HU197001B

HU197001B - Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same

Info

Publication number: HU197001B
Application number: HU865380A
Authority: HU
Inventors: Yasuo Itoh; Hideo Kato; Eiichi Koshinaka; Nobuo Ogawa; Kazuya Mitani
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1985-12-26
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1989-02-28
Also published as: FI865251A0; EP0227026B1; EP0227026A1; HUT42475A; FI865251A; DK628086D0; ES2029791T3; DK628086A; DE3670491D1; YU46037B; CA1293251C; KR870006043A; YU218986A; AU596624B2; US4792547A; AU6658686A

Description

Λ találmány új pirazin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására alkalmas eljárásra vonatkozikEzek az új vegyülctek allergiaellenes hatásúak és antiallcrgiás gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A találmány kiterjed a gyógyszerkészítmények előállítására is.

Ismeretes már, hogy a dinátrium-kromo—glikát (triviális név, The Merek Index, lOth Edition, 2580), amely a (II) képletnek felel meg, és a tranilast (triviális név; The Merek Index, lOth Edition, 9392), amely a (III) képlettel ábrázolható, jelentős allcrgiacllcncs hatással rendelkezik és így felhasználható broncliiális asztma kezelésére és már széles körben elterjedt klinikai alkalmazásra.

Ismeretes továbbá az is, hogy a 6 - metil - N (IH - 5 - terazolil) - piridin - 2 - karboxamid (TA— 5707F, Jpn, Kokai Tokyyo Koho 82-95984), amely a (IV) képlettel írható lc, egy kidolgozás alatt álló antiallcrgiás hatóanyag.

Allergiaellenes hatóanyagok kifejlesztésénél végzett munkánk során felismertük, hogy az allergiás bronchiális asztma egy antigén által gerj esztett I típusú allergiás reakció eredményeként jelenik meg egy allcrgcnnck az emberi testbe való bejutása esetén és ennek következtében kémiai közvetítők (mediátorok) szabadulnak fel a hízó-sejtekből.

Ilyen allergiás betegségek kezelésére olyan gyógyszerre lenne szükség, amely meg tudná akadályozni a kémiai közvetítők felszabadulását a hízó-sejtekből.

Λ (II) képletű kromo—glikát olyan készítmény, amelyet az első időben használtak a klinikai gyakorlatban.

Ezt a szert azonban csupán inhaláló szerként lehet alkalmazni por vagy oldat alakjában, mivel orális beadásra nem megfelelő. Ez hátrányokkal jár, mivel különleges lélegeztető készüléket kell alkalmazni és ez a torokban fizikai kellemetlenséget okoz.

A második kereskedelmi termék a tranilast, amely a (III) képletnek felel meg, orálisan hatásos allergiaellenes szerként ismert a kémiai közvetítők fcszabadulásának a megakadályozására.

Ennek a gyógyszernek a hatása azonban még nem kielégítő. A napi adag a hatásos kezelésre körülbelül 300 mg, és mellékhatásokat okoz az emésztőrendszerben, így hányingert, hasfájást és gyomorfájdalmat idéz elő.

Ahogy fent említettük, az e területen használt, ismert gyógyszerkészítmények nem kielégítők és szükség van más gyógyszerek kidolgozására.

Az olyan új gyógyszerek kidolgozására irányuló kiterjedt kutatásaink eredményeként, amelyek meg tudják akadályozni a kémiai közvetítők felszabadulását, felismertük, hogy az olyan vegyületek közül, amelyek tetrazol-csoportot tartalmaznak a szerkezetükben, a pirazin-származékok jelentős mértékű allcrgiaellcnes hatássa! rendelkeznek és antiallcrgiás gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók.

A találmány szerinti eljárással előállítható új pirazin származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy csoport, ahol

Rí és R₂ hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-,

3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy

Rí és R₂ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenilvagy hidroxilcsoporttá! lehet egyszeresen helyettesítve.

A találmány kiteljed az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására is.

Az Rí és R₂ egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport az (I) általános képletben például inetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, hexil- vagy dodecilcsoport lehet.

A 3—6 szénatomos cíkloalkilcsoportok közül például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportokat említjük meg.

A fenilcsoport helyettesítői például a halogénatomok, így a fluor- klór-, bróm- vagy jódatom, a rövidszénláncú alkilcsoportok, fgy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoporíok és rövidszénláncú alkoxiesoportok, fgy a metoxi-, etoxi-, propoxiesoportok és hasonló csoportok közül kerülnek ki.

Olyan 5—7 tagú gyűrűk, amelyeket a szomszédos nitrogénatommal alkotnak, például a pirrolidinil-, piperidinil-, metil-, piperidinil-, hidroxi-piperidinil-, hexahidroazepinil-, piperazini!-, 4-metilpiperazinil-, 4-etil-piperazinil-, 4-acetil-piperazinil-, 4-fenil-piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, homopiperazinil-, 4-metil-homopiperazinil-csoport és hasonló csoportok lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetíleg elfogadható sói savaddíciós sók vagy aíkáliaddíciós sók lehetnek. A savaddíciós sók ásványi savakkal alkotott sók, így hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid, foszfát és hasonló sók, vagy szerves savakkal alkotott sók, így acetát, maleát, fumarát, citrát vagy tartarát és hasonló sók lehetnek. Az alkáliaddíciós sók szervetlen alkálifémsók, így nátrium-, kálium-, kalcium vagy amniőniumsók; vagy szerves bázisos sók, így etanol·amin-, Ν,Ν-dialkil-etanol-amin-, trisz(hidroxi-meti1)-amino-metán-só és hasonló sók, továbbá bázikus aminosavsók, így lizin-, arginin-, hiszíidinsók és hasonló sók lehetnek.

Az első eljárás szerint az (1) általános képletű pirazin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 6-halogén-pirazin-származékot, amelyben X halogénatom, egy (Vi) általános képletű anűn-származékkal, amelyben Rí és R₂ jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy anélkül.

A reakciónál használható oldószer minden olyan oldószer lehet, amely nem gátolja a reakciót. Ilyenek a víz, alkoholok, fgy a metanol, etanol, propanol, butanol; éterek, így az etilén-glikol-dimetil-2197001 éter (inonoglím), dietilén-glikol-dimetil-éter (diglim), trietilén-glikol-dimetil-éter (triglini); a protonmentes poláros oldószerek, így a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy a hexametil-foszfortriamid; aromás szénhidrogének, így a benzol vagy toluol; vagy a szerves bázisok, így a piridin, pikolin, lutidin, kollidin vagy a trietil-amin. Ezek közül előnyösen használhatjuk az etanolt, benzolt és a dimetil-szulfoxidot.

A reakciót a légköri vagy emelt nyomáson és szobahőmérséklettől 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 80—110 ’C-on viteíezhetjük ki.

Az ennél az eljárásnál alkalmazott (V) általános képletű kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő.

Az (V) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (VII) általános képletű pirazin-karbonsav-származékot, amelyben X jelentése az előzőekben megadott, egy (Vili) képletű 5-amino-lHtetrazollal reagáltatunk.

A második módszer szerint az (I) általános képletű pirazin-származékokat (IX) általános képletnek megfelelő pirazin-2-karbonsav-származékokból állítjuk elő, e képletben R jelentése az előzőekben megadott, a karboxiesoportnak funkciós csoporttá, például savkloriddá, savanhidriddé, vegyes savanhidriddé való átalakítás után, (Vili) képletű

5-amino-lH-tetrazoIlal való reakcióban oldószer jelenlétében vagy anélkül.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott bázis például piridin, pikolin, lutidin, kollidin, N-metilpiperidin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, trietil-amin, kálium-karbonát és hasonló bázis lehet. Az előnyösen alkalmazott bázis a trietil-amin.

Az ennél a reakciónál használható közömbös szerves oldószer minden olyan oldószer lehet, amely nem gátolja a reakciót. Ilyen oldószerek az éter, benzol, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid és hasonlók lehetnek. Ezek közül előnyösen használjuk a tetrahidrofuránt.

A reakciót —10 °C-tól a forráspontig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.

A (IX) általános képletnek megfelelő pirazin-2karbonsav-származékok, amelyeket ennél az előállításnál kiindulási anyagokként használunk, ismert vegyületek és a Dissertationes pharmaeutiae pharmacologicae 24, p. 577, (1972) irodalomban vannak leírva. .

Az ily módon előállított pirazin-származékok, amelyek az (1) általános képletnek felelnek meg, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik tényleges allergiaellenes és nyálkaoldó hatást mutatnak, fgy előnyösen felhasználhatók gyógyszer-hatóanyagokként a bronchiális asztma, a táplálék-allergia, a szénaláz, az allergiás csalánkiütés, az allergiás csalánkiütés, az allergiás nátha, az allergiás kötőhártyagyulladás kezelésére és topikálisan vagy orálisan használhatók.

. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló hatása a hisztaminfelszabadulás gátlásában is megmutatkozik. A hatást az 1. táblázatban és az akut toxieitás-értékeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

1. Az alábbiakban bemutatjuk a hisztaminfelszabadulás gátlóhatást

A hisztaminfelszabadulás gátlóhatásnak a vizsgálatánál referencia gyógyszerként dinátrium-kromoglikátot, (II) képletű vegyület, tranilastot, j'lll) képletű vegyület és TA—570F-et, (IV) képletű vegyület használtunk.

350—400 g tömegű hím Wistar patkányokból származó kevert hashártyasejteket anti-DNP-As (DNP-As = dinitro-fenil-ascaris) patkányszérummal érzékennyé tettünk olymódon, hogy a sejteket vele együtt inkubáltuk 2 óra hosszat 37 ’C-on. A patkányszéruniot Tada és Okumara módszere szerint készítettük [Tada, T. and Okumara, K.: J. Immunology, 106,1002 (1971)]. A körülbelül 1X10’ hfzó-sejt/ml tartalmú sejtszuszpenziót Hepes Tyrode pufferben készítettük, amely heparint (10 egység/ml) és BSA-t (szarvasmarha szérumalbumint) (0,3%) tartalmazott. Ezt a szuszpenziót 0,8 ml aliquot részekre osztottuk különálló polietiléncsövekbe. A sejtszuszpenzió aliquot részeit előinkubáltuk 37 ’C-on 10 percig és utána 0,1 ml vizsgálandó vegyületeket adtunk hozzájuk különböző koncentrációkban. Az inkubálást 37 ’C-on 1 percig végeztük, utána 0,1 ml DNP-As oldatot (50 pg/ ml) adtunk hozzá és az inkubálást 37 ’C-on 20 percig folytattuk. A reakciót 2 ml hideg ptifrer hozzáadásával befejeztük. A fölülúszót centrifugáással elkülönítettük, a sejt-peheteket 3 ml pufferben újra szuszpendáltuk és 3 percre a melegítő blokkba (100 ’C) helyeztük annak érdekében, hogy felszabadítsuk a sejtekben levő maradék bisztainint. A hisztaminmennyiséget spektrofluorometriíís technikával Shore-féle módosított módszerrel mértük. Az IC_5U értékeket a dózis/reakció görbéből kaptuk.

Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

/. táblázat

Hisztaminfelszabadulás gátlóhatás

Vizsgált vegyület	IQ,, (M) érték
2. példa	2,5 X 10’
3. példa	2,0 XlO'⁹
4. példa	1,7 X10'⁸
5. példa	5.0X10'⁹
6. példa	4,7 X10'¹⁰
7. példa	1,5 XlO'⁸
8. példa (szabad)	1,2X10
9. példa	5,6 X 10 ’
14. példa	3,6 XlO’⁸
15. példa	3,6X10-*
16. példa	6,2 X10-¹¹
dinátrium-kromoglikát	1,9X10-’
(I!) képletű vegyület tranilast
(Pl) képletű vegyület	2,4X10-’
TA-5707F (IV) képletű vegyü-
ler	4,6 X10'⁸

-3197 001

2. Akut toxiátds-vizsgdlat hetes hím 1CR patkányokat használtunk erre a célra, mégpedig 5—5 állatot csoportonként. Λ vegyületeket orálisan adtuk be mindegyik adag esetében.

A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat Akut toxieitás

Vizsgált vegyület LD_Jt) (mg/kg)

8. példa (szabad) >2000

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk. A találmány keretein belül a kívánalmaknak megfelelően változtatások végezhetők.

Kiindulási anyag előállítása

Klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,59 g 6-klór-pirazin-2-karbonsav 30 ml tetrahidrofuránnak készített szuszpenziójához hozzáadunk egymás után cseppenként 1,54 ml trietilamint: és 1,36 ml pivaloil-kloridot keverés közben 0 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0 *C-on és utána hozzáadunk 0,94 g 5-amino-lH-teírazolt, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és 50 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanoí-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,78 g kívánt vegyületet kapunk halványpiros kristályok alakjában.

Op. 261—264 °C (bomlik).

Analízis CsH₄C1N₇O képletre számított: C 31,94, H 1,79, N 43,46%; talált: C 32,03, 11 1,70, N 43,68%.

1. példa

N - (IH - 5 - Tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,50 g pirazin-2-karbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzíójához 0 ’C-on, keverés közben egymás után hozzácsepegtetünk 1,85 ml trietil-amint és 1,27 ml etil-klór-karbonátot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük és utána hozzáadunk l,35g 5-amino-lH-tetrazolt, majd a reakcióelegyet 28,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és híg hidrogénklorid-oldattal mossuk. Ily módon 2,05 g színtelen kristályokat kapunk, amelyeket di4 metil-szulfoxidból átkristályosítunk és így színtelen kristályos termékhez jutunk.

Op. 291—296 ’C (bomlik).

Analízis CJIjNtO képletre számított: C 37,70, 112,64, N 51,29%;

talált: C 37,43, 11 2,97, N 51,74%.

2. példa

- (Metil - amino) - N - (ÍH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 6,50 ml 30%-os etanolos metil-amin-oklatot és az elegyet 24 óra hoszszat 80—90 ’C-on melegítjük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanoi-elegyboí átkristályosítjuk. Ily módon 1,57 g kívánt terméket kapunk halványsárga tűkristályok alakjában.

Op. 260 ’C (bomlik).

Analízis C₇tUN_gO képletre számított: C 38,18, H 3,66, N 50.89%;

talált: C 38,16, H 3,85, N 51,14%.

3. példa

- (Etil - amino) - N - (III - 5 - tetrazolil) - pirazin

- 2 karboxamid

2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 tetrazolil) - pirazin

- 2 karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,05 ml 70%-os vizes ctilamin-oldatot. Az elegyet 24 óra hosszat keveijük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját ezután 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetilszulfoxid/metanolelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,66 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában.

Op. 272-273,5 ’C (bomlik).

Analízis C₈H₁₀N₈O képletre számított: C 41,02, H4,30, N 47,84%;

talált: C40,95, H 4,45, N 47,99%.

4. példa

- (n - Propil - amino)- N - (IH - 5 - tetrazolil) pirazin - 2 karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,06 ml n-propil-amínt és az elegyet 24 óra hosszat 80—90 ’C-οή melegítjük lezárt csőben. A reakcióelegy pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk, így 0,91 g kívánt vegy ületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában.

Op. 278-279,5 ’C (bomlik).

-4197 001

Analízis Ο,ΗπΝβΟ képletre számított: C 43,54, H 4,87, N 45,14%; talált: C 43,42, H 5,23, N 44,91%.

5. példa

- (Izopropil - amino) - N - (IH - 5 - tetrazolil) pirazin - 2 karboxamid

2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,26 ml izopropilamint és az elegyet 44 óra hosszat 80—90 “C-on melegítjük zárt csőben. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A maradékot dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk és így 1,36 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.

Op. 272-274 °C (bomlik).

Analízis G>H_J2NaO képletre számított: C 43,54, H 4,87, N 45,14%;

talált: C 43,51, H 5,00, N 45,49%.

6. példa

- (Dimetil - amino) - N - (IH - 5 tetrazolil) - pirazin -2 - karboxamid (a) 30 g 6 - klór - N - (l H - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid 260 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 60 ml 50%-os vizes dimetil-amin-oldatot és az elegyet 9 óra hosszat melegítjük 80—90 ’C-on autoklávban. A reakcióelegy pH-ját ezután 2-re állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattaL A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetii-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk, így 23,1 g kívánt vegyületet kapunk sárga tűkristályok alakjában.

Op. 267—269 °C (bomlik).

Analízis C_sH,_uN_eO képletre számított: C 41,02, H 4,30, N 47,84%;

talált: C 40,95, H 4,63, N 47,83%.

(b) 0,58 g 6 - (dimetil - amino) - pirazin - 2 karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 ’C-on, keverés közben egymás után hozzácsepegtetünk 0,53 ml trietil-amint és 0,47 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C-on keveijük és utána 0,33 g 5-amino-lH-tetrazolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 6 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és 70 ml vizet adunk az reakcióelegyhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,36 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. A kapott kristályos anyag azonos az (a) pont szerint kapott termékkel.

7. példa

- (Dietil - amino) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml dietll-amint és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük zárt csőben 80—90 ’C-on. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a vizes oldat pll-ját híg hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetilszulfoxid/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,75 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű

‘apók alakjában.
Op. 217-218 ’C. Analízis CiuHhNsO képletre számított: C 45,80, H 5,38, talált: C 45,70, H 5,67,	N 42,72%; N 42,84%.
8. példa

- (1 - Pirrolidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid (a) 200 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - piazin - 2 karboxamid 1800 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 220 ml pirrolidint és az elegyet 22 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkrLsályosftjuk és így 193 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.

Op. 273—275 ’C (bomlik).

Analízis Ci₀H)₂N₈O képletre számított: C 46,15, H 4,65, N 43,05% talált: C 46,14, H 4,91, N 43,43% (b) 2,90 g 6 - (1 - pirrolidinil) - pirazin - 2 - karbonsav 45 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk egymás után 2,30 ml trietil-amint és 2,00 ml pivaloil-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 3 ’C-on és utána hozzáadunk 1,40 g 5 - amino 111 - tetrazolt és az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 12 óra hosszat visszafolyatás közben. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. Ily módon 1,63 g sárga színű űkristályokat kapunk. A kapott kristályos anyag megegyezik az (a) pont szerint előállított termékkel.

-5197 001

6-(1- Pirrolídinil) -N-(1H-5- tetrazolil) -pirazin - 2 - karboxamid - ndtriumsó

21,6 g 6 - (1 - pirrolídinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamidot feloldunk 110 ml víz és 29,8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében. Ezután a vizes oldathoz 465 ml etanolt adunk és az elegyet 1 óra hosszat 0 'C-on Ildijük. Λ keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vizes etanolból álkristályosítjuk, így

17,6 g nátriumsót kapunk sárga színű oszlopok alakjában.

Op. >300 ’C.

‘H-NMR (D₂O): δ: 1,73-1,95 (4H, m), 3,14-3,40 (411, m), 7,82 (til, S), 8,09 (111, S).

IR-spektrum (KBr): 1704 crrr¹.

Analízis CioH_uNgO Na képletre számított: C 42,56, H 3,93, N 39,70%; talált: C 42,44, H4,16, N 39,89%.

9. példa

-(1 - Piperiáinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin -2- karboxamid (a) 30 g 6 - klór - N-(lH-5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 270 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 39,4 ml piperidint és az elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy pH-ját etanolos hidrogénkloríd-oldattal 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 26,4 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű oszlopok alakjában.

Op. 247-250 ’C (bomlik).

Analízis C_uHhN_bO képletre számított: 048,17, H5,14, N 40,85% talált: C48,12, H 5,38, N 40,93% (b) 1,28 g 6 - (1 - piperidinil) - pirazin - 2 - karbonsav 18 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C-on egymás után hozzácsepegtetünk 0,95 ml trietil-amint és 0,84 ml pivaloil-kloridot. Ezután az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0 ’C-on és utána hozzáadunk 5-aminolH-tetrazolt, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből át kristályosítjuk, így 0,55 g kívánt terméket kapunk sárga színű oszlopok alakjában. A kapott kristályos anyag egyezik az (a) pont szerint előállított termékkel.

10. példa

6-(3- Metil -1 - piperidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pira6 : n - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,94 ml 3-metilj'iperidint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk, majd az eta;ío!os oldat pH-ját etanolos hidrogénklorid-oldattal

3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyöől átkristályosftjuk. Ily módon 0,81 g kívánt terméket kapunk halványsárga színű oszlopok alakjában.

Op. 236,5—238,5 ’C.

Analízis C_l2H₎₆N))O képletre számított: 0 49,99, il 5,59, N 38,87%; talált: 0 49,77, H 5,77, N 38,79%.

11. példa

- (4 - Metil -1 - piperidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 20 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,96 ml 4-metilpiperidint és az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk és utána az etanolos oldat pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 1,02 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű oszlopok alakjában.

Op. 246,5-248,5 ’C (bomlik).

Analízis C_£2Hi₆NgO képletre számított: C 49,99, H 5,59, N 38,87%; talált: C 49,72, H 5,94, N 38,91%.

? 2. példa

-(3 - Hidroxi -1 - piperidinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - piperazin - 2 - karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,52 g 3-hidroxipipcridint ás az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetií-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályosftjuk. Ily módon 0,93 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű kristályok alakjában.

Op. 257-259 ’C (bomlik).

Analízis C_UH_MN₈O₂ képletre számított: C 45,51, H4,86, N 38,60%; talált: C 45,41, H5,16, N 38,42%.

-611

197 001

13. példa

6-(4- Hidroxi 1 - piperidinil) - N - (IFI - 5 - tetrazolil) ·pirazin - 2 karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pipcrazin - 2 - karboxamid 20 ml etanollal készített szuszpenzíójához hozzáadunk 1,52 g 4-hidroxipiperidint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. A reakcióelegy pH-j'át 3-ra állítjuk be etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk. Ily módon 1,00 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.

Op. 259,5—251 ’C (bomlik).

Analízis ΟπΗ_ί4Ν₈Οι képletre számított: C 45,51, H 4,86, N 38,60%; talált: C 45,35, H 5,15, N 38,57%.

14. példa

- (4 - Morfolinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid (a) 2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4,36 ml moríolint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegy pH-ját tömény hidrogénkloridoldattal 2-re állítjuk. Λ kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanoí-elegyből átkristályositjuk, így 2,06 g kívánt terméket kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.

Op. 276—278 ’C (bomlik).

Analízis CioHi₂Nb0₂ képletre számított: 0 43,48, H 4,38, N 40,56%; talált· C 43,47, H 4,56, N 40,70%.

(b) 2,50 g 6 - (4 - morfolir'1) - pirazin - 2 - karbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C-on egymás után hozzácsepegtetünk 3,60 ml trietil-amint és 1,60 m! pivaloii-kloridot. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C-on keveijük és 1,12 g 5-amino-lH-tetrazolt adunk az elegyhez, majd az egész reakcióelegyet 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten, 12 óra hosszat pedig visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, illetve melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol elegyből átkristályositjuk, így 1,74 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában. A kapott kristályok megegyeznek az (a) pontban előállított termékkel.

15. példa

- (4 - Metil -1 - piperazinil) -N- (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid - hidroklorid hidrát

2,26 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 30 ml etanollal készített szvszpenzjójához hozzáadunk 5,55 ml N-metil-piperazint és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1-re állítjuk etanolos hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetílszulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk. Ily módon 2,27 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.

Op. 246—250 ’C (bomlik).

Analízis CnlI.5N9O.Ha.H2O képletre számított: C38,43, H 5,28, N 36,67%; talált: C38,62, H5,15, N 36,71%.

16. példa

- (Fenil - amino) -N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazi i-2 - karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - ptrazi 1 - 2 - karboxamid 5 ml dimetil-szulfoxiddal késs ftett szuszpenziójához hozzáadunk 4,55 ml anilint és az elegyet 17 óra hosszat melegítjük 80—90 ’Con. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 11%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadé kjt szűréssel elkülönítjük és dinietil-szulfoxid/etanol-clegyből átkristályositjuk. Ily módon 0,80 g kí7 Int vegyületet kaputik sárga színű tűkristályok a-akjában.

Op. 290—293,5 ’C (bomlik).

Analízis Ci₂HioN_bO képletre számított: C 51,06, H 3.57, N 39,70%; talált: C51,16, H 3,86, N 39,68%.

17. példa

6-((3- Klór -fenil) - amino] -14 - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin -2- karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,39 ml m-klór-anilint és az elegyet 80—90 ’C-on melegítjük 76 óra hosszat. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és a ’izes, alkalikus oldatot kloroformmal mossuk, a vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált cspadékot szűréssel elkülönítjük és dimetil-formamid/ t tanol-elegyből átkristályositjuk, így 0,34 g kívánt •együletet kapunk sárga színű kristályok alakjában.

Op. 281-289 ’C (bomlik).

Analízis C,₂H₉C1N₈O képletre számított: C 45,51, H 2,86, N 35,38%; talált: C 45,26, H 3,10, N 35,03%.

-713

197 001

18. példa

- [(2 - Metil -fenil) - aminoj - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,35 m! o-toIuidint és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük 100—110’C-on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hklrogénklorid-oldattnl. Λ kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimetíl-formamid/etanol-elegyből átkristályositjuk, így 0,19 g kívánt vegyületet kapunk sötétsárga kristályok alakjában.

Op. 277-282 ’C (bomlik).

Analízis C_uHi₂N_gO képletre számított: C 52,70, H 4,08, N 37,82%; talált: C 52,85, H 4,28, N 38,18%.

20. példa

6-((4- Metil -fenil) - aminoj - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,36 g p-toluidint és az elegyet 18 óra hosszat melegítjük 80— 90 ’C-on, majd 6 órán át 100—110 ’C-on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldaltal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/metanol-elegyból átkristályositjuk, fgy 0,93 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.

Op. 289,5-294 ’C (bomlik).

Analízis CjjH₁₂N₈O képletre számított: C 52,70, H 4,08, N 37,82%; talált: C 52,83, H 4,29, N 38,08%.

19. példa

-[(3 - Metil -fenil) - amino] - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid

1,13 g 6 - klór - N - (IH - 5 - tetrazoil) - pirazin - 2 - karboxamid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,40 ml m-toluidint és az elegyet 22 óra hosszat melegítjük 100— 110 ’C-on. Ezután vizet és 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget szűrjük és a szúrlet pH-ját 3-ra állítjuk be 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-szulfoxid/ metanol-elegyból átkristályositjuk, így 0,68 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű tűkristályok alakjában.

Op. 278,5—284 ’C (bomlik).

Analízis CuHuNgO képletre számított: C 52,70, H 4,08, N 37,82%; talált: C 52,56, H4,17, N 38,18%.

21. példa

- [(4 - Metoxi -fenil) - aminoj - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid

1,13 g 6 - klór - (IH - 5 - tetrazolil)- pirazin - 2 - karboxamid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 6,16 g p-anizidint és az elegyet 18 óra hosszat 80—90 ’C-on melegítjük. Ezután vizet és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a vizes alkalikus oldatot kloroformmal mossuk A vizes réteget ezt követően szűrjük és a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk 10%-os hidrogénklorid-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és dimctil-szulfoxid/metanol-elegyből átkristályositjuk. Ily módon 1,02 g kívánt vegyületet kapunk sárgásvörös kristályok alakjában.

Op. 291-294 ’C (bomlik).

Analízis C,jH_j2N₈O₂ képletre számított: C 50,00, H 3,87, N 35,88%; talált: C 50,08, H4,05, N 36,05%.

a 22—34. példákban leírt vegyületeket az 1—21.

példákban ismertetett módon állítjuk elő. A 22—

34. példákban leírt vegyületek fizikai jellemzőit és elemanalízisét a 3—4. táblázatokban adjuk meg.

-8197 001

3. táblázat (X) általános képletű vegyület

Pél- da- szám		'ílad ^Kristáiy* bázis ^forma	Olvadás- pont •c	Elemi analízis Oldószer felsősor: számítolt % alsó sor: talált %
R,	R₂
22.	H	n-butil	bázis halványsárga tűkrist.	269-272 (bomlik)	DMF/EíOH Cj₀H₁₄N₈O C 45,80; H 5,38; N 42,72 C45,65; ll 5,53; N 42,83
23.	H	izobutil	bázis halványsárga prizma	265-275 (bomlik)	DMSO/EtOH C₁₀H₁₄N,O C 45,80; 11 5,38; N 42,72 C 45,77; H 5,38; N 42,82
24.	H	szek-butil	bázis halvány- sárga tűkrist.	265-269 (bomlik)	DMF/E O11 C_I(,1I₁₄N_KO 0 45,80; 11 5,38; N 42,72 0 45,54; 11 5,36; N 42,49
25.	H	terc-butil	bázis sárga kristályok	266-270 (bomlik)	DMF/E OH
26.	H	n-butil	bázis színtelen tűkrist.	263—267 (bomlik)	DMF/EíOH 0,₂Η,,Ν_ΚΟ C 49,64; 11 6,25; N 38,60 C49,54; ll 6,26; N 38,48
27.	H	n-dodecil	bázis színtelen tűkrist.	250-259 (bomlik)	DMSO/EtOH C_lgH₃₀N,O C 57,73; 11 8,07; N 29,92 C 57,83; H 8,09; N 29,92
28.	H	ciklopropil	bázis halvány- sárga kristályok	272—280 (bomlik)	DMSO/EtOH C₉11,_ON_SÜ 0 43,90; 11 4,09; N 45,51 0 44,01; 11 4,20; N 45,70
29.	H	ciklohexil	bázis halvány- sárga	287-291 (bomlik)	DMSO/EtOH C₁₂H,₆N₈O 0 49,99; II 5,59; N 38,87 C 49,99; H 5,76; N 38,88

tűkrist.

4. táblázat (X) általános képletű vegyület

Pél- da- szám	—	Só vagy szabad bázis	Kristály- forma	Olvadás- pont ’C	Oldószer	Elemi analízis felső sor: számított % alsó sor: talált %
30.	(1) képletű csoport	bázis	halványsárga krist.	>300	H₂O	Ο,₀Η₎₇Ν_οΟ. 1/2H₂O	0 42,25; H 4,96; N 44,34 0 41,90; H 4,39; N 44,23
31.	(2) képletű csoport	I ΙΟΊ-só	sárga kristályok	230—243 (bomlik)	DMSO/ MeOH	C_I2II₁₇N„O. HC1	0 42,72; 11 5,34; N 37,10 0 42,59; 11 5,55; N 36,83
32.	(3) képletű csoport	bázis	sárga tűkristáiyok	250-262 (bomlik)	DMF/E tOH	C_l6ÍI₁₇N₉O	C 54,69; H 4,84; N 35,88 0 54,66; 11 4,92; N 36,02
33.	(4) képletű csoport	bázis	halványsárga krist.	295-300 (bomlik)	H₂O	c„ II15N9O	0 45,67; II 5,23; N 43,57 C 45,37; 11 5,42; N 43,42
34.	(5) képletű csoport	bázis	halványsárga krist.	>300	h₂o	C₁₂H₁₇NpO	0 47,52; H 5,65; N 41,50 C 47,71 ;H 5,66; N 41,32

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű pirazin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására — a képletben

R jelentése hidrogénatom vág)' csoport, ahol

Rí és R₂ hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-,

3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy

1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent vagy

Rí és Rj azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoporttal lehet egyszeresen helyettesítve —, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítása céljából, amelyeknek a képletében Rjelentése

-R, r₂ általános képletű csoport, ahol R_t és R₂ a fenti jelentésű, egy (V) általános képletű 6-halogén-pirazin-származékot — a képletben X halogénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben Rí és R₂ a fenti jelentésű, vagy

b) egy (IX) általános képletű pirazin-karbonsavszármazékot — a képletben R a fenti jelentésű — a karboxilcsoport funkciós csoporttá, előnyösen savkloriddá, savanhidriddé vagy vegyes savanhidriddé való átalakítása után, 5-amino-lH-tetrazolIal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében

R hidrogénatom vagy csoport és

Rí és R₂ hidrogénatomot vagy 1 — 15 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

Rí és Rj azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoporttal lehet egyszeresen helyettesítve. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében

Rí és R₂ hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-,

3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—
4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy ₁₀ Rí és R₂ azzal a nitrogénatoinmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, homopiperazinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített piperazinilcsoportot alkot. (Elsőbbsége: 1986. 10. 30.)

15 4. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (metil rmino) - N - (ÍII - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)

20 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (etil - amiro) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karbo · aamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)

25 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (izopropil amino) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)

30 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (dimetil amino) - N- (lH-5 - tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12A26.) ₃₅ 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (1 - pirrolidinil) - N - (111 - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxainid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)

40 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (1 - pirrolidínil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin - 2 - karboxamid - nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 26.)

45 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (4 - metil

- 1 - piperazinil) - N - (IH - 5 - tetrazolil) - pirazin

- 2 - karboxamid - hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.

50 ¹⁰- ³⁰-)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6 - (fenil amino) - N- (lH-5- tetrazolil) - pirazin - 2 karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat al_o5 kalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 30.)

12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képleű pirazin-származékot vagy annak gyógyászatilag
5q elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: