HU198050B - Process for production of saturated tricyclic dions containing nitrogen and medical preparatives containing these substances - Google Patents
Process for production of saturated tricyclic dions containing nitrogen and medical preparatives containing these substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU198050B HU198050B HU85402A HU40285A HU198050B HU 198050 B HU198050 B HU 198050B HU 85402 A HU85402 A HU 85402A HU 40285 A HU40285 A HU 40285A HU 198050 B HU198050 B HU 198050B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acetic acid
- oxo
- compounds
- decahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan vegyületek és gyógyászatl készítmények előállítására, amelyek a szenilitás és az emjékezetvesztés kezelésére alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás telített triciklusos, nitrogént tartalmazó dlonok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint eljárás a szenilitás és az emlékezetvesztés kezelésére.
A találmány tárgyának egyik jellemzője, hogy (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, e képletben lejelentése 1, y és zjelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, vagy • x jelentése 0, y és z jelentése 0.
A találmány oltalmi körébe tartozik e vegyületek geometriai és sztereo-lzomereinek előállítása is.
A találmány szerinti vegyületek, amelyeket az (I) általános képlet szerinti szerkezet jellemez, a telített triciklusos, nitrogént tartalmazó kondenzált gyűrűs vegyületek szerkezeti rokonságban álló csoportját képviselik. A találmány szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben a (fent említett) B és C gyűrű egymástól függetlenül 5- vagy 6-tagú lehet. Az A gyűrű 5- vagy 6-tagú. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája, valamivel bonyolultabb, mint a szerkezetileg rokon vegyületeké. A vegyületek neve részben a megfelelő telítetlen, nitrogént tartalmazó kondenzált gyűrűs rendszerek elnevezésén alapul.
A találmány szerinti vegyületek számos szerkezeti változat alakjában jelennek meg. Ezek között olyan vegyületek is szerepelnek, amelyekben az A gyűrű 5- vagy 6-tagú (azaz amelyekben x jelentése 0 vagy 1, és a B és C gyűrű 5-tagú) azaz amelyekben y és z jelentése nulla).
A kondenzált gyűrűk közötti gyűrűkapcsolatok sztereokémiájának további jellemzője, hogy ezek cisz vagy transz konfigurációjúak lehetnek. A geometriai izoméria utóbbi lehetőségeit bizonyos mértékig korlátozza az, hogy öttagú laktám-gyűrűket tartalmazó kondenzált gyűrűs rendszerekben a transz gyűrűkapcsolódások keletkezése nehézségekbe ütközik. Nyilvánvalóan nem lehetséges például olyan szerkezetek kialakítása, amelyekben egy öttagú laktám-gyűrű transz -konfigurációban kapcsolódik egy másik öttagú gyűrűhöz. A gyűrűkapcsolatok sztereokémiájára a vegyületek neveiben az alfa vagy béta jelölés alkalmazásával utalunk, amint ezt egy, a találmány szerinti jellegzetes vegyület vonatkozásában a (II) szerkezeti képlet mutatja (oktahidro-4H-pirrolo/3,2,14jfkinolin-2,4-1 H-dion)7a-a,9aa,9bú).
Továbbá: azon, találmány szerinti vegyületek esetében, amelyekben a molekulának nincs szimmetriasíkja, sztereoizomeria válik lehetségessé.
A találmány kiterjed az (I) szerkezeti képletű előbbi vegyületek valamennyi lehetséges gyűrűnagyság-változatára, geometriai izomeijeire és sztereolzomereire.
A sztereoizomerek, sztereoizomeria-, optikai izoméria, optikai izomerek, geometriai izoméria és geometriai izomerek kifejezéseket a leírásban és az igénypontokban olyan értelemben használjuk, mint ahogyan a szerves kémia területének szakértője szokásosan alkalmazza azokat. A meghatározások tekintetében közelebbről az alábbi irodalmi helyre hivatkozunk: Eltel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, New York, 1962, p. 1 -6.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következő általános 1. szintézis vázlat szerint állítjuk elő. (III) általános képletű 2,6-diszubsztituált clklohexanonokat vagy 2,5-diszubsztituált ciklopentonokat - e képletben x, y és z jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1 és
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport (Ideértve a tere. butilcsoportot is) vagy benzilcsoport a (VI) általános képletű oximmá, alkoximmá vagy N,N-dimetilhidrazon származékká alakítunk át oly módon, hogy ezeket hldroxílaminnal .vagy a megfelelő, (IV) általános képletű O-alkil-helyettesített alkoximmal vagy az (V) általános képletű N,N-dImetilhidrazinnal reagáltatjuk, mimellett R’jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
A (III) általános képletű kiindulási keton-diészterekét vagy -disavakat könnyen előállíthatjuk azzal az általános eljárással; amelyen Openshaw és Robinson (J. Chem.Soc., p. 941, 1937) fedezett fel és amelyet a dklopentanon származékokra Chateijee et al. (J.Ind. Chem.Soc. 17, p. 161, 1940, Science and Culture 6, p. 724,1941) alkalmazott.
Az (VI) általános képletnek megfelelő típusú vegyületeket, azaz oxim-diésztereket közű termékként állította elő Leonard és Mlddletonazon eljárásuk keretében, amely teljesen redukált (oxo-csoportot nem tartalmazó) triciklusos nitrogén-vegyületek szintézisére irányul (Jj4m.Chem.Soc. 74, o. 5114, 1952).
Az (VI) általános képletű oxim-származékok katalitikus redukciója hidrogénnel, például ródium/szén katalizátor felett azzal az eredménnyel jár, hogy az oxim-származék ciklizálódik a (VII) általános képletű biciklusos laktám-észterek keletkezése közben, fezt a megfelelő laktám-savak (VHa vagy VHb, ahol R vagy R jelentése hidrogénatom) kis mennyiségben való képződése kíséri.
Azokban az esetekben, amikor y és z jelentése eltérő, az első laktám-gyűrű záródása láthatóan hattagú gyűrű keletkezésének kedvez, az öttagú gyűrű képződésével szemben. Az észter -alkil kilépő csoport jellege azonban nyilvánvalóan ugyancsak szerepet játszik, mégpedig annak meghatározásában, hogy ebben a reakcióban melyik gyűrű záródása következik be elsőként.
A (VI) általános képletű laktám észterek elszappanosítása híg vizes nátriumhidroxiddal, amelyet megsavanyítás követ, a laktám savakat eredményezi, amelyek az (I) általános képletű triciklusos vegyiiletekké dklizálódnak, belső dehidratálódással, pl. ecetsavanhldrid jelenlétében, kb, 100 °C-on.
A találmány szerint gyógyászati készítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal egység-adagolási formában készítjük ld. Az egység adagolási formára néhány példa: tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, valamint por, vizes és nemvizes oldatok és szuszpenziók, tartályokba csomagolva, amelyek egy vagy egynél nagyobb számú egység-adagot tartalmaznak és alkalmasak arra, hogy egyedi dózisokra legyenek felbonthatók, olyan módszerekkel, amilyen a teáskanálba való töltés vagy más hagyományos mérőeszköz alaklmazása.
Néhány példa a megfelelő, gyógyászati szempont-21 bői elfogadható vlvőanyagokra - Ideértve a gyógyászati szempontból elfogadható hordozókat is cukrok (pl. laktóz vagy szacharóz), keményítők (pl. kukorlcakeményítő és burgonyakeményítő), cellulóz-szárinazékok (pl. nátrium-karboximetil-cellulóz, etil-cellulóz, metll-cellulóz és cellulóz-acetát-ftalát), zselatin, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, növényi olajok (pl. mogyoróolaj, gyapotinagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és teobróma-olaj), propilénglikol, glicerin, szorblt, polieülénglikol.víz, agar, alginsav, valamint más, a gyógyszerkikészités területén rendszerint alkalmazott kompatibilis anyagok.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények más komponenseket, péládul színező anyagokat, íz.anyagokat és/vagy tartósítószereket Is tartalmazhatnak. Ezeket az utóbbi anyagokat, ha jelen vannak, általában viszonylag kis mennyiségben alkalmazzuk. A készítmények kívánt esetben más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, Ideértve más, a felfogóképességet aktiváló szereket, amilyen a 3-fenoxi-piridin és az N (N ,N -diizopropil-amino-etil)-plrrolidÍn-2-oxo-l-acetamid.
Az aktív komponens %-os mennyisége az előbbi készítményekben tág határok között váltakozhat, de gyakorlati szempontok alapján az aktív komponens előnyösen legalább 10%-os koncentrációban van jelen szilárd készítményekben és legalább 2%-ban az elsődlegesen cseppfolyós készítményekben. A legmegfelelőbbek azok a készítmények, amelyekben az aktív komponens sokkal magasabb arányban van jelen. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az aktív komponenst előnyösen 0,1 -250,0 mg, különösen előnyösen 1 —25 mg mennyiségben tartalmazzák egység-adagolásl formaként, így a nap folyamán beviendő teljes mennyiség ésszerű számú adagolási egységből tevődhet össze.
A iilálmány szerinti vegyületek szilárd anyagként, vízmentes alakban, valamint vízzel, alkoholokkal, és más, gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekkel szolvatált alakban fordulhatnak elő. Ezek a szilárd alakok bevihetők a parenterális bevitelre szánt készítményekbe. Ezek a készítmények oldatként vagy por alakban készíthetők ki és kombinálhatok egy izotóniás oldattal, amely más komponenseket, pl. tartósítószereket stb. tartalmaz.
A találmány szerinti, szilárd halmazállapotú vegyületek kúp készítményekként is kikészíthetők (amelyeket rektális alkalmazásra szánunk), vagy szirup készítményekké alakíthatók, orális bevitel céljából.
kg súlyú egyedek esetében (emlősök) a dózls-tartomány 1—1500 mg vegyület/testsúly-kg/nap, előnyösen kb. 25-750 mg/testsúly-kg/nap, amelyet előnyösen részletekben viszünk be.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szenilitás kezelésére és az emlékezetvesztés korrekciójára alkalmazhatók. Ezeknek a vegyületeknek a hatásosságát olyan kísérlettel Igazoljuk, amely az adott anyagok emlékezetvesztést kiküszöbölő képességének értékelésére alkalmas, az emiékezetvesztést a testben elektrokonvulziv sokkal Idézzük elő. A módszert részletesebben a 4,154,347 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti. Az egyetlen eltérés a jelen esetben végzett és a hivatkozott szabadalmi leírásban szereplő kísérletek között az volt, hogy a kísérleti vegyületeket orálisan vittük be és az enilékezetvesztés kiváltására szolgáló elektromos sokk időtartama 1,0 mp.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazására vonatkozó kísérletek adatait a következő Táblázatban mutatjuk be. Az adatok értelmezése során a következő kritériumokat vesszük figyelembe: 40%-os vagy ennél magasabb emlékezet vesztés-kiküszöbölő hatás a kísérleti állatokban = aktív (A), 25-39%-os emlékezetvesztés-kiküszöbölő hatás » határ-aktivitás (C), 0-24%-os emlékezetvesztés-kiküszöbölőhatás * inaktív (N).
Táblázat
Orálisan bevitt kísérleti vegyületek emiékezetvesztést kiküszöbölő hatása, %-ban ~ **
Vegyület x y z Dózis (mg/testsúly-kg)
100 10 1 0,1
| Ö | ΤΓ | ΤΓ | ‘ 5δ( Λ) | |||
| 0(N) | 0(N) | 50(A) | ||||
| 1 | 1 | 0 | 0 | 46(A) | 20( N) | 54(A) |
| 1 | 1 | 0 | 33(C) | 42(A) | 75(A) | |
| 1 | 1 | 0 | 61(A) | 72(A) | ||
| 1 | 1 | 1 | 26(C) | 75(A) | 31(0 | |
| 2 | 0 | 0 | 50(A) | 43(A) | S7(A) | |
| ‘ valamennyi gyűrű kapcsolódás cisz. |
** Az A-B gyűrű kapcsolódása transz, az A-C gyűrűé cisz.
A következő 1 5. példákat, amelyek az előállításra vonatkoznak, abból a célból mutatjuk be, hogy a szakember számára lehetővé tegyük a találmány gyakorlati alkalmazását. Ezek az 1 -5. példák nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi köre vonatkozásában - amelyet az igénypontok határoznak meg -, csupán annak illusztrálására szolgálnak. A 6-7. példa a találmány oltalmi körébe nem tartozó, hasonló vegyületek előállítását mutatja be.
1. példa
A ciklopentanon-2,5-diecetsav-dimetilészter-o-metiloxlm előállítása g (0,1 mól) clklopentanon-2,5-dlecetsavat — amelyet a J.Ind.Chetn.Soc. 17, p. 161-166, 1947 helyén leírtak szerint állítunk elő - 200 ml metanolban oldunk és az oldatot gázalakú sósavval telítjük. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat desztilláljuk, így ciklopentanon-2,6-diecetsav-dlmetilésztert kapunk, f.p. 110-112 ’C, 0,1 Hg mm nyomáson. 13,4 g (0,058 mól) ciklopentanon-2,6-diecetsav-dlmetilésztert 125 ml piridinben oldunk és az otdathoz részletekben, keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,3 g (0,065 mól) metoxiamin-hidrokloridot. Az elegyet 48 órán át kevertetjük és 250 ml vízzel hígítjuk. A zavaros keveréket ötször 175 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziutnszulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatokat sz' rj ük és betöményítjük. Maradékként dklopentanon-2,6-diecetsav-dlmetilészter-0-metil-oximot kapunk (ennek az anyagnak a VPC eredménye 100% és ekként használjuk fel).
Az oktahidro-2-oxo-ciklopenta(b)pinOl-6-ecetsav-31 (3aa,60,6aa), az oktahldro-2-oxo-ciklopenta(b)pIr· rol-ó-ecetsavíSaa.őa.őaOf) és a megfelelő metíl-észterek előállítása
14,45 g (0,055 mól) dklopentanon-2,5-dlecetsav-dimetilészter-0-metil-oximot 140 ml metanolban oldunk és az oldatot hidrogénnel kezeljük, 10%-os ródium/szén (Rh/C) katalizátort alkalmazva, 344,74x xlO3 Pa nyomáson és 50 °C-on. A keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így az oktahidro-2-oxo-dklopenta(b)pirrol-6-ecetsav-meti]észter (3aa,60,6aa), az oktahidro-2-oxo-dklopenta(b)plrrol-2-oxo-6-ecetsav-metllészter (3aa,6a,6aa) és a megfelelő savak keverékét kapjuk. A savakat SiO2-n végzett kromatográfiával választhatjuk el az észterektől, az eluáláshoz 5% 2-propanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazva. A vízmentes dietilészterből végzett frakdonált kristályosítással elválaszthatók egymástól az izomer észterek. Az oktahidro-2-oxo-dklopenta(b)pIrrol-6-ecetsav-metilészter (3aa,6/J,6aa) o.p.ja 100-110 °C, az oktahidro-2-oxo-ciklopenta(b)pirrol-6-ecetsav-metllészter (3ao,6ű,6aa) ο.ρ.-ja pedig 60-100’C.
2,2 g (0,011 mól) hexahldro-2-oxo-dklopenta(b)plrrol-6-ecetsav-metilésztert (3aa,60,6aa) 11 ml In nátriumhidroxid oldattal kezelünk keverés közben 50 ’C-on, 15 percen át. A reakcióelegyet dletlléterrel extraháljuk és a vizes réteget Dowex oszlopon (sav alakban) engedjük át. Az eluátumot betöményítjük, majd a kristályokat kiszűrjük. Hexahidro-2-oxo-cŰdopenta(b)pirrol-6-ecetsavat (3aa,60,5aa) kapunk, o.p. 186-189 °C.
2.2 g (0,011 mól) hexaliidro-2-oxo-ciklopenta(b)pirrol-6-ecetsav-metilésztert 11 ml In nátrlumhldroxid oldattal kezelünk keverés közben 50 °C-on, 15 percen át. A reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk és a vizes réteget Dowex oszlopon (sav formában) vezetjük át. Az eluátumot betöményítjük és a kristályos termék összegyűjtésére végzett szűrés eredményeként hexahidro-2-oxo-ciklopenta(b)-pirrol-6-ecetsavat (3aa,6a,6aa) kapunk, o.p. 230—232 °C.
A hexahidro-2H-dklopenta(gh)pirrolizin-2,4(l H)·
-dión (5aa,7aa,7ba) előállítása
1,7 g (0,0092 mól) oktahldro-2-oxo-dklopenta(b)pirrol-6-ecetsav (3aa60,6aa) (cisz) és a megfelelő transz izomer - az oktahidro-2-oxo-dklopenta(b)pirrol-6-ecetsav (3aa,6a,6aa) - alkalmazásával 5,0 g ecetsavval oldatot készítünk. Az elegyet 10 percen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat eltávolítjuk és a maradékot vízmentes dietiléterrel kezeljük. A maradék kristályosodik. Vákuumban végzett szubBmálás után izoláljuk a kívánt hexahidro-2H-dklopenta(gh)pirrolizin-2,4(l H)-dlont, (5aa,7aa, 7ba), o.p. 125-127 ’C. Az oldat betöményítése oktahldro-2-oxo-dklopenta(b )pirrol-6-acetsavat (3aa,6a, 6aa) eredményez, o.p. 230-232 ’C.
2. példa
A dklohexanon-2,6-diecetsav-dlmetilészter-0-meÜl-oxim előállítása
20.2 g (0,094 mól) dklohexaonon-2,6-diecetsavat (előállítását 1. a J.Ind,Chem.Soc. 24, p. 169-172, 1947 helyén) 200 ml metanolban oldunk és az oldatot gázalakú sósavval telítjük. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményftjük. A maradék olajat desztilláljuk, így dklohexanon-2,6-diecetsav-dímetilésztert kapunk, f.p. 115-120 ’C 0,133x10* Pa nyomáson. 15,8 g (0,065 mól) dklohexanon-2,6-dlecetsav-dlmetilésztert 125 ml piridinben oldunk és részletekben, keverés mellett, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,85 g (0,07 mól) metoxl-amln-hldrokloridot. Az elegyet 48 órán át keverjük és a keverés befejezésekor 250 ml vízzel hígítjuk. A zavaros keveréket ötször 75 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatot szűrjük, betöményítjük és a maradékot desztilláljuk. Qklohexanon-2,6-diecetsav-dlmetilészter-0-metll-oximot kapunk, f.p. 120—125 eC, 0,34x 10’ Pa nyomáson.
Az oktahldro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav-metllészter (3aa,70,7aa) és az oktahidro-2-oxo-lH4ndol-7-ecetsav-metilészter (3aa,7a,7aa) előállítása
11,9 g (0,043 mól) dklohexanon-2,6-dlecetsav-dimetllészter-O-inetll-oxlmot 10 ml metanolban oldunk és az oldatot hidrogénnel kezeljük, 10%-os ródiumfszén (Rh/C) katalizátor alkalmazásával, 368,87xl03 Pa nyomáson és 50 ’C-on. A keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így az oktahldro-2-oxl-1 H-indol-7-ecetsav-metilészterek (3aa,707aa és 3aa,7a,7aa) keverékét kapjuk. Ezek frakdonált kristályosítássá] választhatók szét, vízmentes dletilészter alkalmazásával, oktahidro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav-metilészterre (3aa,70,7aa) - o.p. 145-148 *C — és oktahidro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav-metflészterre (3aa,7a,7aa) - o.p. 110-120 °C. Az utóbbi anyag kismennyiségű tiszta dsz izomert tartalmaz.
Az oktalddro-2-oxo-lH-Indol-7-ecetsav (3aa,70,77aa) és az oktahidro-2-oxo-l H-lndol-7-ecetsav (3aa 7 7a,7aa) előállítása
Az oktaliidro-2-oxo-1 H-indol-7-ecetsav-meÜlészterek (3aö,70,7aa és 3aa,7a,7aa) keverékéhez keverés mellett 50 ml (0,05 mól) In nátriumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet-3Qoercen át 50 ’C-on keverjük. A keveréket lehűtjük, dietiléterrel extraháljuk és a lúgos vizes fázist egyenértéknyi mennyiségű 2n sósavval megsavanyrtjuk.
Egy másik megoldás szerint a lúgos oldatot Dower50W (savas) oszlopon vezethetjük át és a savakat a szűrlet fagyasztva szárításával különítjük el. Az oktáhidro-2-oxo-lH-lndol-7-ecetsavak (3aa,70,7aa és 3aa, 7a,7aa) o.p.-ja 185-215 °C. Ez a keverék közvetlenül ciklizálható vagy frakdonált kristályosítással megosztható, ez vízből történik. Az oktahidro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav (3aa,70,7aa) o.p.-ja 230-2320 ’C. Az oktahidro-2-oxo-l H-indol-7-ecetsav (3aa,7a,7aa) o.p.ja 240-242 ’C.
A hexahidro-pirrolo(3,2,l-hl)indol-2,4(lH,5H)-dlon (5aa,8aq,8ba) előállítása
1,1 g (0,0055 mól) keverékéből, amely az oktahidro-2-oxo-lH-lndol-7-ecetsav (3aa,7a,7aa) és (3aa,7p,7aa) alakjából áll, 3,0 g ecetsav felhasználásával oldatot készítünk. Az elegyet 10 percen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat és a nem reagált ecetsavanhidrid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vízmentes dietiléterrel kezeljük. Toluolból végzett átkristályositás után a kívánt hexahidro-pirrolo(3,l,l-hi)indol-2,4(1 H,5H)-diont (5aa,8aa,8ba) kristályos szilárd anyagként különítjük el, o.p. 123-125 ’C. Az oktahldror2-oxo-lH-lndol-7-ecetsavat (3aa,7a,7aa), amely nem reagált, be pártóssal és a maradék etilacetáttal végzett eldörzsölésével különítjük el, o.p, 238-240 ’C.
3. és 4. példa
A dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dietilészter-0-metll-oxlm előállítása
19,4 g (0,085 mól) dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsavat (előállítását 1. a következő helyen: J.Am. Che.Soc. 74, 5114, 1952) 200 ml etanolban oldunk és az oldatot gázalakú sósavval telítjük. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék olajat desztilláljuk, így ciklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dietllésztert kapunk. 56,8 g (0,2 mól) clklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dietUésztert 500 ml piridinben oldunk és az oldatot 21 g (0,25 mól) metoxl-amin-hidrokloriddat kezeljük. Az oldatot 36 órán át keverjük és 1,5 liter vízben öntjük. A zavaros keveréket 5x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A kivonatot szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó olaj a dklohexanon-2-ecetsav-ő-propánsav-dietilészter-0-metil-oxim, amelyet ebben az alakban használunk fel.
A) 4aa,80,8aa) és (4aa,8a,8a«) dekáliidro-2-oxo-8-kinolin-ecetsav és etilésztereik előállítása
17,1 g (0,54 mól) dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dietilésztert 170 ml metanolban oldunk és az oldatot hidrogénezzük,' 10%-os ródium/szén (Rh/C) katalizátorral 344,74xl0J Pa nyomáson és 50 ® C-on. Az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson betörnényitjuk. A (4aa,80,8aa) és a (4aa,8a,8aa) dekahidro•2-oxo-S-kinolin-ecetsav-etilészter keverékét kapjuk, o.p. 195—200 ’C. Az észterekét In nátriumhidroxid oldattrl való kezeléssel hidrolizáljuk, majd In sósavval semlegesítjük az oldatot. A vízből történő frakdonált kristályosítással lehetővé válik a cisz-transzkeverék felbontása (o.p. 165-185 ’C) a következőkre: (4aa,8(3,8aa) dekahidro-2-oxo-8-kinoUn-ecetsav (cisz vegyület), o.p. 210—214 ’C — és (4aa,8«,8aa) dekahldrO’2-oxo-o-klnolin-ecetsav· - (transz vegyület), o.p. 235-240 °C.
Az oktahldro-4H-pirrolo(3,2,l 4j)kinolin-2,4(l H)-dlon (6aa,9aa,9ba) és az oktáhidro-4H-pinolo<3,2,1 -lj>kinolin-2,4(1 H>dlon (6aa,9a0,9b0) előállítása
3,3 (g (0,015 mól) keveréket - amely a dekahidro-2-oxo-8-ldnolln-ecetsav (4ae,8a,8aa) és (4aa,80,8aa) alakjaiból áll - 15 g ecetsavanhidridben oldunk. Az elegyet 10 percen át keveijük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A nem reagált ecetsavat és ecetsavanhidrldet csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízmentes dietil-éterrel kezeljük. A maradék ldkrlstályojodlk. A maradék vízmentes dletiléterrel való eldörzsölése után elkülönítjük a tiszta dsz terméket, az oktahidro-4H-pirrolo(3,2,1 -11 )klnolln-2,4(1 H)-dlont (6aa,9aa,9ba), o.p. 133-135 °C. A visszamaradó terméket - amely főként oktahidro-4H-plrrolo(3,2,ljj)kinolin-2,4(lH)-diont (6aa,9a0,9b0) tartalmaz kromatografálással tisztítjuk, szlíikagélt használva Lobar oszlopban. Az eluálást etilacetáttal végezzük. Tiszta oktahldro-4H-plrrolo(3,2,l -lj)klnolln-24(1 H^dlont (6aa9a/3,9b(J) kapunk, o.p. 118-120 ’C.
5. példa
A clklohexanon-2,6-dlpropánsav-dimetílészter-0-metil-oxim előállítása g (0,1 mól) dklohexanon-2,6-dlpropánsav-dletilészter - előállítását i. a következő helyen: J.Am. Chem.Soc. 89, p. 217,1963 - 500 ml piridinnel elkészített oldatát 21 g(O,25 mól) metoxi-amln-hidroldoriddal kezeljük. Az oldatot 36 órán át keverj ük és 1,5 liter vizbe öntjük. A zavaros keveréket ötször 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kivonatokat szűri ük és betöményítjük. Olajként marad vissza a dklohexanon-2,5-dipropánsav-dietiléter-0-metil-oxlm, amelyet ihlnt ilyet használunk fel.
A (4aa,80,8aa) dekahldro-2-oxo-8-klnoUn-propánsav és etilészter (dsz) előállítása
62.7 g (0,19 mól) dklohexanon-2,6-dlpropánsav-dietilészter-O-metil-oxlmot 630 ml etanolban oldunk és az oldatot hidrogénnel kezeljük, 10%-os ródium/C alkalmazásával 344,74x103 Pa nyomáson és 50 ’Con. A keveréket szűrtük és csökkentett nyomáson betöményítjük. (4aa,8p,8aa) dekahidro-2-oxo-8-kinolln-propánsav-etilésztert (dsz) kapunk, o.p. 45-50 °C a vízmentes dietilészterből és n-pentánból való átkristályosftás után. 5,1 g (0,02 mól) (4aa,80,8aa) dekahidro-2-oxo-84dnoUn-propánsav-etilésztert (dsz) IN (0,02 mól) nátriumlddroxiddal kezelünk, keverés közben. 50 °C-on 20 percen át. Az oldatot dletiléterrel extraháljuk és a vizes réteget - amely lúgos - 20 ml (0,02 mól) I n sósavval megsavanyítjuk. Kikristályosodik a (4aa,80,8aa) dekahldro-2-oxo-8-kinoUn-propánsav, amelynek o.p.-ja etanolból való átkristályosítás után 163-164’C.
A dekahldro-3H,5H-benzo(ij)ldnolizin-3,5-dion (7aa, 10aa,l 0b i) előállítása g (0,044 mól) (4aa,8/J,8aa) dekahidro-2-oxo-8-kinolin-propánsavat 50 g ecetsavanhidridben oldunk. Az elegyet keverjük és 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat és a nem reagált eoetsavanhidridet csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízmentes dietüéterrel kezeljük. A maradék kikristályosodik. Vízmentes dletiléterrel való eldörzsölés után a keresett dekahidro-3H,5H-benzo((J)klnolizin-3,5-diont (7aa,10a,10ba) kapjuk, o.p. 9597 ’C.
6. példa
A cikloheptanon-2,7-diecetsav-dimetllészter előállítása
10,0 g (0,06 mól) dkloheptanon-pirroUdin-enamint és 23,3 g (0,18 mól) diizopropil-etilamint 150 ml frissen desztillált acetonitrilben oldunk és az oldatot 27,5 g (0,18 mól) brómecetsav-metilészterrel kezeljük, amelyet csepegtetve adagolunk. Az elegyet 88 órán át visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd betöményítjük és megosztjuk víz (150 ml) és kloroform (ötször 150 ml) kloroform között. Az egyesített kloroformos kivonatokat MgS04 felett szárítjuk, betöményítjük és desztilláljuk. 2,7-diecetsav-dimetilésztert kapunk, f.p. 123-125*C 0,6 mm-en.
NMR (CDClj), delta: 1,31-2,05 (széles m, 8H), 2,12-3,45 (m, 6H), 3,32 (s, 6H).
A dkloheptán-0-metil-oxlm-2,7-diecetsav-dlmetílészter előállítása
66.8 g (0,26 mól) cikloheptanon-2,7-diecetsav-di-51 metilésztert és 21,7 g (0,26 mól) metoxlamint 300 ml [úridinben oldunk és az oldatot 5 napon át 25 C-on, majd 24 órán át 53 °C-on keverjük. Ismét metoxl•amin-hldrokloiidot (10,8 g, 0,13 mól) adagolunk és az elegyet 18 órán át 80 ’C-on tartjuk. A keveréket 1 Hter vízben öntjük és 5x250 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A terméket szilikagélen, flash kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 4:1 hexán .«tllacetát eleggyel végfZZylc,
NMR (CDC13), delta: 1,21-1,96 (széles m, 8H), 2,15-2,95 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,37 (s, 6H).
A ± dklohepta(b)plrrol-8-ecetsav, dekahidro-2-0X0-, (3aa,80,8aa), a ± dklohepta(b)pirrol-8-ecetsav, dekahidro-2-oxo-, (3aa,8a,8aa) és a ± dklohepta(b) pirrol-8-ecetsav, dekahldro-2-oxo-, (3aa, 80,8aa), valamint metllésztereik előállítása
58,1 g (0,18 mól) dkloheptanon-O-metil-oxlm-2,7-diecetsav-metilésztert 500 ml metanolban oldunk és az oldatot 5 g 10%-os Rh/C-vel és hidrogéngázzal kezeljük 344,74x10* Pa nyomáson. Miután a hidrogéngáz abszorpciója befejeződött, az oldatot szűrjük és betöményítjük. Olajos szilárd anyag alakjában kapjuk a terméket, amelyet vízmentes dietilészterrel eldörzsö· lünk és az oldatot szűrjük. A három metilészter keverékének o.p.-ja 129-134 ’C.
NMR (CDCI3), delta: 1,24-1,85 (széles m, 8H), 2,00-2,62 (m, 5H), 2,63 (m, 1/2H), 2,83 (m, 1/2H),. 3,22 (széles t, 0.05H, J= Hz), 3,52 (dd, 0,8H, J=lÖHz, 8Hz), 3,83 (dd, 0.45H, J=9Hz, 2,3Hz), 5,81 (széles s, 0 05H), 6,43 (széles s, 0,5H), 6,65 (széles s, 0.45H).
g (0,022 mól) keveréket - amely a következőket tartalmazza: ±dklohepta(b)pirrol-8-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-οχο-, (3a.alfa,8beta.,8a.alfa.), ydklohepta(b)pirrol-8-ecetsav-metilészter, dekahldro-2-oxo(3aa,8a,8aa) és ±dklohepta(b)plrrol-8-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3aa,80,8aa) — 11 ml 2n nátriumhidroxid oldatban oldunk és kevertetjük, amíg a hidrolízis teljessé válik (TLC). Az oldatot 11 ml 2n sósavval kezeljük és hűtőszekrényben lehűtjük. A fehér sziláid anyagként kiváló savas termékeket szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk, o.p. 178-192’C.
NMR (DMSO, d4), delta: 1,17-2,64 (széles m, 14H), 3,40 (m, 0,1 H), 3,57 (dd, 0,6H, I=10Hz, 5Hz), 3,73 (széles d, 0,3H, J=10Hz), 7,41 (széles s, 0,3H), 7,67 (széles s, 0,6 H), 7,76 (széles s, 0,1 H).
Az oktahidro-2H-dklohepta(gh)pirrolizin.2,4(l H>
-dión, (5a«,9aa,9ba), a oktahidro-2H-dk1ohepta(gh)plrrolizin-2,4-(lH)-dlon, (5aa,9a/3,9ba) és az oktahidro-2H-ciklohepta(gh)pirrolizln-2,4( 1 H)-dion, (5aa,9aa,9b0) előállítása
8,16 g (0,039 mók) keveréket, amely ±dklohepta(b)pirTol-8-ecetsavat - dekahldro-2-oxo·, (3aa,80,8aa), ±dklohepta(b)pirrol-8-ecetsavat — dekahldro-2-OXO-, (3aa,8a,8aa) és dklohepta(b)pirrol-8-ecetsavat — dekahidro-2-oxo-, (3aa,80,8a/J) tartalmaz, 35 ml ecetsavanhidiidben oldunk, az oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 72 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízmentes dietilétenel eldörzsöljük. N-heptánból végzett átkristályosítással egy keveréket kapunk, amely a következő vegyületeket tartalmazza: 2H-dklohepta(ghlpirrollzin-2,4(lH)-dlon, oktahldro-, (5aa,9aa,9ba), 2H-dklohepta(gh)pirrollzin-2,4( 1 H)-dion, oktahldro-, (5aa,9a/5,9ba), ±2H-dklohepta(gh)pirrollzln-2,4(l HV -dion, oktahldro-, (5aa,9aa,9b0). Az o.p. 80-87 ’C.
NMR (CDCI3), delta: 1,23-1,76 (széles m, 6H), 1,90-2,07 (m, 3H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,47-2,61 (m, IH), 2,65-2,74 (m, IH), 2,88 (dd, IH, J=17,3 Hz, 7,9Hz), 3,80 (széles t, 0,1 H, J=10Hz), 4,01 (széles t, 0,6H, J=9,8Hz), 4,52 (t, 0,3H, J=6,2Hz).
7. példa
Adklooktanon-0-metil-oxim-2,8-diecetsav-dimetilészter előállítása
68,1 g (0,38 mól) dklooktanon-pirrolldin enamint és 147,3 g (1,14 mól) dilzopropil-etilamint 500 ml ílrssen desztillált acetonitrilben oldunk és az oldatot csepegtetve 174,3 g (1,14 mól) brómecetsav-metilészterrel kezeljük, majd a keveréket 18 órán át keveijük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 33,4 g (0,4 mól) metoxl-amin-hidrokloridot, 200 ml piridinben oldva. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 500 ml vízbe öntjük és ötször 500 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSO4), szüljük és betöményítjük. Nyers dklooktanon-0-metil-oxim-2,8-diecetsav-dimetiíésztert kapunk, amelyet ebben az alakban használunk fel.
A ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-οχο-, (3a«,90,9aa), a ±lH-ciklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3aa,90,9a«) és a ± 1 H-ciklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metflészter, dekahidro-2-οχο-, (3aa,9a,9aa) előállítása
44,9 g (0,15 mól) dklooktanon-O-metil-oxlm-2,8-diecetsav-dimetilésztert 500 ml metanolban oldunk és az oldatot 20 g 10%-os Rh/C-vel és hidrogén gázzal kezeljük, 344,74x10* Pa nyomáson. Miután a hidrogénfelvétel befejeződött, az oldatot a katalizátor eltávolítására szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 97:3 kloroform izopropanol eleggyel végezzük. Fehér szilárd anyag alakjában a következő vegyületek keverékét kapjuk: ±1H-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahldro-2-0x0-, (3aa,90,9aa), ±lH-dklookta(b)pirTol-9-ecetsav-metilészter, dekahldro-2-oxo-, (3ae,9a,9aa), lH-dklookta(b)plrrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-0x0-, (3aa,9fl,9afi). A keveréket ebben az alakban használjuk fel.
A ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav, dekahidro-2-0x0-, (3aa,9/5,9áa), a ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav, dekahidro-2-oxo-, (3aa,9a, 9aa) és a ± 1 H-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav, dekahldro-2-oxo(3aa,9fi,9a0) előállítása
3.0 g (0,013 mól) keveréket, amely ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilésztert, dekahidro-2-oxo-, (3aa ,90,9aa), ± 1 H-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metüésztert, dekahidro-2-οχο-, (3ae,9a,9aa) és lH-dklookta(b)plrrol-9-ecetsav-metilésztert, dekahidro-2-oxo(3att,9/J,9a0) tartalmaz 6,5 ml 2n NaOh-ban szuszpend^lunk és a szuszpenziót addig kevertük, amíg a hidrolízis be nem fejeződik. A lúgos oldatot 6,5 ml 2n HCl-val kezeljük. Az oldatot lehűtjük és a terméket
198.050 szűréssel elkülönítjük. Vákuumban való szárítás után kristályos szilárd anyag formájában izoláljuk a keveréket, amely ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsavat, dekahidro-2-oxo-, (3aa,90,9aa), ±lH-dklookta(b)pirroI-9-ecetsavat, dekahidro-2-οχο-, (3aa,9a,9aa) és ±1Hciklookta(b)pirrol-9-ecetsavat, dekahldro-2-oxo-, (3aa,90,9aa) tartalmaz.
Az oktahidro-dklookta(gh)plrrolizin-2,4( 1 H,5 H)-dlon, (5aa,10aa,10ba), az oktahidro-ciklookta(gh)plrrolizin-2,4-(lH,5H)-dIon, (5a0,lO0,lOba) és az oktahidro-dklookta(gh)pírrollzin-2,4( 1 H,5 H)-dion (5aa,tQ^,l0ba) előállítása
2,8 g (0,012 mól) keveréket, amely ±lH-dklookta(b)plrrol-9-ecetsavat, dekahidro-2-οχο-, (3aa,90,9aa), ± í H-cIklookta(b)pírrol-9-ecetsavat, dekahidro-2-oxo-, (5aot,90,9aa) és ±lH-ciklookta(b)pirrol-0-ecetsavat, dekahldro-2-oxo·, (3aa,90,9a0) tartalmaz, ecetsavanhldridben oldunk, az oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott szilárd anyagot vízmentes dietiléterrel eldörzsöljük. A 120 °C-os 0,133x 10J Pa nyomáson' végzett szublimálással a következő terméket kapjuk: oktahidro-ciklookta(gh)pirrolizin-2,4(lH,5H)-dion, (5aa,10aa,10ba), oktahidro-ciklookta(gh)plrrolizin-2,4(lH,5H)-dion, (5aa,l 0a/3,lÓba) és oktahidro-ciklookta(gh)pirrolizin-2,4(l H,5H)-dion, (5aa,lO0,lOba), o.p. 121-124 °C és 132-134 °C.
NMR (CDC13), delta: 1,08-1,99 (széles m, 10H),
2,13-2,72 (széles m, 5H), 2,99-3,16 (m, lH),3,78ít, 0,2H, J=8,7 Hz), 4,07 (dd, 0,5H, J=9,9, 7,7Hz), 4,54 (t,0,3H, J=5,3Hz).
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben x jelentése l,y és z jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, vagy c jelentése 0, y és z jelentése 0 azzal jellemezve, hogy egy (Hl) általános képletű ketont - e képletben x, y és z jelentése az előbbi és R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport — egy (IV) általános képletű hidroxíl-amlnnal vagy a megfelelő Ο-alkÜ-helyettesített alkoxlaminnal - ahol R jelentése a fenti - vagy az (V) általános képletű N,N-dime til-hidrazinnal reagáltatunk a kapott (VI) általános képletű nltrogénatartalmú vegyületet redukáljuk —
5 ahol a (VI) általános képlet körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületekben A = OH, a (VIb) általános képletű vegyületekben A = -O-alkll és a (VIc) általános képletű vegyületekben A = -N(CHj)3 és a (VI) általános képletben R, R’, y, x és z jelentése az alőbbi
1 majd a kapott (VHa) vagy (Vllb) általános képletű υ vegyületet — e képletekben a helyettesítők jelentése az előbbi -, elszappanosítjuk és a kapott gyűrűs amid-savat dehidratáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kl(5 indulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben x jelentése 0, R, R’, y és z pedig az 1. igénypontban megadottjelentésű.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy olyan (111) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben x jelen20 tése 1, R, R , z és y pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Iii) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben y és z jelentése 0, R, R’ és x pedig a 3. igénypontban meg25 adott jelentésű.
5. A 3. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben y jelentése I és z jelentése 0, R, R’ és X pedig a 3. igénypontban megadott jelentésű.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Hl) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben y és z jelentése l, R, R’ és x pedig a 3. igénypontban megadott jelentésű.
35
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Hl) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben y és z jelentése 0, R, R’ és x pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű.
8. Eljárás szenilitás és emlékezetvesztés kezelésé- 40 re alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzaliellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverünk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57623284A | 1984-02-02 | 1984-02-02 | |
| US06/687,182 US4562195A (en) | 1984-02-02 | 1985-01-07 | Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36792A HUT36792A (en) | 1985-10-28 |
| HU198050B true HU198050B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=27076894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85402A HU198050B (en) | 1984-02-02 | 1985-02-01 | Process for production of saturated tricyclic dions containing nitrogen and medical preparatives containing these substances |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562195A (hu) |
| EP (1) | EP0153055B1 (hu) |
| AT (1) | ATE38837T1 (hu) |
| AU (1) | AU563819B2 (hu) |
| CA (1) | CA1245656A (hu) |
| DE (1) | DE3566405D1 (hu) |
| DK (1) | DK39485A (hu) |
| ES (1) | ES8703467A1 (hu) |
| FI (1) | FI850401L (hu) |
| GR (1) | GR850290B (hu) |
| HU (1) | HU198050B (hu) |
| IL (1) | IL74116A (hu) |
| NO (1) | NO850400L (hu) |
| PH (1) | PH22525A (hu) |
| PT (1) | PT79912B (hu) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242175A (en) * | 1969-03-11 | 1971-08-11 | Biorex Laboratories Ltd | A new isoquinoline derivative |
| US4198414A (en) * | 1977-12-29 | 1980-04-15 | A. H. Robins Company, Inc. | Compounds and methods for treating diabetic complications |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| US4547519A (en) * | 1982-05-24 | 1985-10-15 | Warner-Lambert Company | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia |
-
1985
- 1985-01-07 US US06/687,182 patent/US4562195A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-21 IL IL74116A patent/IL74116A/xx unknown
- 1985-01-25 CA CA000472893A patent/CA1245656A/en not_active Expired
- 1985-01-29 DK DK39485A patent/DK39485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-30 FI FI850401A patent/FI850401L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-01-30 ES ES539965A patent/ES8703467A1/es not_active Expired
- 1985-01-31 PH PH31795A patent/PH22525A/en unknown
- 1985-01-31 AT AT85300664T patent/ATE38837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-31 DE DE8585300664T patent/DE3566405D1/de not_active Expired
- 1985-01-31 EP EP85300664A patent/EP0153055B1/en not_active Expired
- 1985-02-01 PT PT79912A patent/PT79912B/pt unknown
- 1985-02-01 HU HU85402A patent/HU198050B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 AU AU38403/85A patent/AU563819B2/en not_active Ceased
- 1985-02-01 GR GR850290A patent/GR850290B/el unknown
- 1985-02-01 NO NO850400A patent/NO850400L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT36792A (en) | 1985-10-28 |
| FI850401L (fi) | 1985-08-03 |
| IL74116A0 (en) | 1985-04-30 |
| DE3566405D1 (en) | 1988-12-29 |
| AU3840385A (en) | 1985-08-08 |
| GR850290B (hu) | 1985-06-06 |
| EP0153055B1 (en) | 1988-11-23 |
| DK39485A (da) | 1985-08-03 |
| PT79912A (en) | 1985-03-01 |
| AU563819B2 (en) | 1987-07-23 |
| CA1245656A (en) | 1988-11-29 |
| PH22525A (en) | 1988-10-17 |
| ES539965A0 (es) | 1987-02-16 |
| EP0153055A1 (en) | 1985-08-28 |
| PT79912B (en) | 1987-02-05 |
| NO850400L (no) | 1985-08-05 |
| ES8703467A1 (es) | 1987-02-16 |
| DK39485D0 (da) | 1985-01-29 |
| IL74116A (en) | 1988-06-30 |
| ATE38837T1 (de) | 1988-12-15 |
| FI850401A0 (fi) | 1985-01-30 |
| US4562195A (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5981527A (en) | Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| FI105106B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisen (2S)-endo-bisyklo[2.2.1]heptan-2-olin tai (2R)-endo-bisyklo[2.2.1]heptan-2-olin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| Boger et al. | Regioselectivity of the intermolecular Diels-Alder reaction of acyl nitroso compounds (C-nitrosocarbonyl compounds) and nitrosoformates (O-nitrosocarbonyl compounds). Preparation of functionalized cis-. DELTA. 6-1-octalones | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US3586683A (en) | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid | |
| JPH03181483A (ja) | フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメート | |
| EA003666B1 (ru) | Новые полициклические азаиндолы, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| HU198050B (en) | Process for production of saturated tricyclic dions containing nitrogen and medical preparatives containing these substances | |
| HU189906B (en) | Process for producing tricyclic compounds active for the central nerve system | |
| US4619937A (en) | Saturated bicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators | |
| FR2814167A1 (fr) | Preparation de la camptothecine et de ses derives | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| US3595874A (en) | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols | |
| CH641801A5 (fr) | Octahydro-2h-pyrrolo(3,4-g)quinoleines. | |
| JPS62238275A (ja) | インデノピリミジン誘導体 | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| NZ211024A (en) | Tricyclic nitrogen containing diones | |
| US4548947A (en) | 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia | |
| HU193937B (en) | Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance | |
| JPS62249984A (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| US5015653A (en) | [(5-oxo)-2-pyrrolidinyl)methyl]cyclohexaneacetamides, compositions and use | |
| JPS60248668A (ja) | 飽和二環式ラクタム酸およびその誘導体 | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |