HU196400B - Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds - Google Patents

Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196400B
HU196400B HU87173A HU17387A HU196400B HU 196400 B HU196400 B HU 196400B HU 87173 A HU87173 A HU 87173A HU 17387 A HU17387 A HU 17387A HU 196400 B HU196400 B HU 196400B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compounds
defined above
Prior art date
Application number
HU87173A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43064A (en
Inventor
Pascal George
Claudie Giron
Jacques Froissant
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8600836A external-priority patent/FR2593181B1/fr
Priority claimed from FR8601553A external-priority patent/FR2593818B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT43064A publication Critical patent/HUT43064A/hu
Publication of HU196400B publication Critical patent/HU196400B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Λ találmán.v tárgya eljárás az új (I) általános képletű 3-(acil-amino-nietil)-imidazol 1,2-ajpiridin-száriuazékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására és gyógyászati alkalmazására. 5
Λ találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
Ri jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú Ci-C4-alkilcsoporl, 10
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-C6-alkilcsoport, és vagy
a) Xi és X2 egyaránt hidrogénatomot jelent,
X3 halogénatomot vagy C1-C3- 15
-alkiicsoportot, metil-tio-, trifluor-metil-csoportot, adott esetben észterezett, -COOR általános képletű karboxilcsoportot - ahol 20
R jelentése hidrogénatom vagy Ci-Ce-alk Besöpört -, cianocsoportot, adott esetben mono- vagy dialkile- 25 zett, -CONR3R4 általános képletű amino-karbonil-csoportot - ahol
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- 30 atomot, Ci-C4-alkil csoportot jelent -,
-NHR5 általános kcpletű alkii-aniino-csoportot - ahol Rs jelenLése Ci-C4-alkil- 35 csoport -, vagy
-NRsR7 általános képletű dialkil-amino-csoporlol - ahol Re és R7 egymástól függetlenül Ci-C4-al- 4Q kílesoportot jelent, vagy együtt, egy — (CHz)2— Z—1CH2,2— általános képletű láncot al- 45 kotnak, ahol Z jelentése vegyértékkötés, oxigénatom, vagy metiléncsoport - 50 jelent, és
Y jelentése hidrogén-, halogénatom vagy nitro-, metil-, trifluor-metiladot.t esetben észterezett, -COORs általános képletű karboxilcsoport, 55 ahol
Rs hidrogénatomot vagy Ci-C4-alkiIcsoportot jelent, cianocsoport, adott esetben monovagy dialkilezett, -CONR9R10 általa- go nos képletű amino-karbonil-csoport, amelyben
Rí és Rio egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Ci65
-C4-alkilcsoportot jelent, vagy adott esetben mono- vagy dialkilezelt
-NR11R12 általános képletű aminocsoport, ahol
Rll és IÍ12 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Ci-C4-aikilesoportot jelent, kizárva azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Xs halogénatomot, alkil- vagy inelil-tio-csoportoL és
Y hidrogén-, halogénatomot vagy metilcsoportot jelent; vágj' pedig
b) Xi, X2 és X3 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, Ci-C4-alkil- vagy C1-C4-alkoxi-csoportot, és
Y hidrogén-, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, kizárva azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xi és X2 egyaránt hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók formájában állíthatók eló.
Előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, melyeknek általános képletében
Rl hidrogénatomot vágj' metilcsoportot és
Rz propil- vagy izobutilcsoportol jelent.
A találmány szerinti vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az Y szubsztituenst hordozó (II) általános képletű 2-aniino-piridint melegítés közben az Xi, X2 és X3 szubsztituenst viselő (Ili) általános képletű 2-bróm-etanonnal reagáltatjuk protonéit oldószerben, mint alifás alkoholban, bázis, mint alkálifém-karbonát vigj’ -hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy bázis nélkül. Λζ így kapott (IV) általános képletű imidazol 1,2-a Ipiridin-származékot vizes fornialdehidoldattal hidroximetileszük például karbonsav típusú katalizátor, mint ecetsav jelenlétében, igy (V) általános képletű alkoholt kapunk.
Az (V) általános képletű vegyület két lépésben a (IV) általános képlelű imidazol 1,2-ajpírídín-származékból is előállítható; az első lépésben formilezúnk például oxalil-klorid és dimetil-formaniid reagáltatása útján készített reagens segítségével. Hidrolízis után ald’hidel kapunk, melyet a második lépésben önmagában ismert módon megfelelő IV) általános képletű alkohollá redukálunk, például alk iliféni-bór-hidrid segítségével.
Ezután az (V) általános képletű alkoholt R2-CN általános képletű nitrillel reagáltatjuk savas közegben, például eceetsavban vagy kénsavban, 0-150 °C hőmérsékleten, függően a használt nitriltöl. így hidrolízis után olj'an (la) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ri szükségszerűen hidrogénatomot jelent. Kivánt esetben e vegyületet ismert eljárásokkal alkilezhetjük például Ri-hal általános képletű halogeniddel, alkálifémhidrid jelenlétében, alkalmas oldószerben, mint tetrahidrofuránban, és így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ri alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (IV) általános képletú imidazo-piridint (VI) általános képletű amiddal - ahol Ri és Rz jelentése a fenti - reagáltatjuk. A reakciót környezeti hőmérsékleten, tömény kénsav jelenlétében, esetleg társoldószer, mint jégecet alkalmazásával hajtjuk végre.
Végül az (la) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (IV) általános képletű imidazo-piridint melegítés közben Rz-CN általános képletű nitrillel és paraformaldehiddel reagáltatjuk ecetsavas közegben, kénsav jelenlétében.
A hidrolízis után kapott (I) általános képletű vegyület kívánt esetben azután alkilezhető, a fentiek szerint.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Xi, X2, X3 és/vagy Y aminocsoportot jelent, a megfelelő nitrált vegyületekböl fémmel, mint vassal vagy cinkkel való redukcióval állíthatók elő protonált oldószerben vagy savban, mint etanolban vagy ecetsavban; a redukció ónszármazékokkal, mint ónl 11 1 -kl< >ι·ϊ·ΙΊ d is vés:rehajl haló.
AzokaL az (1) általános képletű vegyületeket, ahol Xi, X2, Xa és/vagy Y alkil-aminovagy dialkil-amino-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a primer amint tercier bázis jelenlétében alkil-halogeniddel alkilezzük, vagy redukáló aminálást végzünk aldehiddel és alkálifém-bör-hidriddel semleges vagy savas protonéit közegben. Magától értetődik, hogy ezek az aminált származékok közvetlenül állíthatók elő olyan (II) és (111) általános képletű vegyületekböl, ahol Xj = -NHRs vagy -NRgR7 és Y = -NR11R12 általános képletű csoport, amint ezt a szintézis-vázlat mutatja.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xj és/vagy Y halogén-, különösen jódatomot jelent, cianiddal, mint réz(II)-cianiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, mint piridinben vagy dimetil-rorniamidban. E vegyületek közvetlenül is előállíthatok olyan (II) és (III! általános képletú vegyületekböl kiindulva, ahol X.3 és/ vagy Y eleve cianocsoportot jelent, amint az
1. reakció vázlatból látható.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Xj és/vagy Y jelentése -CO2R illetve -COORs általános képletű karboxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent, hidrogén-klorid-gázzal reagáltatjuk a megfelelő ROH vagy RsOH álta4 lános képletú alkohol oldószerben, majd hidrolízist hajtunk végre. E vegyületek közvetlenül állíthatók elő olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekböl kiindulva, ahol X3 és/vagy Y eleve karboxilátcsoporlot jelent, amint az 1. reakcióvázlat mutatja.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Xa és/vagy Y karboxilátcsoportot jelent, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek - ahol Xa és/vagy Y cianocsoportot jelent - savas hidrolízisével állíthatók eló. z\ hidrolízist példáiul sósavas közegben, melegítés közben, adott esetben szerves társoldószer, mint ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol Xa -CONRjRi és/vagy Y -CONR9R13 általános képletű csoportot jelent, klasszikus eljárással a megfelelő savak amidálása útján állíthatók elő, például az (I) általános képletű vegyületeket - ahol Xa és/vagy Y karboxilcscportot jelent - karbonil-diimidazollal reagáltatva közömbös oldószerben, mint tetrahidrofuránban, majd a kapott közbenső imidazoliden in situ aininolízist hajtjuk végre R3R1NH- illetve RsRioNH- általános képletű amin segítségével, ahol Ra, Ri, Rs és Rio a fentebb megadott jelentésű.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Xa és/vagy Y jelentése -CONH2 csoport, a megfelelő nitrilek részleges hidrolízise útján, vagy a nitrileket hangyasavas közegben hidrogén-klorid-gázzal reagáltatva is előállíthatok.
A kővetkező példák bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és az NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a kapott termékek szerkezetét.
1. példa
N-[[2-(4-metil-fenil)-6-trifluor-metil-imidazol 1,2-a I piridin-3-il ]-metil}-N,3-dimetil-butánamid
1.1. 2-(l-Me til-fenil 1-6- trif luor-metil-imi— dazol 1,2-alpiridin g (61,6 miilimói) 2-amino-5-(trifluoi— -metil)-pirid int 17,5 g (61,6 millimól) 1-bróni-2-(4-metil-fenil)-2-etanonnal elkeverünk
2C0 ml n-propanolban és az oldatot visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a lepárlási maradékhoz vizet adunk és lúgos pH eléréséig feles mennyiségű ammóniaoldattal kezeljük. Az imidazo-piridint diklór-metánnal kivonjuk és kromatográfiával tisztítjuk. 11,95 g (56%) fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont = 187-188 °C.
-3196400
1.2. 2-{4-MeLil-fenil)-6-(trifluor-metil)-3-(Ilid roxi-nietil)-iniidazol 1,2-aJpiridin
160 ml ecetsavat, 13,8 g (46,3 millimól) l.l. példa szerint előállított, imidazo-piridint 32 ml 37%-os vizes formaldehidoldatban oldunk. Az oldatot 3 óráig 60 C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A lepárlási maradékhoz 70 ml vizet, 21 mi nátronlügoldatot és 260 ml diklór-metánt adunk. A kétfázisú keveréket 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan anyagot, leszúrjuk, acetonnal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk. 6,17 g várt alkoholt kapunk (44%).
Olvadáspont = 216-218 °C.
1.3. N-{[ 2-( 4-me til-fenil )-6-( trif luor-metil )-imidazo[ 1,2-aJpiridin-3-il]-metil}-3metil-butánamid
250 ml-es lombikba bemérünk 6,1 g (0,02 mól) alkoholL (előállítva a fenti 1.2. példa szerint) és 40 ml izovaleronitrilt. A szuszpenziót 100 °C-ig melegítjük és cseppenként hozzáadunk 5,7 ml tömény kénsavat. Minden reagens oldatba megy, majd csapadék válik ki. A keverékhez ezután jeget adunk és vízzel hígítjuk, ammóniaoldattal kezeljük pH > 8 eléréséig és az amidot diklór-metánnal extraháljuk.
5,9 g (80%) terméket kapunk.
Olvadáspont = 212-213 °C.
1.4. N- {12-(4-metil-fenil)-6-( trifluor-meLil)-iniidazo(l,2-a]piridin-3-ilJ-metilJ-N,3-dimeLil-butánamid
1,23 g (25,6 millimól) nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 2 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A keverékhez 60 ml tetrahidrofuránt és 5 g 1.3. példa szerint előállított 5 g amidot tartalmazó 3 ml dimetil-formamidot, valamint 1,6 ml metil-jodidot adunk. A keveréket a gázképződés megszűnéséig 1 órán át keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A lepárlási maradékhoz vizeL adunk és a tercier amidot diklór-nietánnal vonjuk ki. Szárítás után 5 g (96%) amidot kapunk.
Olvadáspont = 196-197 °C.
2. példa
N-|l 2-( 4-me til-fenil )-6-nitro-imidazo[ 1,2-a| pirid in-3-il)-metil}-3-metil-butánamid
2.1. 2-1 l-Metil-fenil)-6-nilro-imidazo| 1,2-a | pirid in
900 ml n-propanolt 81 g (0,38 mól) 1-bróm-2-( l-metil-fenil)-2-etanonnal és 53 g (0,38 mól) 2-amino-5-nitro-piridinnel reagáltatunk. Az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakció lefolyását vékonyrél.egkromatográfiával követjük. A gázképződés megszűnése után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és pH > 8 eléréséig ammóniaoldattal kezeljük. Az oldhatatlan anyagot leszúrjuk, megszárítjuk és diklór-metánnal kezeljük. Az oldhatatlan részt etil-acetátból átkristályositva az első sarzsot kapjuk. Ezután az anyalúgot a diklár-metánban oldódó anyaggal egyesítve a termék második sarzsját állítjuk elő. A két sarzsot kűlön-kúión kromatográfia segítségével. Összesen 22 g (23%) sárga szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont = 205-206 °C.
2.2 2-(4-Metil-fenil)-6-nitro-3-(hidroxi-me til )-imidazol 1,2-aJpiridin
200 ml ecetsavhoz egymás után 14 g (0,056 mól) imidazo-piridint (előállítva a 2.1. példa szerint) és 45 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk. Az oldatot 60 °C-on 4 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljtik, és a maradékot 76 ml vizzel, 25 ml nátronlűgoldattal és 310 ml diklór-meLánnal kezeljük. E kétfázisú keveréket 1/2 óráig keverjük, majd fölös ammóniaoldattal kezeljük és még 1/2 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel, majd etil-acetáttal és éterrel mossuk. 11,5 g (73%) alkoholt kapunk.
Olvadáspont = 236-238 °C.
2.3. N-{| 2-(4-Metll-fenil)-6-nitro-imidazo( 1,2-aJ pír idin-3-ilJ-me til)-3-nie til-buta namid
100 ml-es lombikba bemérünk 6,88 g (24,2 millimól) alkoholt (előállítva a 2.2 példa szerint) és 40 ml izovaleronitrilt, és az oldatot 100 °C-ra melegítjük. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként 6,7 ml kénsavat adunk és addig keverjük, amíg két fázis képződik. A felső fázist eltávolítjuk és a maradékot jéggel kezeljük, majd vizzel hígítjuk és pH > 8-'g tömény ammóniaoldatot adunk hozzá. Az o dhatatlan anyagot leszűrjük, és diklórnietánnai, majd vizzel és acetonnal, végül éterrel mossuk.
6,29 g tiszta terméket kapunk.
A diklór-metán részleges lepárlása útján még 2,24 g termékhez jutunk. A két sarzsot egyesítjük és a terméket etil-acetátból átkrisláiyoslljuk.
Olvadáspont - 239-241 °C.
3. példa
N - ((2-( 4-Me til-fenil )-6-amino-iinidazol 1,2-a]piridin-3-il]-metÍl}-3-metil-butánamld
-4y ml etanolhoz 1 g (2,6 millimól) amidot (előállítva a 2,3. példa szerint) és 2,5 g ón(lí)-kloridot adunk. A keveréket 70 °C-on 23 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és In ammóniaoldatot adunk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot oszlopkronialográfia segítségével tisztítjuk.
Kitermelés: 0,7 g. Olvadáspont = 245-247 °C.
7. példa
N-{(6-Metil-2-(4-trifIuor-metil-fenil)-iniidazoj 1,2-al piridin-3-il ]-metil}-N, 3-dimetil-bulánamid
4.1. 6-Metil-(4-trifluor-metil-fenil)-imidazo[ 1,2-aJpiridin
210 ml 95% etanolhoz 24 g (0,077 mól) 1- bróm-2-(4-trif luor-metil- Fenil )-2-etanont,
8.4 g (0,077 mól) 2-amino-5-metil-piridint és 13 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és e szuszpenziót a gázfejlódés megszűnéséig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 18,4 g (7874) imidazo-piridinl kapunk.
Olvadáspont = 216-217 °C<
4.2. 6-Melil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-3- hidroxi-metil-imidazol 1,2-a I pirid in
230 ml ecetsavban feloldunk 18 g (65 millimól) imidazo-piridint (előállítva a 4.1, példa szerint) és 16 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot. A kiindulási anyag eltűnéséig 60 C-on tartjuk (a reakció lefolyását vékonyrétcgkromatográfiával követjük), majd csökkentett nyomóson bepároljuk, A maradékhoz 90 ml vizet, 29 ml nátronlúgoldatot és 360 ml diklór-metánt adunk és 1/4 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vizzel, acetonnal és éterrel mossuk. 11 g (70%) alkoholt kapunk.
Olvadáspont = 225-226 °C.
4.3 N-{16-Metil-2-{ 4-trif luor-melil-f enil}-imidazol 1,2-a Jpiridin-3-il J-metil )-3-metil-bulánamid
250 ml-es lombikba bemérünk 7 g (22,8 millimól) alkoholt (előállítva a 4.2. példa szerinl.) és 40 ml izovaleronitrilt. A szuszpenziót 100 °C-ig melegítjük és cseppenként
6.5 ml kénsavat adunk hozzá. Először minden reagens feloldódik, majd csapadék válik ki. A reakcióközeget jéggel, majd vizzel hígítjuk,
G az oldat pH-jál >8-ra állítjuk be, végül
200 ml diklór-metánt adunk hozza. A szerves fázist dekantáljuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrés és az oldószer lepárlása után 8 g (90%) amidot kapunk.
Olvadáspont = 200-202 °C.
4.4. N-{(6-Metil-2-<4-trifluor-metil-fenil)-imidazof l,2-a|piridin-3-il|-metil}-N,3-dimet.il-butánaniid
1,23 g (25,6 millimól) nátrium-hidridhez (50% olajos szuszpenzió) 40 ml tetrahidrofuránt és 2 ml dimetil-formamidot, 5 g szekunder amidot (előállítva a 4.3. péida szerint) és 63 ml tetrahidrofurán/dinietil-forinamid (95:5) elegyben oldott 1,6 ml mezil-jodidot adunk. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk, majd 1 ml metanolt adunk az elegyhez. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a tercier amidot diklór-metánnal vonjuk ki.
4,5 g (87%) tercier amidot kapunk.
Olvadáspont = 129-130 °C.
5. példa
E til- 4-(6- metil-3-1 l/3-nietil-butiril/-amino)-metil |-imidazo[ l,2-alpiridin-2-il}-benzoát
5.1. Etil-4-(6-Metil-iniidazof 1,2-a | pirid in-2-iD-benzoát liter etanolhoz 67 g (0,62 mól) 2-amino-5-nielil-piridint, 86 g (1,02 mól) nátrium-hidrogén-kart'onátot. és 143 g (0,527 mól) etil-4-{2-bróni-acetil)-benzoátot adunk. A keveréket 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, 19 órán át állni hagyjuk, a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, bö vízzel mossuk és megszárítjuk. Diklór-metán-metanol elegyből átkristályosítjuk.
Olvadáspont = 228-230 °C.
5.2. Etil—4—(3—(Ilid roxi-me til )-6- metil-imidazol 1,2-a ] pír idin-2-il]-benzost
200 mi ecetsavhoz egymás után hozzáadunk 31 g (0,1 niól) benzoátot (az 5.1. példa szerint előállítva) és 81 g (1 mól) 37%-os vizes formaldehidoldatot. Néhány órán át keverjük, majd az ecetsavat lepároljuk. A maradékhoz vizet, majd lúgos pH eléréséig fölös mennyiségű ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyagot, diklór-metánnal extraháljuk és diklór-metán-éter elegyből átk ristályosíLju Ic.
Olvadáspont = 157-159 C.
5.3. Etil-4-(6-Metil-3- [ (3-metil-butiril)—«.mi no- metil |-imidazof 1,2-a j pirid in-2-ilJ-benzoát
-5ll
196100 ml izovaleronitrilt és 5 g (0,016 mól) alkoholt (előállítva az 5.2. példa szerint) elegyítünk, majd cseppenként 4 ml tömény kénsavat adunk hozzá és a reakcíókeveréket 100 [>C-on addig melegítjük, amíg két fázis képződik. Az. alsó fázisL 100 g jéggel kezeljük, víz.zel higitjuk, vagy lúgos pH-ig animóniaoldatot adunk hozzá. Az amidot diklór-met.ánnal extraháljuk és kromatográfiával tisztítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 4,6 g.
Olvadáspont = 230-231 °C.
6'. példa
N-[[ 6-nietil-2-4-( piperidin-1—il}—fenil J—
-iniidazo[ l,2-aJpiridin-3-ilJ-metil}-N,3-dimetil-hutánamid
6.1. 6- Metil- (4-nitro-f enil)-iniidazo[ 1,2-ajpiridin
200 ml 95%-os etanolban 59,5 g (0,2 mól) l-bróm-2-(4-nitro-feniI)-2-etanont, 21,6 g (0,2 möl) 2-amino-5-inetil-piridint és 34 g nátrium-hidrogén-karbonátot reagáitatunk. Az elegyet 3 óráig visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az etanolt csökkentett nyomáson iepároljuk. A maradékot 70 °C-on 3-órán át 700 ml vízzel keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, 50 ml etanollal, majd éterrel mossuk és megszáritjuk. 43,6 g imidazo-piridint kapunk.
Olvadáspont = 237-239 °C.
6.2. 6-Metil-2-(4-nitro-fenil )-3-hidroxi-metil-iniidazo(l,2-a]piridin
700 ml jégecethez 50 g (0,2 mól) iniidazo-piridint (a 6.1. példa szerint előállítva) és 140 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk, és az oldatot 3 órán át 60 °C-on melegítjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, pH > 8-ig ammóniaoldatot adunk hozzá, majd vízzel és diklór-metánnal összerázzuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és éLerrel mossuk. Metanol és etanol elegyéből átkristályositjuk.
g (64%) terméket kapunk.
Olvadáspont - 237-238 °C.
6.3 N-(l6-metil-2-(4-nitro-feniI)-imidazo1 1,2-a J pirid in-3-ilJ-me til}-3-metil-hu tanain id g alkoholt (7,6 millimól) (előállítva a
6.2. példa szerint) tartalmazó 20 ml izovalei'onitrilhez cseppenként, keverés közben 0,8 ml tömény kénsavoldatot adunk. Utána a szuszpenziót két fázis kialakulásáig melegítjük. A folyékony felülúszót eltávolítjuk, a visszamaradó részt hidrolizáljuk, majd pH > 8-ig feleslegben ammóniaoldatoL adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás, szúrós és az oldószer lepárlása után 9,10 g (88%) szekunder amidot kapunk.
Olvadáspont = 221-222 °C.
6.4 N-(l6-Metil-2-(4-nitro-fenil )-imidazol l,2-a|piridin-3-il |-metíl)-N,3-dimetil-hutánamid
1,83 g (0,076 mól) nátrium-hidrid (50%-os, olajban) és 50 nd tetrahidrofurán-diinetil-formaniid (95:5) szuszpenziójához 7 g (0,019 mól) amidot (előállítva a 6.3. példa szerint) tartalmazó 85 ml telrahidrofurán-dimetii-formamid (95:5) elegyet és 2,4 ml metil— -jodidot adunk. A szuszpenziót a gázfejlödés megszűnése után 1 órán ót keverjük. A náLrium-hidrid-feleslegel metanollal elbontjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metá'it adunk. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfát feleLt szárítjuk, szűrjük és az oldószert Iepároljuk. A kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiával, majd etil-acetát-cilohexán elegyből való átkristályositással tisztítjuk.
4,7 g (65%) terméket kapunk.
Olvadáspont = 157-159 °C.
6.5 N-{[6-metil-2-(4-amino-fenil)-iniidazo(l,2-alpiridin-3-il]-metil}-N,3-dimetil-bubánamid
100 níl abszolút etanolban 3,5 g (11,4 millimól) amidot (előállítva a 6.4. példa szerint) 3,42 g vasporral és 6 g ecetsavval reagaltatunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben 4,5 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Az etanolt és az ecetsaval. lepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz 350 ml vizet adunk és terméket diklór-metánnal extraháljuk. Kromatográfiával való tisztítás után 4,1 g (87%) terméket kapunk.
Olvadáspont = 178-179 °C.
6.6 N- {[ 6-Metil-2-( 4-piperidin- 1—Ϊ1Ϊ—fenil |-imidazo| l,2-a]piridin-3-ill-metil)-N,3-dimetil-butánamid
250 n>l-es lombikba egymás után bemérünk 1,7 g (4,85 millimól) amidot (előállítva a
6.5. példa szerint), 120 ml vízmentes toluolt, 9,56 g (2,43 millimól) 1,5-dibróm-pentánt és 0,75 g (5,8 millimól) etil-diizopropil-amint. A keveréket 13 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson hepároljuk. Az olajos maradékot közvetlenül kromatográfiával tisztítjuk.
Sárgás olajat kapunk, melyből izopropil-alkohol és éter keverékével 0,71 g hidroklor dót állítunk eló.
Olvadáspont = 116-118 °C.
-613
7. példa
N — (16-Mctil-2-( l-dietil-ami no-fenil )-imidazol l,2-a|piridtn-3-il |-metil)-N,3-dimelil-butánamid
Lombikban argongáz alatt 0,6 g (1,3 millimól) acetaldehidet tartalmazó 25 ml metanolban 1,3 g (3,7 millimól) amidot (előállítva a
6.5. példa szerint) oldunk. Az oldathoz 8 inl metanolban oldott 0,5 g (7,9 millimól) nátrii.im-ciano-böi—hidridet és 0,55 g (3,9 millimól) cink-kloridot adunk.
órás reagáltatás után hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, környezeti hőmérsékleten a keverést 2 óráig, és 50 °C-on éjszakán ét folytatjuk. Utána a reakciókeverékhez 20 ml 0,1 n nátronlúgoldatot adunk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, dekantáljuk és szárítjuk.
Az oldószer lepárlása után a kapott terméket kromatográfiával tisztítjuk.
0,23 g olajat kapunk, melyből izopropil-alkohol és éter eleggyel 0,18 g dihidrokloridot állítunk elő.
Olvadáspont = 158-160 °C.
8. példa
N-( |2-(3,4-Dinietil-fenil)-6-metil-imidazoI l ,2-a]piridin-3-il]-meLil}-N,3-dimetil-buta namid
8.1. 2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-imidazo11,2-aJpiridin
400 ml 95%-os etanolban oldott 42 g (0,188 mól) l-(3,4-dimetil-fenil)-2-bróni-etanonhoz 20,5 g (0,188 mól) 2-amino-5-metil-piridinl és 32 g (0,381 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel mossuk, majd éter-etanol eleggyel, éler-acelon eleggyel, végül éterrel kezeljük.
Sárga port kapunk, amely eléggé tiszta a szintézis folytatásához.
Olvadáspont = 157-160 °C.
8.2. 2-( 3,4-Dinié tí l-feníl )-6-metíl-3-( hidroxi-metil )-imidazo[ 1,2-aJpiridin
13,5 g (0,057 mól) imidazo-piridint (előállítva a 8.1. példa szerint) 20 ml 37%-os vizes formalinoldatot tartalmazó 80 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 4 órán át 55 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd fölös mennyiségű ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 200 ral diklór-metán jelealétében 24 óráig keverjük, majd az oldhatatlan anyagot üvegszürön átszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk.
Vákuumban való szárítás után fehér amorf port kapunk.
Olvadáspont = 209-210 °C.
8.3. N-(l2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-iniidazol l,2-a|piriilin-3-il |-metil )-3-metil-biitánamid
3,5 g (13,1 millimól) fentebb kapott alkoholt tartalmazó 20 ml izovaleronitril-oldathoz lassan, cseppenként 3,5 ml tömény kénsavat adunk. Környezeti hőmérsékleten 1,5 óráig, majd 110 °C-on 2 óráig keverjük. A szuszpenziót lehűtjük, 100 g jéggel, majd lúgos pH eléréséig fölös ammóniaoldattal kezeljük. Az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal extraháljuk és szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. (Ia) álLalános képletű szekunder amidot kapunk viszkózus olaj formájában, melyből hidrokloridot állítunk elő.
Olvadáspont = 217-218 °C.
8.4. N—Π 2—(3,4— Dimetil—fenil)—6—metil— imi— dazo( 1,2-a lpiridin-3-ilJ-metil }-N,3-dimetil-bulánamid
1,16 g nátrium-hidrid (2,4 millimól) (30%-os, olajban) és 1,26 ml (2,87 g, 2 millimól) jód-nietánt tartalmazó 20 ml t.elrahidrofurán szuszpenziójához 3,53 g (0,001 mól) fentebb kapott szekunder amidot adunk 35 ml tetrahidrofuránban oldva. 5 órán át keverjük. A szuszpenzióhoz 1 ml metanolt adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal extraháljuk és szilikagél-kroinatográfiával tisztítjuk. 025 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 103-104 °C·. Ebből 0,19 g hidroklorid állítható elő, amely 162,5-163,5 °C-on olvad.
9. példa
N-(l 2-(3,4-Dime til- fenil )-6-me til-imidazo(1,2-a] pirid in-3-ilj-metil)-N-me til- bu tanáraid
9.1. N-{i.2-(J,4-Dimelil-fenil)-6-metil-iniidazol l,2-a]piridin-3-ill-metil)-butánaniid
A 8.2. példa szerint kapott alkohol 6 g-ját (0,022 mól) 50 ml butironitrilben szuszpendáljuk, majd lassan 6 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Λ keveréket környezeti hőmérsékleten ll/2 óráig keverjük, majd 1/2 óráig 110 °C-on melegítjük. Lehűlés után az alsó fázishoz jeget adunk és a felülúszót eltávolítjuk. A gumiszerű anyag teljes feloldódása után az oldatot ammóniaoldattal erősen meglugositjuk. Az oldhatatlan anyagot diklór-me-715
196100 tátinál extraháíjuk és ciklohexán-etil-acetát elegyből átkristályositjuk.
la általános képletű szekunder amidot kapunk, melyből hidrokloridot állítunk elő.
Olvadáspont = 219-220 °C.
9.2. N-([ 2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-iniidazo| l,2-a]piridin-3-il]-nietil}-N-nietil-butánainid
1,19 g nátrium-hidrid (50%-os, olajban) és 1,29 ml (2,95 g 20,8 millimól) jód-metánt tartalmazó vízmentes tetrahidrofurán (20 ml) szuszpenziójához 3,49 g (10,1 millimól) fentebb kapott amidot adunk. A reakcióközeget 30 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. 2 órai keverés és l ml metanol hozzáadása után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókhoz vizet adunk és az oldhatatlan anyagot diklór-rnetánnal extraháljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. A kapott, 2,3 g tömegű olajból 1,75 g hidrokloridot állítunk elő.
Olvadáspont = 181,5-182 °C.
példa
N-{(fj-DimetiI-amino-2-(4-metil-fenil}-imidazo| 1,2-a J piridin-3-il]-meti 1}-N,3-dimetil-butánamid
10.1. N-(l6-Dimetil-amino-2-(4-metil-fenil)—imidazol l,2-aJpiridin-3-il]-metil(-3-metil-bulánamid ml tetrahidrofurárihoz 8 ml (2,6 millimól) 3M kénsavoldatot és 6 ml (0,072 mól) 40%-os vizes formalinoidatot adunk. Az oldathoz a 3. példa szerint előállított amin 3 g-ját adjuk és a keveréket 20 percig keverjük. Jeges fürdőn lehűtjük és 3,12 g (82,6 millimól] nátrium-bór-hidridet adunk hozzá kis részletekben.
Az oldat píl-jának 4 körüli értéken kell lennie, szükség esetén 3M kénsavat adunk hozzá. Λ reakció lezajlása után az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük és a terméket diklór-rnetánnal extraháljuk. A szerves fázist mossuk és szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Λ maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, majd éterben oldjuk. 2,3 g (53%) szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont = 173-175 °C.
10.2. N'-{l6-Dimetil-amino-2-( 4-metil-fcnil)-imidazof L,2-aÍpiridin-3-ilj-mefit}-N,3-dlmetil-butánaniid
0,526 g ( 10,9 millimól) nátrium-hidrid 50%-os olajos szuszpenzióját 20 ml tetrahidrofurán és 2 ml dimetil-formamid elegyében szuszpendáljuk, és hozzáadunk 2 g (5,4 millimól) 10.1. példa szerint előállított amidot és 25 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml dimetil-formamid elegyében oldott 1,56 g (10,9 millimól) metil-jodidot. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a nátrium-hidrid fölöslegét 1 ml metanol hozzáadása útján elbontjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a tercier amidot diklór-rnetánnal extraháljuk. A terméket .flash' kromatog rátával oszlopon tisztítjuk, hidrokloridsót állítunk elő, melyei, melil-elil-ketonból ál.kristályositunk. 0,6 g (27%) sót kapunk.
Olvadáspont = 200-202 °C.
f I. példa
3-{((3-Metil-butiril)-amino|-metil}-2-(4-metil-fenil)-6-ciano-imidazo[ l ,2-a] pirid in
100 ml dimetil-formamidhoz 3,7 g (0,041 mól) réz-cianidot és 19 g (0,041 mól) N-{[6- jód-2-(4-metil-fenii)-Ímidazot 1,2-a ] pír ídin-3- il ]-meti 1}-N,3-d i me til-b utánam időt (előállítva a 0 172 096 számú európai szabadalmi leírás szerint) adunk. A keveréket 4 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és diklór-metánt adunk, és a keveréket animóniaoldattal kezeljük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és pentánban oldjuk. 14,4 g (96%) fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont = 151-153 °C.
12. példa
3-( [(3-Me til-buti ril 1-amino ]—metil)—2—(4—
- nielil-fenil 1-6-kar bamoil-im idazof 1,2-a |-piridin ml hangyasavhoz hozzáadunk 3,6 g (3,01 mól) 11. példa szerint előállított nitrilt, majd környezeti hőmérsékleten száraz hidrogén-kloridgázt vezetünk bele a nitril teljes átalakulásáig. A reakció lezajlása után az oldatot 200 ml vízbe öntjük, animóniaoldatol adunk hozzá és az amidot diklór-rnetánnal extraháíjuk. Metil-etil-ketonból átkristályositjuk. 2,4 g (64%) amidot kapunk.
Olvadáspont = 231-233 °C.
ll. példa ü-Etoxi-karbonil-3-( (N-nietil-N(3-metil-butiril)-amino]-metil}-2-( 4-meti 1-f enil )-imidazol l,2-a]piridin ml abszolút etanolhoz 3,6 g (0,01 mól)
11. példa szerint előállított nitrilt adunk, majd néhány órás keverés közben az oldatot 1 idrogén-kloriilgázzal telitjük. Ezután az ol9
-817 (latot 5 órán át vizzel kezeljük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. Λζ észtert diklór-metánnal extraháljuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 1,53 g (38%) feliéi· szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont = 158-160 °C.
1-1. példa
3-||N-[iietÍl-N-(3-metil-buLiril)-amino)-mel.il )-2-( 1-inetil-fenil)-imidazol l,2-a]pirid in-6-kar bon sav ml ecetsav és 35 ml tömény sósavoldat. elegyéliez 7,2 g (0,02 mól) 11. példa szerint előállított nilrill adunk. Az oldatot néhány óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és csökkenteti nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és ecetsavval pH 5-re álLitjuk be. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, vizzel, majd acetonnal mossuk és megszáritjuk. Metanolból átkristályosítjuk. 6,5 g (85%) savat kapunk.
Olvadáspont = 227-229 °C.
lő. példa
6- (bi- Me til- ka r banio ί 1)- 3- {[ N - me t i 1- (3- metil-butir il)-amíno J-nietil )-2-( 4-me til-feniO-imidazol 1,2-alpiridin
Argon gázzal átöblitett lombikba bemérünk 1,6 h (4,2 millimól) 14. példa szerint előállított savat, 0,82 g (5 millimól) karbonil-diimidazoll. és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az oldatot 40 °C-on 1 óráig keverjük, majd lehűtjük és száraz nielil-aniin-gázzal telítjük. A keverést éjszakán át folytatjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-nietánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot krontatográfiával tisztítjuk. 0,91 g (57%) uniidot kapunk.
Olvadáspont = 183-185 °C.
16. példa
6-(N,N-Dimetil-karbamoil)-3-{[N-melil-(3-nietiI-butiril)-amino]-nietiI}-2-( 4-iuetil-fenii)-iinidazo[ 1,2-aJ piridin
Argongázzal átöblitett lombikba bemérünk 1,6 g (4,2 millimól) 14. példa szerint előállított savat, 0,82 g (5 niillimól) karbonil-diiuiidazolt és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt. A szuszpenziót 40 '’C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük és dimetil-amin-gázzal telítjük. A reakció lezajlása után az oldatót csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizet es diklói—metán), adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkroinatografiával tisztítjuk. 0,89 g (52%) amidoL kapunk.
Olvadáspont = 134-136 °C.
17. példa
4-(6-Mel.il-3-| (3-metil-buti rill-amino-nielilj-intídazol 1,2-a|piridin-2-íl)-benzonil.ril
17.1. 4-16-Metil-imidazol l,2-a)piridin-2-il)-benzouitríl
1,2 liter 95% etanolhoz 70 g (0,647 mól)
5-melil-2-piridin-aminl, 115 g (0,617 mól) I-(2-bróin-acetil)-benzonitrilt és 110 g (1,294 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és díklór-metánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterben oldjuk. 107 g (71%) imidazo-piridint kapunk.
Olvadáspont = 228-230 °C.
17.2. 4-l6-Metil-(3-hidroxi-iiietil)-iniida7,o| 1,2-aJ pirid in-2-ili-benzonitril literes hároinnyakú lombikba bemérünk 70 g (0,3 mól) 17.1. példa szerint előállított imidazo-piridint, 1,5 liter ecetsavat és 210 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot. A keveréket 3 órán át keverjük, majd az ecetsavat és a vizel, lepároljuk. A maradékhoz vizeL és diklói—metánt adunk, majd fölös ammóniaol'lat.lal kezeljük. A kivált csapadékot leszúrjuk, acetonnal mossuk és vákuumban megszáritjuk. 52 g (66%I alkoholt kapunk.
17.3. 4-{6-MelÍI-3-L(3-nielil-buliril)-amino-metil |-imidazo[ 1,2-a) pirid in-2-il)-benzoriitril
250 ml-es lombikba bemérünk 500 mi izovaleroiútrílt, 50 g (0,189 mól) 17.2. példa szerint előállítóit alkoholt, majd gyorsan 57 ml tömény kénsavat adunk a keverékhez. A szuszpenziót két folyékony fázis képződéséig melegítjük. A kétfázisú elegyet jég segítségével hidrolizáljuk, majd fólós mennyiségű animóniaoldaltai kezeljük. A képződött csapadékot leszűrjük, vizzel mossuk és vákuumban megszáritjuk. Oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 24 g (37%) terméket kapunk.
Olvadáspont = 231-233 ”0
A kővetkező táblázat néhány találmány szerínLi vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságait, mutatja.
-919 / általános képlet
\C! gyű let. Y Xi Λ2 X3 Ki rb O.p. CV)
i (1.3. . pd) CF3 il 11 CHa 11 iCalb 212-213
2 11. 1, . pdl CFa 11 11 Clb CHa iCiIKa 196-197
3 CF3 H 11 SCIla H ÍC4II9 231-232
4 cf3 H H SCtb (dia ÍC4II9 180-182
5 (2.3, . pd) NO2 H 11 Clb 11 ÍCtl [9 239-241
6 (3. pdl NHz H H Clb H ÍC4H9 245-247
7 (4.3, . pdl Clb 11 H CFa 11 iCilb 200-202
8 (4.4, . pdl CÍÍ3 H H CFa CHa iCiIb 129-130
9 (5.3, . pd) Clb II H CO2C2II5 H 1C4II9 230-231
10 (6.6, . pd) CHs H H a képlet CHa ÍC4H9 116-118
11 Clb 11 H b képlet Clb ÍC4ll9 137.5-138
12 (7. pd) CHs íl 11 N(C2Hsh Clb ÍC4JI9 158-160”
13 Cll3 11 1! NHC2II5 CHa 1C4H9 173-174
14 Clb II H c képlet Clb ÍC4H9 153-154”
15 NllClb 11 H CHa H iCilb 252-254
10 ( 10. pd) N(CIl3)2 H H Clb il ÍCiHg 173-175
17 Clb Cl H Cl Clb nCalla 146-147* **
18 Clb H Cl Cl CHa nCail 7 124-125
1!) CH3 H Cl H Clb 14C3H7 84-85
20 CH3 Cl H 11 Clb nCalb 185-186
21 CHa H CHa H CHa nCali7 94.5-95
2Σ Clb 11 OClb H Clb nCalb 165-166’
23 CHs Clb H CH3 CHa 11C3II7 129-129.5
24 (9.2 . pd) CHa H CHa CHa CHa riCaiÍ7 181.5-182’
25 Clb Clb H Clb Clb ÍC1ÍI9 111-112*
26 (8.4 . pd) CH3 II CH3 Clb CHa ÍC4II9 162.5-163.5’
27 Clb II OCH3 OClb CHa nCail? 168-168.5’
28 Cl II CH3 Clb Clb riCaíb 124.5-125
29 CH3 Ci H Cl H 14C3H7 160-161
30 CHa ií Cl Cl H nCail- 160-161
31 Clb H Cl H H 11C3H7 154-155
32 Clb Cl Ii II H 11C3II7 178-179
33 CHa H Clb H H nCail 7 141-142
34 Clb H OClb H H nCail 7 187.5-188.5’
35 CHa Clb II Clb H n Gall 7 160-161
36 (9.1 . pd) CHa H CHa Clb II 11C3II7 219-220*
37 CHa Clb H Clb 11 iCilb 166-167
38 (8.3 . pd) Clb 11 CHa Clb H 1C4H9 217-218’
39 CHa 11 OClb OCHa H uCaliT 200-201*
40 Cl H Clb CHa H nCaH; 154.5-155
41 H H Clb CHa H nCail? 116.5-147
12 H H CHa CHa CHa nCail 7 136-137*
43 NHCHa H H CH3 Clb ÍC4H9 175-177
11 (10.2. pd) N(Clbh H H CHa CHa iC illg 200-202*
45 (11. pd) CN II H CHa Cila iCiiig 151-153
46 (12. pii) CONHa H 11 CHa Clb 1C4H9 23 1-233
47 ( 13. pd) CO2C2H5 H H CHa Clb iCNHg 158-160
48 (15. pd) CONHClb H H CHa CHa iCallg 183-185
49 ( 14. pd) CO2H H 11 CHa CHa iCilb 227-229
50 (IG. pd) C0N(CIb)z H 11 Clb CHa ÍCiHg 134-136
51 117.. 3) Clb II 11 CN II iCilb 231-233
52 Clb H H CN CHa ÍC4II9 147-149
53 Clb li II CONlb H iC 1II9 271-272
54 CHa H H CONH 2 CHa iCailg 225-227
55 Clb 11 II CÖ2C2ÍI5 CHa iCilb 113-115
56 CHs H 11 CONHClb Clb 1C4H9 189-190
57 CHa 11 H CON(Clb)2 CHa ÍCiHg 116-118
58 CHa 11 11 CO2H CHa ÍC1II9 240-242
* = hidroklorid ** = dihidroklorid
-1021
Λ találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat hajtottunk végre, amelyek terápiás hatékonyságukat igazolták.
Heveny mérgezőképesség
Egeren határozzuk meg intraperitoneális úton. Az l.Dso-őrtékek magasabbak
500 ntg/kg-nál.
CardiazoP-Ial indukált klónusos rángások antagonizaJása egérnél
A próbát Goodman és munkatársai (J. ETiarnt. Exp. Ther. 108, 168-176 /1953/) szerint hajtjuk végre. Az egerek vizsgálandó vegyületeket, vagy csak oldószert kapnak 50 perccel (ip.) 35 mg/kg CardiazolR iv. injekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és minden csoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10-20% tónusos rángás a kontroll állatoknál).
Minden dózisra kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alján grafikusan meghatározható az EDüo-érték, vagyis az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol* gőrcsképzö hatásától. A találmány szerinti vegyületek EDso-értékei 0,1 és >30 mg/kg közé esnek.
Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elektrokortikogramjára gyakorolt hatás
A vegyületek nyugtató vagy altató hapatkányok elektrokortikogramjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Depoortere H. (Rév. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207-214 /1980/) és Depoortere H. és Oecobert M. (J. Pharmacol. /Paris/
14/2, 195-265 /1983/) módszerével.
A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1— tői 30 mg/kg-ig terjedő dózisokban alkalmazzuk.
A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 0,01-30 mg/kg dózisokban.
Nátrium—1-hid roxi- butira ttai indukált .álom ' időtartamára kifejtett hatás
E hatást a nál.riuni-4-hidiOXi-butirál.Lal (GHB) kiváltott .álom' idejének befolyásolása alapján határozzuk meg kurarizált patkányon.
200 * 20 g-os him Charles River patkányokat használunk. Alloferin 1 mg/kg ip. dózisával kurarizált patkányokat mesterségesen lélegeztetünk az orrukra helyezett maszk segítségével (légzési frekvencia - 50/niin; belélegzett térfogat - 14 ml).
A nyelőcsövet előzetesen lekötöttük, hogy elkerüljük a levegőnek a gyomorba való jutását.
Λ homlok-koponyafalcsonti és nyakszirti agykéreg-elektródok lehetővé teszik az elekli okortikográfiás aktivitás regisztrálását 6 mm/see sebesseggel működő Grass-fele poligi'áf (79 P modell) segítségével.
Az állatokat helyi érzéstelenítés alatt (2% xilokain) készítjük elő. A kísérlet teljes ideje alatt, állandó hőmérsékleten (37.5 °C> tartjuk őket. A patkányok előkészítése után 19 perccel 200 mg/kg nálriuin-4-hidroxi-butiritot fecskendezünk be farki vénájukba.
A nátriuni-4-hidroxi-butirál beadása után 3 perc múlva 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be ip. úton.
A jeleket a GHB injekciója után 75 percen át 15 perces periódusokban értékeljük. Ezen elemzési idő alatt meghatározzuk az ,álom teljes időtartamát. Egy 15 állatból álló standard sorozat lehetővé teszi a .GHB-álom' tartamának pontos meghatározását.
Az eredmények statisztikus elemzését Mann-Whitney-féle .Lf próbával hajtjuk végre.
Egyes vegyületek csökkentik a GHB hatását (40%-ig csökkentik az álom idejét 10 mg/kg dózisnál), mig más vegyületek potencirozzák ezeket a hatásokat (25%-ig fokozzák az álom idejét 10 mg/kg dózisnál). Az is megállapítható, hogy a hatások ellentétesek lehetnek attól függően, hogy a vegyületeket nagy vagy kis dózisokban alkalmazzuk.
Ital-konfliktus próba patkányon
E próbát Vogel J. R., Beér B. és Clody D.E. irta le (Psyehopharmaeologia 21, 1-7 /1971/).
Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk. Az ivóvizet a próba előtt 24 órával megvonjuk az állatoktól. A próba napján, a találmány szerinti vegyűletekkel való ip. kezelés után 30 pere múlva minden patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ketrecbe (21 x 20 x 21 cm) Leszünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából 2 cm-re benyúló, a ketrec aljától 3 cm-re elhelyezett pipetta segítségéve! adagoljuk.
16-90 másodperces keresés után az állat megtalálja a pipetLát és inni kezd. 20 nyelvcsapás után (OMNITECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 9,07 ηιΛ erősségű villamos sokkot adunk le (anxiométer által), amely megszűnik, amikor a patkány elengedi a pipettát. Az első sokk lead.ását 3 perces időszak követi, mely alatt az állal, minden 20 nyelvcsapás után egy sokkot kap; ez az állat Írásának megszűnéséig, vagy a 3 perces időtartam végéig tart.
E kísérleti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 3-6 sokkot kapnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok szamát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. így meghatározzuk az EDM-érték'-l, azaz a legkisebb hatásos dózist, amely az állat által ka-1123
L9G-10Ü pott. sokkok számát szignifikánsan növelő első dózisnak felel meg, összehasonlítva a konl.rollokkal. Λζ EDM-érték 1-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén.
Fájdalomcsillapító hatás
E hatást a Kosiéi- és munkatársai által leirt próbával határozzuk ineg (egéren ecetsavval végzett .writhing test, Fed. Proc. 18, 412 /1959/).
Éjszakán át éheztetett egereknek orálisan adjuk be a vizsgálandó vegyületet Tween-80-nal készült 1% oldat formájában, 0,2 ml per 20 g testsúly mennyiségben; 30 perc múlva ecetsavat adunk ip. úton az állatoknak karboxi-metil-cellulóz és Tween-80 elegyével készült 0,6% oldat formájában, 10 ml/testsúlykg mennyiségben. 15 percen át feljegyezzük az összes vonaglások számát.
Meghatározzuk a kontroli csoportra vonatkoztatott védelem százalékát és grafikus úton kiszámítjuk az EDso-értéket (az állatok 50%-át megvédő dózist).
A találmány szerinti vegyületek EDso-értéke 5-50 mg/kg orális adagolás esetén.
Stressz-fekcly
Senay és Levine eljárását alkalmazzuk (Proc. Soc. Exp. Bioi. 12-t, 1221-1223 /1967/, Peptic Ulcers) 180-210 g súlyú nőstény Wistar patkányokon, melyeket 20 órán át éheztettünk és rendszertelenül csoportosítottunk.
Az állatokat 20 x 5 cm méretű hengeres dobozokban immobilizáljuk, majd 2-4 °C hőmérsékletű hideg szobában helyezzük el őket. A vizsgálandó vegyületeket 10, 30 és 100 mg/kg dózisokban közvetlenül az inimobilizálás előtt perorálisan alkalmazzuk, a kontroll patkányok csak placebót kapnak. 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük.
A gyomrokat kiemeljük és megállapítjuk a fekélyképződés fokát.
A találmány szerinti vegyületek jelentő-, sen csökkentik a stressz-fekélyek kialakulását 0,1-10 mg/kg dózisokban, orális úton.
E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, altató, görcsoldó, fájdalomcsillapító és stressz-fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvászavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható viselkedésbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyasok és metabolikus encefalopátiák kezelésére, valamint fájdalomcsillapításra és stressz-fekélyek kezelésére használhatók.
Λ találmány szerinti vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, iható vagy injektálható oldatok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk, megfelelő segédanyagokkal összekeverve.
A napi adag 0,1-500 mg lehet.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    I. Eljárás (II általános képletű vegyületek - ahol
    Rí jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú Ci-Ci-alkilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-Ce-alkilcsoport, és
    a) Xi és X2 egyaránt hidrogénatomot jelent,
    Xa halogénatomot vagy Ci-Ca-alkilcsoportot, inelil-tLO-, trifluor-metil-csoportot, adott esetben észterezett, -COOR általános képletű karboxilcsoportot - ahol R jelentése hidrogénatom vagy
    Ci-Co-alkilcsoport -, cianocsoportot, adott esetben mono- vagy dialkilezett,
    -CÚNR3R4 általános képletű amino-kar bonil-csopor tót - ahol R3 és R< egymástól függetlenül hidrogénatomot, Ci-C4-alkilcsoportot jelent -,
    -NHR5 általános képletű alkil-amino-csoportot - ahol
    Rs jelentése Ci-C-i-alkilcsoport vagy
    -NReR? általános képletű dialkil-amino-csoportot - ahol Re és R7 egymástól függetlenül
    Ci-C-t-alk ile söpör tót. jelent, vagy együtt egy -(CIl2)2-Z-(CH2)2általános képletú láncot alkotnak, ahol Z jelentése vegyértékkötés, oxigénatom vagy metilcsoport - jelent, és
    Y jelentése hidrogén-, halogénatom vagy nitro-, metil-, trifluor-metil-, adott esetben észterezett, -COORa általános képletú karboxilcsoporL, ahol
    Ra hidrogénatomot vagy C1—C-t—alkilcsoportot jelent, eianocsoport, adott esetben monovagy dialkilezett, -CONR3R10 általános képletű amino-karbonil-csoport, amelyben
    Ra és Riu egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Ci-Cí-alkilcsoportot jelent, vagy
    -1225
    19G400 adott esetben mono- vagy dialkilezelt, -NR11R12 általános képletű aminocsoport, ahol
    Rn és ΓΪ12 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    Ci-Ci-alkilcsoportot jelent, kizárva azokaL az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek ben Xj halogénatomot, alkil- vagy metil-tio-csoportot és
    Y hidrogén-, halogénatomot vagy metilcsoportot jelent; vagy pedig
    b) Χι, X2 és Xj egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, Ci-Cí-alkilcsoportot, és
    Y hidrogén-, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, kizárva azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xi és X2 egyaránt hidrogénatomot jelent -, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2-amino-piridint - ahol
    Y jelentése a fenti valamely (Ili) általános képletű 2-bróm-etanonnal - ahol
    Χι, X2 és X3 jelentése a fenti reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű imidazo[ l,2-a]piridinen - ahol
    Y, Χι, X2 és Xj jelentése a fenti hidroximelilezésl hajtunk végre formaldehid segítségével, karbonsav-típusú oldószerben, majd a képződött (V) általános képletű alkoholt - ahol
    Y, Χι, X2 és Xj jelentése a fenti egy R2CN általános képletű nitrillel - ahol
    R2 jelentése a fenti reagáltatjuk savas közegben, 0-150 °C hőmérsékleten, majd a reakciótermék hidrolízise után a kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol
    Y, R2, Χι, X2 és Xj jelentése a fenti kívánt esetben egy Ri-hal általános képletű halogeniddel - ahol
    Ri jelentése a fenti alkilcsoport, és hal jelentése halogénatom oldószerben, alkálifémhidrid jelenlétében alkilezzük és kivánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 21.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - e képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú Ci-Cí-alkilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-Ce-alkilcsoport,
    Xi és Χ2 jelentése egyaránt hidrogénalom,
    Xj jelentése halogénatom, Ci-Cj-alkilcsoport, metil-tio-, trifluor-metil-csoport, adott esetben észterezett, -COOR általános kép14 letű karboxilcsoport - ahol R jelentése hidrogénatom vagy
    Ci-Ce-alkiicsoport cianocsoport, adott esetben mono- vagy dialkilezett, -CONRjRl általános képletű amino-karbonil-csoporl - ahol
    Rj és Ri egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Ci-Cí-alkilcsoportot jelent -,
    -NHRs általános képletű alkil-amino-csoport - ahol
    Rs jelentése Ci-Cí-alkilcsoport -, vagy
    -NR6R7 általános képletű dialkil-amino-csoport - ahol
    Rs és R7 jelentése egymástól függetlenül Ci-Cj-alkilcsoport vagy együtt egy -lCHz)2-Z-1CH2Í2- általános képletű láncot alkotnak, ahol Z jelentése vegyértékkötés, oxigénatom vagy metiléncsoport - és
    Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil-, trifluor-metil-, nitro-, adott esetben észterezett, -COORs általános képletű karboxilcsoport, ahol
    Ra hidrogénatomot vagy Ci-Ct-alkilcsoportot jeleni, cianocsoport, adott esetben mono- vagy dialkilezett, -CONR9R10 általános képletű amino-karbonil-csoport, amelyben Ra és Rio egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy C1-C1-alkilcsoportot jelent, adott esetben mono- vagy dialkilezett, -NR11R12 általános képletű aminocsoport, ahol
    -Ru és R12 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Ci-Cí-alkilcso portot jelent, kizárva azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xj halogénatomot, alkil- vagy metil-tio-csoportol és
    Y hidrogén-, halogénatomot vagy metilcsoportot jelent -, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a.) egy (II) általános képletű 2-amino-piridint - ahol
    Y jelentése a fenti valamely (III) általános képletű 2-bróm-etanonnal - ahol
    Χι, X2 és Xj jelentése a fenti reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű imidazol l,2-a]piridíneri - ahol
    Y, Xi, Xj és Xj jelentése a fenti hidroximetilezést hajtunk végre formaldehid segítségével, karbonsav-típusú oldószerben,
    -1327 majd a képződött (V, általános képletű alkoholt - ahol
    Y, Xl, X2 és X3 jelentése a fenti egy RzCN általános képletű nitrillel - ahol
    R2 jelentése a fenti reagáltatjuk savas közegben, 0-150 °C hőmérsékleten, vagy
    b. ) egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület - ahol
    Y, Xi, X2 és X3 jelentése a fenti reagáltatása után a kapott (IV) általános képletű imidazo-piridint - ahol
    Υ, Xl, X2 és X3 jelentése a fenti egy (VI) általános képletű amiddal - ahol
    Ri és R2 jelenLése a fenti reagáltatjuk környezeti hőmérsékleten, tömény kénsav jelenlétében, vagy
    c. ) egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület - ahol
    Y, Xl, X2 és X3 jelentése a fenti reagáltatása űtján kapott (IV) általános képletű imidazol 1,2-aJpiridint - ahol
    Y, Xi, X2 és X3 jelentése a fenti egy RzCN általános képletű nitrillel - ahol
    R2 jelentése a fenti és paraformaldehiddel reagáltatjuk melegítés közben, ecetsavas közegben, kénsav jelenlétében, majd az a.) vagy a c.) eljárás esetében a reakcióterniék hidrolízise után a kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol
    Y, Rz Xi, Xz és X3 jelentése a fenti kívánt esetben eg.v Ri-hal általános képletű halogeniddel - ahol Ri jelentése a fenti alkilcsoport, és hal jelentése halogénatom - oldószerben, alkálifémhidrid jelenlétében alkilezzük, és kívánt esetben (i) az olyan (I) általános képletű vegyületek elöállitására, ahol
    X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent és
    Xi, X2 Ri és R2 a fenti, egy (I) általános képietű vegyületet - ahol
    X3 és/vagy Y jelentése jódatom és
    Xi, X2 Ri és R2 jelentése a fenti egy fémcianiddal reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy (ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X3 és/vagy Y jelentése karboxilcsoport, és
    Xl, X2 Ri és Rz jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyület - ahol
    X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent és
    Xi, X2 Ri és Rz jelentése a fenti hidrogén-klorid-gázzal reagáltatunk ROH vagy RsOH általános képletű alkoholban, ahol R és Re jelentése a fenti, vagy (iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek elöállitására, ahol
    Xs és/vagy Y jelentése karboxil- vagy karboxamidcsoport, és
    Xi, X2 Ri és Rz jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol
    X3 és/vagy Y cianocsoportot jelent és
    Xl, X2 Ri és Rz jelentése a fenti savas közegben, 60-120 °C hőmérsékleten hidrolizálunk, vagy (iv) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X. i és/vagy Y jelentése karboxamidcsoport, és
    Xl, X2 Ri és R2 jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol
    X3 és/vagy Y karboxilcsoportot jeleni, és
    Χι, X2 Ri és R2 jelentése a fenti karbonil-diimidnzollal reagáltatunk, majd a kapott imidazolid közbenső terméket in situ R3R4NH illetve RgRiuNH általános képletű amiddal kezeljük, ahol
    R3, R4, Ra és Rio jelentése a fenti, és kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 05.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - e képletben
    Ri jelentés hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú Ci-C4-alkilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-Ce-alkilcsoport és
    Xi, Xz és X3 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, Ci-C-i-alkoxi- vagy C i-C4-alk il-csopor tol, ezenkívül
    X3 metil-tio-csopor tol, és
    Y hidrogén-, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, kizárva azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xi és X2 egyaránt hidrogénatomot jelent -, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képietű 2-amino-piridint - ahol
    Y jelentése a fenti valamely (III) általános képletű 2-bróm-etanonnal - ahol
    Xi, X2 és X3 jelentése a fenti reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános ké pletű imidazol l,2-a]piridinen - ahol
    Υ, Xi, X2 és X3 jelentése a fenti hidroximetilezést hajtunk végre formaldehid segítségével, karbonsav-típusú oldószerben, majd a képződött (V) általános képletű alkoholt - ahol
    Υ, Xi, X2 és X3 jelentése a fenti egy RzCN általános képletű nitrillel - ahol
    Rz jelentése a fenti rf ágáltál, juk savas közegben 0-150 °C hőmérsékleten, majd a reakciótermék hidrolízise után a kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol
    Y, Rz, Xt, Xz és X3 jelenLése a fenti -, kívánt esetben egy Ri-hal általános képletű halogeniddel - ahol Rl jelentése a fenti alkilcsoport és hal jelentése halogénatom - oldószerben, alkálifémhidrid jelenlétében alkilezzük és kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 22.)
    -1429
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a.) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rl hidrogénatomot vágj' metilcsoportot,
    Rz propil- vágj' izobutilcsoportot jelent és
    Y, Xl, Xz és Xj jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
    Y jelentése a 2. igénypont szerinti valamely (III, általános képletű vegyülettel ahol reagáitatunk, majd képletű vegyületen Y, Xl, Xz és Xj
    Xl, X2 és Xj jelentése a 2. igénypont szerinti i kapott (IV) általános ahol jelentése a 2. igénypont szerinti hidroxinietilezést hajtunk végre formaldehid segítségével, karbonsav-típusú oldószerben, majd a képződött (V) általános képletű vegyületei - ahol
    Y, Xl, Xz és Xj jelentése a 2. igénypont szerinti égj' RzCN általános képletű vegyülettel ahol
    R2 propil- vagy izobutilcsoportot jelent reagáitatjuk savas közegben, 0-150 °C hőmérsékleten, majd a reakciótermék hidrolízise útin a kapott (la) általános kcpletű vegyüleLet - ahol
    Y, Xl, Xz és Xj jelentése a 2. igénypont szerinti és
    Rz jelentése a fenti kívánt esetben egy Ri-hal általános képletű hnlogrníddel - ahol
    Rl hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és hal jelentése halogénatom oldószerben, alkálifémhidrid jelenlétében reagálhatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 05.)
  5. 5. Eljárás altató, görcsoldó, fájdalomcsillapító és stressz-fekélyellenes hatású gyógy5 szerkészitméiij-ek előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóikat - ahol
    10 Y, Ri> R2, Xi, X2 és Xj jelentése az l.
    igénypont szerinti a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít15 mennyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 21.)
  6. 6. Eljárás altató, görcsoldó, fájdalomcsillapító és stressz-fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I)
    20 általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat - ahol
    Y, Rl, Rí, Χι, X2 és Xj jelentése az 2.
    igénj'pont sze25 rinti a gyógyszertechnológiában szokásos segédaaj'agokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 05.)
  7. 7. Eljárás altató, görcsoldó, fájdalomcsil30 lapító és stressz-fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállitására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós
    35 sóikat - ahol
    Y, Rí, R2, Xi, X2 és X3 jelentése az 3.
    igénypont szerinti a gyógyszertechnológiában szokásos segéd10 anyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 22.)
    2 lap rajz
HU87173A 1986-01-22 1987-01-21 Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds HU196400B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8600836A FR2593181B1 (fr) 1986-01-22 1986-01-22 Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8601553A FR2593818B1 (fr) 1986-02-05 1986-02-05 Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43064A HUT43064A (en) 1987-09-28
HU196400B true HU196400B (en) 1988-11-28

Family

ID=26224973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87173A HU196400B (en) 1986-01-22 1987-01-21 Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0234970B1 (hu)
KR (1) KR870007174A (hu)
AT (1) ATE62687T1 (hu)
AU (1) AU586065B2 (hu)
CA (1) CA1263390A (hu)
DE (1) DE3769333D1 (hu)
DK (1) DK32287A (hu)
ES (1) ES2032455T3 (hu)
FI (1) FI870254A (hu)
GR (1) GR3002080T3 (hu)
HU (1) HU196400B (hu)
IL (1) IL81334A (hu)
NO (1) NO165802C (hu)
NZ (1) NZ219006A (hu)
PT (1) PT84161B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289371B1 (fr) * 1987-03-27 1991-09-25 Synthelabo Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2615513B1 (fr) * 1987-05-21 1989-07-13 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
ES2321858T3 (es) * 2004-11-11 2009-06-12 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina, composiciones, usos y metodos relacionados.
JP5774982B2 (ja) * 2008-05-19 2015-09-09 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991589A (en) * 1963-04-30 1965-05-12 Selvi & C Lab Bioterapico Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof
US3408496A (en) * 1964-11-23 1968-10-29 Parametrics Inc Alpha ray excited composition analysis
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
AU586065B2 (en) 1989-06-29
CA1263390A (en) 1989-11-28
DK32287A (da) 1987-07-23
NO165802B (no) 1991-01-02
DK32287D0 (da) 1987-01-21
AU6789587A (en) 1987-07-23
PT84161A (pt) 1987-02-01
FI870254A0 (fi) 1987-01-21
NO870251D0 (no) 1987-01-21
KR870007174A (ko) 1987-08-17
DE3769333D1 (de) 1991-05-23
IL81334A (en) 1991-01-31
NZ219006A (en) 1989-05-29
GR3002080T3 (en) 1992-12-30
FI870254A (fi) 1987-07-23
EP0234970B1 (fr) 1991-04-17
ATE62687T1 (de) 1991-05-15
IL81334A0 (en) 1987-08-31
HUT43064A (en) 1987-09-28
NO870251L (no) 1987-07-23
PT84161B (pt) 1989-07-31
EP0234970A1 (fr) 1987-09-02
ES2032455T3 (es) 1993-02-16
NO165802C (no) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2249913T3 (es) Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico.
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
US4093734A (en) Amino-benzoic acid amides
CZ293863B6 (cs) @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US4808594A (en) Imidopyridines useful in therapy
JPH08503228A (ja) ナフタレン誘導体
CZ357691A3 (en) 3-ACYLAMINOMETHYLIMIDAZO-(1,2-a)-PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED
US20040157846A1 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US4219649A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives
NZ207410A (en) Pyrazolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JP4917428B2 (ja) ２−置換フェニル−５，７−ジアルキル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体、その製法およびその医薬用途
US5714487A (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a!pyrazine derivatives
HU196400B (en) Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds
US3828057A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine ketones
US4022897A (en) CNS active compounds
JPH06503814A (ja) 置換三環式化合物
US5063229A (en) Imidazolo [1,2-a]pyrimidines and medical use thereof
US4990506A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
JPS5867685A (ja) ピラゾロピリジン化合物、その製法及び該化合物を含有する中枢神経系鎮静剤
HU194232B (en) Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
JPS60208963A (ja) ジアミノピリジン誘導体の製造方法
HU194231B (en) Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
US4010159A (en) Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines and methods for their preparation
US5912348A (en) Method of making arylamino triazolopyridines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee