HU196765B

HU196765B - Process for production of optically active betha, gammaunsaturated alcohols

Info

Publication number: HU196765B
Application number: HU841719A
Authority: HU
Inventors: Yukio Yoneyoshi; Gohfu Suzukamo; Yoji Sakito; Toshio Nishioka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1984-04-03
Filing date: 1984-04-03
Publication date: 1989-01-30
Also published as: WO1985004401A1; DK170375B1; HUT38319A; US5144071A; HU201556B; EP0178325B1; EP0178325A1; EP0178325A4; US4908455A; DE3485673D1; DK562284D0; DK562284A

Description

Λ találmány tárgya eljárás optikailag aktív /?,γ-telítetlen alkoholok előállítására, ketonok aszimmetrikus redukciójával. Közelebbről a találmány a (111) általános képletű optikailag aktív β,γ-telítetlen alkoholok előállítására vonatkozik.

A (111) általános képletben

Rí jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R₂ 1,2,4-triazol-1 -il-csoport és a * aszimmetriás szénatomot jelöl.

A találmány értelmében a fenti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű ajl-telítetlen ketonszármazékot - a képletben

Rí és R₂ jelentése a fenti — egy ligandumként (11) általános képletű optikailag aktív 0-amino-alkobolt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel - a képletben

R₃ jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom,

R₅ jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és * jelentése a fenti — aszimmetrikusan redukálunk, adott esetben sav jelenlétében.

A 4/111) általános képletű optikailag aktív β,γ-telítetlen alkoholszármazékok - azaz az azol típusú β,γ-telítetlen alkoholszármazékok — fungicid, növényi növekedésszabályozó vagy herbicid szerek hatóanyagaként való alkalmazhatósága ismert. A fenti vegyületek közül példaként az

-(2,4-diklór-fenil)- 2-(1,2,4-triazol-I-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-olt, az

1-(4-klór-fenil)- 2- (1,2,4-triazol-1 -il)-4,4-dímetil-l-pentén 3-olt vagy az

-ciklohexil-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-4,4-dimetil-l -pentán-3-olt említhetjük. Az is ismeretes, hogy az optikai izomerek biológiai aktivitása között jelentős különbség van, így például a fentebb említett 1 -(2,4-diklór-fenil)-2-(1,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-ol és 1-(4-klór-fenil)-2-l ,2,4-triazol-l -il)-4,4-dí metil-1 -pentén-3-ol esetén a (—)-izomer erős fungicid hatást, míg a (+)-izomer jelentős növényi növekedésszabályozó és herbicid hatást mutat, a 99575/1982 és 106669/ /1982. számú japán közrebocsátási iratokban foglaltak szerint.

A fenti ok miatt célunk olyan iparilag hatékony eljárás kifejlesztése volt, amelynek segítségével a felhasználási szándéktól függően a (—)- és (+)-izomerek közül csak az egyiket állítjuk elő.

A ketonok karbonilcsoportjának alkoholos hidroxilcsoporttá alakítására számos redukálószer ismeretes, többek között a lítium-alutbínium-hidrid és a nátrium-bór-hidrid. A reakció terméke a fenti redukálószerekkel végzett redukálás esetén optikailag inaktív, azaz racém vegyület, és ha a fenti reagensekkel olyan ketonokat redukálunk, amelyek telítetlen kötést tartalmaznak — például egy ajfkonjugált telítetlen ketont, vagyis egy olyan ketont, mint amelyet a találmány szerinti eljárásban is használunk -, a karbonilcsoport redukciója mellett a telítetlen kötés is könnyen redukálódik, és emellett lehetőség nyílik a kettőskötéssel kapcsolatos szférikus konfiguráció izonierízáeiójára.

A fenti (1) általános képletű ketonok aszimmetrikus redukciójára ismeretes egy olyan eljárás, amelynek értelmében egy ajJ-telítetlen ketont, például egy (IV) általános képletű ketont — a képletben X jelentése hidrogén- vagy klóratom - lítium-alumínium-hidrid-tipusú redukálószerrel redukálnak. A redukálószer ligandumként N-metil-efedrint vagy 2-(N-benzil-N-metjl-amjrio)-l -fenfl-etanolt tartalmazhat. A redukció termékeként egy (V) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékot kapnak a képletben X és * jelentése a fenti.

Ez az eljárás a 99575/1982. és 106669/1982. számú japán közrebocsátási iratokból, és a 4.435.203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.

A fenti ismert eljárás azonban az iparban nem minden esetben alkalmazható kielégítően, az alábbi okok miatt;

(1) a lítium-alumírium-hidrid alkalmazása miatt az eljárás veszélyes, például nedvesség hatására gyulladás következhet be, és (2) nagyobb optikai tisztaságú alkoholok előállítása érdekében adalékanyagokat — például N-helyettesítetl anilint - is kell alkalmazni nagy mennyiségben.

Optikailag aktív alkoholok előállítására aszimmetrikus redukció útján, ligandumként optikailag aktív vegyületet tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerek segítségével az alábbi eljárások ismeretesek még:

1) S. Colona és munkatársai (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 371 /1978/) módszere szerint nátrium-bór-hidriddel és az optikailag aktív efedrin ónium-sójával végzik a redukciót,

2) R. F. Borch és munkatársat (J. Org. Chem. 37, 2347 /1972/) eljárásába n optikailag aktív amin-borán-komplexet használnak,

3) M. F. Grundon és munkatársai (Tetrahedron Letters 295 /1976/) eljárásában a-aminsav-észter-borán-komplexet használnak és

4) A. Hirao és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem, Comm. 315 /1981/), S. ltsuno és munkatársai (a fenti helyen, 469 /1983/) és S. ltsuno és munkatársat (J. Chem. Soc. Perlőn Trans 1, llé'’? /1983/) módszere szerint egyszerű ketonok (például acetofenon, propil-fenil-keton, hexil-metil-keton), aszimmetrikus redukálására optikailag aktív amíno-alkoholt és boránt használnak.

A fenti 1), 2) és 3) eljárás optikai hozama azonban nem kielégítő ahhoz, hogy gyakorlatban is alkalmazható megoldások legyenek. A 4) eljárásban használt kiindulási ketonok nem tartalmaznak aj3-telítetlen kötést, tehát eltérőek a találmány szerinti eljárás (1) általános képletű, α'β-teb'tetlen kötést és heterociklusos szubsztituenst tartalmazó kiindulási ketonvegyületeitől.

A fenti megoldások ismeretében az (1) általános képletű aj3-telítetlen ketonok (111) általános képletű optikailag aktív /3 y-telíl etlen alkoholokká való aszimmetrikus redukálását tanulmányozva azt tapasztaltuk, hogy ha a redukálást egy ligandumként (1!) általános képletű optikailag aktív 0-amino-alkohoít tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel végezzük, a karbonilcsoport szelektíven redukálható, és a kívánt optikailag aktív β,γ-telítetlen alkoholszármazék biz-21 tonságosan és gazdaságosan előállítható.

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban közelebbről ismertetjük.

A találmány szerinti eljárásban használt (11) általános képletű optikailag aktív (3-amino-alkoholt úgy állíthatjuk elő, hogy például az aminosav-származékot — így a kereskedelmi forgalomban lévő optikailag aktív alanint, fenil-alanint, valint, leudnt, izoleucint - ^e6Y (VI) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R_s, jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és

Y jelentése halogénatom - reagáltatjuk, vagy a fenti aminosavszármazékot redukáljuk (A. Mckenzie és munkatársai: J. Chem, Soc. 123, 79 /1923/, A. Mckenzie és munkatársai: J. Chem. Soc. 779,/1926/, A, Mckenzie és munkatársai: Chem. Bér. 62 , 288 /1920/, és S. Hayashi és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 17,145/1969/).

A (11) általános képletben R₃ szimbólummal jelölt szubsztituens a fenti aminosavszármazékokból levezethető csoportot jelent, közelebbről metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzilcsoport lehet. R⁵ jelentése például fenil-, o-metoxi-fenil-, m-metoxi-fenil-, ρ-metoxi-fenil-, o-etoxi-fenílvagy benzilcsoport lehet.

A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk.

A találmány szerinti eljárásban redukálószerként használt, ligandumként optikailag aktív (3-amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószert — továbbiakban találmány szerinti redukálószert — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű optikailag aktív /3-amino-alkoholt vagy annak savaddíciós sóját egy bór-hidrid-származékkal reagáltatjuk.

Abban az esetben, ha bór-hidridként alkálifém-bór-hidridet használunk, a találmány szerinti redukálószert úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű optikailag aktív /3-amino-alkoholból és egy savból előállított sót az alkálifém-bór-hidriddel oldószerben reagáltatjuk. Ha a bór-hidrid vegyület egy borán, a (II) általános képletű optikailag aktív (3-amino-alkoholt közvetlenül reagáltatjuk oldószerben a boránnal. Az optikailag aktív (3-amino-alkohol savaddíciós sójának előállítására használt sav — például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav karbonsav — például ecetsav —, szerves szulfonsav — például p-toluolszulfonsav — vagy egyéb hasonló sav lehet.

A fenti sót vagy sóként visszük a rendszerbe, vagy a találmány szerinti redukálószer előállítására használt reakcióelegyben in situ állítjuk elő az optikailag aktív /3-amino-alkoholból és a savból.

A fentebb említett alkálifém-bór-hidrid például nátrium-bór-hidrid, kálium4>ór-hidrid, lítium-bór-hidrid lehet. A találmány szerinti eljárást előnyösen a könnyen hozzáférhető nátrium-bór-hidrid felhasználásával valósíthatjuk meg. Bóránként diboránt, borán-tetrahidrofurán-komplexet, borán-dimetil-szulfid-komplexet stb. használhatunk.

A találmány szerinti redukálószer előállítása során a bór-hidrid-vegyület mólaránya az optikailag aktív anúno-alkoholhoz viszonyítva alkálifém-bór-hidrid alkalmazása esetén általában 0,7:1-2:1, előnyösen 0,7-.1-1,3-1, még előnyösebben 1:1.

Borán alkalmazása esetén a fenti mólarány általában 0,7:1—1,3:1, előnyösen 1:1.

A találmány szerinti, redukálószer előállítása során használt oldószer bármely, a reakció szempontjából inért oldószer lehet. Többek között aromás szénhidrogéneket - például benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt -, halogénezett szénhidrogéneket - például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot -, étereket - például dietil-étert vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk.

Alkálifém-bór-hidrid alkalmazása esetén annak oldása céljából például dimetil-szulfoxidot, etilénglikol-dimetil-étert, dimetil-formamidot, 1,3-dimetil-2-imidazolidont vagy egyéb hasonló oldószert is adhatunk az elegyhez.

A reakcióhőmérséklet általában —78 °C és 60 °C között változhat, előnyösen —40 °C és 60 °C között lehet. A reakciót általában inéit gázatnioszférában, például nitrogén, argon stb. alatt folytatjuk le.

A fenti módon előállított redukálószert kívánt esetben a reakcióelegyből elválaszthatjuk, de a találmány szerinti eljárásban a reakcióelegyet közvetlenül használjuk redukálás céljára.

A ligandumként (11) általános képletű amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel az alábbiak szerint redukáljuk az (1) általános képletű ketonokat (III) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékokká.

A redukálószert legalább 0,5 mólnyi mennyiségben, általában 1-5 mclnyi mennyiségben használjuk, a bórtartalom alapján számítva, 1 mól keton redukálására, a reakció kielégítően végbemegy 1—2 mól fenti redukálószenei is.

A fenti redukciós reakcióban bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer használható. Előnyösen azonban szerves oldószereket, például aromás szénhidrogéneket — így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt -, halogénezett szénhidrogéneket — például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot —, étereket — így dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert —, vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használunk.

A fenti redukálószer előállítására használt oldószerek is használhatók, vagy önmagukban, vagy a fentebb említett oldószerekkel kombinálva. A redukálást a már fentebb definiált inért gázatmoszférában hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet általában —30 °C és 60 °C között változhat, ipari alkalmazás esetén általában —10 °C és 50 °C között dolgozunk.

A fenti redukciót adott esetben sav jelenlétében is lefolytathatjuk, és különösen abban az esetben, ha találmány szerinti red ukálószerként nátrium-bór-hidridből előállított redukálószert használunk, az (1) általános képletű ketonszármazék (E)- és (Z)-formái közötti izomerizáció csökken, ezáltal az optikailag aktív alkoholszármazék hozama nő.

Savként többek között egy Lewis-féle savat — például titán-tetrakloridot, bór-trifluorid-éterátot, alumínium-kloridot —, karbonsavakat — például ecetsavat, klór-ecetsavat, propionsavat -, vagy ásványi savakat — például sósavat, kénsavat, foszforsavat — használunk. A sav ketonszármazékhoz viszonyított mólaránya általában 0,01:1-1:1, előnyösen 0,01:1— -0,05:1 lehet.

Miután a redukciót a fentebb ismertetett módon lefolytattuk, a reakcióelegyhez egy ásványi sav - például sósav vagy kénsav — vizes oldatát adjuk, a szer-31

196.765 vés fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk. A fenti eljárás eredményeként nagy hozammal (111) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékokat nyerünk.

Az optikai tisztaságot vagy a kapott termék optikai forgatóképességének mérésével, vagy úgy állapítjuk meg, hogy nagynyomású folyadékkromatográ fiás eljárással optikailag aktív töltetanyagot használ va közvetlenül meghatározzuk az enantiomerek arányát.

A reakcióban használt, átalakulatlan optikailag aktív 0-amino-alkoholt szférikus konfigurációjának meghatározása mellett egyszerűen visszanyerhetjük, mégpedig úgy, hogy a reakcióelegyből származó vizes fázishoz vizes lúgoldatot adunk, majd az elegyet szerves oldószerrel extraháljuk. A fenti módon visszanyert optikailag aktív amino-alkoholt újra felhasználhatjuk.

A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni.

1. példa

0,551 g (1,8 mmól) (S>2-amino-l ,l-difenil-4-metil-pentán-1 -ol-hidrogén-kloridot nitrogénatmoszférában 5 ml 1,2-dildór-etánban szuszpendálunk, -20 °C-ra hűtjük a szuszpenziót, majd hozzáadunk 0,0681 g (1,8 mmól) nátrium-bór-hidridet 1 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra alatt —20 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. A szuszpenzióhoz ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,348 g (1,2 mmól) (E)-l -(4-klór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ont 4 ml 1,2-diklór-etánban oldva, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. Az elegyhez ezután 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, és további 2 órán át keverjük. A közbeeső réteget szűréssel eltávolítjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 2 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elválasztást kloroformmal végezzük. 0,35 g (+>(E)-l-(4-klór-fenil>2-(1^,4triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-olt kapunk, kristályos formában.

Gázkromatográfiás elemzés alapján a konverzió 96,3%, és a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol: 78,9%, (Z)-izomer alkohol: 2.0,3%, telített alkohol: 0,8% (az α,β-telítetlen ketonnak •jg nemcsak a karbonilcsoportja redukálódott, hanem a telítetlen kötés is hidrogénéződött).

Optikailag aktív töltetű oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint az (E> -izomer alkohol enantioner aránya az alábbi: (+>izomer 86,1% (->izomer 13,9%

Optikai hozam 72,2%

2-5. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (S)-2^rnino-l,l-difenil-4-metil-pentán-l-ol-hidrogén-klorid helyett (S)-2-amíno-l,l-difenil-propán-1-ol-hidrogén-kloridot, (S)-2-amino-l ,13q -difenil-3-metil-bután-l-ol-hidrogén-kloridot, (R)-2-amino-l,l-difenil-3-feni!-propán-l-ol-acetátot, illetve (S)-2-amino-l ,l-di(2’-metoxi-fenil>4-metil-pentán-1-ol-acetátot használunk, az (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-ol (+)- és (-)-izomereinek előállítására. Az eredményeket az í.

táblázatban összegezzük.

1.táblázat

Példa száma	Optikailag aktív amino- alkohol képlete	Reakció- idő (óra)	Konver- zió (%)	Reakciótermék	(E)-izomer (E)-izomer enaitiomer optikai
(E)izo- mer (%) kép	Telített alkohol (%) ilete	te- rrier (%)
aránya (-/*)	hozama (%)
1.	(1)	48	96,3	78,9	0,8	20,3	139/86,1	72,2
2.	(2)	21	60,0	82,6	4,8	12,6	20,,4/79,6	59,2
3. -	(3)	68	84,6	88,2	29	8,9	14,7/85,3	70,6
4.	(4)	67	79,6	79,8	5,8	14,4	81,2/18,8	62,4
5. ·	(5)	23	70,7	82,3	4,6	13,1	15,3/84,7	69,4

(Z)-izomer alkohol úgy képződik, hogy a kiindulási keton (Z)-formává izomerizálódik, majd a karbonilcsoport redukálódik.

196.765

6. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (S)-2-amino-l ,l-difeniJ-4-meti^-pentán-lo]-hidΓogén-klorid·sója helyett a fenti alkohol ecetsavas sóját használjuk, a nátrium-bór-hidrid mennyisége 0,075 g (1,98 mmól), és az (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l -íl)-4,4-dimetil-l -pentén-3-onhoz 0,0162 g (0,27 mmól) ecetsavat adva a reakciót 91 órán át folytatjuk. A reakció terméke a (+)-(E)-l -(4-klór-fenil)-2<l ,2,4-triazol-l -il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ol.

A konverzió 100%, a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 90,3% (Z)4zomer alkohol 6,3% telített alkohol 3,4%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (+)-izomer 86,5% (~)-izomer 13,5%

Optikai hozam 73 %

7. példa

3,5 ml 0,233 g (0,86 mmól) (S)-2-amino-l ,1 -difeniM-metil-gentán-l-olt tartalmazó kloroformos oldatot -60 C-on, nitrogénatmoszférában 0,87 ml 1,0 mól/l-es (0,87 mmól) borán-tetrahidrofurán-oldathoz adunk, és a kapott elegy hőmérsékletét 2 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. Az elegyhez ezután 2 ml, 0,164 g (0,57 mmól) (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(1,2,4-triazoI-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ont tartalmazó kloroformos oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírtak szerint feldolgozva 0,164 g (+)-(E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-olt kapunk.

A konverzió 97,0%, a termék összetétele:

(E)-izomer alkohol 97,3% (Z)-izomer alkohol 2,7%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (+)-izomer 87,2% (—)-izomer 12,8%

8. példa

3 ml, 0,117 g (0,43 mmól) (S)-2-amino-l,l-difenil-4-metil-pentán-l-olt tartalmazó kloroformos oldathoz 0,052 g (0,87 mmól) ecetsavat adunk, és az elegyet -60 °C-ra hűtjül;. Ezután hozzáadunk 0,5 ml 0,033 g (0,87 mmól) nálrium-bór-hidridet tartalmazó dimetil-formamidos oldatot, és az elegy hőmérsékletét 2 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. A fenti szuszpenzióhoz 3 ml, 0,084 g (0,29 mmól) (E)-l-(4-klór-fenll )-2-(1,2,4-triazol-l -il)-4,4-dimetil-l -pentén-3 -ont tartalmazó metilén-kloridos oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át kevert c jük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozva (4(E>l-(4-klór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l-11)-4,4-dimetil-l-pentén-3-olt kapunk.

A konverzió 53,7%, a termék összetétele: (E)-izomer alkohol 85,4% (Z)-izomer alkohol 14,5%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya:

(+)-izomer 86,0% (—j-izomer 14,0%

9-12. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l /2,4-triazol-1 -il)-4,4-dimetil-1 -pentán -3-ont (E)-1 -(2,4-dikIór-fenil )-2 -(1,2,4-tr íazol-141)-4,4-dimetíl-l -pentén-3-onnal helyettesítjük, és (S)-2-aTiino-l,l-difenil-4-metil-pen3Q tán-l-ol-hidrogén-klorid helyett (S)-2-amíno-l ,1-difenil-propán-l -ol-hidrogér-kloridot, (S)-2-amino-l ,1 -difenil-3-metil-bután-l -ol-hidrogén-kloridot, (S)-2-amino-l,l-dibenzil-propán-l-ol-hidrogén-kloridot, illetve (S)-2-amino-3-feníl-propán-l-ol-hidrogén-kloridot használunk a (+XE)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,435 -triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ol előállítására. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

Példa száma	Optikailag aktív amino- alkohol képlete	Reakció- idő (óra)	Konver- zió (%)	Reakciótermék	(E)-izomer (E)-izomer
(E>izo- mer (%)	Telített alkohol (%)	(Z>izo- iner (%)	enantiomer aránya (-K)	optikai hozama (%)
9.	(2)	24	96,8	98,8	0,6	0,6	24,5/75,5	51,0
10.	(3)	24	80,4	96,4	2,5		22,9/77,1	54,2
11. ·	(6)	24	90,2	97,9	0,4	13	29,7/70,3	40,6
12.	(7)	93	89,6	100	0	0	68,5/31,5	37,0

13. példa

Nitrogénatmoszférában 0,275 g (0,90 mmól)(S)-2-amino-l ,1 -difenil-4-metil-pentán-l -ol-hidrogén-kloridot 5 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, a szuszpenziót -20 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk .0,034 g (0,90 mmól) nátrium-bór-hidridet 0,5 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra alatt —20 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 157 mg (0,60 mmól) (E)-l-ciklohexil4,4-dimetil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-on 2 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 24 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, a felszabadított (S)-2-amino-l ,1-difenil-4-metil-pentán-l -il-hidrogén-kloridot leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, oszlopkromatográfiás eljárással. 0,158 g (-)-(E)-ciklohexil4,4-dimetil-2-( 1,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-olt kapunk.

A konverzió 93,7%, a termék összetétele:

(E)-izomer alkohol 95,7% (Z)-izomer alkohol 4,3%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (+)-izomer 18,8% (—)-izomer 81,2%

14. példa

Nitrogénatmoszférában 0,485 g (1,8 mmól) (S)-2-amino-l,l-difenil-4-metil-pentán-l-ol 5 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát -78°C-on hozzácsepegtetjük 1,8 ml 1,00 mól/l-es (1,8 mmól) borán-tetrahidrofurán-oldat és 2 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez, majd a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük 2 óra alatt. Az oldathoz ezután 0,31 g (1,2 mmól, E/Z arány 99,9/0,1) (E)-l -ciklohexil4,4-dimetil-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-ont adunk 3 ml 1,2-diklór-etánban oldva, cseppenként, majd a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, az (S)-2-amino-1,1-difenil-4-metil-pentán-l -il-hidrogén-kloridot leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elválasztást kloroformmal végezzük. (—XÉ>1-Ciklohexil-4,4-dimetil-2-(l ,2,4- triazol-1 -il)-l -pentén-3-olt kapunk.

A konverzió 100%, a termék összetétele: (E)-izomer alkohol 99,1% (Z>izomer alkohol 09%

Az (E>izomer alkohol enantiomer aránya: (+)-izomer 16,3% (-)-izomer 83,7%

15. példa

306 mg (1 mmól) (S)-2-amino-l,l-dlfenil4-metil-pentán-l-ol-hidrogén-kloridot 3,5 ml CDCl₃-ban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -20 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,0 ml_{ 38 mg (1 mmól) nátrium-bór-hidridet tartalmazó aimetil-formamidos oldatot, majd a szuszpenzió hőmérsékletét 2 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük.

¹¹ B-NMR-spektrum (CDC1₃/DMF, 200 MHz, standard, BF₃.Et₂O) δ (ppm): —20,0, —12,4, —2,6, +4,9.

15. példa

0,0525 g (0,18 mmól) (S)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-1 -ol-hidrogén-kloridot nitrogénatmoszférában 0,5 ml toluolban szuszpenádlunk, a szuszpenziót —30 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,068 g (0,18 mmól) nátrium-bór-hidrid 0,1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A szuszpenzió hőmérsékletét ezután 2 óra alatt —30 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 40,1 g (0,12 mmól) (E)-l-{3-bróm-fenil)4,4- dimetil-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-l -pentén-3-on (E/Z= 88,1/11,9) 0,5 ml toluollal készült oldatát, és az elegyet 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 1 ml 10%-os sósavoldatot adunk, a szabaddá tett (S)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-ol-hidrogén-kloridot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,0389 g (-XE>l-(3-bróm-fenil)4,4-dimetil-2-(l ,2,4-triazol-1-11)-1 -pentén-3-olt kapunk.

A konverzió 65,1%, és a termék összetétele az alábbi;

(E)-izomer alkohol 769% telített alkohol 0,1% (Z)-izomer alkohol 23,0%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya az alábbi:

M-izomer 19,7% (->izomer 80,3%

17—18. példa

A 16. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (E)-l-[4-(trífluor-metil)-fenil]4,4-dimetil-2-(l,2,4-triazol-l-i]}-l-pentén-3-ont (E/Z= 99,9/ /0,1) és (E)-l-fenil4,4-dimetil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-ont (E/Z= 94,7/5,3) használunk (E)-l-(3-bróm-fenil)4,4-dimetil-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-l -pentén-3-on helyett, és dietil-étert, illetve 1,2-diklór-etánt használunk toluol helyeit.

Az eredményeket a 3, táblázatban foglaljuk > össze.

196.765

3.táblázat

Példa száma	Kiindulási ketonvegyület	Termék mennyisége (mg)	Oldószer	Konverzió (%)	(E>izo- mer (%)	Termék Telített alkohol (%)	6 KJ xgS N '-S	(E>izomer enantiomer aránya (+/-)
képlete (E/Z)	mennyisége (mg)
16.	(8) (88,1/11,9)	40,1	385>	toluol	65,1	76,9	0,1	23,0	19,7/80,3
17.	(9) (99,9/0,1)	38,8	37,1	dietil -éter	80,7	97,2	0,2	2,6	21,6/78,4
18.	(10) (94,7/5,3)	30.6	29,3	1 ,2-diklór-etár	34,8	81,9	0,1	18,0	12,3/87,7

19. példa

0,1313 g (0,45 mmól) (S)-2-amino-l ,1 -difenil-3-metil-bután-l-ol-hidrogén-kloridot 1,25 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, nitrogénatmoszférában, majd az elegyet -30 °C-ra luftjuk, és hozzáadunk 0,017 g (0,45 mmól) nátrium-bór-hidridet 0,25 ml dimetil-formamidban. A szuszpenzió hőmérsékletét ezután -30 °C-ról 3 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. Ezután a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 0,2352 g (0,90 mmól) (E)-l-ciklohexil4,4-dimetil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-on (E/Z= 99,9/ /0,1) 1 ml 1,2-diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 24 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 2 ml 10%-os sósavoldatot adunk, majd a felszabadult (S)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-1 -ol-hidrogén-kloridot szűréssel elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,228 g (—>(E)-l-ciklohexil4,4-dimetil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-olt kapunk, nyerstermék formájában.

A konverzió 75,3%, és a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 88,9% telített alkohol 3,3% (E)-izomer alkohol 7,8%

Az (E>izomer alkohol enantiomer aránya az alábbi:

í+)-izomer 16,3% (-)-izomer 83,7%

20. példa

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy miután a szuszpenzió hőmérsékletét 3 óra alatt —30 °C-ról szobahőmérsékletre emeltük, a szuszpenziót 50 °C-on 0,5 órán keresztül kevetjük, majd 0,0235 g (0,09 mmól) (E)-l-ciklohexil4,4-dimetíl-2-Q ,2,4-triazol-l-il)-l -pentén-3-on (E/Z- 99,9/ /0,1) 1 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát csepegtetjük a szuszpenzióhoz 50 °C-on, és a keverést 0,5 órán keresztül továbbfolytatjuk.

A konverzió 94,7%, a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 94,7% 6Q telített alkohol 3,1% (Z)-izomer alkohol 0,1%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (0-izomer 24,1% (->izomer 75,9%

21, példa

0,1313 g (0,45 mmól) (S)-2-amino-l ,1-difenil-3-metil-bután-1 -ol-hidrogén-kloridot nitrogénatmosz30 férában 1,25 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -30 °C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 0,017 g (0,45 mmól) nátrium-bór-hidrid 0,25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A szuszpenzió hőmérsékletét 3 óra alatt —30 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. Ezután a szuszpenzióba szobahőmérsékleten becsepegtetjük 0,0869 g (0,30 mmól) (E)-l -(4-klór-fenil)4,4-d nietil-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-1 -pentén-3-on (E/Z= 0,99/0,1) és 0,9 μΐ (0,008 mmól) titán(lV)-klorid 1 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd az elegyet 24 órán keresztül keverjük. 4Q A reakcióelegyhez 2 ml 10%-os sósavoldatot adunk, a felszabadult (S)-2-amino-l ,1 -difenil-3-metil-bután-l -ol-hidrogén-kloridot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,085 g (+)-(E>l-(4-klór-fenil)4,4-dimetíl-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-olt kapunk, 45 nyerstermék formájában

A konverzió 64,3%, a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 93,6% telített alkohol 2,9% (Zyizomer alkohol 3,5%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (+>izomer 85,2% (->iuomer 14,8%

22. példa

A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,8 μΐ (0,015 mmól) 98%-os kénsavat használunk 0,9 μΐ titán(lV)-klorid helyett.

A konverzió 67,6%, a termék összetétele az alábbi;

(E>izomer alkohol 93,0% telített alkohol 3,7% (Z)-izomer alkohol 3,3%

Az (E>izomer alkohol enantiomer aránya: M-izomer ' 85,6% (-)-izomer 14,4%

23. példa

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy miután a szuszpenzió hőmérsékletét 3 óra alatt —30 °C-ról szobahőmérsékletre emeltük, az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,973 g (0,30 mmól) (E)-l-(2,4-diklór-fenil)-4,4-dimetil-241 ,2,4-triazol-l-il)-l -pentén-3-on (E/Z= 99,9/0,1) 1 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, és az elegyet 66 órán keresztül továbbkeveijük.

A konverzió 99,5%, a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 98,4% telített alkohol 0,8% (Z)-izomer alkohol 0,8%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (+>izomer 77% (-^izomer 23%

24. példa

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a nátrium-bór-hidrid oldatát 15 °C-on adjuk a szuszpenzióhoz, és miután az elegy hőmérsékletét 0,5 óra alatt 15 °C-ról szobahőmérsékletre emeltük, a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 0,0793 g (0,30 mmól) (E)-l-(2,4-diklór-feni])-4,4-dimetil-241,2,4-triazol-l-il)-l-pentén-3-on (E/Z= 0^9/01) 1 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 24 órán keresztül keveijük.

A konverzió 91,5%, a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 98,6% telített alkohol 0,5% (Z)-izomer alkohol 0,9%

Az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya: (+)-izomer 77,1% (—)-izomer 22,9%

A találmány szerinti eljárás haladó jellegét a 99575/1982. és 106669. számú japán közrebocsátási iratokban, valamint a 4.435.203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokhoz viszonyítva az A—1. összehasonlító példákkal bizonyítjuk.

A. példa

0,475 g (1,8 mmól) (S)-2-amlno-l ,1-difenil-propán-1-ol-hidrogén-kloridot 5 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk nitrogénatmoszférában, és az elegyet -20 ^C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,0681 g (1,8 mmól) nátrium-bór-hidridet 1 ml dímetil-formamidban oldva. A szuszpenzió hőmérsékletét 2 óra alatt -20 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 0,390 g (12 mmól) (E)-142.4 -diklór-fenil)-2-( 12,4-triazol-l -il )-4,4-dimetil- í ·

-pentén-3-ont adunk 4 ml 1,2-diklór-etánban oldva, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 6 ml 2 n sósavoldatot, és az elegyet 2 órán keresztül továbbkeveijük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk· és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot gázkromatográfiásán analizálva azt találtuk, hogy a konverzió 96,8%, és a termék összetétele az alábbi:

(Et-izomer alkohol 98,8% (Z)-izomer alkohol 0,6% telítetlen alkohol 0,6%

Telített ketonszármazék - azaz az «^'telítetlen kiindulási ketonszármazék telítetlen kötésének hidrogénezésével kapott ketonszármazék — csak nyomokban keletkezik.

A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise optikailag aktív oszlopon azt mutatja, hogy az (E)-izomer alkohol enantiomer aránya:

(+)-izomer 75,5% (-)-izomer 24,5%

Optikai hozam: 51,0%

B. példa

Az A példában leírtai: szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,500 g (1,8 mmól) (+)-l-(N-benzil-N-metil-amino)-l -fenil-etinol-hidrogén-kloridot használunk (S)-2-amino-l ,1 -iiifenil-propán-1 -ol-hidrogén-klorid helyett. Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük.

C. példa

Nitrogénatmoszférában 0230 g (0,9 mmól) (S)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-olt 2 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 0,91 ml (0,91 mmól) 1,0 mól/l koncentrációjú borán-tetrahiiirofurán-oldat és 2 ml 12‘ -diklór-etán elegyét. Az oldat hőmérsékletét 2 óra alatt -78 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. Ezután az oldathoz 0,195 g (0,6 mmól) (E)-l42,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l -if h4,4-dimetil-l -pentén-3-on (E/Z= 98,3/1,7) 2 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, és az elegyet 21 órán át továbbkeveijük, majd az A. példában leírtak szerint feldolgozzuk.

Gázkromatográfiás elemzés szerint a koverzíó94,1%, és a termék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol 97,5% (Zyizomer alkohol 1,7% telítetlen alkohol 0,8%

Az (E)4zomer alkohol enantiomer aránya: (+)-izomer 70,3% (—)-izomer 29,7%

Optikai hozam: 40,6%

D. példa

A C. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,161 g (0,9 mmól) (+)-N-metil-efedrint használunk az (S)-2-amino-l ,1-difneil-3-metil-bután-l-ol helyett. Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük.

196.765


Példa	Amino-alkohol	Konverzió	Termék összetétele	(%)	(E)-telítetlen alkohol
száma	képlete	(%)	Telítetlen alkohol*i	Telített alkohol*₂	Telített keton’ *₃	optikai hozama (%)
A.	(2)	96,8	99,4*₄ E/Z= 98,8/0,6	0,6	0	51,0
B.	(Π)	12,1	8.3	0	91,7	_
C.	(1)	94,1	99,2*, E/Z= 97/5/1,7	0,8	0	40,6
D.	(12)	5,1	35	0	65	-

*ι = 1 -(2,4-diklór-fenil)-2-fl,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l pentén-3-ol *₃ = 1 -(2,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-4,4-dimetil-pentán-3-ol

-(2,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l -il)4,4-dimetil-pentáii-3-on Kiindulási telítetlen keton E/Z aránya: 100(0 (*₄), 98,3/1,7 (*,)

E. példa os

0,363 g (1,8 mmól) (S)-(+)-2-(N,N-dimetil-amino)• l-fenil-etanol-liidrogén-klorídot 5 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, és a szuszpenziót —20 C-ra hűtjük. Ezután hozzáadjuk 0,0681 g (1,8 mmól) nátrium-bór-hidrid 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 3Q °C-ról szobahőmérsékletre emeljük, két óra alatt.

Ehhez a szuszpenzióhoz 0,390 g (1,2 mmól) (E)-I-(2,4-diklór-fenil>2-(l ,2,4-triazol-l-il)4,4-di metil-1-pentén-3-on 4 ml diklór-etánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, és a kapott szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 6 ml 35 2 n sósavoldatot és a szuszpenziót 2 órán keresztül továbbkeverjük.

A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékot 2 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az cluálást kloroformmal végezzük.

0,38 g kristályos terméket kapunk.

A terméket gázkromatográfiásán analizálva azt találtuk, hogy a konverzió 7,4%.

A reakciótermék összetétele az alábbi:

(E)-izomer alkohol: 16,1% (Z)-izomer alkohol 4,1% telített keton: 79,7% telített alkohol

F. példa

Az E. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (SX»)-2-(N,N-dimetil-amlno)-l-fenil-etanol-hidrogén-klorid helyett 0,398 g (⁺>N-metil-efedrin-hidrogén-kloridot használunk.

0,383 g kristályos terméket kapunk. Az analizis-eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük.

5. táblázat

Példa száma	Amino-alkohol képlete	Konverzió (%)	Termék összetétele (%)	(E)-telítetlen alkohol optikai hozama (%)
Telítetlen alkohol	Telített alkohol	Telített keton
E.	(13)	7,4	20,3 E/Z= ’ . 79,8/20,2 .	0	79,7	—
F.	(12)	9,5	17,5 E/Z= 50/50 ,	0	82,4	—
A.	(2)	963	99,4 E/Z= 98,8/06 .	0,6	0	51,0

Az 5. táblázat eredményét vizsgálva megállapíthatjuk, hogy ha a találmány szerinti bór-hidrid redukálószer mellett ligandumként az ismert, eljárásban alkalmazott tercier amino-alkoholt használjuk, akkor (i) még 24 órás reakcióidő esetén is csak 7,4— —9,5%-os konverzió érhető el, (ii) túlnyomórészt (80-82%) nemkívánatos telített keton keletkezik, míg a kívánt optikailag aktív telítetlen alkohol hozama alacsony, 18-20%, és (iii) az E-izomer Z-izomerré való átalakulása előtérbe kerül, és a kapott telítetlen alkohol E/Z izomer-aránya kb. 80/20—50/50.

Ezzel szemben, ha ligandumként a találmány szerinti primer amino-alkoholt használjuk (A. példa), akkor (i) a reakció gyorsan végbemegy, és a konverzió 97%, (ii) a kívánt, optikailag aktív telítetlen alkohol nagy szelektivitással, 99,4%-ban keletkezik, alig képződnek nemkívánatos melléktermékek (teb'tett keton, telített alkohol), és (iii) az E-izomer Z-izomerré alakulása majdnem tökéletesen visszaszorul, és az E/Z izomer aránya 98,8/0,6.

G. példa

0,4 g (10,5 mmól) lítium-alumínium-hidridet és 20 ml dietil-étert adunk cseppenként, jeges hűtés közben 1,75 g (10,6 mmól) (+)-2-(N,N-dimetil-amino)-l-fenil-etanol 50 ml dietil-éterrel készült oldatához. Az elegyet ezután hűtés közben 15 percen keresztül keverjük.

Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 2,45 g (20,96 mmól) N-etil-anilin 20 ml dietil-éterrel készült oldatát. A beadagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük.

Az elegyet —70 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 1,13 g(3,49 mmól)(E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(1,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-on (E/Z= 99,9/0,1) 50 ml,dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet -70 °C-on 3 órán keresztül keverjük.

Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, ezután 100 ml 2 n sósavoldatot adunk az elegyhez, a reakció köztitermékeinek elbontására.

A szerves fázist elválasztjuk, és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk.

1,24 g triazolil-alkoholt kapunk, kristályos formában. jajp értéke —16,7° (c= 1,0, kloroform).

A termék gázkromatográfiás analízise szerint a konverzió 100%, és a reakciótermék összetétele az alábbi:

E-izomer alkohol·. 99,4%

Z-izomer alkohol: 02% telített alkohol: 0,4% telített keton: Optikailag aktív oszlopon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az E-izomer alkohol 81,2% (-}enantiomert és 18,8% (+)-enantiomert tartalmaz.

H. példa

0,18 g (4,7 mmól) litium-alumínium-hidrid és 10 ml dietil-éter elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,84 g (4,7 mmól) (+)-N-metil•efedrin 10 ml dietil-éterrel készült oldatát.

Az elegyhez jeges hűtés közben, 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1 g(8,4 mmól) N-metil-anilin 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük.

Az elegyet -15 °C-ra hűtjük. Ezután 10 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 1 g (3,1 mmól) (E)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-on (E/Z arány: 99,9/0,1) 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. A kapott elegyel —15 °C-on 2 órán keresztül keverjük.

Az elegyet ezután 100 ml 1 n sósavoldatba öntjük. A kapott elegyet 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd jeges vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékként kapott kristályos anyagot leszűrjük és 10 ml n-hexánnal mossuk.

97 g triazolil-alkohol-származékot kapunk, [a]Á~ értéke -28,2° (c=l, kloroform).

Jí konverzió 100%, a termék összetétele az alábbi:

E-izomer alkohol 99,6%

Z-izomer alkohol 0,1% telített alkohol 0,3% telített keton Az E-izomer forma 98,8% (—)-izomert és 12% (+)-izomert tartalmaz.

I. példa

A H. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az N-metil-anilint elhagyjuk.

1,01 g triazolil-alkoholt kapunk, a konverzió

99,5%. A termék összetétele az alábbi:

E-izomer alkohol 98,5%

Z-izomer alkohol 0,6% telített alkohol 0,9% telített keton Az E-izomer alkohol 52,7% (-)-enantiomert és

47,3% (+)-enantiomert tartalmaz.

A G—I. példákban kapott eredményeket a 6. táblázatban hasonlítjuk össze az A. példa szerinti eredményekkel.

-101

196.765

6. táblázat

Példa száma	Amin- •alkohol	N-alkil- anüin képlete	Konverzió (%)	Termék összetétele (%)	(E)-telítetlen alkohol optikai hozama (%)
Telítetlen alkohol	Telített alkohol	Telített keton
G.	(13)	N-etil- -anilin	100	99,6 E/Z= 99,4/0,2	0,4	0	62,4
H.	(13)	N-metil- -anilin	100	99,7 E/Z= 99,5/0,1	0,3	0	97,6
I.	(13)	—	99,5	99,1 E/Z’ 98,5/06	0,6	0	5,4
A.	( 2)		96,8	99,4	0,6	0	51,0

E/7=

98,8/0,6

A 6. táblázat adatai alapján megállapítható, hogy az ismert eljárással csak akkor érhetők el magas optikai hozamok, ha a reakcióelegyhez egy N-alkil- 25 -anilint — például N-metil- vagy N-etil-anilint — adunk, az amino-alkoholhoz viszonyítva nagy (2 mólekvivalens) mennyiségben. Ha az N-alkil-anilin nincs jelen, az optikai hozam igen alacsony (5,4%).

Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással (A. példa) magas optikai hozam (51%) érhető el akkor is, 30 ha nem adunk a reakcióelegyhez nagy mennyiségben egy N-alkil-anilint. Ez pedig azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárás ipari megvalósítás szempontjából igen előnyös.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK ³⁵

1. Eljárás a (111) általános képletű optikailag aktív β,γ-telítetlen alkoholok — a képletben

Rj jelentése 3—8 szénatomos cikloalkil cső port vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 40 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R₂ jelentése 1,2,4-triazol-l-il-csoport és a * aszimmetriás szénatomot jelöl — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ._ (1) általános képletű aj3-telítetlen ketonszármazékot 45 - a képletben Rj és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (11) általános képletű optikailag aktív (3-amino-alkohol-származék — a képletben

1<₃ jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-( 1 -4 szénatomos alkil>csoport, jjq

R₄ jelentése hidrogénatom és

R, jelentése hidrogénatom,fenil-0—4 szénatomos alkilj-csoport vagy adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — és borán vagy a fenti (II) általános képletű vegyület savaddíciós sója és egy alkálifém-bór-hidrid 10,7-1:2 mólarányú 55 elegyéből in situ előállított redukálószerrel redukálunk, inért gázatmoszférában —78 és +60 °C közötti hőmérsékleten, halogénezett szénhidrogén, aromás szénhidrogén, éter vagy ezek elegyéből álló oldószerben, 0,5-100 órán keresztül, adott esetben egy karbonsav, egy Lewis-sav vagy ásványi sav jelenlétében, 60 amelyek mólaránya az (I) általános képletű ketonszármazékhoz viszonyítva 0,025:1-0,5:1, és a redukálószer mólaránya az (1) iiltalános képletű ketonszármazékhoz képest a redükálószer bór-hidrid tartalmára vonatkoztatva 10,5—1:5.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként az optikailag aktív /J-amíno-alkohol savaddíciós sójának és egy alkálifém-bór-hidridnek reagáltatásával előállított redukálószert használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle mez ve, hogy alkálifém-bór-hidridként nátrium-bór-hidridet használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a riátrium-bór-hidridet az optikailag aktív 0-amino-alkohol savaddíciós sójához viszonyitvaO,7:1—1,3:1 mólarányban használjuk.
5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyaredukciót sav jelenlétében hajtjuk végre.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle m e zve, hogy a savat a ketonszármazékhoz viszonyítva 0,025:1—0,5:1 mólarányban használjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként az optikailag aktív β-amino-alkoholnak és egy boránnak reagáltatásával előállított redukálószert használunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle m e zve, hogy a boránt az optikailag aktív 0-amino-alkoholhoz viszonyítva 0,7:1-1,3:1 mólarányban használjuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív (3-amino-alkoliolként Rj helyén adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületet használunk.
10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív 0-amino-alkoholként R₃ helyén fenil- vagy 2-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületet használunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti el11

-111

196.765 járás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív (3-amino-alkoholként R₃ helyén metil-, izopropil-, izobutil- vagy benzilcső portot tartalmazó (11) ál- 5 talános képletű vegyületet használunk.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (111) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletétien Rj jelentése 2,4-diklór-fenil-, 4-klór-fenil- vagy ciklohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (1) általános képletű ketont használunk, amelynek képletében Rí jelentése a tárgyi kör szerinti.