXto I <o tf
A~ -£© ©Pl a ^©S ö· oqmmW q—t 1 τ©ο •tf-í^pi -q pq LLoo
| ©a ^.© | ©££ a^o | <O© pq CO, |
| 3©S | is | |
| R^R | 7atf © | am.A |
| óso r- | R© | A ©a |
| arfgq' | r4 en rn |
©R©
R©2 pq ap©£© topír1 ©
a
Tf n
en en
N·*7 un ^a^a© ρ ri '2 o ff» rí apísa-pic^
5ÍA3Í$
ΑΛ?Α^
7A©~R© ÖÍ3^ÍS oo en - Os en 7J
-s^/tn -x^en I NOO I TfC <*ί£Η^ 5 R_ren en »—· η n oSc^oíS rj_. Γ r\i ©to rom
R© rqftf ©2ó
S.É8
S tf tf.^O pq X v*) ι a*®to ©“ ^©s oo en ~ ítof a©§&
ö©%£ r-t „
Q
I rOí-íO a-® a ©Rl
2-Mí en d
dű^l
ÍRtf?· en <s w pór °-®to rq<2-tf tf.t—00 rqXto I C,tf to ~£© ó to pq' * óRi m d en d ro jCR© toamX ϋ «τΌ °-Sa ^Ss’·' •g ía 0^-^2 x^ Scp»a<>
^©to© Xcs© oqmm®tom^S tf ©— I ÍXOs * —_ rí ». r—<
pfC © - rxi r-J «mi n <J/ r-< ι—I 04 <J· r©00 Ö 5-Zrq O tXO pqX to
A^R «pff
Ctfqa *©$© 00 ro CO ® u·'-' „o
I tf ©<n
Μ i—» KW \O d4 z
un i4 d4 d4 z
ri4 n
d4 2Os i4 en d4 pq tép
JP tf
R-,
A
| s | en Tf | © rn — •«W*’ | ||||
| I | I | 7 Ch rn R | 7 d Tf *-t | o d | I | ‘rt' *3 |
| d4 z | cf Rt | c? | o* | o’ | θ’ | |
| en en X | £ | \ű i4 | 00 i4 | £ | d sf | a X |
| un d4 | d d4 | d3 | <? | 3> | Tf d4 | un J4 |
| Tf | d | en | Tf | un | ® | |
| s | Ϊ | o | . g | X o | ||
| 5 | RM | ö 9 | o 9 | Ö 9 | o 9 | o 9 |
| en | ||||||
| co | 3« | co | ro | co | híT | ro |
| X | o | X | X | X | X | |
| 9 | x | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| co | co | co | co | -Π | co | |
| X | u | X | £ | X | ?? | |
| 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| pq | M | cd | cd | ro tf | cd ud | cd |
| q—1 | Rt | rK | r-t rM | rM M | »“t | |
| fí | oő | Os | © | pq | cd | |
| RÍ | d | 7 | 7 | |||
| űi | J) | A | A | ά | A | A |
-401
198.669
SO · , c··00 οΜ'Π.
rí G 3·£3, .*g μ £8,33
- m/n <Α ν—< „s—/
I γ-* X* μη <Ν sj'tΟΊ £ng τ± cn
Ό z-^r>.
7eJ ο
^g
É0' »—ι fSQv 'JU »-η ooG,^ gnG ö£Sg
ΒΠ.Κ <ÍNN to
I -< Ό , G^
Os
-SS? S'0’2' GgS . £>Gmx °θ r. un mm^O^
Ή Q xt ,-ϊ.ιη ..
33^^t~ to to « ts ' /—sCn ,—ζ, x <is ro to —i s—
X'so
°.® ΙΛ
Τ^Ίghé 'CN cn τΤ cnOoo I $
0\ •s^'fO
S-.g
OC'cn ,-í, r~®2® c_7un <s, X un I G9 σι £' £
<N 1 tgtn Ο ¥ ts ·-< ciG-r-1
I t- G'so no* vi
--'Gxt 4 (N ’
I •’fr Οσ\ τ-Μ mM HM t—1 * *cn ~ m-' CN s-zt**· mM /-\O •Xn.
S3^* % ex® mH
I t'Co —< cn <J/rvo <-ξοο t^X oo cn cn,vd shoHr
Gro'C· t- c-vi Sí HM X Γ- M
ÉTÉÍT^g «Α Oun xO r-M X 00^ rl G9 xt £®é2 r^m cn \o íp^Ő
CN s^zO \~s σ\ <-ς<Ν ^ΤΧ <1 cn cn r- z-a
X .X SbZJSíg un om σν Hl X O r dG^'g Sí&SíÍ^ cn m —< o s«z '—z n - 00
O\ Öcn QS°°J?
CN Ϊ £^£s
G^OtSSísSí cn cn cn r*
S—z ‘ΛΟ^-ό rsj X O\ X I G-cne °'7gR g^G^
Gg£g cn,cn ej, hm Tt Oun mM XoO
Ocí t2-vO ^gSg 'AGXó L 22 g*
ΓΙΟ X <o(X
-X tsGxt G (Ν ΓΠ mM rM s-z S^z fsi Um un Hm
Tgt/g grlG°°
Gg&g fSG'’5 £>
Γ~ „ «χτ gSü
ÉT'3 ^g9> S? GG^G J,g£sx
-JcíGsoO
| ‘e? 3 | I | 'cö' •3 | Ϊ | f | ‘c? *3 | 1 CN cn mM | o | f |
| cn | cn | ΚΊ | cn | cn | un | un | A | vn o |
| O | O | o | O | O | O | O | o | |
| vO cn | o cn | a | oo cn | Ό cn | CN cn | R | § | oo cn X |
| X | X | X | X | X | X | X | X | |
| C\ d4 | J4 | sf> c? | Ό ó4 | γ·*- ó4 | ó4 | CN cn ü | ^M cn CJ | |
| cn | cn | |||||||
| < | § | Tt X o | 00 | Ό | CN | ΓΊ | Ό | vO |
| r ) hm | aí4 9 | aT u | X r\° | |||||
| X 9 | s—f | z-*\ o 'O, | ||||||
| v? | í1 | cn X | m X | m , X | cn X | n X | X? | cn X |
| 9 | 9 | V | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | s> |
| to | cn X | m | m | m | cn | tn | cn | aT |
| X | X | Pt | X | X | Ρΐ | X | ||
| 9 | U | 9 | 9 | 9 | s> | 9 | S> | |
| só | mS | só | 00 | ó | 00 | q | ||
| Ml | mM | H*4 | mM | MM | ts | mM | CN |
CN el vO
CN <i rCN
R ι
oa »· t
-411
198.669
14. táblázat (folytatás)
Vegyület Előállítás R n összegképlet Op. (°C) NMR-spektrum δ (ppm) száma referencia- fizikai TMS belső standard példaszáma) tulajd.
G'G,·'1'
S * £~ — γι'— ίί®·£ sS°
-+ cm r-Ί© cn.
cn co <n
S—/ ''t Οθ\ <N X ι c,» σ\
-SS \O o7· '—'JH m •nf*-·* ©n’C·
Ό mm 1 fcS?-. -ι o. $ — m m -r
O m ín cjmrn, νςίο ri® Π z^scq
Bi# >—z ·>—/ CO Ο^Ί ríX v*>
| 1¾ A—✓ „ l/i | σ> ~οο O | |
| — *23 | ||
| φ o°o '-'XT | öjc § | |
| m <η·<Τ | os mm | |
| cn r»o £SS | „'mö m X Ó«í52 | -Y£ |
X
ΌΓ! ,·—' κ ro n 2 1 1 mQ -'./h+'.S ___. ___.
££8ó <2,cn£
As£s —> CíG-OS
Λ ^£^.0 o,m.m ~ m o £° £R,
C-^ó osa^ cíaS'jq'ú
Ürí£ ιβτ *
_ 00 » _£· ’rtg'
-£3 oo m 1
U-.& —< cs
| <? 00 d4 | ő MP CO X Ό d4 rt | o3 x9 00 d4 <r | CO X kO d4 | d4 co X m d4 «Ί | d4 z ·—« co X d4 ir> |
| £ £> | x-~s | £ | s | z Ψ | |
| m | CO | co | ' 3? | m | m |
| X | X | o | « | X | X |
| 9 | s> | $ | o | s> | S> |
| m | co | co | JP | m | m |
| X | X | X | X | X | EC |
| φ | 9 | % | 8 | V | |
| O\ | 8 | ó | »Ή | ri |
| CO | a | ΜΊ | c* | 00 | |
| co | CO | CO | co | co | |
| CQ | 1 « | 1 ŰQ | 1 00 |
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletü kinonszármazékok — a képletbenR1 és R2 jelentése azonosan metil- vagy metoxicsoport, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletü csoportot jelentenek,R3 jelentése metilcsoport,R4 jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkUcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy halogénatommal, trifluor-metilesoporttal, imidazolilcsoporttal vagy imidazolil (1-4 szénatomos)alkil-csőporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, indalilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése metil-, metoxi-, karbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil-, hidroxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, N-(l—4 szénatomos)alkil-karbamoil-oxi-metil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-(l -4 szénatomos )alkil-hidroxi-amino-karbonil-, vagy N-fenil-hidroxi-amino-karbonil-csoport, n értéke 0 és 10 közötti egész szám, ‘ m értéke 0 és 3 közötti egész szám, k értéke 0 és 5 közötti egész szám, és Z jelentése -CH=CH-, (a), (b), (c) vagy (e) képletü csoport, ha m értéke 1 és k értéke 0, vagyZ jelentése (d) képletü csoport, ha m értéke 1 és k értéke 1, vagyZ jelentése <=C- képletü csoport, ha m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és k értéke 0 és 5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2 vagy 3, akkor k jelentése egymástól eltérő is lehet a szögletes zárójelben lévő ismétlődő egységben előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R , R4, n, m és k jelentése a tárgyi körben megadott, Rs jelentése metil-, metoxi-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, és Z jelentése a tárgyi körben megadott, de -CH=CH- csoporttól eltérő csoport, egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport, és R1, R2, R3, R4, n, m, k, Rs és Z jelentése a fent megadott - oxidálószenei reagáltatunk, és kívánt esetbeni) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy kapott, R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezünk, vagy ii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése karbamoil-oxi-metil- vagy N-(l—4 szénatomos)alkil-karbamoil -oxi-metil-csoport, egy kapott, R5 helyén hidroxi-metü-csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet egy RloCNO általános képletü vegyülettel - a képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy iii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs jelentése karboxilcsoport, egy kapott, R5 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületet oxidálunk, vagy iv) olyan (I) általános képletü vegyületek előállí tására, amelyek képletében R5 jelentése hidroxi-amino-karbonil- vagy N-(l-4 szénatomos)alkil- vagy N-fenil-hidroxi-amino-karbonil-csoport, egy kapott, RJ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet tionil-kloriddal kezelünk, majd egy R!1-NH-0H általános képletü hidroxil-aminnal - a képletben R11 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport - reagáltatunk, vagyv) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése karboxilcsoport, egy kapott, R5 helyén 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet hidrolizálunk, vagy vi) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidroxi-metil-csoport,- egy kapott, R5 helyén 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, vagy- egy kapott R helyén 1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet hidrolizálunk, vagy vii) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése -CH=CH- képletü csoport, egy kapott, Z helyén -C=C- képletü csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet katalitikusán hidrogénezünk.(Elsőbbsége: 1985.01.08.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletü kinonszármazékok - a képletbenR1 és R2 jelentése azonosan metil- vagy metoxicsoport, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletü csoportot jelentenek,R3 jelentése metilcsoport,R4 jelentése adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, imidazolilcsoporttal vagy imidazolil-(1—4 szénatomosjalldl-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, indalilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport,R5 jelentése metil-, metoxi-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil-, hidroxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, N-(l—4 szénatomos)alkil-karbamoil-oxi-metil-, hidroxi-amino-karbonil-, N-(l—4 szénatomos)alkil-hidroxi-amino-karbonil-, vagy N-fenil-hidroxi-amino-karbonil-csoport, n értéke 0 és 10 közötti egész szám,, m értéke 0 és 3 közötti egész szám, k értéke 0 és 5 közötti egész szám, és Z jelentése -CH=CH-, (a) vagy (b) képletü csoport, ha m értéke 1 és k értéke 0, vagyZ jelentése -C^C- képletü csoport, ha m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és k értéke 0 és 5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2 vagy 3, akkor k jelentése egymástól eltérő is lehet a szögletes zárójelben lévő ismétlődő egységben — előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, n, m és k jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése metil-, metoxi-, karboxil-,-4311-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, és Z jelentése a tárgyi körben megadott, de -CH=CHcsoporttól eltérő csoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben ív jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vegy metoxiesoport, és R*, R2, R3, R4, n, m, k, RJ és Z jelentése a fent megadott — oxidálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetbeni) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs jelentése 14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy kapott, Rs helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet 1—4 szénatomos alkanollal észterezünk, vagy ii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rf jelentése karbamoil-oxi-metil- vagy N-(l—4 szénatomos )alkil-karbamoil-oxi-metil-csoport, egy kapott, Rs helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet egy R*®CNO általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk, vagy iii) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése karboxilcsoport, egy kapott, R5 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületet oxidálunk, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidroxi-amino-karbonil- vagy N-(l -4 szénatomos)alkíl- vagy N-fenil-hidroxi-amino-karbonil-csoport, egy kapott, Rs helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal kezelünk, majd egy R11 -NH-OH általános képletű hidroxil-aminnal - a képletben R11 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport reagáltatunk, vagyv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs jelentése karboxilcsoport, egy kapott, R5 helyén 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy vi) olyan (I) áltálános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidroxi-metil-csoport, — egy kapott Rs helyén 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, vagy- egy kapott, Rs helyén 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy vii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése -CH=CH- képletű csoport, egy kapott, Z helyén -OC- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk.(Elsőbbsége: 1984. 08. 01.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m és n összege legalább 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében m és n összege legalább 1.(Elsőbbsége: 1985.01.08).
- 4 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, de 1—4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk , amelynek képletében R4 jelentése a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1985. 01.08.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1-10, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében n értéke a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1985.01.08.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rr és R2 jelentése azonosan metilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése adott esetben metilcsoporttal, metoxi csoporttal vagy fluoratommal sz ibsztitüált fenilcsoport, R5 jelentése karboxilcsoport, m értéke 0, n értéke 4 vagy 5, azzal jel· 1 e me zve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R*, R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1985. 01.08).
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m és n összege legalább 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében ni és n összege legalább 1.(Elsőbbsége: 1984.08.01.)
- 8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése a 2. igénypontban megadott, de 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R4 jelentése a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1984.08.01.)
- 9 A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1—10, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében n értéke a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1984.08.01.)
- 10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és Rr jelentése azonosan metilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése adott esetben metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, R5 jelentése karboxilcsoport, m értéke 0 és n értéke 4 vagy 5, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2, R3, R4, R5 , m és n jelentése a tárgyi körben megadott.(Elsőbbsége: 1984.08.01.)
- 11. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptánsav előállítására.-441198.669 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése 5 metilcsoport, R4 jelentése fenilcsoport, Rs jelentése karboxilcsoport, n értéke 6 és m értéke 0.(Elsőbbsége: 1984. 08.01.)
- 12. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-Íl)-6-(4-metoxi-fenil)-hexánsav előállítására, azzal ielemezve, hogy kiin- ’θ dulási anyagként olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, Rs jelentése karboxilcsoport, n értéke 5 és m értéke 0. < c (Elsőbbsége: 1984.08. 01.) IO
- 13. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-7-(4-metoxi-fenil)-heptánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2 és R3 20 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, Rs jelentése karboxilcsoport, n értéke 6 és m értéke 0.(Elsőbbsége: 1984.08.01.)
- 14. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-(3,5,6-trimetíl-l,4-benzoldnon-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-heptánsav elő- 25 állítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, Rs jelentése karboxilcsoport, n értéke 6 és m értéke 0.(Elsőbbsége: 1984. 08. 01.)
- 15. A2. igénypont szerinti eljárás 7-(3,5,6-trimetil14-benzokinon-2-il)-7-(4-metil-fenil)-heptánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 4-metil-fenil-csoport, R5 jelentése karboxilcsoport, n értéke 6, és m értéke 0.(Elsőbbsége: 1984.08.01.)
- 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általánoe képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R , Z, n, m és k jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége. 1985 01.08.)
- 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben R*, R2, R3, R4, R , Z, n, ni és k jelentése a 2. igénypontban megadott —, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1984/000393 WO1986000887A1 (en) | 1984-08-01 | 1984-08-01 | Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same |
| PCT/JP1985/000003 WO1986004058A1 (en) | 1985-01-08 | 1985-01-08 | Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40605A HUT40605A (en) | 1987-01-28 |
| HU198669B true HU198669B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=13846347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU19852943A HU198669B (en) | 1984-08-01 | 1985-07-31 | Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1012495B (hu) |
| HU (1) | HU198669B (hu) |
| RU (1) | RU1807985C (hu) |
| WO (1) | WO1986004058A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6653311B1 (en) | 2002-06-25 | 2003-11-25 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University | 5-lipoxygenase inhibitors: (2-azinylamino) quinone derivatives |
| CN101928215B (zh) * | 2010-08-24 | 2013-08-14 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 精制塞曲司特的方法 |
| CN112174795A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-05 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种百里醌制备方法 |
| CN113046325B (zh) * | 2021-04-06 | 2022-10-18 | 江南大学 | 一株维生素k3单克隆抗体杂交瘤细胞株及其应用 |
-
1985
- 1985-01-08 WO PCT/JP1985/000003 patent/WO1986004058A1/ja unknown
- 1985-07-30 RU SU3935001 patent/RU1807985C/ru active
- 1985-07-31 HU HU19852943A patent/HU198669B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-06 CN CN85105976.7A patent/CN1012495B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1807985C (ru) | 1993-04-07 |
| WO1986004058A1 (en) | 1986-07-17 |
| CN1012495B (zh) | 1991-05-01 |
| HUT40605A (en) | 1987-01-28 |
| CN85105976A (zh) | 1986-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0171251B2 (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| HU198908B (en) | Process for producing quinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU212103B (en) | Process for preparing 4-hydroxy-tetrahydro-pyrane-2-one derivatives and their dihydroxy carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0114720B1 (en) | 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of valproic acid, its preparation and formulations containing it | |
| JP2015531404A (ja) | ビタミンｋ２のｍｋ−７型の調整方法 | |
| US4537903A (en) | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents | |
| JP2796876B2 (ja) | 置換ピロリジン化合物および医薬組成物 | |
| US4950818A (en) | Method for treating ulcer | |
| RU2054412C1 (ru) | Хиноновые производные | |
| US4496735A (en) | Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives | |
| HU198669B (en) | Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance | |
| FR2510113A1 (hu) | ||
| US6127417A (en) | Stable derivatives of ubiquinole, processes for their production and pharmaceutical use thereof | |
| CA1334200C (en) | Leukotriene antagonists | |
| WO1997015546A1 (fr) | Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques | |
| US4134989A (en) | Guaiacol p-isobutyl hydratropate | |
| HUT53353A (en) | Process for producing leukotriene antagonist ester prodrugs and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU184870B (en) | Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives | |
| EP0548291A1 (en) | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids | |
| JPH04283576A (ja) | エステル阻害剤 | |
| IE862532L (en) | Catechol derivatives | |
| JP3043118B2 (ja) | 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤 | |
| JPH0748336A (ja) | スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途 | |
| US5143931A (en) | Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups | |
| CA1255298A (en) | Prostaglandin analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |