HU196799B

HU196799B - Process for producing histamine h1 antagonistic purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU196799B
Application number: HU874715A
Authority: HU
Inventors: Magid A Abou-Gharbia; Susan Th Nielsen; Michael B Webb
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1987-10-20
Publication date: 1989-01-30
Also published as: PT85875A; GB2196963B; HUT45056A; GB8724545D0; EP0271192A2; GR3003723T3; EP0271192B1; ES2038672T3; EP0271192A3; DE3775905D1; CA1283910C; PT85875B; ATE71378T1; GB2196963A; IE872822L; IE61954B1

Description

A találmány hisztamin Hj antagonista vegyületek, közelebbről hjsztamin Hf antagonista hatású heterociklusos vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A 4 426 383 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban teofilljn-származékokat ismertetnek, amelyeknek értágító hatásuk van és alkalmasak vérkeringési elégtelenségek esetében a véráramlás fokozására. A közölt vegyületek szabályozzák továbbá a vérlemezkék aggregációját, hatnak a központi idegrendszerre, anti-hisztamin, amalgetikus, antiasztmatikus és hipotenzív hatásuk is van.

A találmány értelmében új (I) általános képletű, hisztamin Hí antagonista hatású vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő, amely képletben

R¹ jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése 1 -4 szénatoinos alkilcsoport és

R³ jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben

R³ és R⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva, n jelentése 2—5 közötti egész szám, és m jelentése 2.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' és R² jelentése metilcsoport, R⁴ és R⁵ jelentése fenii- vagy halogén-fenil-, előnyösen fluor- vagy klór-fenil-csoport, n jelentése 2, 3, 4, vagy 5 és m jelentése 2.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit ismert eljárások szerint állítjuk elő, szervetlen vagy szerves savak, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, fumársav, citromsav, borostyánkősav, maleinsav, tejsav, 2-hidroxi-metánszulfonsav, metánszulfonsav, toluol-4-szulfonsav vagy etánszulfonsav felhasználásával.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához ismert eljárásokat alkalmazunk, amelyek során a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáitatjuk egymással, adott esetben védett formában.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például, ha (III) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ jelentése a fenti - R·¹² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R¹³ jelentése (lila) általános képletű csoport - a képletben n és m jelentése a fenti - (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R⁴ és R’ jelentése a fenti és Y valamint X jelentése az egyik halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport és a másik hidroxilcsoport vagy annak alkálifém-sója — reagáltatunk.

A fenti reakció éterképzési reakció, amelyet az ilyen reakciók kivitelezésére Ismert körülmények között végzünk (például Williamson éter-szintézis, Merck index, 10. kiadás ONR-96 és az ebben felhozott hivatkozások). Az alkálifémsó előnyösen nátrium- vagy kálium-só.

Az X és Y jelentésében a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A szerves szulfonil-oxi-csoport lehet például alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-oxi-csoport, így például 1—4 szén atomos alkil-szulfonil-oxi-, például metán-szulfonil-oxi-csoport, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxl-, például benzol- vagy p-toluolszulfonll-oxl-csoport. A reakciót általában melegítéssel, előnyösen poláros oldószer, így például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük. Ha a kiindulási vegyület alkohol, a reakciót előnyösen bázis, előnyösen alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.

Előnyösek azok a kiindulási vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxilcsoport vagy annak alkálifém-sója.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R*, R⁴, R⁵ jelentése a fenti, R¹⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁵ jelentése -(CHJ -X* általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 2—5 közötti egész szám és X¹ jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk.

A fenti reakciót ismert módon ábzjs, így például trietil amin vagy kálium-karbonát jelenlétében inért szerves oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, kívánt esetben melegítés közben.

Egy következő eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VII) általános képletű vegyületet (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R¹, n, m, R⁴és R' jelentése a fenti, X² jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, és R¹⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R¹⁷ jelentése hidrogénatom. A reakciót előnyösen bázis, így például trietil-amin vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, szobahőmérsékleten.

A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek ismertek vagy Ismert eljárásokkal előállíthatok.

így például azok a (VH) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ és R^{1 6} jelentése egyaránt metilcsoport, az teofillin, ha R* és R¹⁷ jelentése egyaránt metilcsoport, az a teobromid.,A teofillin egyéb, az (I) általános vegyületek körébe eső homológjai szintén ismertek (pl. J.H.Speer és A.L.Raymondom J.Am.Chem.Soc.75, /1973/, 114) vagy ismert eljárások szerint előállíthatók, így például a Traube szintézissel (1. a fenti hivatkozást). A (VII) általános képletű vegyületek néhány előállítási eljárását az A, B és C reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az, A reakcióvázlat szerint a 3-as helyen tritilcsoporttal védett vegyületet nyerünk, amelyet a (VIII) általános képletű vegyülettel alkilezve, majd a védőcsoportot eltávolítva (például vizes ecetsavval) olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R¹ hidrogénatomot és R² (II) általános képletű csoportot jelent.

A C reakcióvázlat szerint a 3-as helyen benzilcsoporttal védett (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet a (Vili) általános képletű vegyülettel alkilezve, majd hidrogénezéssel a véaőcsoportot eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R¹ hidrogénatomot és R³ (II) általános képletű csoportot jelent.

A fentiektől eltérő más N-védŐcsoportok vagy védőcsoport kombinációk is alkalmazhatók, ha lehetséges az egyik szelektív eltávolítása.

A (VII) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek kiindulási anyagait a megfelelő és kívánt esetben védett (VII) általános képletű vegyületekből (VII/1) általános képletű vegyületekkel való alkilezéssel nyerjük - a képletben n, m és X* jelentése a fenti.

A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (VII/2) képletű vegyületet (VII/3) általános képletű vegyülettel - a képletben n, R⁴ és R⁵ je-21 lentése a fenti, például alkálifém, nátrium- vagy kálium-ion -.

A (Vili) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyület X² -(CH₂) O-tozil általános képletű vegyülettel való alkilezéssef állítjuk elő.

Egy előnyös kiviteli forma szerint olyan teofillin-származékokat, amelyekben R’ és R² jelentése metiksoport úgy állítunk elő, hogy teofillint alkalmas dihalogén-alkánnal reagáltatunk, maid a kapott vegyületet dimetil-formamidban nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 4-hidroxj-piperidinnel reagáltatunk, amikoris szubsztituálatlan piperidinil-teofillint nyerünk, amelyet azután a megfelelően szubsztituált bisz(fenol)-metil-halogeniddel reagáltatva trimetil-amin jelenlétében a kívánt terméket nyerjük (D leakcióvázlat).

Az egyéb szükséges kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményeknél hordozóanyagként bármely ismert hordozóanyag, amely lehet szilárd, folyékony vagy szilárd-folyékony keverék, felhasználható. A szilárd gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, porok vagy kapszulák és tartalmazhatnak további adalékanyagokat is, így például ízesítőanyagokat, csúsztató-, oldó, szuszpendáló-, kötő vagy tablettaszétesést elősegítő anyagokat. A porkészítmények esetében a hatóanyagot finomeloszlású hordozóanyaggal keverjük el. A tabletták általában megfelelő ragasztóanyagokat is tartalmaznak. A por- és tabletta készítmények általában 5—99, előnyösen 10-80% hatóanyagot tartalmaznak.

Szilárd hordozóanyagként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant, metil-cellulóz, nátrium-karboxil-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz vagy kakaóvaj.

A folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek.

Ezek előállításánál a hatóanyagot a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, amely célra steril vizet, steril szerves oldószert vagy ezek elegyét alkalmazzuk. A hatóanyag oldására gyakran alkalmazunk 10-75%-os vizes propilénglikolt. Más készítmények előállításánál a hatóanyagot vizes keményítő vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatban diszpergáljuk, de alkalmazhatunk diszperziós közegként olajat is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis vagy annak egy részét tartalmazó dózis formájában állítjuk elő. Az egységdózisokat készletekbe szerelhetjük ki, amely készlet a megfelelő formájú készítményeket, Így például porokat, fiolákat vagy ampullákat tartalmazza. Maga az egységdózis lehet kapszula, ostya-, vagy tabletta, és ezek megfelelő számú darabját tartalmazza egy-egy készlet. Az egységdózisok különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak, így például 10-500 mg, előnyösen 25—250 mg-ot a kívánt hatástól és az adott hatóanyagtól függően. A találmány szerint nyert hatóanyagok hordozóanyag nélkül, közvetlenül is adagolhatok.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk:

1. példa

7-/3-(4-Difenil-metoxi)-1 -piperjdinil/-propil-3,7-dihidro-1,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion

a) 10 g (0,055 mól) teofllint, 11,6 ml (23,1 g, 0.114 mól) 1,3-dibróm-propánt és 10,5 ml (7,62 g, 0,0753 mól) trietil-amint 250 ml Ν,Ν-dímetil-formamidban oldunk és 60 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még egy napon át folytatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben szuszpendáljuk, majd a kapott anyagból a szilárd részt .elválasztjuk: és eldobjuk. A vizes fázist háromszor CHCl₃-mal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikoris 12,8 g 7-(3-bróm-propil)-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-diont nyerünk (77%).

b) 4,0 g (0,013 mól) fenti vegyületet. 1,3 g (0,013 mól) 4-hídroxi-piperidint és 2,0 g (0,024 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml dimetjl-formamidban 140 °C-on egy éjszakán át keverünk, majd egy napont át visszafolyatás mellett még melegítjük. Ezután a dimetil-formamidot elpárologtatjuk, a maradékot vizes sósavban oldjuk, az oldatot szűrjük és az oldhatatlan részt eldobjuk. A szűrletet vizes nátirum-hidroxiddal meglúgosítjuk, az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, amikoris HPLC-vel való tisztítás után 1,30 g (31%) 7-/3-(4-hidroxi)-l -piperidinil(-propil-3,7-dihidio-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-diont nyerünk.

c) 1,15 g (3,58 mól) fenti vegyületet és 1,8 g (7,29 mmól) difenil-metil-bromidot 60 ml dimetil-formamidban szuszpendált 0,8 g (9,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáthoz adagolunk, majd a kapott reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. A dimetil-formamidot ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot metil-klorld + víz elegyben oldjuk, a vizes fázist metilén-kíoriddal extraháljuk, gz extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot HPLC-vel tisztítjuk. Ily módon 0,5 g cím szerinti terméket nyerünk (29%).

d) A fenti vegyület fumarát sóját állítjuk elő úgy, hogy etanolos fumársawal reagáltatjuk. A kapott kristályos anyagot 2 órán szobahőmérsékleten való állás után szűrjük, szárítjuk, olvadáspontja: 183-185 °C.

ElemanaHzis a C_2eH₃jN₅O₃ . C₄H₄0₄ . H₂O képletű vegyületre:

számított: C% = 61,82, H% = 6,32, N% = 11,27, talált: C% = 61,6, H% = 6,22, N% = 11,27.

2. példa

-/3 -(4-Difenil-metoxi-1 -piperidinil)-propil/-3,7-dihidro-1,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion

Teofillint 1 mól ekvivalens N-(3-bróm-propil)4-difenil-metoxi-piperidinnel elkeverünk és nátrium-hi drogén-karbonát dimetil-formamidos szuszpenziójához adagoljuk, majd a keveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. A dimetil-formamidot ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot metilén-klorid ♦ víz elegyben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fáziso-31

196.799 kát egyesítjük ós vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük.

A fentiek szerint kapott szabad bázist etanolban oldjuk, etanolos fumársavat adunk hozzá, a kiváló kristályos anyagot szűrjük amikoris monofumarát sót nyerünk, o.p. 183—185 C.

3. példa

7-/3<4-Difenil-metoxi-l -piperidinil)-propil/-3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion 7-(3-bróm-propil)-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion és 4-difenil-metoxi-piperidin ekvimoláris mennyiségét dimetil-formamiddal elkevert nátrium-hidrogén-karbonát felesleggel 140 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük' majd egy napon át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a dimetil-formamiaot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vizes metilén-kloridban oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot HPLC-vel tisztítjuk, amikoris a cím szerinti terméket nyerjük, amelyet etanolban oldunk és etanolos fumársavat adunk hozzá. A kristályos formában kiváló anyag a monofumarát só, o.p.-ja 183—185 °C.

4. példa

7-/3 -(4-Bisz(4-fluor-fenil)-metoxi)-1 -piperidinil/-propil-3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a difenil-metil-bromid helyett bisz(4-fluor-metil-bromidot) alklamazunk. A szabad bázist monofumarát sóvá alakítjuk, o.p. 195—196 °C. Elemanalízis a C_2SH₃iF'iNsO₃ . C4H4O4 képletű vegyületre:

számított: C% = 60,08, H% = 5,52, N% =10,95, talált: C% = 59,95, H% = 5,67, N% = 11,81.

5. példa

-/ 2-(4-Difenil-metoxi)-piperidinil/-etil-3,7 -dihidro-1,3-dlmetil-lH-purin-2,6-dion

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy. a 7-(3-bróm-propil)-3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purih-2,6-dion helyett 7-(2-bróm-etil)-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1 H-purin-2,6-diont alkalmazunk. A szabad bázist monofumarát sóvá alakítjuk, o.p.: 178-181 °C.

Elemanalízis a C₂₇H₃iNjO₃ . C₄H₄0₄ képletű vegyületre:

számított: C% = 63,09, H% = 5,98, N% = 11,88, talált: C% = 62,50, H= = 5,85, N% = 12,20.

6. példa

7-/2-/4-Bisz(4-fluor-fenll)-metoxi/-l-piperidinil/-etil-3,7 -dihidro-1,3-dimetil-1 H-purin-2,6-dion

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a difenil-metil-bromid helyett bisz(4-fluor-fenil)-metil-bromídot alkalmazunk. A kapott szabad bázist monofumarát sóvá alakítjuk, o.p. 191-195 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₂9£₂NjO₃ . C₄H₄0₄ képletű vegyületre:

számított: C% = 5951, H% = 5,32, N% = 11,20, talált: C% = 59,46, H% = 5,49, N% = 11,20.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hisztamin H_t ántagonista hatását a következő vizsgálattal határoztuk meg:

Bruckshire.fajtájú hím tengprimalacok Peyer-folthoz proximáKs terminális ileum szegmensét 37 °C-on Tyrode oldatban szuszpendáltuk szövet-fürdőben, majd levegőztettük. A szövet szegmenseket egy gramm nyomás alá helyzetük és egy órán át kiegyensúlyoztuk. Ezután minden szövet fürdőhöz 1 x 10” mól koncentrációban hisztamint adagoltunk. A koncentráció választ az egyensúly beállása után gramm-nyomáspn mértük. Ezután mindegyik fürdőhöz 1 x 10^_/ mól-koncentrációban vizsgálandó vegyületet adagoltunk és mértük a gramm-nyomás változást és a különbséget százalékban határoztuk meg.

Négy szövetmintán végezve a mérést az 1. példa szerint vegyületek esetében 92%-os szövet-kontrakció-csökkenést, a 4., 5. 5, és 6. példa szerinti vegyületek esetében 70,86, illetve 62%-os kontrakció-csökkenést határoztunk meg.

A teljes hisztamin dózis-válasz görhéjének felvételénél az ileum a szövet mintákhoz 10’° mól koncentrációban adagoltuk az 1. példa szerinti vegyületet, majd a mintákat hisztaminnal kezeltük. A felvett görbét az eredeti dózis-választ görbével Összehasonlítva megállapítható, hogy az jobbirányban párhuzamosan eltolódik, ami azt bizonyítja, hogy ugyanolyan szövetkontrakció előidézéséhez sokkal nagyobb hisztamin-koncentráció szükséges. E vizsgálat alapján az 1. példa szerinti vegyület hisztamin H, ántagonista hatását a következő egyenlet alapján számoltuk:

Kg = (antagonista)/(dózis arány-1) ami megfelel 2,9 x 10‘^{1 u} mólnak.

Az 1. példa szerint vegyület in vivő blokkolja a hisztamin-indukált halált tengerimalacoknál a következő táblázatban megadott dózisok adagolása esetén, a közölt időintervallumokon keresztül.

Táblázat

Százalékos túlélés 1 órával 2 órával 18 órával, az adagolás után ' 2 3 4 5 6 7__vizse.

7Ö4Ö

1,0 401040707080

5,0 80

10,0 80

A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány sze'rinti vegyületek egyik jellemző képviselője, az 1. példa szerinti vegyület, orális adagolás esetén hatásosan csökkenti a hisztamin -kiváltott, halálozás mértékét tengerimalacoknál 1, 2 és 18 órával az adagolás után, ami a gyors hatás kialakulását és a hosszú hatásidőt is jelzi.

A farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek H. -receptor antagonlsta hatásúak és alkalmasak emlősök esetében asztma, szénaláz, allergiás nátha, atopiás dernatitis, kötőhártyagyulladás, viszketegség, ekcéma és más olyan betegségek kezelésére, amelynél hisztamin szabadul fel és hat a H_t receptorokra. A találmány szerinti hatóanyagokat helyileg vagy szisztémásán adagoljuk. Helyi alkalmazásnál általában krémeket, kenőcsöket, lemosókat alkalmazunk vagy

1. példa szerinti vegyidet, dózis me/ke d.o.

aeroszolos készítmények formájában juttatjuk a hatóanyagot a légzőrendszerbe. Szisztémás adagolás esetében általában orális, nazális, intrabronchiális, parenterális vagy rektális készítményeket alkalmazunk. Mindegyik esetben az általánosan ismert kiszerelésű készítmények alkalmasak az adagolásra. Orális adagoláshoz általában tablettákat vagy kapszulákat, rektális adagoláshoz kúpokat, intravénás szubkután vagy intramuszkuláris adagoláshoz izotóniás vizes oldatokat és inhaláláshoz aeroszolos készítményeket alkalmazunk.

A szükséges dózisok meghatározásánál általában úgy járunk el, mint az egyéb antihisztamin készítményeknél, azaz az adagolást először kis mennyiségekkel kezdjük, így például 0,5-15 mg-gal, majd fokozatosan növeljük a mennyiséget 400 mg-ig — függően az adagolás módjától — a kívánt hatás eléréséig. A dózist ily módon a beteg korától, súlyától, a betegség fajtájától stb. függően egyedileg határozzuk meg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkilesoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport és

R³ jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ és R⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva, n jelentése 2—5 közötti egész szám, és m jelentése 2, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletberi R¹ jelentése a fenti és Rl2 jelentése 1—4 szénatomos alkilesoport, és R*³ jelentése (lila) általános képletű csoport — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, X és Y jelentése közül az egyik halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport és a másik -OH csoport vagy annak alkálifém sója, m és n jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben m, R*, R⁴ és R^s jelentése a fenti, R’⁴ jelentése 1 -4 szénatomos alkilesoport és R¹⁵ jelentése -(CH₂)_n-X* képletű csoport amelyben n jelentése 2—5 közötti egész szám és X¹ jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk, vagy

c) valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VHI) általános képletű vegyülettel - a képletben R', n, m, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, X² jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport és R^{1 6} jelentése 1 —4 szénatomos alkilesoport és R^{1 7} jelentése hidrogénatom - reagáltatunk, és bármely fenti eljárással nyert vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. május 7.)
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R¹ jelentése 1 -4 szénatomos alkilesoport,

R² jelentése 1 -4 szénatomos alkilesoport és

R³ jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ és R’ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva, n jelentése 2-5 közötti egész szám, és m jelentése 2, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű-vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése a fenti - valamely (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R⁴ és R^s jelentése a fenti és X jelentése halogénatom reagáltatunk, melegítés közben savmegkötőszer jelenlétében, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. október 21.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-/3-/-4-(difenil-metoxi)-l-piperidinil/-propil/-3,7-dÍmetil-lH-purin-2,6-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-/3-(4-hidroxi-1 -piperidinil)-propil/-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-1 H-purin-2,6-diont ditenil-metil-bromiddal reagáltatunk emelt hőmérsékleten savmegkötőszer jelenlétében és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. október 21.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 7-/3-/4-(difenil-metoxi )piperidínil/-propil/-3,7-di hidro-1,3-dímetil-lH-purin-2,6-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy tefillint N-(3-bróm-propil)-4-difenil-metoxi-piperidinnel reagáltatunk emelt hőmérsékleten savmegkötőszer jelenlétében és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987, május 7.)
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7-/3-/4-(ditenil-metoxi)-piperidinil/-propil/-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy ⁷-{3-bróm-propil)-3,7-dihidro-l, 3-dimetil-l H-purin-2,6-diont 4-difenil-metoxi-piperidinnel reagáltatunk emelt hőmérsékleten savmegkötőszer jelenlétében és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. május 7.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-/3-/4-bisz(4fluor-fenil)-inetoxi/-l -piperidinil/-propil/-3,7-dihidro1.3- dimetil-lH-purin-2,6-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-/3-(4-hidroxi-1 -piperidinil)-propil/-3,7-dihidro1.3- dimetiI-lH-purin-2,6-diont bisz(4-fluor-fenil)-metil-bromiddal reagáltatunk emelt hőmérsékleten savmegkötőszer jelenlétében és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. október 21.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-/2-/4-(difenil-metoxi)-piperidinil/-etil/-3,7-dihidro-1 ,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzaljellemezve, hogy 7-/2-(4-hidroxi-1 -pipe r idí n il )-e t Ϊ1/-3,7 -d ihidro-1,3-dimetiI-1H-purin-2,6-diont difenil-bromiddal reagáltatunk emelt hőmérsékleten és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége; 1986. október 21.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-/2-/-4-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi/-1 -pi pe r id in il/-e til-3,7 -dihidro-1,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-/2-(4-hidroxi-piperidinil)-etil/-3,7-dihidro-1,3-dimetil-ÍH-purin-2,6-diont bisz(fluor-fenil)-metil-bro-51

196.799 middal reagáltatjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. október 21.)
9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, a z zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben R¹, R¹ és R³ jelentése az 1. igénypont szerinti gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeveijük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987. május 7.)
10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására,

5 azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben R¹, R² és R³ jelentése a 2. igénypont szerinti -gyógyszerészetileg elfogadható hordo. zóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeveijük és ¹ θ adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. október 21.)