HU197010B - Process for producing new pyrrolobenzimidazole and pyrrolobenzoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same - Google Patents
Process for producing new pyrrolobenzimidazole and pyrrolobenzoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU197010B HU197010B HU863827A HU382786A HU197010B HU 197010 B HU197010 B HU 197010B HU 863827 A HU863827 A HU 863827A HU 382786 A HU382786 A HU 382786A HU 197010 B HU197010 B HU 197010B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, triciklusos, (1) általános képletű vegyületek — mely képletben R, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoixjrttal szubsztituált karbonilcsoport vagy az R, szubsztituenssel és a kapcsolódó szénatommal együtt egy 3—6 szénatomos cikloalkiléncsoportot alkot,
T oxigénatom,
Rj hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, 1—4 szénatomos alkil-merkapto-csoport aminocsoport, 1—8 szénatomos alkilcsoport,
3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi(1—4 szénatomos alkil)-csoport, karboxi(1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy (1—4 ;zénatomos) alkoxi-karbonil-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport, trifiuor-metil-csoport vagy piridil-kaíbonil-amÍno-csoport,
X oxigénatom vagy >N- Rs általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — és tautomeijeik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet az
EP—A—161632 leírás, amely nagyrészt leírja a jelen találmányunk szerinti eljárás kiindulási any agait is.
Az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R, és R2 nem azonos jelentésű, aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és ugyancsak a találmány tárgyát képezi az eljárás ezen vegyületek optikailag aktív alakjainak és racém elegyeinek előállítására.
A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, főként fokozzák a szíverőt és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy befolyásolják a trombocita-aggregációt és javítják a mikrecirkulációt.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
Körülbelül 350 és 450 g közötti súlyú SpragueDawley hím patkányokat barbiturát-készítmény intraperitoneális injektálásával narkoíizálunk, majd a vizsgálatok céljaira a következő mérőeszközökkel látunk el:
— az aorta cartoíis dextra-n keresztül nyomásmérő katétert ÍMiilar Mikrotip, átmérő 0,5 mm) vezetünk be a bal szívkamrába. Ezen jeladón keresztül folyamatosan regisztráljuk a nyomást a bal szívkamrában.
— Egy véna jugularis-ba polipropilén-katétert kötünk be, a vizsgálandó anyagok intravénás injektálása céljából, — Egy artéria femoralis-on keresztül egy további polipropilén-katétert vezetünk a hasi aortába, az artériális vérnyomás közvetlen mérésére.
— Szubkután beszúrt elektródán át levezetjük az EKG-t.
Az állatok preparálása és a következő teljes kísérleti időtartam alatt a patkányokat egy elektro2 mosan fűtött és tennosztatizált operáló asztalon rögzítettük.
A vizsgálandó anyagokat mindig intravénás injektálás után alkalmaztuk, az injektált térfogat injekciónként 1 ml/testsúiy kg volt. 10—10 perces időközökben 0,01—30 mg mennyiséget intravénásán injektáltunk növekvő dózisban. Ily módon megkaptuk a dózis-hatásgörbéket a regisztrált paramétereket illetően a vizsgált vegyületekre.
A mérési adatokból (amennyiben lehetséges volt), regressziós számítással kiszámítottuk az ekvipotenciális dózisokat a pozitív inetrop hatásra (Dp/dt),*), azonkívül — a vegyületek hatáserősségének kritériumaként — mindenkor meghatároztuk az elért hatás-maximumot ](dp/dt)6ű vonatkozásában], valamint az ehhez tartozó dózist.
Az alábbi táblázat tartalmazza az ekvipotenciális dózisokat (ED, 5 - az a dózis mg/kg-ban, ami a szív kontrakciós erejének 1,5 mHg/scc-kel való növekedéséhez vezet), valamint a maximális hatáserősséget (Wm„ “ a kontrakciós erő — dp/dt60 — maximális növekedése, a mindenkori kiindulási értékre vonatkoztatva). Ezen túlmenően feltüntetjük a hozzátartozó, injektált dózisokat is.
| Az alábbi példa szerinti vegyület | EDh5 mHg/sec (mg/kg i.v.) | W T rnnx | |
| (mHg/sec) | mg/kg (i. V.) | ||
| 1. | 0,19 | 3,2 | 3,0 |
| 2. | 1,0 | 2,1 | 3,0 |
| 6. | 0,17 | 2,5 | 1,0 |
| 7. | 0,13 | 2,3 | 3,0 |
| 8. | 0,48 | 3,5 | 10,0 |
| 17. | 0,13 | 3,0 | 1,0 |
| 5. | 0,21 | 2,3 | 1,0 |
| 20. | 0,55 | 3,5 | 3,0 |
| 25. | 1,01 | 2,3 | 3,0 |
Az R„ R2, Rj és Rj szubsztituensek jelentésében szereplő, fent említett alkil- vagy alkenilcsoportok egyenes- vagy elágazó láncúak lehetnek.
R, előnyösen hidrogénatomot, vagy metil-, etilvagy izopropil-csoportot jelent.
R2 előnyösen metil-, etil-, izopropil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport,
Az R, és R2 szubsztituens a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 3 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoportot is alkothat, például előnyösen ciklopropilén-csoportot, ciklobutilén-, ciklopentiiénvagy ciklohexiléncsoportot.
Mint azt a fentiekben definiáltuk, az (I) általános képletben
Rj hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1 —8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 2—5 szénatomot tartalmazó alkenil-csoporí vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet. Előnyös a metil-, etil-, propil-, pentil-, butil-, hexil-, vinil-, propeni!-, buteni!-, penteníl-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-, eiklohexenil- és a trifluor-met ti csoport.
-2197 010
Az R3 szubsztituens lehet továbbá hidroxilcsoport, merkaptocsopon, aminocsoport, piridil-karbonilamino-csoport, alkil-merkapto-, alkoxi-alkil-, karboxi-alkíl- vagyalkaxt-karbonil-alkil-ccsoport ls. Azaíkilláncok egyenesek vagy elágazónk lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. Ennek megfelelő, előnyös csoportok a következők: metil-merkapto-, etil-markapto-, propil-merkapto-, butil-merkapto-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-eti!-, etoxi-etil-, karboxí-metil-, karboxi-etil-, karboxi-propil-, karboxi-butil-, metoxi-karbonil-metil-, metoxí-karbo«Π-etíl-, metoxi-karbonii-propii , etoxi-karboniltiietii-, etoxi-karbcnil-etil-, etoxi-karbonil-propil- és a propoxi-karboníl-etil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Rj és R2 azonos jelentésű és metil- vagy etilcsoport, vagy
R, hidrogénatom, metil-. etil- vagy izopropiícsoport,
R2 jelentése metilcsoport, etil-, izopropil-, metoxikarbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport,
R, és R2 a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy
3—6 szénatomós cikloalkiléncsoportot képeznek,
R3 hidrogénatom, metilcsoport, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentii-. hexil-, propenil-, izopropenil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexii-, trifluor-metil-, hidroxil-, merkapto-, metil-merkapto-, amino-, piridil-karbonil-, amino-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-etil- vagy metoxi-metií-csonort,
X oxigénatom vagy >NR3 általános képletű csoport, ahol Rj hidrogénatom vagy metilcsoport, és
T oxigénatom.
Az (1) általános képletű vegyületek és tautomeijelk az 1—6. reakcióvázlattal bemutatott módon állíthatók elő.
1. Az (Γ) általános képletű vegyületek tautonierjeik — melyekben Rt, R2 és Ta fent megadott jelentésű és R3’ hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkil-, alkenil-, cikloalkenil-, trifluor-metil, alkoxi-alkil-, karboxi-alkil- vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport — az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy egy (11) általános képletű amino-nitro-indol-származékok — melyben R„ R2 és T afent megadott jelentésű — (III) általános képletű vegyülettel acilezünk és a keletkezett (TV7) általános képletű amidot redukáljuk és gyűrűzárásnak vetjük alá. A (111) általános képletű vegyietekben R3’ az előzőekben megadott jelentésű és Y hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasftható csoport. A (IV) általános képletű vegyületekben R1: R2, T és R3’ a fent megadott jelentésű.
2. Ugyanígy állíthatjuk elő az (1”) általános képletű vegyületeket — melyekben R,, R7) R3‘, X és T az előzőekben megadott jelentésű — is. Ezt a 2. reakcióvázlat mutatja. Az (V) általános képletű indol-származékokat (III) általános képletű vegyületekkel acilezzük és a keletkezett (VI) általános képletű vegyületeket redukáljuk és gyűrúzárásnak vetjük alá. A (Hí), (V) és (VI) általános képletekben Rj, R2, R3’, X, T és Y az előzőekben megadott jelentésű.
3. A 3. reakcióvázíat szerint az (1 ”) általános képletű vegyületek — ahol Rls R2, R3’, X és T az előzőekben megadott jelentésű — úgy is előállíthatok, hogy (Vll) általános képletű amino-lndol-származékokat — ahol R„ R2, T és X az előzőekben megadott jelentésű — (VIII) általános képletű vegyietekkel acilezünk, majd gyűrűzárási reakciót hajtunk végre. Λ (VIH) általános képletű vegyületekben R3' az előzőekben megadott jelentésű és Z hidrogénatom, hidroxilcsoporí vagy könnyen lehasftható csoport.
(Ili) és (VIII) általános képletű vegyületekként karbonsavak, savhaiogenidek. például savkloridok, karbonsav-észterek, például ntetil- és etil-észterek és más aktivált karbonsav-származékok, például anhidridek, emellett (Vili) általános képletű vegyületekként még az aldehidek is említhetők.
Amennyiben (III) és (Vili) általános képletű vegyületként a reakciókban karbonsavat használunk, a (II), (V) vagy (VII) általános képletű vegyületek acilezését vfzelvonó szer, például N,N’-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében és semleges oldószerben, például metilén-kloridban, — 50 °C és ±100 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőfokon vagy polifoszforsavjelenlétében, 50 °C és 250 ’C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Amennyiben (III) vagy (Vili) általános képletű vegyületként karbonsav-származékot használunk, a (II), (V) vagy (Vll) általános képletű vegyületek acilezési reakcióját inért oldószerben előnyösen metilén-kloridban vagy piridinben végezzük.
A (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületek nitrocsoportjáí oldószerben, például vízben, etanolban, jégecetben, etil-acetátban dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládium-szénkatalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel redukáljuk. Redukálhatunk fémmel is, például vassal, ónnal cinkkel, sav jelenlétében, vagy sókkal, például vas(ll)-szulfáttal, ón-(II)-kloriddal, nátrium-szulfiddal vagy nátrium-ditíonittal, vagy hidrazinnal Raneynikkel jelenlétében. A reakciókat 0 °C és 250 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőfokon végezzük.
Az (Γ) vagy (1”) általános képletű vegyületekké történő gyűrűzárás már a (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületek nitrocsoportjának redukálásához alkalmazott körülmények között is bekövetkezik. Kívánt esetben ezt a gyűrűzárást teljessé tehetjük, ha a nitrocsoport redukciója során keletkezett terméket valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, kór-benzolban, glikolban, dietilén-glikol-dimetil-éterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és 250 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen az oldószer forráspontján tartjuk, adott esetben kondenzálószer, például foszforoxi-klorid, tionil-klorid, p-toluol-szulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy adott esetben bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-metilát vagy kálium-terc-buti!át jelenlétében. A gyűrűzárás történhet azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is. Amennyiben a műveletet a 3. reakcióvázlat szerint végezzük, a gyűrűzárásnál feltétlenül az előbb említett körülményeket kell alkalmaznunk.
(Vili) általános képletű vegyületekként alkalmazhatunk aldehideket is. A Schiff-báztssá történő átala3
-3197 010 kítást előnyösen alkoholos közegben végezzük, az ezt követő gyűrűzárás és oxidáció a reakcióelegy visszafolyatás közben történő forralásával, levegőoxigén és katalitikus mennyiségű sav, például ecetsav vagy tosuoi-szulfonsav és adott esetben katalitikus mennyiségű mangán-dioxid jelenlétében történik.
4. A 4. reakcióvázlatbói látható, hogy a (Vll) általános képletű vegyületek olyan (Γ”) általános képletű vegyületekké is gyűrűzárhatók, ahol R1; R2, Tés X az előzőekben megadott jelentésűés R3” hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportot jelent. A reakciót olyan reagensekkel végezzük, melyek a karbonilcsoportok vagy a velük egyenértékű tiokarbonil- és iminocsoportok átvitelére képesek. Ilyenek előnyösen a foszgén, az 1,1-karbonil-diimidazol, a tiofoszgén vagy bróm-cián.
Ezeket a reakciókat oldószerben vagy oldószereíegyben, például benzolban, toluolban. klór-benzolban, dimetil-fonnaraidbaa vagy vizes sósavban, -2(TC és 100’C közötti hőmérsékleti tartományán, előnyösen szobahőfokon végezzük.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek és tautomerjeík kívánt esetben más (I) álalános képletű vegyületekké is átalakíthatők, így az olyan (Ϊ) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése karfcoxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, észterezésseí alkoxi-karbonil- alki 1-szánnazékká alakíthatjuk át,
Az utólagos észterezést célszerűen egy megfelelő oldószerben, például egy megfelelő alkoholban, piricinben, tokióiban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, savat aktiváló és/vagy vízelvonó szer. például tionil-klorid, klór-hangyasav-etileszter, Ν,Ν-karboníi-diimidazoí vagy Ν,Ν’-dicklokcxil-karbodíimid, egy izokarbamid-éter, adott esetben a reakciót gyorsító szer, példán! réz-klorid jelenlétében végezzük. Az utólagos észterezés történhet átészterezéssel is, például egy megfelelő szénsav-di~ észténél, 0 ’C és 100 ’C, előnyösen 20 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva.
AZ olyan () általános képletű vegyületeket, melyekben R„ R3j T és X az előzőekben megadott jelentésű és Rj 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, olyan (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, melyekben R2 hidrogénatomot jelent. Ezt az alkoxikarbonil-csc-port elszappanosításival és dekarboxiíozésével végezzük. Az elszáppancsítást célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy triklórecetsav vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vében, víz/dioxán elegyben, 0 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióeiegy forráspontján hajtjuk végre. A dekarboxileződós többnyire spontán bekövetkezik. Ezt kívánt esethen a reakció hőmérsékletének emelésével gyorsítártjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 merkaptocsoport, utólagos alkilezéssel, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, melyekben Rj 1—4 szénatomos alkil-merkapto-csoporiot jelent,
A reakciót előnyösen oldószerben, például aeetonban, éterben, benzolban, toluolban, direetil-foimamidban —-30‘C és +100 'C közötti hőmérsékleten,
A előnyösen szobahőfokon, bázis, például kálium-kar bonát vagy nátríum-hidrod és egy alkilező szer, például alkil-halogeníd vagy alkil-szulfát jelenlétében végezzük.
Gyógyszerkészítmények előállítására az (1) általános képletű vegyületeket megfelelő gyógyászati hordozó-, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük és például tabletta- vagy drazsé-alakra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok, hozzáadása közben, vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
A találmány szerint előállított új, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó folyékony vagy szilárd gyógyszerkészítmények entcrális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Injekciós közegként előnyösen a víz jön szá mításba, mely az injekdóoidatná! szokásos adalékokat, például stabilizáló anyagokat, az oldódást elősegítő anyagokat vagy puffért tartalmazhat.
Ilyen típusú adalékanyag például a tarlarát- vagy citrátputfer, etanol, komplexképzők (például etiléndiamín-tetraecetsav vagy- ennek nem toxikus sói) és a nagymolekulájú polimerek (például a folyékony polietilén-oxid), melyek a viszkozitást szabályozzák. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, íaktóz, mannit, metil-cellulóz. talkum, nagydiszperzitáú kovasavak, nagymolekulájtí zsírsavak (például a iztearinsav), zselatin, agat-agar, kalcium-foszfát, nagnézium-sztearáí, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például a polieti’ánglikolok). Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt cserben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított vegyületeket szokásosan 0,1—500 mg napi mennyiségben adagoljuk, 75 kg testsúlyt tekintetbe véve. Előnyösen 2-3-szor, 1 -2 tablettát adagolunk, mely ebiek hatóanyagtartaíma 0,1—200 mg. A tabletták retardáltak is lehetnek, ebbtn az esetben a napi dózis 1-2, 0,1—500 mg hatőanyagtartalmú tabletta. Amennyiben injskdó-oldatvt adagolunk, ezt naponta 1-8-szor tesszük, illetve folyamatos adagolást alkalmazunk. Ebben az. esetben normál módon napi 0,1—200 mg hatóanyag-menynyiséggel kell számolni,
A példákban említett vegyületeken kívül a kővetkező vegyületek és tautomerjeík előnyösek;
7,7 - díetil - 2 - metil - 6,7 - diWdro - 3H,5H - pirrolo 2,3 - £j · benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarboni! - 2 - metil - 6,7 - dihidro - 3H,5H pií rolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 - en,
- etoxikarbonil - 2,7 - dimetil - 6,7 - dihidro 3E.5H - pirrolo(2,3 - fj benzimidazol - 6 - on,
- metoxikarboni] - 2 - metii - 6,7 - dihidro 31 ,51í - pirrolof 1,3 - x]benzimidazol - 6 - on,
- metoxikarboni! - 2,7 - dimetil - 6,7 - dihidro 3K,5H - pirrolo{2,3 - fj benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil - 6,7 dihidro - 3H.5H - pirrolo{2,3 fjbenzimidazol - 6 - on, j - (2 - metil - propil) - 2 - metil - 6,7 - dihidro 3íl 5H - pirroio(2,3 - fi benzimidazol - 6 - on
- (2 - propil) - 2 - metil - 6,7 - dihkJto - 3H,5H pirrolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 - on,
-metil -spiroícikiojxmtán-1,7’-6’,7’-dihidro3Ή.5Ή - p!rtolo[2’,3’ - fjbenzimidazolj - 6' - on,
- propil - 2 - hidroxi - 6,7 - dihidro - 3H,5íi - pirrolof 2,3 fj - benzimidazol - 6 - on,
197 010
- etoxikarbonil - 2 - hidroxi - 6,7 - dihidro 3H.5H - nirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- metoxi karbonil - 7 - metil - 2 - hidroxi - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- (2 - propil) - 2 - hidroxi - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
2’ - hidroxi - spiro[cik!opentán-l,7’ - 6’,7’ - dihidro - 3’H,5’H - ptrrolo[2’,3’ -fjbenzimidazol] - 6’ - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - propil - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 2 - propil - 6,7 - dihid ro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- metil -2-(2- propil) - 6,7 - dihidro - 311,5H pirrolo[2,3 - fjbenzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - (2 - propil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - fjbenzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil -2-(2- propil) - 6,7 dihidro - 3(4,5H - pirro'o[2,3 - f]benzimidazol - 6 on,
2’-(2-propil)-spiro [ciklopentán-1,7’-6’,7’ dihidro - 3Ή.5Ή - pirrolo[2’,3’ - fjbenzimidazol - 6’ on,
- metil - 2 - ciklohexil - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - fjbenzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - ciklohexil - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - í] benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 2 - ciklohexil - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo [2,3 - fjbenzimidazol - 6 - on,
2’ - ciklohexil - spiro [ciklopentán-1,7’ - 6’,7’ · dihidro - 3’H,5’H - pirrolo[2’,3’-f]benzimidazol - 6’on,
7- metil - 2-(2-propenil)-6,7 - dihidro - 3H,5Hpirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- etil -2-(2- propenil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirroío [2,3 - fj benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil -2-(2- propenil) - 6,7 dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 · f]benzimidazol - 6 on,
2’ - (2 - propenil)-spiro[ciklopentán-1,7’ - 6’,7’ dihidro - 3’H,5’H - pirrolo[2’,3’ - fjbenzimidazhol] 6’ - on,
- metil -2-(1- ciklopentil) - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirroío|2,3 - f]benzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - (1 - ciklopentil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - fjbenzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil -2-(1- ciklopentil) 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo [2,3 - f] benzimidazol 6 - on,
2’ - (1 - ciklopentil) - spiro [ciklopentán-1,7’ - 6’,7’
- dihidro - 3’H,5’H - pirrolo[2’,3’ - fjbenzimidazol 6’ - on,
- metil - 2 - trifluormetil - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - fjbenzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - trifluormetil - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 2 - trifluormetil - 6,7 dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 on,
2’ - trifluormetil - spiro[ciklopentán - 1,7’ - 6’,7’ dihidro - 3’H,5’H - pirrolo[2’,3’ - f]benzimidazol - 6’
- on,
- metil - 2 - merkapto - 6,7 - dihidro - 3H,5H pir: olo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - merkapto - 6,7 - dihidro - 311,511 - pirrolo[2,3 - íj - benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 2 - merkapto - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 011,
2’ - merkapto - spiro[cik!opentán - 1,7’ - 6’,7’ - dihidro - 3Ή.5Ή - pirro!o[2’,3’ -fjbenzimidazol] - 6’ on,
- metil - 2 - amino - 6,7 - dihidro - 311,511 - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - amino - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 2 - amino - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 on,
2’ - ainino - spiro[cik!opentán -1,7’ - 6’,7’ - dihidro
- 3’H,5’H - pirrolo{2’,3’ - fjbenzimidazol - 6’ - on,
- metil -2- metilmerkapto - 6,7 - dihidro - 3H,5H
- pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- etil - 2 - metilmerkapto - 6,7 - dihidro - 3H,5I I pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- etoxikarbonil - 7 - metil - 2 - metilmerkapto 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol
- 6 - on,
2’ - metilmerkapto - spiro [ciklopentán - 1,7’ - 6’,7’
- dihidro - 3Ή,5Ή - pirrolo[2’,3’ - fjbenzimidazol] 6’ - on,
7,7 - dimetil - 2 - etil - 6,7 - dihidro - 311,511 - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(1- butil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(2- buti!) - 6,7 - dihidro - 3H,5H pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil - 2 -etenil - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(1,2- dimetil - etenil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(2,2- dimetil - etenil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on.
7,7 - dimetil - 2 - (1 - butenil) - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirrolo[2,3 - fi - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(4- butenil) - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(1- metil - 1 - butenil) - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 on,
7,7 - dimetil - 2 - ciklobutil - 6,7 - dihidro - 3H,5Hpirrolo[2,3 - f] - benzimidazol 6 - on,
7,7 - dimetil - 2 - ciklopentil - 6,7 - dihidro - 3H,5H
- pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil - 2 - ciklohexenil - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil - 2 - etilmerkapto - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil - 2 - propilmerkapto - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
7,7 - dimetil -2-(3- piridil - karbonil - amino) - 6,7
- dihidro - 3H,5H - pirroío [2,3 - f] - benzimidazol - 6 on,
7,7 - dimetil - 2 - ciklopentenil - 6,7 - dihidro 3H,5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- etil-2-hidroxi-7,7-dimetil-6,7 -dihidro-511
- pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- propil - 2 - hidroxi - 7,7 - dimetil - 6,7 - dihidro 5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 - on,
- metil - 2 - hidroxi - 7 - etoxikarbonil - 7 - metil 6,7 - dihidro - 5H - pirrolo[2,3 - f] - benzimidazol - 6 on,
-5197 010
1. példa
7,7-dimetil-6,7-dihidro-3, H, 51Ipirrolo/2,3 -f]benzimidazol-6-on
288 mg (1,51 mmól) (1,56 - dsamino - 3,3 - dimetil - indoiin - 2 - ont és 66 mg (1,43 mmói) hangysava* egy órán át melegítünk 100 ’C-cn. További 24 mg (0,52 mmól hangyasav hozzáadása után még 60 percen át melegítjük a reakcióelegyet 100 ’C-on. Ezután 0,5—0,5 ml éterrel négyszer eldörzsöljük és szűrjük, így 277 mg (91 %) világos színű kristályos anyagot kapunk, mely 278—280 “C-on olvad.
2. példa
7,7-dimetil-2-ciklohexil-6,7dihidro-3, H, 5H-pirrolo/ 2,3-fjbenzitnidazol-6-on
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 960 mg (5,0 mmól) 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 ónból és 640 mg (5,0 mmól) eiklohexán-karbonsavból álló reakcióelegyet 1,5 órán át, 240 C-on reagáltatva 1,37 g nyersterméket kapunk. Ennek 300 mgját szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. [eluálószei '.diklórmetán/ metanol “9:1, v/y]. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után zöldes színű olajos anyagot kapunk, melyet éténél kristályosítunk ki. így 192 mg (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk, halványbarna kristályos anyag alakjában. A termék 315—318 ’C-on olvad.
3. példa
2’~propil-spirofciklopentdn-I, 7’-6’, 7’dihiáro-3 ’H, 5 'H-pirrolo/2 3 ’-f]benzirnidazolJ-6 ’-on
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 6,0 g (27,6 mmói) 5’,6’ - diamino -spiro[ciklopentán -1,3’ - 2’,3’ - dihidrolndol] - 2’ - on, 5,4 rnl (33,0 mmói) vajsav-anhídrid és 60 ni. tömény sósav 250 ml metanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (70 cm magas, átmérője 6 cm, futtatószer diklórmetán :metanolos ammóniaoídat — 9:1) választjuk szét. A megfelelő frakciókat vákuu mban szárazra párolj u k és metanolból, aktív szén hozzáadása közben átkrisiályosítjuk, így 3,0 g (41%) cfm szerinti vegyületet nyerünk, amely 332—335 C-on olvad.
4. példa
2-(2-karboxi-etil) - 7,7-dimeti£-6s 7dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f]benzitnidazcl-6-on
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,82 g
5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - on és 2,36 g oorostyánkősav 10 ml 4 n sósavval készített oldatát 4 órán át melegítjük 135 C- on (fürdőhőmérséklet), majd vákuumban bepároljuk. A keletkezett sűrű péphez 10 ml vizet adunk és a pH-t tömény vizes am móniaoldattal 10 értékre állítjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk, a szűríetet aktív szénnel kezeljük, majd szűrés után vákuumban bepároljuk A maradékot 10 ml vízben vészük fel és jégecettel savanyítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Vákuumban, 60 ’C-on, 4 órán át történő szárítás után 2,2 g anyagot kapunk, amely 130—135 C-on olvad (habképződés). A termék mólonként 1,6 mól vizet tartalmaz.
Azanyag kis mennyiségét (80 mg) izopropanolban oldjuk. Aktív szénnel kezeljük és a tiszta oldatot körülbelül 0,5 ml térfogatúra pároljuk be. így 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 216-218 ’Con olvad és még 0,5 mól vizet tartalmaz.
5. példa
7,7-dimeíil~2-(2-propil)-ó, 7dihidro-3H, 5H pirrolo/2,3-f]benzimidazol-ó-on
a) 1,65 g (7,5 mmól) 6 - amino - 5 - nitro - 3,3 - dimetíi - indolin - 2 - ont és 2,42 g izovajsav-anhidridet 15 ml piridinben egy órán át 50 ’C-on tartunk. Egy óra múlva 1,2 g izovajsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez és egy órán át 50 ’C-n tartjuk. Az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk. Ehhez 30 ml jeges vizet adunk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH = 7-8). Négyszer extrahálunk diklór-metánnal, az egyesített diklór-metános oldatokat szántjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot éterrel dörzsöljük el. így 1,1 g (50%) 6 - izovajsavsmido - 5 - nitro - 3,3 - dimetil indolin - 2 - ont nyerünk, amely 138—140 ’C-on olvad.
b) Az előző pontban leírtak szerint nyert maradéyo< 200 mí metanolban 400 mg 10%-os palládiumáén katalizátor jelenlét ében egy órán át hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer vákuumban történő eltávoítása után 0,8 g 5 - amino -6 - izovajsav - amido - 3,3 dimetil - indolin - 2 - ont kapunk, amorf anyagként. A 'érmékét tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
c) A b) pontban leírtak szerint nyert anyagot 8 ml -zovajsavban szuszpendáljuk és egy órán át keverjük 100’C-on. Ezután nagyvákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 mi jeges vizet adunk és a pH-t vizes ammóniaoídat hozzáadásával 8 értékre állítjuk. Etilacetáttal exírahálunk, az extraktumot szárítjuk és akífv szénnel kezeljük. Ezután körülbelül 10 ml térfogatúra pároljuk be és 30 perc múlva a kiváló kristályos myagot szűrj uk. így 0,37 g (40%) cfm szerinti vegyületet nyerünk, amely 282—284 ’C-on olvad.
6. példa
2-/1 -propil)-?, 7-dimetil-6,7-dihidro3H, 5H-pirrolo/2,3-f]benzimidazol-6-on
Az .5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,7 g (2,7
-611
197 010 mmól) 5 - amino - 6 - (n - propil - karbonil - amino) 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ónból és 7 ml vajsavból egy órán át, 100 ’C-onmelegítveO,4g(61%)cfmszerinti vegyületet állítunk elő. A tennék 284—285 °C-on olvad.
7. példa
7,7-dime!il-2trifluormetil-6,7dihidro-3H, 511-pirrolo[2,3-fJbenzimidazol-6-on
Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,50 g (0,014 mól) 6 - (trifluor - acetamido) - 5 - nitro - 3,3 dimetil - indolin - 2 - ont 500 ml etanolban 0,5 g 10%os palládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.. A maradékot diklór-metánetil-acetát elegyben oldjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrés és vákuumban történő szárazra párlás után a maradékot etil-acetátból átkristályosftjuk. így 3,8 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk monohidrát alakjában. A termék 175—177 ’C-on olvad.
8. példa
2,7,7-trimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on
Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 5,00 g (0,019 mól) 6 - acetamido - 5 - nitro - 3,3 - dimetil indolin - 2 - ont 900 ml jégecetben szuszpendálunk és 0,5 g platina-oxid katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. 1,4 liter hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük és 2 n ammóniaoldat hozzáadásával semlegesítjük. Akiváló csapadékot szűrjük és jégecetből átkristályosítjuk. így 2,75 g (67%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 300 ’C feletti hőmérsékleten olvad.
10. példa
2-propil- 7-(etoxi-karbonil) -7-metil6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo-[2,3-fJ benzimidazol-6-on
Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,40 g (4,0 mmól) 6 - (propil - karbonil - amino) - 5 - nitro 3 - (etoxi - karbonil) - 3 - metil - indolin - 2 - ont szuszpendálur.k 140 ml etanolban és 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 270 ml hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűtjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot egy órán át keveijük 60 ’C-on, 10 ml jégecetben, majd a jégecetet ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük és a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesre állítjuk. Háromszor rázzuk ki diklór-metánnai, az egyesített diklór-metános fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosftjuk, így 0,4 g (33%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 258—261 ’C-on olvad.
11. példa
7,7-dimetil-2-izopropenil-6,7dihidro-311,5H-pirrolo[2,3-fJbenzimidazol-6-on
3,0 g( 15,7 mmól) 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont és 1,37 g (15,9 mmól) meíakrilsavat 28 g polifoszforsavban 30 percen át 200 ’C-on melegítünk. Ezután 40 ml jeges vizet adunk hozzá. A keletkezett barna szuszpenzióhoz jéggel történő hűtős közben 45 ml tömény ammóniaoldatot adva a pl 1-t 8 értékre állítjuk. Az anyagot szűrjük és vízzel mossuk, így 3,74 g nyersterméket kapunk, melyet 5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 15 ml metanollal hígítunk és szilikagéllel (750 g) töltött oszlopon kromatografálva tisztítunk. (Futtatószer: diklór-metán-metanol — 10:1, v/v.) így 0,6 g (14%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 270—273 ’C-on olvad.
9. példa
2-(metoxi-metil)-7,7-dimetil-6,7dihidro-3, II, 511 -pinolo[2,3-fjbenzimidazol-6-on
Az 5. példában leírt eljárás szerint 1,6 g(5,4 mmól) 6 - [(metoxi - metil) - karbonil - amino] - 5 - nitro - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont oldunk 160 ml etanolban és 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 360 ml hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. (Futtatószer: diklór-metán-metanol 95:5.) A megfelelő frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 800 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (60%), mely 203—205 ’C-on olvad.
12. példa
2-(l-propenil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro311,5H-pirrolo[2,3-f]benzirnidazol-6-on
All. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,95 g
5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont és 0,43 g krotonsavat 10 ml polifoszforsawal 30 percen át melegítünk 170 ’C-on (fürdőhőmérséklet). A lehűtött reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk, tömény vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 100 ml forró etanolban oldjuk. Aktív szénnel történő kezelés után a forró szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, így 0,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék 252—254 ’C-on olvad és mólonként 0,5 nról vizet tartalmaz.
-713
197 010
13. példa
2-(n-hexil)-7,7~dimetU~6,7-dihidro3H, SH-pinololS, 3-fJbenzimidazol-6on
A ii. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,48 g
5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont és 0,36 g önantánsavat melegítünk 4,5 g polifoszforsawal, 30 percen át, 200 *C fürdőhőmérsékleten. így 0,7 g nyers terméket kapunk, melyet 35 ml etanolban, 50 C-on oldunk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd a tiszta szíírletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éténél dörzsöljük el, így 0,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk, monohidrát alakjában. A termék 233—234 ’C-on olvad.
14. példa
7.7- dímetil-2-(l-c.iklopentcn-l-il)6.7- dihidro-3H, 5H-pirrolo[2,3-flbenzimidaz ol-6- on n 11. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,48 g ö,6-diajnino-3>3-dimetil-indolin-2-ont és 0,31 g (1ciklopentén-l -il)-karbonsavat meleg polifosrforsavval (4,5 g) jól összekeverünk és 30 percen át melegítünk, keverés közben, 200 °C fürdőhőmérsékleten, lehűtés után jeges vízzel keverjük össze, a pH-t tömény vizes ammóniával körülbelül 7-8 értékre állítjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,51 g nyers terméket kapunk. Ezt 6-6 ml metanollal többszőr cldörzsöijük, fgy 0,25 g oldhatatlan anyag marad vissza. Ezt a terméket háromszor ó-6 mt 1:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel dörzsölj ük el. így a cím szerinti vegyület 0,14 g-ját karjuk, mely mólonként 2/3 mól metanolt és 1 rnól· vizet tartalmaz. A termék olvadáspontja 233— 235 “C,
A metanolos szűrletet bepárolva hasonló tisztítás után további 0,1 g kívánt terméket nyerünk.
75. példa
2-cikIopropil-7,7-dirnctiÍ-6; 7-dihidro3H. 5Il-pinolo[2,3-f]-benzimidazoÍ-6-on
A 11. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,95 g
5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - 2 - ont és 0,45 g ciklcnröpán-karbonsavat melegítünk 10 g polifoszforsavval, 1 órán át, 150 *C fürdőhőmérsékleten. így 1,18 g nyersterméket kapunk, melyet etanollal többször felforralunk. Az egyesített etanolos extraktumokból, aktív szénnel történő kezelés és a tiszta szűrlet vákuumban történő benár’ása után nyert maradékot éterrel ekicrzsöljűL így 0,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 266—268 ’C-n olvad és mólonként 0,75 mól vizet tartalmaz.
16. példa
2-(l,l-dimetil-etil)-7l 7-dimetií-ó, 7dihidro-3H,5H-pirrolof2,3-fjbenzimidazol-6-vrs
All. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,286 g
5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont és 0,18 g pivalinsavat 3 g polifoszforsawal egy előmelegített fürdőben 30 percen át melegítünk 200 ’C-on. Ezután további 0,18 g pivalinsavat adunk hozzá, majd további 30 percen át melegítjük 200 ’C-on. Ezt a műveletet még háromszor ismételjük meg, úgy, hogy összesen 0,9 g pivalinsavat használunkfel és 2,5 órán át reagáltatunk. Lehűtés után a reakcióelegyet körülbelül 9 ml vízben oldjuk, a pH-t tömény vizes ammóniával körülbelül 7-8 értékre állítjuk be. A keletkezett csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. így 0,28 g cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 300 ’C-nái magasabb hőmérsékleten olvad. A terméket további tisztítás céljából kevés etanolban forrón oldjuk. A zavaros oldatot szénnel kezeljük, a forró szűrletet vákuumban bepároljuk és & maradékot étén él dörzsöljük cl. Egy mól cím szerinti vegyület 1 mól vizet tarta! máz. A termék 300 ’C feletti hőrmérsékleten olvad.
17. példa
7,7-dimetii-2-hidroxt-6,7-dihidro-3H,5Hpirrolo[2.3-f]-benzimidazol-6-on
4,00 g(0,021 mól) 5,6 -diamino -3,3 -dimetil - indolin - 2 - on 60 ml 2 n sósavval készített oldatába szobahőmérsékleten, egy órán át foszgéní vezetünk. Ezt követően 10 percen át nitrogént vezetünk az oldaton keresztül, majd !5 percen át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűrjük és metanol Dől kristályosítjuk ki. így’ 2,80 g (62%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 300 ’C felett olvad.
18. példa
A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,80 g (0,019 mól) 5,6 - diamino - 3 - metil - indolin - 2 - önből kiindulva 3,00 g (77%) 7 - metil - 2 · hidroxi - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolo[2,3 - fjbenzimidazol - 6 ont állítunk elő. O.p.: >300 °C, metanolból történő itkrisíálycsítás után.
19. példa
Á 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,50 g (0,013 mól) 5,6 - diamino - 3 - etil - indolin - 2 - ónból kiindulva 1,80 g (64%) 7 - etil - 2 - hidroxi - 6,7 - dih idro - 3H,5H - pirro!o[2,3 - fjbenzimidazol - 6 - ont állítunk elő, mely piridinből történő átkristályosítás után 300 C feletti hőmérsékleten olvad.
-815
197 010
20. példa
Á '17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 12,0 g (0,063 mól) 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 ónból és 25 ml tiofoszgénbőí 2,75 g (19%) 7,7 - dimetil - 2 - merkapto - 6,7 - dihidro - 31t,5il - pirrolo[2,3 - íjbenzintídazcl - 6 - ont állítunk elő. A termék tisztítás után szilikagéllel töltött oszlopon keresztül kromatografálásra kerül, futtatószerként 7:3 arányú diklór-metánmetanol elegyet használunk, végül metanolból kristályosítjuk ki. 300 ’C feletti hőmérsékleten olvad.
21. példa
1,7,7-díinctil-2-hidroxi-6,7-dihidro-5Hpirrolo[2,3 -f]-benzimidazol-6-on
6,1 g6 - amino - 5 - (metil - amino) - 3,3 - dimetil indolin - 2 - önhöz 250 ml dioxánban 9,8 g 1,1karbonil-diimidazolí adunk és két órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó vöröses színű olajos anyagot 20%-os vizes sósavoldattal két órán át forraljuk visszafolyatás közben. A keveréket szobahőmérsékletűre hűtjük le, majd vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, jéggel történő hűtés közben. A, keletkezeti csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. így 2,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 364—367 ’C-on olvad.
22. példa
7,7-dimetil~2-hidroxi-6,7-dihidro3H, 5H-pirrolo[2,3-fjbenzoxazol-6-on
2,1 g 5 - hidroxi - 6 - nitro - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont 50 ml dioxán és 50 ml metanol elegyében, 0,4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 700 ml hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűqük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett sötét színű maradékot (1,8 g) tisztítás nélkül azonnal feldolgozzuk.
A maradékot 50 ml dioxánbanoldjuk és 2,5 g 1,1’karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, 800 g szilikagélt és futtatószerként 15:1 arányú diklór-metánmetanol elegyet használunk. A megfejelő frakciókat bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal digeráljuk és szűrjük. így 1,6 g színtelen kristályos anyagot nyerünk, amelyet metil-etil-ketonból kristályosítunk át. így 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A tennék 297—299 ’C-on olvad.
23. példa
7,7-dimetíl-2-amino-6,7-dihidro-3H, 5Hpirrolo[2,3-f]benzimidaz ol-6~on
3,00 g (0,016 mól) 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont 100 ml etanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 1,82 g (0,017 mól) bróm-ciánt adunk hozzá és két órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etanolban oldjuk, aktív szénnel kezeljük és aceton hozzáadásával leválasztjuk. Acetonból és kevés etanolból átkristályosítva 1,05 g (22%) cím szerinti vegyületet kapunk hidrobromidja alakjában. A termék olvadáspontja 300-305 ’C. 24. példa
2-(4 -piridi I -kát bont l-atnino)- 7,7-dim eiil6,7-dihidro-311, 5H-pirrolo[2,3-fJbenzimidazol-6-on
A 23. példában leírtak szerint előállított vegyület
2,7 g-jához (9,1 mmól) és 3,8 ml trieíil-aminhoz 50 ml piridinben részletenként, 0’C-on, 1,62 g (9,1 mmól) izoníkotinsav-hidroklcridot adunk. A reakcióelegyet öt órán át melegítjük 50’C-on, ezután a piridint ledesztilláijuk és a maradékot vízzel digeráljuk. Etanolból történő átkristályosítás után 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 300 ’C-on olvad.
25. példa
7,7-dimetil-2-(metil~merkaplo)-6,7dihidro-3H, 5H-pirrolo[2,3-fjbenzimidazol-6-on
1,35 g (5,79 mmól), a 20. példában leírtak szerint előállított vegyületet és 0,8 g kálium-karbonátot szuszpendálunk 120 ml acetonban. Húsz perc múlva jéggel történő hűtés közben cseppenként 0,4 ml jódmetánt adunk hozzá. 40 óra múlva az oldószert szobahőmérsékleten, vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel digeráljuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 7:3 arányú diklór-metánmetanol elegyet használunk, majd metanolból kristályosítunk át. így 0,7 g (49%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 248—250 ’C-on olvad.
26. példa
2-[2-(etoxi-karbonil)-etil]- 7,7-dimetil·
6,7-dihidro-3H, 5H, -pirrolo[2,3-f]bsnzimidazol-6-on
A 4. példában leírtak szerint előállított termék(),41 g-ját — mely mólonként 1,6 mól vizet tartalmaz —18 ml sósavgázzaí telített etanollal fonaljuk visszafolya-917
197 010 tás közben, egy órán át. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben oldjuk, többször extraháljuk éterrel, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd többször extraháljuk etil acetáttal, az egyesített etil-acetátos extraktumokat vákuumban erősen bepároljuk és az így keletkezett kristályos anyagot szűrjük. 0,32 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 194—196 'C-on olvad.
27, példa
2-propil-7-metil-6,7-dihidro-3Ht 5Hpirroloí2,3-fJhenzimidazol-6-on
1,50 g (4,9 mmól), a 10. példában leírtak szerint előállított vegyületet 30 ml 69%-os kénsavban egy órán át melegítünk, 60 'C fürdőhőmérsékleten. Ezután jégre öntjük, 2 n vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot szűrjük és etil-acetátmetanol eledből átkristályosítjuk. így 0,70 g (62%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 235—238 'C-on olvad.
28. példa
2’-!lexíl-spirc[ciklopcntdn-l, 7’-67'dihidro-3 ’fí, 5’H~pirrolo{23 ’-fjbenzimidazolj-6 '-on
2,7 ml (0,02 mól) n-heptanolt 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk nátrium-hidrcgén-szulfít-oldattal, a kivált terméket leszivatjuk és 100 ml etanolban 4,3 g (0,02 mól) 5’,6’ - diamino - spirofeiklopentán - 1,3’ - 2’,3’ - dihidro - indol] - 2’ - on jelenlétében 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben az oldaton levegőt vezetünk át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó terméket víz és ammónium-hidroxid elegyével dsgeráljuk, majd oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, diklórmetán: metanolos ammónium-hidroxid-oldat — 95:5). A cím szerinti vegyület 2 g mennyiségét kapjuk (kitermelés 32%), ami 148 °C-on zsugorodik és 251—252 °C-on olvad.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R[ hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rj 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált karbonilcsoport vagy az Rt szubsztituenssel és a kapcsolódó szénatommal együtt egy 3—6 szénatomos cikloalkiléncsoportot alkot.
T oxigénatom,
R3 hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, 1—4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, aminocsoport, 1—8 szénatomos alkilcsoport,
3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, (1—4 szénatomos) alkoxi10 karbonil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, trifluor-metil-csoport,, vagy piridil-karbonil-amino-csoport,
K oxigénatom vagy >N—R5 általános képletű csoport, ahol ’lj hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VII’) általános képletű vegyületet — melyben Ro R2, X és T a tárgyi körben megadott jelentésű és A amino- vagy nitrocsoport — egy’ (VII’’) általános képletű vegyülettel — melyben R3 a tárgyi xörben megadott Z jelentése hidrogénatom, hidroó'!csoport vagy valamilyen könnyen ichasftható csoport — reagáltatunk és ciklizálunk, illetve abban az esetben, ha A nitrocsopoitot képvisel, a reagáltatást követően, redukálunk, majd ciklizálunk; vagy
b) abban az esetben, ha R-. hidroxilcsoport, merkaptocsoport vagy aminocsoport, valamely (Vil) általános képletű vegyületet — melyben X, R,, R2 és Tjelentése a tárgyi körben megadott egy karbonil- vagy tiokarbonil-csoportot és 2 kilépőcsoportot tartalmazó vegyülettel, előnyösen í’oszgénnel vagy tiofoszgénnel, vagy egy halogén-ciánnal ciklizálunk; vagy
c) abban az esetben, haX >N—R5 általános képletű csoport, melyben R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, valamely (II) általános képletű vegyületet egy (IIP) általános képletű vegyülettel — ahol R3, R2 T és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű és ¥ hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasftható csoport — acilezünk, az intermediert redukáljuk és ciklizálunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése 1—4 széna tomos alkoxicsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, dekarboxilezünk és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése merkaptocsoport, alkilszünk, vagy egy olyant, melyben R3 aminocsoport, acilezünk, vagy egy olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése karboxi-(l—4 szénatomos aikil)-csoport, észterezünk.
(Elsőbbsége: 1986. 09. 04.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rj 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált karbonilcsoport vagy az R, szubsztituenssel és a kapcsolódó szénatommal együtt egy 3—6 szénatomos cikloalkiléncsoportot alkot,
T oxigénatom,
R3 hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, 1—4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, aminocsoport, 1—8 szénatomos alkilcsoport,
3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkenilcsoport, tri fluor·· metil-csoport, vagy piri dil-karbonil-amino-csoport,
X >N—Rj általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — és tautomerjeik előállítására, azzaljellemezve, hogy
-1019
197 010
a) valamely (VíT) általános képletű vegyületet — melyben R,, R,. X és T a tárgyi körben megadott jelentésű és A amino- vagy nitrocsoport — egy (Vili’) általános képletű vegyülettel — melyben R3 a tárgyi körben megadott, Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy valamilyen könnyen Jehasítható csoport — reagáltatunk és ciklizálunk, illetve abban az esetben, ha A nitrocsoportot képvisel, a reagáltatást követően redukálunk, majd ciklizálunk; vagy
b) abban az esetben, ha R3 hidroxilcsoport, merkapto csoport vagy aminocsoport, valamely (Vl!) általános képletű vegyületet egy karbonil- vagy tiokarbonií-csoportot és 2 kilépőcsoporíoí tartalmazó vegyülettel, előnyösen foszgénnel vagy tiofoszgénnel, vagy egy halogén-ciánnal ciklizálunk; vagy
c) abban az esetben, haX >N—R5 általános képletű csoport, ahol R3 a tárgyi körben megadott valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III’) általános képletű vegyülettel — ahol Rs, R2 T és R3 tárgyi körben a megadott jelentésű és Y hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasítható csoport — acilezünk, az intermediert redukáljuk és ciklizálunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (!) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, dekarboxilezünk és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése merkaptocsoport, aJkilezünk vagy kívánt esetben egy kapott olyan (11 általános képletű vegyületet, ahol R3 j elentésc karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, észterezünk.
(Elsőbbsége: 1986. 05. 04.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására, ahol a képletben
R, és R2 azonos jelentésű és metil- vagy etilcsoport, vagy
R, jelentése hidrogénatom, vagy metil· , etil-, izopropilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, metoxi-karbonil- vagy eíoxi-karbonil-csoport, vagy
R, és Rj a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy
3—6 szénatomos cikloalkiléncsoportot képez,
Rj hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, terc-butil-, pentil-, hexil-, propenil-, izopropenil-, ciklopropil-. ciklopenti!-, cikiohexil-, trifuor-metil-, hidroxil merkapto-, metil-merkapto-, amino-, pridil-karbonü-amino-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-etil- vagy metoxi-metilcsoport,
X oxigénatom vagy >N—R3 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy metilcsoport és
T oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1986. 09. 04.)
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására — ahol a képletben
R, metil- vagy etilcsoport,
R, metil-, etil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, vagy
R és R2 a velük kapcsolódó szénatommal együtt ciklopeníilén- vagy ciklohexilén-csoportot alkot,
R hidrogénatom, metil-, etil, propil-, hexil-, izoprcpil-, propenil-, izopropenil-, terc-butil-, ciklopropil-, cikiohexil-, ciklopenti!-, trifluor-metil-, hidroxil-, merkapto-, metil-merkapto-, amino-, piridil-karbonil-amino-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-etil- vagy metoxi-metil-csoport,
X oxigénatom, iminocsoport vagy N-metil-iminocsoport, és
T oxigénatom-, azzal jellemezve, hogy s megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1986. 09. 04.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására — célszerűen szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére —, azzal jellemezve, hogy az 1., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületből — a képletben R,, R2, T, R, és X az 1. igénypontban megadott jelentésű — gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/ vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítményt állító ik elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853531678 DE3531678A1 (de) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42770A HUT42770A (en) | 1987-08-28 |
| HU197010B true HU197010B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=6280182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863827A HU197010B (en) | 1985-09-05 | 1986-09-04 | Process for producing new pyrrolobenzimidazole and pyrrolobenzoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4730003A (hu) |
| EP (1) | EP0214592B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6259279A (hu) |
| KR (1) | KR870003109A (hu) |
| AT (1) | ATE66230T1 (hu) |
| AU (1) | AU584235B2 (hu) |
| DD (1) | DD253821A5 (hu) |
| DE (2) | DE3531678A1 (hu) |
| DK (1) | DK418986A (hu) |
| ES (1) | ES2001774A6 (hu) |
| FI (1) | FI863565A (hu) |
| GR (1) | GR862247B (hu) |
| HU (1) | HU197010B (hu) |
| IL (1) | IL79910A (hu) |
| NZ (1) | NZ217418A (hu) |
| PT (1) | PT83309B (hu) |
| ZA (1) | ZA866704B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3445669A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3642315A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3740985A1 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation |
| US4963677A (en) * | 1987-12-30 | 1990-10-16 | Orion Corporation Ltd. | Heterocyclic lactam compounds |
| EP0322746B1 (en) * | 1987-12-30 | 1996-05-29 | Orion Corporation Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3809868A1 (de) * | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte 5,7-dihydro-pyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| WO2000035921A1 (en) | 1998-12-17 | 2000-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors |
| US6153634A (en) * | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
| EP1598353A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents |
| CN102140099A (zh) | 2010-02-02 | 2011-08-03 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的吡啶衍生物 |
| ES2820599T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-04-21 | Daikin Ind Ltd | Composición que comprende HFC y HFO |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR65025B (en) * | 1977-07-21 | 1980-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Method for the preparation of new imidazo-isokinolin-diones |
| DE3410168A1 (de) * | 1984-03-20 | 1985-09-26 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue isochinolin-dione, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| PL144822B1 (en) * | 1984-05-12 | 1988-07-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles |
| HU203350B (en) * | 1984-08-24 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
| DE3445669A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3639466A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-09-05 DE DE19853531678 patent/DE3531678A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-01 IL IL79910A patent/IL79910A/xx unknown
- 1986-09-01 NZ NZ217418A patent/NZ217418A/xx unknown
- 1986-09-02 DE DE8686112093T patent/DE3680845D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 AT AT86112093T patent/ATE66230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 EP EP86112093A patent/EP0214592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DK DK418986A patent/DK418986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-02 AU AU62165/86A patent/AU584235B2/en not_active Ceased
- 1986-09-02 GR GR862247A patent/GR862247B/el unknown
- 1986-09-02 DD DD86294089A patent/DD253821A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-04 HU HU863827A patent/HU197010B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-04 FI FI863565A patent/FI863565A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-09-04 PT PT83309A patent/PT83309B/pt unknown
- 1986-09-04 ZA ZA866704A patent/ZA866704B/xx unknown
- 1986-09-04 US US06/904,094 patent/US4730003A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 ES ES8601647A patent/ES2001774A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 KR KR1019860007439A patent/KR870003109A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-09-05 JP JP61208117A patent/JPS6259279A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU584235B2 (en) | 1989-05-18 |
| IL79910A0 (en) | 1986-12-31 |
| DE3531678A1 (de) | 1987-03-12 |
| IL79910A (en) | 1990-02-09 |
| EP0214592A3 (en) | 1988-07-06 |
| AU6216586A (en) | 1987-03-12 |
| FI863565A (fi) | 1987-03-06 |
| ATE66230T1 (de) | 1991-08-15 |
| PT83309B (de) | 1988-01-11 |
| HUT42770A (en) | 1987-08-28 |
| GR862247B (en) | 1986-12-31 |
| EP0214592A2 (de) | 1987-03-18 |
| NZ217418A (en) | 1988-11-29 |
| FI863565A0 (fi) | 1986-09-04 |
| DE3680845D1 (de) | 1991-09-19 |
| ZA866704B (en) | 1987-05-27 |
| ES2001774A6 (es) | 1988-06-16 |
| DK418986D0 (da) | 1986-09-02 |
| DK418986A (da) | 1987-03-06 |
| KR870003109A (ko) | 1987-04-15 |
| DD253821A5 (de) | 1988-02-03 |
| EP0214592B1 (de) | 1991-08-14 |
| PT83309A (de) | 1986-10-01 |
| US4730003A (en) | 1988-03-08 |
| JPS6259279A (ja) | 1987-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127135B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones | |
| KR870001201B1 (ko) | 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| HU177643B (en) | Process for producing imidazoquinasolines | |
| JP2001504797A (ja) | 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールアルファ―１アドレナリン作動性アンタゴニスト | |
| HU197010B (en) | Process for producing new pyrrolobenzimidazole and pyrrolobenzoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| HU194242B (en) | Process for production of derivatives of pirrolobenzimidasole and containing thereof medical preparatives | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| HU200339B (en) | Process for producing pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI79318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/2,3-f/bensimidazol-6-oner. | |
| US4912104A (en) | Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals | |
| US3468888A (en) | 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles | |
| KR101716062B1 (ko) | 피페라지노[1,2-a]인돌-1-온 및 [1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온 | |
| JPH02289518A (ja) | アデノシン拮抗剤 | |
| WO2004069843A1 (fr) | Derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NZ213014A (en) | Imidazo(1,2-a) quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU638758B2 (en) | Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0207483B1 (de) | Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| US3850928A (en) | Substituted 6-alkylamino-2-phenyl-5-pyrimidine carboxylic acids | |
| SK279997B6 (sk) | 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3h,6h-1,4 | |
| JPH02255687A (ja) | 三環式化合物 | |
| HU202535B (en) | Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3562268A (en) | 3-morpholino- and 3-piperazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
| NZ530054A (en) | Dihydroimidazo [5,1-A]-beta-carboline derivatives, method for preparing same and use thereof as medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |