HU197001B - Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same - Google Patents

Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU197001B
HU197001B HU865380A HU538086A HU197001B HU 197001 B HU197001 B HU 197001B HU 865380 A HU865380 A HU 865380A HU 538086 A HU538086 A HU 538086A HU 197001 B HU197001 B HU 197001B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrazine
tetrazolyl
carboxamide
formula
priority
Prior art date
Application number
HU865380A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42475A (en
Inventor
Yasuo Itoh
Hideo Kato
Eiichi Koshinaka
Nobuo Ogawa
Kazuya Mitani
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP29191685A external-priority patent/JPS62153284A/ja
Priority claimed from JP25687586A external-priority patent/JPS63112578A/ja
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical filed Critical Hokuriku Pharmaceutical
Publication of HUT42475A publication Critical patent/HUT42475A/hu
Publication of HU197001B publication Critical patent/HU197001B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Λ találmány új pirazin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására alkalmas eljárásra vonatkozikEzek az új vegyülctek allergiaellenes hatásúak és antiallcrgiás gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A találmány kiterjed a gyógyszerkészítmények előállítására is.
Ismeretes már, hogy a dinátrium-kromo—glikát (triviális név, The Merek Index, lOth Edition, 2580), amely a (II) képletnek felel meg, és a tranilast (triviális név; The Merek Index, lOth Edition, 9392), amely a (III) képlettel ábrázolható, jelentős allcrgiacllcncs hatással rendelkezik és így felhasználható broncliiális asztma kezelésére és már széles körben elterjedt klinikai alkalmazásra.
Ismeretes továbbá az is, hogy a 6 - metil - N (IH - 5 - terazolil) - piridin - 2 - karboxamid (TA— 5707F, Jpn, Kokai Tokyyo Koho 82-95984), amely a (IV) képlettel írható lc, egy kidolgozás alatt álló antiallcrgiás hatóanyag.
Allergiaellenes hatóanyagok kifejlesztésénél végzett munkánk során felismertük, hogy az allergiás bronchiális asztma egy antigén által gerj esztett I típusú allergiás reakció eredményeként jelenik meg egy allcrgcnnck az emberi testbe való bejutása esetén és ennek következtében kémiai közvetítők (mediátorok) szabadulnak fel a hízó-sejtekből.
Ilyen allergiás betegségek kezelésére olyan gyógyszerre lenne szükség, amely meg tudná akadályozni a kémiai közvetítők felszabadulását a hízó-sejtekből.
Λ (II) képletű kromo—glikát olyan készítmény, amelyet az első időben használtak a klinikai gyakorlatban.
Ezt a szert azonban csupán inhaláló szerként lehet alkalmazni por vagy oldat alakjában, mivel orális beadásra nem megfelelő. Ez hátrányokkal jár, mivel különleges lélegeztető készüléket kell alkalmazni és ez a torokban fizikai kellemetlenséget okoz.
A második kereskedelmi termék a tranilast, amely a (III) képletnek felel meg, orálisan hatásos allergiaellenes szerként ismert a kémiai közvetítők fcszabadulásának a megakadályozására.
Ennek a gyógyszernek a hatása azonban még nem kielégítő. A napi adag a hatásos kezelésre körülbelül 300 mg, és mellékhatásokat okoz az emésztőrendszerben, így hányingert, hasfájást és gyomorfájdalmat idéz elő.
Ahogy fent említettük, az e területen használt, ismert gyógyszerkészítmények nem kielégítők és szükség van más gyógyszerek kidolgozására.
Az olyan új gyógyszerek kidolgozására irányuló kiterjedt kutatásaink eredményeként, amelyek meg tudják akadályozni a kémiai közvetítők felszabadulását, felismertük, hogy az olyan vegyületek közül, amelyek tetrazol-csoportot tartalmaznak a szerkezetükben, a pirazin-származékok jelentős mértékű allcrgiaellcnes hatássa! rendelkeznek és antiallcrgiás gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható új pirazin származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy csoport, ahol
Rí és R2 hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-,
3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy
Rí és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenilvagy hidroxilcsoporttá! lehet egyszeresen helyettesítve.
A találmány kiteljed az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására is.
Az Rí és R2 egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport az (I) általános képletben például inetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, hexil- vagy dodecilcsoport lehet.
A 3—6 szénatomos cíkloalkilcsoportok közül például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportokat említjük meg.
A fenilcsoport helyettesítői például a halogénatomok, így a fluor- klór-, bróm- vagy jódatom, a rövidszénláncú alkilcsoportok, fgy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoporíok és rövidszénláncú alkoxiesoportok, fgy a metoxi-, etoxi-, propoxiesoportok és hasonló csoportok közül kerülnek ki.
Olyan 5—7 tagú gyűrűk, amelyeket a szomszédos nitrogénatommal alkotnak, például a pirrolidinil-, piperidinil-, metil-, piperidinil-, hidroxi-piperidinil-, hexahidroazepinil-, piperazini!-, 4-metilpiperazinil-, 4-etil-piperazinil-, 4-acetil-piperazinil-, 4-fenil-piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, homopiperazinil-, 4-metil-homopiperazinil-csoport és hasonló csoportok lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetíleg elfogadható sói savaddíciós sók vagy aíkáliaddíciós sók lehetnek. A savaddíciós sók ásványi savakkal alkotott sók, így hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid, foszfát és hasonló sók, vagy szerves savakkal alkotott sók, így acetát, maleát, fumarát, citrát vagy tartarát és hasonló sók lehetnek. Az alkáliaddíciós sók szervetlen alkálifémsók, így nátrium-, kálium-, kalcium vagy amniőniumsók; vagy szerves bázisos sók, így etanol·amin-, Ν,Ν-dialkil-etanol-amin-, trisz(hidroxi-meti1)-amino-metán-só és hasonló sók, továbbá bázikus aminosavsók, így lizin-, arginin-, hiszíidinsók és hasonló sók lehetnek.
Az első eljárás szerint az (1) általános képletű pirazin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 6-halogén-pirazin-származékot, amelyben X halogénatom, egy (Vi) általános képletű anűn-származékkal, amelyben Rí és R2 jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy anélkül.
A reakciónál használható oldószer minden olyan oldószer lehet, amely nem gátolja a reakciót. Ilyenek a víz, alkoholok, fgy a metanol, etanol, propanol, butanol; éterek, így az etilén-glikol-dimetil-2197001 éter (inonoglím), dietilén-glikol-dimetil-éter (diglim), trietilén-glikol-dimetil-éter (triglini); a protonmentes poláros oldószerek, így a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy a hexametil-foszfortriamid; aromás szénhidrogének, így a benzol vagy toluol; vagy a szerves bázisok, így a piridin, pikolin, lutidin, kollidin vagy a trietil-amin. Ezek közül előnyösen használhatjuk az etanolt, benzolt és a dimetil-szulfoxidot.
A reakciót a légköri vagy emelt nyomáson és szobahőmérséklettől 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 80—110 ’C-on viteíezhetjük ki.
Az ennél az eljárásnál alkalmazott (V) általános képletű kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (VII) általános képletű pirazin-karbonsav-származékot, amelyben X jelentése az előzőekben megadott, egy (Vili) képletű 5-amino-lHtetrazollal reagáltatunk.
A második módszer szerint az (I) általános képletű pirazin-származékokat (IX) általános képletnek megfelelő pirazin-2-karbonsav-származékokból állítjuk elő, e képletben R jelentése az előzőekben megadott, a karboxiesoportnak funkciós csoporttá, például savkloriddá, savanhidriddé, vegyes savanhidriddé való átalakítás után, (Vili) képletű
5-amino-lH-tetrazoIlal való reakcióban oldószer jelenlétében vagy anélkül.
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott bázis például piridin, pikolin, lutidin, kollidin, N-metilpiperidin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, trietil-amin, kálium-karbonát és hasonló bázis lehet. Az előnyösen alkalmazott bázis a trietil-amin.
Az ennél a reakciónál használható közömbös szerves oldószer minden olyan oldószer lehet, amely nem gátolja a reakciót. Ilyen oldószerek az éter, benzol, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid és hasonlók lehetnek. Ezek közül előnyösen használjuk a tetrahidrofuránt.
A reakciót —10 °C-tól a forráspontig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.
A (IX) általános képletnek megfelelő pirazin-2karbonsav-származékok, amelyeket ennél az előállításnál kiindulási anyagokként használunk, ismert vegyületek és a Dissertationes pharmaeutiae pharmacologicae 24, p. 577, (1972) irodalomban vannak leírva. .
Az ily módon előállított pirazin-származékok, amelyek az (1) általános képletnek felelnek meg, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik tényleges allergiaellenes és nyálkaoldó hatást mutatnak, fgy előnyösen felhasználhatók gyógyszer-hatóanyagokként a bronchiális asztma, a táplálék-allergia, a szénaláz, az allergiás csalánkiütés, az allergiás csalánkiütés, az allergiás nátha, az allergiás kötőhártyagyulladás kezelésére és topikálisan vagy orálisan használhatók.
. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló hatása a hisztaminfelszabadulás gátlásában is megmutatkozik. A hatást az 1. táblázatban és az akut toxieitás-értékeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
1. Az alábbiakban bemutatjuk a hisztaminfelszabadulás gátlóhatást
A hisztaminfelszabadulás gátlóhatásnak a vizsgálatánál referencia gyógyszerként dinátrium-kromoglikátot, (II) képletű vegyület, tranilastot, j'lll) képletű vegyület és TA—570F-et, (IV) képletű vegyület használtunk.
350—400 g tömegű hím Wistar patkányokból származó kevert hashártyasejteket anti-DNP-As (DNP-As = dinitro-fenil-ascaris) patkányszérummal érzékennyé tettünk olymódon, hogy a sejteket vele együtt inkubáltuk 2 óra hosszat 37 ’C-on. A patkányszéruniot Tada és Okumara módszere szerint készítettük [Tada, T. and Okumara, K.: J. Immunology, 106,1002 (1971)]. A körülbelül 1X10’ hfzó-sejt/ml tartalmú sejtszuszpenziót Hepes Tyrode pufferben készítettük, amely heparint (10 egység/ml) és BSA-t (szarvasmarha szérumalbumint) (0,3%) tartalmazott. Ezt a szuszpenziót 0,8 ml aliquot részekre osztottuk különálló polietiléncsövekbe. A sejtszuszpenzió aliquot részeit előinkubáltuk 37 ’C-on 10 percig és utána 0,1 ml vizsgálandó vegyületeket adtunk hozzájuk különböző koncentrációkban. Az inkubálást 37 ’C-on 1 percig végeztük, utána 0,1 ml DNP-As oldatot (50 pg/ ml) adtunk hozzá és az inkubálást 37 ’C-on 20 percig folytattuk. A reakciót 2 ml hideg ptifrer hozzáadásával befejeztük. A fölülúszót centrifugáással elkülönítettük, a sejt-peheteket 3 ml pufferben újra szuszpendáltuk és 3 percre a melegítő blokkba (100 ’C) helyeztük annak érdekében, hogy felszabadítsuk a sejtekben levő maradék bisztainint. A hisztaminmennyiséget spektrofluorometriíís technikával Shore-féle módosított módszerrel mértük. Az IC5U értékeket a dózis/reakció görbéből kaptuk.
Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
/. táblázat
Hisztaminfelszabadulás gátlóhatás
Vizsgált vegyület IQ,, (M) érték
2. példa 2,5 X 10’
3. példa 2,0 XlO'9
4. példa 1,7 X10'8
5. példa 5.0X10'9
6. példa 4,7 X10'10
7. példa 1,5 XlO'8
8. példa (szabad) 1,2X10
9. példa 5,6 X 10 ’
14. példa 3,6 XlO’8
15. példa 3,6X10-*
16. példa 6,2 X10-11
dinátrium-kromoglikát 1,9X10-’
(I!) képletű vegyület tranilast
(Pl) képletű vegyület 2,4X10-’
TA-5707F (IV) képletű vegyü-
ler 4,6 X10'8
-3197 001
2. Akut toxiátds-vizsgdlat hetes hím 1CR patkányokat használtunk erre a célra, mégpedig 5—5 állatot csoportonként. Λ vegyületeket orálisan adtuk be mindegyik adag esetében.
A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat Akut toxieitás
Vizsgált vegyület LDJt) (mg/kg)
8. példa (szabad) >2000
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk. A találmány keretein belül a kívánalmaknak megfelelően változtatások végezhetők.
Kiindulási anyag előállítása
Klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,59 g 6-klór-pirazin-2-karbonsav 30 ml tetrahidrofuránnak készített szuszpenziójához hozzáadunk egymás után cseppenként 1,54 ml trietilamint: és 1,36 ml pivaloil-kloridot keverés közben 0 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0 *C-on és utána hozzáadunk 0,94 g 5-amino-lH-teírazolt, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és 50 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanoí-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,78 g kívánt vegyületet kapunk halványpiros kristályok alakjában.
Op. 261—264 °C (bomlik).
Analízis CsH4C1N7O képletre számított: C 31,94, H 1,79, N 43,46%; talált: C 32,03, 11 1,70, N 43,68%.
1. példa
N - (IH - 5 - Tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,50 g pirazin-2-karbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzíójához 0 ’C-on, keverés közben egymás után hozzácsepegtetünk 1,85 ml trietil-amint és 1,27 ml etil-klór-karbonátot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük és utána hozzáadunk l,35g 5-amino-lH-tetrazolt, majd a reakcióelegyet 28,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és híg hidrogénklorid-oldattal mossuk. Ily módon 2,05 g színtelen kristályokat kapunk, amelyeket di4 metil-szulfoxidból átkristályosítunk és így színtelen kristályos termékhez jutunk.
Op. 291—296 ’C (bomlik).
Analízis CJIjNtO képletre számított: C 37,70, 112,64, N 51,29%;
talált: C 37,43, 11 2,97, N 51,74%.
2. példa
- (Metil - amino) - N - (ÍH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 6,50 ml 30%-os etanolos metil-amin-oklatot és az elegyet 24 óra hoszszat 80—90 ’C-on melegítjük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanoi-elegyboí átkristályosítjuk. Ily módon 1,57 g kívánt terméket kapunk halványsárga tűkristályok alakjában.
Op. 260 ’C (bomlik).
Analízis C7tUNgO képletre számított: C 38,18, H 3,66, N 50.89%;
talált: C 38,16, H 3,85, N 51,14%.
3. példa
- (Etil - amino) - N - (III - 5 - tetrazolil) - pirazin
- 2 karboxamid
2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 tetrazolil) - pirazin
- 2 karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,05 ml 70%-os vizes ctilamin-oldatot. Az elegyet 24 óra hosszat keveijük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját ezután 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetilszulfoxid/metanolelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,66 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában.
Op. 272-273,5 ’C (bomlik).
Analízis C8H10N8O képletre számított: C 41,02, H4,30, N 47,84%;
talált: C40,95, H 4,45, N 47,99%.
4. példa
- (n - Propil - amino)- N - (IH - 5 - tetrazolil) pirazin - 2 karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,06 ml n-propil-amínt és az elegyet 24 óra hosszat 80—90 ’C-οή melegítjük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk, így 0,91 g kívánt vegy ületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában.
Op. 278-279,5 ’C (bomlik).
-4197 001
Analízis Ο,ΗπΝβΟ képletre számított: C 43,54, H 4,87, N 45,14%; talált: C 43,42, H 5,23, N 44,91%.
5. példa
- (Izopropil - amino) - N - (IH - 5 - tetrazolil) pirazin - 2 karboxamid
2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,26 ml izopropilamint és az elegyet 44 óra hosszat 80—90 “C-on melegítjük zárt csőben. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A maradékot dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk és így 1,36 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.
Op. 272-274 °C (bomlik).
Analízis G>HJ2NaO képletre számított: C 43,54, H 4,87, N 45,14%;
talált: C 43,51, H 5,00, N 45,49%.
6. példa
- (Dimetil - amino) - N - (IH - 5 tetrazolil) - pirazin -2 - karboxamid (a) 30 g 6 - klór - N - (l H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 260 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 60 ml 50%-os vizes dimetil-amin-oldatot és az elegyet 9 óra hosszat melegítjük 80—90 ’C-on autoklávban. A reakcióelegy pH-ját ezután 2-re állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattaL A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetii-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk, így 23,1 g kívánt vegyületet kapunk sárga tűkristályok alakjában.
Op. 267—269 °C (bomlik).
Analízis CsH,uNeO képletre számított: C 41,02, H 4,30, N 47,84%;
talált: C 40,95, H 4,63, N 47,83%.
(b) 0,58 g 6 - (dimetil - amino) - pirazin - 2 karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 ’C-on, keverés közben egymás után hozzácsepegtetünk 0,53 ml trietil-amint és 0,47 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C-on keveijük és utána 0,33 g 5-amino-lH-tetrazolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 6 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és 70 ml vizet adunk az reakcióelegyhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,36 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. A kapott kristályos anyag azonos az (a) pont szerint kapott termékkel.
7. példa
- (Dietil - amino) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml dietll-amint és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük zárt csőben 80—90 ’C-on. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a vizes oldat pll-ját híg hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetilszulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,75 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű
‘apók alakjában.
Op. 217-218 ’C. Analízis CiuHhNsO képletre számított: C 45,80, H 5,38, talált: C 45,70, H 5,67, N 42,72%; N 42,84%.
8. példa
- (1 - Pirrolidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid (a) 200 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - piazin - 2 karboxamid 1800 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 220 ml pirrolidint és az elegyet 22 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkrLsályosftjuk és így 193 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.
Op. 273—275 ’C (bomlik).
Analízis Ci0H)2N8O képletre számított: C 46,15, H 4,65, N 43,05% talált: C 46,14, H 4,91, N 43,43% (b) 2,90 g 6 - (1 - pirrolidinil) - pirazin - 2 - karbonsav 45 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk egymás után 2,30 ml trietil-amint és 2,00 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 3 ’C-on és utána hozzáadunk 1,40 g 5 - amino 111 - tetrazolt és az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 12 óra hosszat visszafolyatás közben. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. Ily módon 1,63 g sárga színű űkristályokat kapunk. A kapott kristályos anyag megegyezik az (a) pont szerint előállított termékkel.
-5197 001
6-(1- Pirrolídinil) -N-(1H-5- tetrazolil) -pirazin - 2 - karboxamid - ndtriumsó
21,6 g 6 - (1 - pirrolídinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamidot feloldunk 110 ml víz és 29,8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében. Ezután a vizes oldathoz 465 ml etanolt adunk és az elegyet 1 óra hosszat 0 'C-on Ildijük. Λ keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vizes etanolból álkristályosítjuk, így
17,6 g nátriumsót kapunk sárga színű oszlopok alakjában.
Op. >300 ’C.
‘H-NMR (D2O): δ: 1,73-1,95 (4H, m), 3,14-3,40 (411, m), 7,82 (til, S), 8,09 (111, S).
IR-spektrum (KBr): 1704 crrr1.
Analízis CioHuNgO Na képletre számított: C 42,56, H 3,93, N 39,70%; talált: C 42,44, H4,16, N 39,89%.
9. példa
-(1 - Piperiáinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin -2- karboxamid (a) 30 g 6 - klór - N-(lH-5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 270 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 39,4 ml piperidint és az elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy pH-ját etanolos hidrogénkloríd-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 26,4 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű oszlopok alakjában.
Op. 247-250 ’C (bomlik).
Analízis CuHhNbO képletre számított: 048,17, H5,14, N 40,85% talált: C48,12, H 5,38, N 40,93% (b) 1,28 g 6 - (1 - piperidinil) - pirazin - 2 - karbonsav 18 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C-on egymás után hozzácsepegtetünk 0,95 ml trietil-amint és 0,84 ml pivaloil-kloridot. Ezután az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0 ’C-on és utána hozzáadunk 5-aminolH-tetrazolt, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből át kristályosítjuk, így 0,55 g kívánt terméket kapunk sárga színű oszlopok alakjában. A kapott kristályos anyag egyezik az (a) pont szerint előállított termékkel.
10. példa
6-(3- Metil -1 - piperidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pira6 : n - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,94 ml 3-metilj'iperidint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk, majd az eta;ío!os oldat pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal
3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyöől átkristályosftjuk. Ily módon 0,81 g kívánt terméket kapunk halványsárga színű oszlopok alakjában.
Op. 236,5—238,5 ’C.
Analízis Cl2H)6N))O képletre számított: 0 49,99, il 5,59, N 38,87%; talált: 0 49,77, H 5,77, N 38,79%.
11. példa
- (4 - Metil -1 - piperidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,96 ml 4-metilpiperidint és az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk és utána az etanolos oldat pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 1,02 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű oszlopok alakjában.
Op. 246,5-248,5 ’C (bomlik).
Analízis C£2Hi6NgO képletre számított: C 49,99, H 5,59, N 38,87%; talált: C 49,72, H 5,94, N 38,91%.
? 2. példa
-(3 - Hidroxi -1 - piperidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - piperazin - 2 - karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,52 g 3-hidroxipipcridint ás az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetií-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 0,93 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű kristályok alakjában.
Op. 257-259 ’C (bomlik).
Analízis CUHMN8O2 képletre számított: C 45,51, H4,86, N 38,60%; talált: C 45,41, H5,16, N 38,42%.
-611
197 001
13. példa
6-(4- Hidroxi 1 - piperidinil) - N - (IFI - 5 - tetrazolil) ·pirazin - 2 karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pipcrazin - 2 - karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenzíójához hozzáadunk 1,52 g 4-hidroxipiperidint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. A reakcióelegy pH-j'át 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk. Ily módon 1,00 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.
Op. 259,5—251 ’C (bomlik).
Analízis ΟπΗί4Ν8Οι képletre számított: C 45,51, H 4,86, N 38,60%; talált: C 45,35, H 5,15, N 38,57%.
14. példa
- (4 - Morfolinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid (a) 2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,36 ml moríolint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegy pH-ját tömény hidrogénkloridoldattal 2-re állítjuk. Λ kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanoí-elegyből átkristályositjuk, így 2,06 g kívánt terméket kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.
Op. 276—278 ’C (bomlik).
Analízis CioHi2Nb02 képletre számított: 0 43,48, H 4,38, N 40,56%; talált· C 43,47, H 4,56, N 40,70%.
(b) 2,50 g 6 - (4 - morfolir'1) - pirazin - 2 - karbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C-on egymás után hozzácsepegtetünk 3,60 ml trietil-amint és 1,60 m! pivaloii-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C-on keveijük és 1,12 g 5-amino-lH-tetrazolt adunk az elegyhez, majd az egész reakcióelegyet 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten, 12 óra hosszat pedig visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, illetve melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol elegyből átkristályositjuk, így 1,74 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. A kapott kristályok megegyeznek az (a) pontban előállított termékkel.
15. példa
- (4 - Metil -1 - piperazinil) -N- (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid - hidroklorid hidrát
2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szvszpenzjójához hozzáadunk 5,55 ml N-metil-piperazint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1-re állítjuk etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetílszulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk. Ily módon 2,27 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.
Op. 246—250 ’C (bomlik).
Analízis CnlI.5N9O.Ha.H2O képletre számított: C38,43, H 5,28, N 36,67%; talált: C38,62, H5,15, N 36,71%.
16. példa
- (Fenil - amino) -N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazi i-2 - karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - ptrazi 1 - 2 - karboxamid 5 ml dimetil-szulfoxiddal késs ftett szuszpenziójához hozzáadunk 4,55 ml anilint és az elegyet 17 óra hosszat melegítjük 80—90 ’Con. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 11%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadé kjt szűréssel elkülönítjük és dinietil-szulfoxid/etanol-clegyből átkristályositjuk. Ily módon 0,80 g kí7 Int vegyületet kaputik sárga színű tűkristályok a-akjában.
Op. 290—293,5 ’C (bomlik).
Analízis Ci2HioNbO képletre számított: C 51,06, H 3.57, N 39,70%; talált: C51,16, H 3,86, N 39,68%.
17. példa
6-((3- Klór -fenil) - amino] -14 - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin -2- karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,39 ml m-klór-anilint és az elegyet 80—90 ’C-on melegítjük 76 óra hosszat. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és a ’izes, alkalikus oldatot kloroformmal mossuk, a vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált cspadékot szűréssel elkülönítjük és dimetil-formamid/ t tanol-elegyből átkristályositjuk, így 0,34 g kívánt •együletet kapunk sárga színű kristályok alakjában.
Op. 281-289 ’C (bomlik).
Analízis C,2H9C1N8O képletre számított: C 45,51, H 2,86, N 35,38%; talált: C 45,26, H 3,10, N 35,03%.
-713
197 001
18. példa
- [(2 - Metil -fenil) - aminoj - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,35 m! o-toIuidint és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük 100—110’C-on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hklrogénklorid-oldattnl. Λ kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetíl-formamid/etanol-elegyből átkristályositjuk, így 0,19 g kívánt vegyületet kapunk sötétsárga kristályok alakjában.
Op. 277-282 ’C (bomlik).
Analízis CuHi2NgO képletre számított: C 52,70, H 4,08, N 37,82%; talált: C 52,85, H 4,28, N 38,18%.
20. példa
6-((4- Metil -fenil) - aminoj - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,36 g p-toluidint és az elegyet 18 óra hosszat melegítjük 80— 90 ’C-on, majd 6 órán át 100—110 ’C-on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldaltal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyból átkristályositjuk, fgy 0,93 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.
Op. 289,5-294 ’C (bomlik).
Analízis CjjH12N8O képletre számított: C 52,70, H 4,08, N 37,82%; talált: C 52,83, H 4,29, N 38,08%.
19. példa
-[(3 - Metil -fenil) - amino] - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid
1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazoil) - pirazin - 2 - karboxamid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,40 ml m-toluidint és az elegyet 22 óra hosszat melegítjük 100— 110 ’C-on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szúrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanol-elegyból átkristályositjuk, így 0,68 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.
Op. 278,5—284 ’C (bomlik).
Analízis CuHuNgO képletre számított: C 52,70, H 4,08, N 37,82%; talált: C 52,56, H4,17, N 38,18%.
21. példa
- [(4 - Metoxi -fenil) - aminoj - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid
1,13 g 6 - klór - (IH - 5 - tetrazolil)- pirazin - 2 - karboxamid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 6,16 g p-anizidint és az elegyet 18 óra hosszat 80—90 ’C-on melegítjük. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk A vizes réteget ezt követően szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimctil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk. Ily módon 1,02 g kívánt vegyületet kapunk sárgásvörös kristályok alakjában.
Op. 291-294 ’C (bomlik).
Analízis C,jHj2N8O2 képletre számított: C 50,00, H 3,87, N 35,88%; talált: C 50,08, H4,05, N 36,05%.
a 22—34. példákban leírt vegyületeket az 1—21.
példákban ismertetett módon állítjuk elő. A 22—
34. példákban leírt vegyületek fizikai jellemzőit és elemanalízisét a 3—4. táblázatokban adjuk meg.
-8197 001
3. táblázat (X) általános képletű vegyület
Pél- da- szám 'ílad Kristáiy* bázis forma Olvadás- pont •c Elemi analízis Oldószer felsősor: számítolt % alsó sor: talált %
R, R2
22. H n-butil bázis halványsárga tűkrist. 269-272 (bomlik) DMF/EíOH Cj0H14N8O C 45,80; H 5,38; N 42,72 C45,65; ll 5,53; N 42,83
23. H izobutil bázis halványsárga prizma 265-275 (bomlik) DMSO/EtOH C10H14N,O C 45,80; 11 5,38; N 42,72 C 45,77; H 5,38; N 42,82
24. H szek-butil bázis halvány- sárga tűkrist. 265-269 (bomlik) DMF/E O11 CI(,1I14NKO 0 45,80; 11 5,38; N 42,72 0 45,54; 11 5,36; N 42,49
25. H terc-butil bázis sárga kristályok 266-270 (bomlik) DMF/E OH
26. H n-butil bázis színtelen tűkrist. 263—267 (bomlik) DMF/EíOH 0,2Η,,ΝΚΟ C 49,64; 11 6,25; N 38,60 C49,54; ll 6,26; N 38,48
27. H n-dodecil bázis színtelen tűkrist. 250-259 (bomlik) DMSO/EtOH ClgH30N,O C 57,73; 11 8,07; N 29,92 C 57,83; H 8,09; N 29,92
28. H ciklopropil bázis halvány- sárga kristályok 272—280 (bomlik) DMSO/EtOH C911,ONSÜ 0 43,90; 11 4,09; N 45,51 0 44,01; 11 4,20; N 45,70
29. H ciklohexil bázis halvány- sárga 287-291 (bomlik) DMSO/EtOH C12H,6N8O 0 49,99; II 5,59; N 38,87 C 49,99; H 5,76; N 38,88
tűkrist.
4. táblázat (X) általános képletű vegyület
Pél- da- szám Só vagy szabad bázis Kristály- forma Olvadás- pont ’C Oldószer Elemi analízis felső sor: számított % alsó sor: talált %
30. (1) képletű csoport bázis halványsárga krist. >300 H2O Ο,0Η)7ΝοΟ. 1/2H2O 0 42,25; H 4,96; N 44,34 0 41,90; H 4,39; N 44,23
31. (2) képletű csoport I ΙΟΊ-só sárga kristályok 230—243 (bomlik) DMSO/ MeOH CI2II17N„O. HC1 0 42,72; 11 5,34; N 37,10 0 42,59; 11 5,55; N 36,83
32. (3) képletű csoport bázis sárga tűkristáiyok 250-262 (bomlik) DMF/E tOH Cl6ÍI17N9O C 54,69; H 4,84; N 35,88 0 54,66; 11 4,92; N 36,02
33. (4) képletű csoport bázis halványsárga krist. 295-300 (bomlik) H2O c„ II15N9O 0 45,67; II 5,23; N 43,57 C 45,37; 11 5,42; N 43,42
34. (5) képletű csoport bázis halványsárga krist. >300 h2o C12H17NpO 0 47,52; H 5,65; N 41,50 C 47,71 ;H 5,66; N 41,32

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű pirazin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására — a képletben
    R jelentése hidrogénatom vág)' csoport, ahol
    Rí és R2 hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-,
    3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy
    1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent vagy
    Rí és Rj azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoporttal lehet egyszeresen helyettesítve —, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása céljából, amelyeknek a képletében Rjelentése
    -R, r2 általános képletű csoport, ahol Rt és R2 a fenti jelentésű, egy (V) általános képletű 6-halogén-pirazin-származékot — a képletben X halogénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben Rí és R2 a fenti jelentésű, vagy
    b) egy (IX) általános képletű pirazin-karbonsavszármazékot — a képletben R a fenti jelentésű — a karboxilcsoport funkciós csoporttá, előnyösen savkloriddá, savanhidriddé vagy vegyes savanhidriddé való átalakítása után, 5-amino-lH-tetrazolIal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében
    R hidrogénatom vagy csoport és
    Rí és R2 hidrogénatomot vagy 1 — 15 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
    Rí és Rj azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoporttal lehet egyszeresen helyettesítve. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében
    Rí és R2 hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-,
    3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—
  4. 4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy 10 Rí és R2 azzal a nitrogénatoinmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, homopiperazinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített piperazinilcsoportot alkot. (Elsőbbsége: 1986. 10. 30.)
    15 4. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (metil rmino) - N - (ÍII - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
    20 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (etil - amiro) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karbo · aamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
    25 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (izopropil amino) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
    30 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (dimetil amino) - N- (lH-5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12A26.) 35 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (1 - pirrolidinil) - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxainid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
    40 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (1 - pirrolidínil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid - nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
    45 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (4 - metil
    - 1 - piperazinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin
    - 2 - karboxamid - hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.
    50 10- 30-)
    11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (fenil amino) - N- (lH-5- tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alo5 kalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 30.)
    12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képleű pirazin-származékot vagy annak gyógyászatilag
  5. 5q elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
HU865380A 1985-12-26 1986-12-22 Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same HU197001B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29191685A JPS62153284A (ja) 1985-12-26 1985-12-26 ピラチン誘導体
JP25687586A JPS63112578A (ja) 1986-10-30 1986-10-30 ピラチン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42475A HUT42475A (en) 1987-07-28
HU197001B true HU197001B (en) 1989-02-28

Family

ID=26542946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865380A HU197001B (en) 1985-12-26 1986-12-22 Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4792547A (hu)
EP (1) EP0227026B1 (hu)
KR (1) KR870006043A (hu)
AU (1) AU596624B2 (hu)
CA (1) CA1293251C (hu)
DE (1) DE3670491D1 (hu)
DK (1) DK628086A (hu)
ES (1) ES2029791T3 (hu)
FI (1) FI865251A (hu)
HU (1) HU197001B (hu)
YU (1) YU46037B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531753A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
AU2007256931B2 (en) * 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
CN101511807A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 组胺h3受体的取代的苯甲酰胺调节剂
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 h3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
EP2668177B1 (en) 2011-01-28 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
WO2020239853A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1449810A (en) * 1972-12-05 1976-09-15 Fisons Ltd Benzo-or naphtho-dipyran-di-n-tetrazolyl- -carboxamide derivative methods for their production and compositions containing them
US4044144A (en) * 1973-03-23 1977-08-23 American Home Products Corporation 1H-tetrazole-5-carboxamides
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
BE845612A (fr) * 1976-03-23 1977-02-28 Derives de tetrazole-5-carboxamide et leur preparation
JPS5795984A (en) * 1980-12-05 1982-06-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd Pyridinecarboxamide derivative and its preparation
JPS5979A (ja) * 1982-06-22 1984-01-05 前田 正泰 打撃練習用異形ゴルフボ−ル

Also Published As

Publication number Publication date
FI865251A0 (fi) 1986-12-22
EP0227026B1 (en) 1990-04-18
EP0227026A1 (en) 1987-07-01
HUT42475A (en) 1987-07-28
FI865251A (fi) 1987-06-27
DK628086D0 (da) 1986-12-23
ES2029791T3 (es) 1992-10-01
DK628086A (da) 1987-06-27
DE3670491D1 (de) 1990-05-23
YU46037B (sh) 1992-12-21
CA1293251C (en) 1991-12-17
KR870006043A (ko) 1987-07-08
YU218986A (en) 1988-02-29
AU596624B2 (en) 1990-05-10
US4792547A (en) 1988-12-20
AU6658686A (en) 1987-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
JP3510955B2 (ja) 改良された抗ウイルス化合物
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0207901B1 (en) Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides
NZ207156A (en) (2 quinazolinyl)-oxalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
US4188486A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
US4284768A (en) 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
US5182280A (en) Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines
CH638202A5 (de) 3-(pyrazol-1-yl)-pyridazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung.
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
HU197001B (en) Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
US2935514A (en) Benzimidazoles
US4603130A (en) 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition
Howard et al. Piperazines. II. 1-Heterocyclicpiperazines and 1-Hetero-Cyclic-4-Carbethoxypiperazines
HU189272B (en) Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
JPS63141969A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
CA1260938A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds
US3478028A (en) 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628