HU195471B - Process for production of new napthalene-derivatives and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of new napthalene-derivatives and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU195471B
HU195471B HU844753A HU475384A HU195471B HU 195471 B HU195471 B HU 195471B HU 844753 A HU844753 A HU 844753A HU 475384 A HU475384 A HU 475384A HU 195471 B HU195471 B HU 195471B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
naphthoquinone
compound
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU844753A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36079A (en
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
John M Young
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT36079A publication Critical patent/HUT36079A/hu
Publication of HU195471B publication Critical patent/HU195471B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C07C205/46—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C205/47—Anthraquinones containing nitro groups
    • C07C205/48—Anthraquinones containing nitro groups the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Multiple-Way Valves (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, bizonyos dermatológiai kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas naftilszármazékok előállítására, valamint az ezeket és részben ismert rokon vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények különösen bizonyos krónikusan visszatérő papulás pikkelyes dermatózisok, például a pszoriazis gyógykezelésére alkalmasak.
A pszoriazis olyan bőrbetegség, amelyet többek között a felhámsejtek túlságos szaporodása jellemez, ezek a szaporodó sejtek erősen tapadva maradnak a bőrfelületen és így pikkelyes foltokat képeznek, amelyek jellemzők erre a betegségre. A jelenleg rendelkezésre álló kezelési módok, amelyek nem eredményeznek gyógyulást, csupán könnyítik a betegség tüneteit, a túlságos felhámsejt-szaporodást igyekeznek gátolni, mégpedig vágj' hormonszerű hatóanyagok, mint kortikoszteroidok alkalmazásával, vagy a rákos megbetegedések kemoterápiás kezelésére használatos szerekkel rokon vegyületek, mint hidrox-karbamid, metotrexát vagy nitrogénmustárok alkalmazása útján.
Az említett szerek ugyan hatásosak bizonyos mértékben, azonban számos nem kívánatos mellékhatásuk is van, így vesekárosítást, máj-toxikusságot és eritémát is okozhatnak.
A találmány szerinti új vegyületek rokonai körében ismeretes mára 2,3-dimetoxi-l,4-di(acetil-oxi)-naftalin (vö: J. Chem. Rés., Synop. 1980 /4/, 156—157 és An. Ouim. 72 /3/, 237—253 /1976/), anélkül azonban, hogy bármilyen hasznos biológiai aktivitását felismerték vagy leírták volna. Bizonyos naftokinonszármazékokról viszont ismeretes, hogy hatásosan alkalmazhatók a pszoriazis kezelésére (vö. például: 4 229 478 sz. amerikai egyesült államokbeli és 1 243 401 sz. brit szabadalmi leírás), ezek a vegyületek azonban több szempontból hátrányosak, bőrizgató hatásuk van, megfestik a bőrt és szenzitizálják a kezelt beteget. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szintén jó hatásúak a pszoriazis ellen, de kevésbé bőrizgató hatásúak, nem festik meg a bőrt és nem szenzitizálják a beteget a pszoriazis kezelése során. Emellett további előny, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyobb stabilitást mutattak a pszoriazis kezelésére általában szokásos helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben.
A találmány tehát elsősorban új, a pszoriazis gyógykezelésére előnyösen alkalmazható, helyi alkalmazású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik; ezek a gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet — e képletben
R1 és R2 egymással egyező jelentésűek és 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy pedig adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot képviselnek,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 — szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom és m = 0, 1 vagy 2,
W jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — tartalmaznak és előállításuk a hatóanyagnak helyi kezelés céljaira alkalmas vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal való összekeverése útján történik.
A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (1 ) általános képlet2 nek megfelelő új naftilinszármazékoknak - e képletben R1 és R2 egymással egyező jelentésűek és 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot, vagy pedig adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot képviselnek,
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, I- szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom és m' = 0, 1 vagy 2,
W jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — azzal a megszorítással, hogy ha R1 és R2 helyén metoxiesoport és W helyén metilcsoport áll, akkor m’ = 2 az. előállítására.
A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen olyan, a fenti meghatározásnak megfelelő (í) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek R3 helyén ó-helyzetű bróm-, klór- vagy fluoratomot tartalmaznak és m’ = l.
Kül önösen előnyösen állíthatók elő továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R3 szubsztituens a 6-helyzetben áll és bróm-)dór-,fluororatomot, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, nbutoxi- vagy izobutoxiesoportot képvisel és m’ = 1.
Az utóbb említett előnyös vegyületcsoporton belül különösen kiemelendők azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek R1 és R2 helyén egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, W helyén pedig 1 —5 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak.
Ugyancsak kiemelendők azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m’ = 2, a két R3 szubsztituens pedig a 6- és 7-helyzetben áll és rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy halogénatomot, de különösen metilcsoportot képvisel.
Előnyösként emelendők ki továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 fenoxi-csoport, és azok, amelyekben Rj és R2 közül legalább az egyik fenoxi-csoport és W fenil-csoport. Ebben a vegyületcsoportbán megemlítendő az a szőkébb csoport, amelynek tagjai a két W helyén fenilcsoportot, R1 és R2 helyén pedig egyaránt rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy alkil-tio-csoportot tartalmaznak, továbbá az a szűkebb csoport, amelynek tagjai a két W helyén egy-egy alkilcsoportot, R1 és R2 helyén pedig egyaránt adott esetben helyettesített fenoxiesoportot tartalmaznak, valamint az a szűkebb csoport, amelynek tagjai a két W helyén fenilcsoportot, R1 és R2 helyén egyaránt adott esetben helyettesített fenoxiesoportot tartalmaznak.
A jelen leírásban az „alkil kifejezésen olyan 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok értendők, mint amilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, η-pentil-, izopentil-, η-hexil-, 2-metil-pentil-csoport.
A „rövidszénláncú alkoxiesoport” olyan csoport, amelyben egy 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás csoport egy oxigénatomhoz kapcsolódik.
A találmány értelmében hatóanyagként alkalmazott (1) általános képletű naftilszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények bármely ismert és az adott célra alkalmas előállítási módszere szerint állíthatók elő.
-2195 471
Az ilyen gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett az adott célra alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, segédanyagokat és hígítószereket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot vagy — sóképzésre alkalmas vegyületek esetében — azok savaddíciós sóit hatásos mennyiségben tartalmazó készítményekben a hatóanyag mennyiségi aránya — az egész készítmény tömegére számítva — körülbelül 0,001 tömeg% - 10 tömeg% lehet. A készítmény többi — körülbelül 90 — 99,999 tömeg%-nyi része a megfelelő vivőanyagokból és/vagy segédanyagokból, például gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekből és/vagy más alkalmas és helyi alkalmazásra szolgáló készítményekben szokásos segédanyagokból áll.
Gyógyászati szempontból elfogadható oldószeren olyan oldószerek értendők, amelyek lényegileg nem toxikusak és nem ingerlő hatásúak a szándékolt alkalmazás körülményei között és emellett könnyen alakíthatók a szokásos gyógyszer-alakokba, tehát jól alkalmazhatók porok, krémek, kenőcsök, lemosószerek, gélek, habok, aeroszolok, oldatok és hasonlók alakjában elkészített készítményekben. Különösen alkalmas oldószerek erre a célra a víz, etanol, aceton, glicerin, propilén-karbonát, dimetil-szulfoxid, valamint glikolok, mint
1,2-propilén-diol (vagyis propilén-glikol), 1,3-propilén-diol, 100 — 10 000 molekulasúlyú polietilén-glikol, dipropilén-glikol és hasonlók, valamint az említett oldószerek különféle eiegyei.
A helyi alkalmazásra szánt krémek félszilárd olajvízben vagy víz-olajban emulziók alakjában készíthetők. A „krém-alap olyan emulzió, amely egy folyadékfázisból (például zsírokból vagy olajokból) álló fázist tartalmaz, amely apró gömböcskék alakjában van egy másik anyagban, például valamely glikolból és vízből álló oldószer-fázisban diszpergálva; az utóbb említett oldószer-fázis a találmány szerinti naftalinszármazék-hatóanyagok primer oldószeréül szolgál. A krém alakjában elkészített készítmény tartalmazhat zsíralkoholokat, felületaktív anyagokat, ásványi olajat vagy vazelint és egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint antioxidánsokat, antiszeptikumokat és hasonlókat is. Példaként az alábbi összetételben készíthető el egy jellegzetes krém-alap:
50—99 tömegrész 1 —20 tömegrész 0—10 tömegrész 0—10 tömegrész 0— 5 tömegrész 0,001 —10 tömegrész
Víz/glikol elegy (legalább
15% glikol) zsíralkohol nem ionos felületaktív szer ásványi olaj gyógyszerészeti segédanyagok hatóanyag
Az ilyen célra előnyösen alkalmazható zsíralkoholokat, felületaktív szereket és egyéb segédanyagokat például a 3 934 013 sz. amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja részletesen.
Az (I) általános képletű naftilszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények helyi alkalmazásra szolgáló kenőcsök alakjában is elkészíthetők. Kenőcsön a szó klasszikus értelmében olyan félszilárd vízmentes készítmény értendő, amely ásványi olajat, fehér petrolátumot, valamely alkalmas oldószert, például valamely glikolt és esetleg propilén-karbonátot és más gyógyszerészeti segédanyagokat, mint felületaktív szereket (például a „Span vagy „Tween” néven ismert anyagokat) vagy gyapjúzsírt (lanolint) tartalmazható, stabiIizátorokkal, például antioxidánsokkal és egyéb fentebb említett segédanyagokkal együtt. Példaképpen az alábbi összetételben készíthető el ilyen kenőcs:
Fehér vazelin ásványi olaj glikol-típusú oldószer felületaktív szer stabilízátor hatóanyag
40—94 tömegrész 5—20 tömegrész 1—15 tömegrész 0—10 tömegrész 0-10 tömegrész
0,001 —10,0 tömegrész
Más összetételű, például propilén-karbonátot tartalmazó kenőcs-alapú készítményeket a 4 017 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Propylene Carbonate Ointment Vebicle , Shastri et al., 1977. 04. 12.) és a 3 924 004 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Crem Vehicle”, Chang et al., 1975. 12.02.) ismertet. Például egy alkalmas, propilén-karbonátot tartalmazó kenőcsalapú készítmény az alábbi összetételű lehet:
Hatóanyag propilén-karbonát oldószer felületaktív szer fehér vazelin
0,001—10,0 tömegrész 1-10 tömegrész 1—10 tömegrész 0—10 tömegrész
70-97 tömegrész
40-35 tömegrész 15-45 tömegrész 0—15 tömegrész 0—15 tömegrész
0—20 tömegrész 0,001 -10,0 tömegrész
Az ilyen készítményekben célszerűen alkalmazható oldószereket, felületaktív szereket, stabilizátorokat stb. a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja részletesen.
Egy ugyancsak előnyösen alkalmazható „nem klaszszikus”, vízmentes, vízzel lemosható, helyi alkalmazásra szolgáló kenőcs-típusú készítményt a 3 592 930 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Katz és Neiman) ismertet. Egy ilyenfajta kenőcs-alapot tartalmazó készítmény például a következő összetételű lehet:
Glikol-típusú oldószer zsíralkohol kompatíbilis képlékenyítőszer kompatibilis kötőanyag behatolást elősegítő szer (penetráns) hatóanyag
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a pszoriazis gyógykezelésére, illetőleg a bőrbetegségben szenvedő emberek vagy emlős állatok állapotának könnyítésére alkalmazható, a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény helyi alkalmazása útján. Ebből a célból a beteg gyulladásos bőrfelületét kezeljük a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítménnyel, ami által az epidermis-sejtek túlzott szaporodását gátolhatjuk. A találmány szerinti (1) általános képletű hatóanyagokat tehát először a fentebb ismertetett helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekké alakítjuk, majd az így elkészített gyógyszerkészítményt visszük fel a betegség által megtámadott bőrfelületre. Az (I) általános képletű hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyisége függ a kezelendő személy vagy állat állapotától is; ez a mennyiség általában a gyógyszerkészítmény 0,001-10 tömeg%-a, előnyösen 0,01 — 1 tömeg%-a lehet. Ilyen hatóanyagtartalmú készítményekkel előnyösen érhető el a kívánt pszoriazis-ellenes hatás anélkül, hogy számottevő nemkívánatos mellékhatás lépne fel a kezelt betegen.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása mellett - amint fentebb 3
-3már említettük — a találmány további tárgyát képezi a szükebbkörű (í) általános képletnek megfelelő új vegyületek - ebben a képletben
R1 és R2 egymással egyező jelentésűek és 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-4 szénatomos alkil tio-csoportot, vagy pedig adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot képviselnek,
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és m’ = 0, 1 vagy 2,
W jelentése 1 —6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — előállítására, oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet — ebben a Képletben R1, R2, R3 és m’ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely acilezőszerrel, előnyösen savanhidriddel reagáltatunk.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I), illetőleg (1 ) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületekből — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező — állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű, illetőleg (VI) általános képletű közbenső termékeket a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatjuk elő; az itt feltüntetett reakciókat az alábbiakban magyarázzuk közelebbről:
A (III) általános képletű vegyületeket valamely 2,3dihalogén-naftokinonból, előnyösen a (II) képletű 2,3-diklór-l,4-naftokinonból kiindulva állítjuk elő;ez a kiindulási vegyület a kereskedelemben (például az Aldrich Chemical Co. cég gyártmányaként) beszerezhető. A (III) általános képletű nitrovegyületeket a kiindulási vegyület közvetlen nitrálása útján állíthatjuk elő. A reakció a policiklusos aromás vegyületek esetében ismert módon megy végbe; reakciótermékként az 5-nitro- és 6-nitro-2,3-diklór-l,4-naftokinon elegyét kapjuk. A reakciót általában tömény salétromsavval, kis pH-értékű oldószerben, előnyösen tömény kénsavban, célszerűen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes végbemeneteléhez elegendő idő alatt folytatjuk le. A reakcióhőmérséklettől és a reakcióidőtől függően az így kapott reakciótermékben az 5-nitro-izomernek a 6-nitro-izomerhez viszonyított mennyiségi aránya 10:1 és 1:10 között, leginkább 8:1 körül lehet.
A (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - az 5-nitro- és 6-nitro-2,3-dikIór-l,4-naftokinonból, tehát a (III) általános képletnek megfelelő közbenső termékből állítjuk elő oly módon, hogy ezt a vegyületet valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal kondenzáljuk, amikoris az R1 és R2 helyén a megfelelő alkoxi- illetőleg fenoxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hasonlóban, körülbelül 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes végbemeneteléhez elegendő idő alatt, tehát körülbelül 2 órától 48 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le.
Az R1 és R2 helyén (egymással egyező) rövidszénláncú alkil-tio vagy fenil-tio-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő a (III) általános képletű közbenső termékből, csupán azzal az eltéréssel, hogy ez utóbbi vegyületet a fent említett alkáüfém-alkoxid, illetőleg -fenoxid helyett a megfelelő rövidszénláncú alkil-merkaptán vagy fenil-merkaptán alkálifémsójával reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületeket - ahol az egymással egyező R1 és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő az ilyen reakciók esetében ismert és szokásos katalitikus vagy nem-katalitikus redukciós eljárásokkal. A reakció végezhető fém és sav kombinációjával, például granulált vas és sósav, ón és sósav vagy hasonlók alkalmazásával, vagy semleges redukálószerekkel, például cinkporral és vizes alkohollal r agy alumínium-amalgámmal és vizes alkohollal, vagy pedig szerves fémvegyület-redukálószerekkel, mint litium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy hasonlókkal. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a (IV) általános képletű közbenső terméket katalitikus szempontból elegendő mennyiségű palládium, célszerűen palládiumos aktívszén jelenlétében hidrazin feleslegével kezeljük. Ez a reakció szobahőmérsékleten könnyen végbemegy, a reakcióidő függ a hidrazin hozzáadásának sebességétől és általában körülbelül 1 óra és 10 óra között lehet.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket - ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet a fentebb leírt módon valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, illetőleg valamely merkaptán alkálifémsójával reagáltatjuk.
Az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket ugyancsak az (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő oly módon, hogy ez utóbbi vegyülethez savas vizes oldatban valamely alkálifém-nitrit oldatát adjuk. így a kezdeti reakciókban a naftokinon-gyűrű 5- vagy 6-helyzetében álló diazóniumsó keletkezik; ezt a sót azután valamely réz(I)-halogenidnek a megfelelő hidrogén-halogeniddel készített oldatával vagy diszperziójával bontjuk le (a Sandmeyer-reakció szokásos körülményei között).
Az R3 helyén 6-helyzetű halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek különösen előnyösen állíthatók elő a 2. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással. Ebben a reakcióvázlatban az R1 és R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó oly (1) általános képletű vegyületek előállítására közbenső termékként alkalmas (VI) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben m - 1.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (Vili) általános képletű vegyületeket - ahol R3 halogénatomot képvisel — a J. Am. Chem. Soc., 70. 3165 (1948) és ugyanott, 71, 3615 (1949) közleményekben ismertetett módszerrel állítjuk elő. Halogénnel helyettesített
1,3-butadiént ] ,4-benzokinonnal reagáltatunk oldószerben, például ecetsavban, -10 °C és 30 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten, 24—72 órai, előnyösen 40—48 órai reakcióidővel. Az így kapott (VIII) általános képletű 5,7-dihidro-vegyületet elkülönítjük és valamely oxidálószerrel, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel vagy hasonlóval kezeljük az idézett közleményekben leírt módon és így a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Ebből a (IX) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (Vili) általános képletű vegyület oldószer4
195 471 rel, például jcgecettel, nitro-benzollal, szén-tetrakloriddal vagy hasonlóval készített oldatába klórgázt buborékoltatunk. Az így kapott (IX) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel elkülöníthetjük, azután valamely oldószerben, például ecetsavban oldjuk cs klórgázzal, valamint egy alkalmas katalizátorral, például nátrium-acetáttal, jóddal, vagy(III)-kIoriddal, dimetil-formamiddal vagy valamely alkohollal 1/2 órától 4 óráig, előnyösen 1 órától 2 1/2 óráig terjedő ideig forraljuk visszafolyatás közben. Ily módon termékként a megfelelő (X) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket azután úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, például nátrium-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, mint nátrium-metoxiddal vagy nátrium-fenoxiddal reagáltatjuk valamely vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil formamidban vagy hasonlóban; az oldószert az alkoxicsoport lánchosszúságátó! függően célszerű megválasztani. A reakcióelegyet 1/2—3 óra, előnyösen 1/2 - 1 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyből a képződött (VI) általános képletű reakcióterméket a szokásos módszerekkel, például kristályosítással különítjük el.
Az R1 és R2 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket az alkoxi- vagy fenoxi-vegyületek előállítására leírt módszerhez hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az említett alkálifém-alkoxid, illetőleg -fenoxid helyett a megfelelő alkil- vagy fenil-merkaptán alkálifémsóját reakcióközegként pedig dimetil-formamidot vagy hasonló oldószert alkalmazunk.
A közbenső termékként felhasználásra kerülő 2-klór-l,3-butadién (kloroprén) a kereskedelemben beszerezhető (például a Pfaltz and Bauer Chemical Co. termékeként). A 2-bróm-l,3-butadién és 2-fluor-l,3butadién a szakmában jól ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc., 55, 786 (1933) közleményben, illetőleg a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
Az R3 helyén rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű közbenső termékeket ugyancsak a szakmában jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, például oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyület diazóniumsóját valamely megfelelő vegyülettel. például a megfelelő alkohollal, mint metanollal,etanollal, benzil-alkohollal vagy hasonlóval reagáltatjuk. Ezek a közbenső termékek előállíthatok a 2. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással is, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-halogén-1,3-butadién helyett a megfelelő
1,3-butadiént, például 2-metil-1,3-butadiént (izoprén), 2-etil-l ,3-butadiént, 2,3-metil-l,3-butadiént alkalmazunk kiindulási vegyületként.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű köztitermékekből állítjuk elő, oly módon, hogy ez utóbbiakat először hidrogén-atmoszférában, katalizátor, például palládiumos aktívszén jelenlétében lefolytatott hidrogénezés útján a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd az így hidrogénezett vegyületet valamely alkalmas acilezőszerrel, például savanhidriddel, mint ecetsav- vagy benzoesavanhidriddel vagy hasonlóval, vagy pedig savhalogeniddel és piridinnel reagáltatjuk: reakcióközegként tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy hasonló oldószert alkalmazunk. A kapott (I) általános képletű vegyületet kristályosítással különíthetjük el az előállítási reakcióelegyből.
A fenti eljárás során felhasználandó savanhidridek a kereskedelemben beszerezhető termékek (például az Aldrich Chemical Co. termékeként), vagy amennyiben nem szerezhetők be, úgy a megfelelő savból állíthatók elő, ecetsavanhidrid vágj' acetil-klorid és nyomnyi foszforsav jelenlétében. Az így előállított anhidridet desztilláció vagy kristályosítás útján különíthetjük el az előállítási reakcióelegyből.
A találmánj' szerinti eljárás gj'akorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmánj' köre semmilyen szempontból sincs ezekre a csupán szemléltetést szolgáló példákra korlátozva. A találmánj' szerinti eljárást ismertető példák előtt néhány példában a köztitermékek előállítási módját szemléltetjük.
1. köztitermék-elöállitási példa
2.3- Diklór-5- és 6-nitro-l ,4-naftokinon (A /111/ általános képletű vegyületek előállítása)
170 ml tömény kénsav és 102 ml 90%-os salétromsav elegyéhez keverés közben hozzáadunk 50 g (0,22 mól) finoman pirított 2,3-dikIór-l,4-naftokinont, olyan ütemben, hogy az exotherm reakció következtében a reakcióelegy hőmérséklete 160°C-ig emelkedjék. A reakcióelegyet azután 60 °C hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. A képződött sárga kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és kloroformból átkrlstályosítjuk; ily módon 22,9 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyület 5-nitro-izomerjét, amelj' 156—157 °C-on olvad.
A fentiek során kapott erősen savas szürletet jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk; ilj' módon további 20,80 g terméket kapunk, a cím szerinti vegyület 5- és 6-izomerjének elegyeként. Ebből az i.'.omerelegyből ecetsavval és kloroform-izopropanol eleggyel végzett frakcionális kristályosítás után 2,8 g f-nitro-izomert különíthetünk el, amelj' 184—187 °Ccn olvad.
Az átkristályosítási anj’alúgokból szilikagélen történő kromatografálás és kloroform-ciklohexán elegj'ekkel való eluálás útján az 5- és 6-izomer további mennyiségeit különíthetjük el.
2. köztitermék-elöállitási példa
2.3- Dimeto.xi-5-nitro-l,4-naftokinon (A /IV/ általános képletű vegyületek előállítása)
a) 25 ml (25 mmól) n-nátrium-metoxid-oldathoz 2,72 g (10 mmól) 2,3-diklór-5-nitro-l ,4-naftokinon 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és az elegyet 16 óra hosszat hagyjuk állni 22 °C hőmérsékleten. Ezután 1 ml ecetsavat adunk hozzá, az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk 50 ml víz és 100 ml kloroform között. A vizes fázist elkülönítjük és további 50—50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkris5
195 471 tályosítjuk; ily módon 1,99 g 2,3-dimetoxi-5-nitro-l ,4-naftokinont kapunk, amely 156 157 °C-on olvad.
b) A fent leírthoz hasonló módon, de az ott említett 2,3-diklór-5-nitro-l ,4-naftokinon helyett a szükséghez képest 2,3-diklór-6-nitro-l ,4-naftokinon és nátrium-metoxid helyett a megfelelő nátrium-alkoxid, illetőleg nátrium-fenoxid alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
2.3- dimetoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon, op.: 113 —114 °C,
2.3- dietoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- dietoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3 -di-n-pro poxi- 5-nitro-1,4-naftokin on,
2.3- di-n-propoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- diizopropoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- diizopropoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-5-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentil-oxi-5-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentil-oxi-6-nitro-l ,4-naftokinon
2.3 -di-szek-pentil-oxi-5-nitro -1,4-naftokinon,
2.3- di-szek-pentil-oxi-6-nitro-l,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexil-oxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexil-oxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-izohexil-oxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di-izohexil-oxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,2-dimetil-propoxi/-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,2-dimetil-propoxi/-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- difenoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di/4-klór-fenoxi/-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- difenoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,4-diklór-fenoxi/-6-nitro-l ,4-naftokinon,
c) Ugyancsak a fenti a) szakaszban leírt módon, de a 2,3-dikIór-5-nitro-l ,4-naftokinon helyett a szükséghez képest 2,3-diklór-6-nitro-l,4-naftokinon, a nátrium-metoxi helyett pedig a megfelelő alkil-merkaptán vagy fenil-merkaptán nátriumsój ának az alkalmazásával állítjuk elő például az alábbi vegyületeket:
2.3- di/metil-tio/-6-nitro-l ,4-naftokinon,
2.3- dí/izopropil-tio/-6-nitro-1,4-naftokinon,
2.3- di/n-hexil-tio/-6-nitro-l ,4-naftokinon.
3. köztitermék-előállítási példa
2,3-Dimetoxi-5-amino-l ,4-naftokinon (Az /V/ általános képletű vegyületek előállítása)
19,9 g (75,6 mmól) és 10 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor 750 ml etanollal készített elegyéhez nitrogén-atmoszférában, keverés közben, 2 óra alatt 4,0 ml (125 mmól) 97%-os hidrazint csepegtetünk. A katalizátort azután „celit” szűrőrétegen keresztül kiszűrjük és 300-300 ml forró etanollal kétszer átmossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és etanol 1,5 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 14,6 g
2.3- dimetoxi-5-amino-l ,4-naftokinont kapunk, op.: 116—117°C.
A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,3-dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinon helyett a 2. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további nitro-naftokinon-származékokat alkalmazva állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
2.3- dimetoxi-6-amino-l,4-naftokinon, op.: 196—
197 °C,
2.3- dietoxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- dietoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-propoxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-propoxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-izopropoxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-izopropoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-butoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-pentiI-oxi-5-amino-l ,4-naftokinon,
3-di-n-pentil-oxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-szek-pentil-oxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-szek-pentil-oxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexil-oxi-5-amino-1,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexil-oxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di-izohexil-oxi-5-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di-izohexil-oxi-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,2-dímetil-propoxi/-5-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,2-dimetil-propoxi/-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di/metil-tio/-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di/izopropil-tio/-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di/n-hexil-tio/-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- difenoxi-6-amino-l,4-naftokinon,
2.3- di/4-klór-fenoxi/-6-amino-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,4-diklór-fenoxi/-6-amino-l ,4-naftokinon.
4. köztitermék-előállítási példa
5-Klór-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon (Az R3 helyén 5-klóratomot tartalmazó /VI/ általános képletű vegyületek előállítása)
1,17 g (5 mmól) 5-amino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon 25 ml 5 :1 arányú ecetsav—víz és 1,7 ml tömény sósav elegyével készített oldatához 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 0,69 g (10 mmól)nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet - 5 °C-ra hűtjük és további 0,69 g nátrium-nitritet, majd 0,6 g ráz(I)-klorid 5 ml tömény sósavval készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 22 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szilárd réz(I)-kloridot adunk kis adagokban hozzá mindaddig, míg a reakcióelegy zöld színűre nem változik. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, a kívánt sárga szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd metanol és víz 2 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 1,01 g 5-klór-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinont kapunk, op.: 120-121 °C.
A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,3-dimetoxi-5-amino-1,4-naftokinon helyett a megfelelő további analóg köztitermékek alkalmazásával állítjuk elő az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket:
6-klór-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon,
5- klór-2,3-die toxi-1,4-naftokinon,
6- kIór-2,3-dietoxi-l,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-propoxi-l ,4-naftokinon,
6- kIór-2,3-di-n-propoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-diizopropoxi-l ,4-naftokinon,
6- klór-2,3-diizopropoxi-l,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-butoxi-1,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-butoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-szek-butoxi-l,4-naftokinon,
6- kIór-2,3-di-szek-butoxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di-n-pentil-oxi-l ,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-pentil-oxi-l ,4-naftokinon,
-611
195 47
5- klór-2,3-di-szek-pen til-oxi-1,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-szek-pentil-oxi-l ,4-naftokinon,
5- kIór-2,3-di-n-liexil-oxi-1,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di-n-liexil-oxi-1,4-naftokinon,
5- klór-2,3-diizohexiloxi-l ,4-naftokinon,
6- kIór-2,3-diizohexiloxi-l ,4-naftokinon,
5- klór-2,3-di/2.2-dimetil-propoxi/-l ,4-naftokinon,
6- klór-2,3-di/2,2-dimetil-propoxi/-l ,4-naftokinon,
5- metoxi-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon,
6- metoxi-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-etoxi-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon, 6-izobutoxi-2,3-dimeíoxi-l ,4-naftokinon, 6-/fenil-etoxi/-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di/metil-tio/-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di/izopropiI-tio/-1,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di/n-hexil-tio/-l,4-naftokinon, 6-kIór-2,3-difenoxi-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di/4-klór-fenoxi/-l ,4-naftokinon, 6-kIór-2,3-di/2,4-diklór-fenoxi/-l ,4-naftokinon.
5. köztitermék-elöállítási példa
Di-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon-5/-diszuIfid (A /VII/ általános képletű vegyületek előállítása)
2,63 g (10 mmól) 5-1 mino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 10 perc alatt hozzáadagoljuk 1,5 g kálium-tiol-acetát (13,1 mmól) 25 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. Az elegyet 22 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óra állás után további 1,25 g kálium-tiol-acetátot adunk hozzá. Az elegyet további 45 percig hagyjuk reagálni, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, amelynek pH-értéke ecetsavval 6-ra volt állítva. A csapadékként kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyéből átkrístályosítjuk. Az így kapott 1,32 g di/2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon-5/-diszulfid 220—221 °C-on olvad.
6. köztitermék-elöállítási példa
Á7. R3 helyén 6-helyzetű klóratomot tartalmazó /X/ általános képletű vegyületek előállítása
A. módszer:
193 g 6-klór-l ,4-naftokinon 1600 ml jégecettel készített oldatába klórgázt vezetünk mindaddig, míg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt nem mutatja, hogy reagálatlan 6-klór-l ,4-naftokinon nincs már jelen. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 200 ml ecetsawal, majd kétszer 300 - 300 ml hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk,' 157 g 2,3,6-triklór-2,3-dihidro-l ,4-naftokinont kapunk. Ezt a szilárd terméket egy visszafolyató hűtővel és mechanikai keverővei felszerelt lombikba visszük, 98,4 g nátrium-acetátot és 1,5 liter ecetsavat adunk hozzá, majd klórgázt vezetünk az elegybe. A reakcióelegyet forrásig melegítjük és visszafolyatás közben 2 óra hoszszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 3,5 liter vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, levegőn, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk; ily módon 239 g 2,3,6-triklór-l ,4-naftokinont kapunk, op.: 147,5 - 148,5 °C.
B. módszer:
100 g 6-klór-1,4-naftokinon 800 ml ecetsavval készített és mechanikai keverés közben 70 °C hőmérsékleten tartott szuszpenziójába klórgázt vezetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét visszafolyató hűtő alatti forrásig emeljük és a klórgáz bevezetését ezalatt is folytatjuk mindaddig, míg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata a reakció teljes végbemenetelét nem mutatja, ami körülbelül 7-10 órát vesz igénybe. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált sűrű csapadekot szűréssel elkülönítjük; termékként 2,3,6-triklór-14-naftokinont kapunk. Az anyalúg bepárlása és/vagy vízzel történő hígítása útján további terméket különíthetünk el. Az összes hozam 121,2 g; op.: 147,5—148,5 °C.
A fent leírthoz hasonló módon (a két módszer bármelyike szerint) állíthatjuk elő például az alábbi hasonló vegyületeket is:
6-bróm-2,3-diklór-l ,4-naftokinon,
6-riuor-2,3-dik]ór-l,4-naftokinon,
6-inetil-2,3-diklór-l,4-naftokinon,
6-izopropil-2,3-diklór-l ,4-naftokinon.
7. köztitermék-elöállítási példa
Á7. R3 helyén 6-helyzetű klóratomot tartalmazó /VI/ általános képletű vegyületek előállítása
55,5 g nátrium-metoxid 1,5 liter vízmentes metanollal készített és mechanikai keverővei kevert oldatához nitrogén-atmoszférában 130 g 2,3,6-triklór-l ,4-naftokinont (előállítva a 10. köztitermék-elöállítási példa szerint) adunk olyan rövid idő alatt, amennyire csak lehet. A reakcióelegy hőmérséklete a hozzáadás közben 50 °C-ra emelkedik; ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 6 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk; fénylő sárga színű oldatot kapunk. 300 ml víz hozzáadása után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, víz és metanol 4:1 arányú elegyével mindaddig mossuk, míg narancssárga színt mutat. A csapadékot ezután levegőn megszárítjuk; 102 g 6-klór-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinont kapunk, amely 125—126 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket is: 6-bróm-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-fiuor-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon,
6-klór-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon,
6-metil-2,3 -dimetoxi-1,4-naftokinon, 6-izopropil-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon.
8. köztitermék-elöállítási példa
a) 25,8 g nátrium-n-butoxid 125 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához egyszerre hozzáadunk 28 g 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, 6 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluálunk; ily módon 12,3 g 2,3-di-n-butoxi-6-klór-l,4-naftokinont kapunk vörös színű olajos szilárd termék alakjában.
b) A fenti a) szakaszában leírthoz hasonló módon, de 2,3,6-triklór-l ,4-naftokinon helyett a megfelelő ana7
-713
195 471 lóg köztiterméket, nátrium-n-butoxid helyett pedig a megfelelő nátrium-alkoxidot illetőleg -fenoxidot alkalmazva kiindulási vegyületként, az alább felsorolt hasonló vegyületeket állítjuk elő:
6-kiór-2,3-diizobutoxi-l ,4-naftokinon,
6-klór-2,3-/2,2-dimetil-propoxi/-l ,4-naftokinon,
2.3- di-szek-butoxi-l ,4-naftokinon,
2.3- di/2,2-dimetil-propoxi/-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-hexil-oxi-l ,4-naftokinon,
2.3- difenoxi-l ,4-naftokinon,
6-kIór-2,3-difenoxi-l ,4-naftokinon
6-klór-2,3-di/2-fluor-fenoxÍ/-l ,4-naftokinon,
c) Ugyancsak a fenti a) szakaszban leírthoz hasonló módon, de nátrium-n-butoxid helyett a megfelelő alkil- vagy fenil-merkaptán valamely alkálifémsóját alkalmazva kiindulási vegyületként, az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
6-klór-2,3-di/metil-tio/-l ,4-naftokinon,
6-kIór-2,3-di/izopropil-tio/-l ,4-naftokinon,
6-klór-2,3-di/n-hexil-tio/-l ,4-naftokinon,
2.3- di/metil-tio/-l,4-naftokinon.
9. köztitermék-elöállítási példa
Az. R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó /VI/ általános kcpletű vegyületek előállítása
11,1 g nátrium-metoxid 200 ml vízmentes metanollal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, mechanikai keverés közben, a lehető leggyorsabban lrozzáa dunk 22,7 g 2,3-dikIór-l ,4-naftokinont. A hozzáadás közben a reakcióelegy hőmérséklete 50 °C-ig emelkedik; ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után az elegyet 6 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk és a ragyogóan sárga színű elegyhez 800 ml vizet adunk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, víz és metanol 4 ; 1 arányú elegyével mindaddig mossuk, míg a szűrlet sárgásnarancs színt mutat. Ezután a csapadékot levegőn megszárítjuk,· 21,2 g 2,3-dimetoxi-l,4-naftokinont kapunk, amely 116 — 117 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon, de nátrium-metoxid helyett a megfelelő nátriunr-alkoxid alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
2.3- dietoxi-l ,4-naftokinon,
2.3- di-n-propoxi-l ,4-naftokinon.
A végtermékek előállítását szemléltetik az alábbi példák.
1. példa
a) 50,5 g (200 mmól) 6-klór-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát légköri nyomáson, 50,0 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadásával addig hidrogénezzük, míg az oldat színtelenné nem válik, amihez körülbelül 4 óra szükséges.
b) A fenti módon kapott reakcióelegyhez, még mindig hidrogén-atmoszférában, 47 ml ecetsavanhidrid, 40 ml piridin és 1,22 g DMAP 50 ml tetrahidrofurán nal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 500 ml éterben oldjuk, az oldatot 250250 ml 1 mólos sósavoldattal háromszor, majd 250— 250 ml vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szürletet bepároljuk; a kapott olajszerű maradék nagyvákuumban állás közben kikristályosodik. Az éter és petroléter elegyéből történő átkrístályositás után kapott 6-klór-1,4-/diacetil/oxi/-2,3-dimetoxi-naftalin 93-94 °C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon, de 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon helyett a szükséghez képest a megfelelő (VI) általános képletű köztitermék és ecetsavanhidrid helyett a mindenkori megfelelő savanhidrid alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:
óV-dinienl-í, 3-dimetoxi-1,4-di/acetil-oxi/-naftalin, op.: 124-125 °C,
6,'7-dimetil-2,3-dimetoxi-1,4-di/n-propioni!-oxi/-naftalin op.: 108-109 °C,
6.7- dimetil-2,3-dimetoxi-l,4-di/n-butiril-oxi/-naftalin, op.: 69-70 °C,
6>'7-dimetil-2,3-dimetoxi-l,4-di/izobutiril-oxi/-naftalin, op.: 98- 99 °C.
6.7- dimetil-2,3-dimetoxi-l,4-di/2,2-dimetil-propioniI-oxi/-naftalin„ op.: 124-125 °C.
2.3- dimetoxi-l ,4-di/benzoiI-oxi/maftalin,
6-klór-2,3-dimetoxi-l ,4-di/benzoil-oxi/-naftalin, op.: 161-162 °C,
2.3- difenoxi-l ,4-di/acetil-oxi/-naftalin, op. :242-243 °C,
2,3-difenoxi-l ,4-di/n-propionil-oxi/-naftaIin, op.: 164-165 °C,
2.3- difenoxi-l ,4-di/2,2-dimetil-propionil-oxi/-naftalin, op.: 218-219 °C,
2.3- difenoxi-l,4-di/benzoil-oxi/-naftalin, op.: 201-202 °C,
6-klór-2,3-difenoxi-l,4-di/benzoil-oxi/-naftalin, op.: 173-174 °C.
6-klór-2,3-difenoxi-l ,4-di/acetil-oxi)-naftalin, op.: 144-145 °C,
6-klór-2,3-di/'2-klór-fenoxi/-l ,4-di/benzoil-oxi/-naftalin, 6-klór-2,3-difenoxi-l,4-di/n-propioniI-oxi/-naftalin, op.: 136-137 °C,
6-klór-2,3-difenoxi-l ,4-di/n-butanoil-oxi/-naftalin, op.: 109-110°C,
6-klór-2,3-difenoxi-l ,4-di/2,2-dimetil-propionil-oxi/-naftalin, op.: 164-165 °C,
6-klór-2,3-difenoxi-l ,4-di/izobutanoil-oxi/-naftalin, op.: 116-117 °C,
6-klór-2,3-di/4-klór-fenoxi/-l ,4-di/4-benzoil-oxi/-naftalin.
2. példa
2,0 g 6-klór-2,3-di/metiI-tio/-l ,4-naftokinon 150 ntl tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort, majd 11,3 g 1,4-ciklohexadiént adunk. A keverést éjjelen át folytatjuk, majd 7,2 ml ecetsavanhidridet, 5,5 ml piridint és 0,1 g dimetil-amino-piridint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet „celit” szűrőrétegen keresztül leszűrjük. A maradékot 500 ml éterben oldjuk, majd 250—250 1 mólos sósavoldattal háromszor és 250—250 ml vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradékként kapott olajszerű anyag nagyvákuumban kikristályoso-815
195 471 dik. Az átkristályosítás után kapott 6-klór-2(3-di/inetil-tio/-l ,4-di/acctil-oxi/-naftalin 113 -114 °C-on olvad.
példa
Biológiai kísérleti adatok
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszoriazis-ellenes aktivitásának vizsgálatára az. alább leírt biológiai kísérletet végeztük el.
Az egerek fülén arachidonsawal kiváltott ödéma gátlása
Anyagok és módszerek
18-27 g testtömegű hím vagy nőstény „Swiss Webster” egereket válogatás nélkül 8 vagy 10 állatból álló csoportokba osztottuk, az egyes csoportokat közös ketrecben tartottuk és kívánság szerint láttuk el az állatokat élelemmel és vízzel.
A vizsgálandó anyagot analitikai minőségű acetonnal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában készítettük el 100 mg/ml koncentrációban; ugyanilyen módon készítettük el az arachidonsav-oldatot is acetonnal, 100 mg/ml koncentrációban. A vizsgálatban alkalmazott anyagokat automatikus mikroliter-pipetta segítségével alkalmaztuk az egerek jobb fülére, oly módon, hogy mind a belső, mind a külső fülfelületre 10 pl oldatot vittünk fel, vagyis mindegyik fül összesen 20 pl oldatot kapott, összesen 2 mg vizsgálandó anyaggal. A vizsgálandó vegyület felvitele után 1 órával vittük fel ugyanígy az arachidonsav-oldatot az állatok fülére. 1 órával az arachidonsav felvitele után az állatokat leöltük nyaki diszlokáció útján, majd a jobb füleket eltávolítottuk. Mindegyik fülből egy 8 mm átmérőjű korongot vágtunk ki biopsziás szerszámmal és ezeket a korongokat 0,1 mg pontossággal lemértük. A vizsgált anyagok gyulladásgátló hatásának meghatározása céljából minden kísérletben alkalmaztunk egy negatív kontrollcsoportot, amelyben az állatok csupán acetonnal voltak mindkét alkalommal kezelve, valamint egy pozitív kontrollcsoportot is, amelyben az állatokat az első alkalommal csupán acetonnal, majd a kezelt állatokhoz hasonlóan arachidonsawal kezeltük. A vizsgált vegyületekkel történő kezelés által elért százalékos gátló hatást az alábbi képlettel számítottuk ki:
korongtömeg (póz. kontrol) = = korongtömeg (kezelt)
Gátlás%= - . 100 korongtömeg (póz. kontroll) — — korongtömeg (neg. kontroll)
A különböző (1) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban az 1. példa szerint előállított vegyületek ödémagátló hatása mellett megadtuk a vegyület olvadáspontját is:
R1 és R2 R3 ni w op. °C Ödéma- gátlás %
O-n-Bu 6-CI 1 -ch3 75-76 23
-OCHj 5-CI 1 t-Bu 128-130 6
-och3 6-CI 1 -Et 84-85 49
táblázat folytatása
R1 és R2 R3 in W op. UC Ödéma- gátlás rh
och3 6-CI 1 n-Pr 62-63 58
-och3 6-CI 1 i-Pr 64-65 23
-och3 6-CI 1 t-Bu 132-133 11
-och3 6-CI 1 -Ph 161-162 18
-OEt 6-CI 1 -ch3 91-92 . 38
-OEt 6-CI 1 -Et 81-82 « 50
-OEt 6-CI 1 i-Pr 77-78 ,, 11
-OEt 6-CI 1 t-Bu 104-105 - 19
-O-n-Pr 6-CI 1 -ch3 53-54 . 50
-O-n-Pr 6-CI 1 -Et 39-40 30
-O-n-Pr 6-CI 1 n-Pr 28-29 2
-O-n-Pr 6-CI 1 i-Pr 51-52 28
-O-n-Pr 6-CI 1 t-Bu 59-60 16
-O-i-Pr 6-CI 1 ch3 132-133 19
-O-i-Pr 6-CI 1 -Et 58-59 16
-O-i-Pr 6-CI 1 t-Bu 137-138 26
-OPh 6-CI 1 -CH3 144-145 5
-OPh 6-CI 1 -Et 136-137 -
-OPh 6-CI 1 n-Pr 109-110 —
-OPh 6-CI 1 i-Pr 116-117 -
-OPh 6-CI 1 t-Bu 164-165 -
-OPh 6-CI 1 -Ph 173-174 —
-och3 5-OCH3 1 -Et 72-75 57
-och3 5-OCH3 1 t-Bu 153-154 29
-och3 6-OCH3 1 -Et 86—87 49
-och3 6-OCH3 1 t-Bu 45-M6 3
-och3 5-CH3 1 -Et 91-92 24
-och3 5-CH3 1 i-Pr 80-81 12
-och3 5-CH3 1 t-Bu 130-131 10
-och3 6-CH3 1 -Et 57-58 39
-och3 6-CH3 1 t-Bu 110-111 11
-och3 6,7-(CH3)2 2 -CH3 124-125 19
-och3 6,7<CH3)2 2 -Et 108-109 46
-och3 6,7-(CH3)2 2 n-Pr 69-70 14
•och3 6,7-(CH3)2 2 i-Pr 98-99 21
-och3 6,7<CH3)2 2 t-Bu 124-125 6
SCHj 6-CI 1 -CH3 113-114 -
Szabadalmi igénypontok

Claims (16)

1. Eljárás az (I ) általános képletű naftalinszármazékok — ebben a képletben
R1 és R2 egymással egyezően 1-6 szénatomos alkoxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy adott esetben halogénnel helyettesített fenoxicsoportot,
R3 halogénatomot, 1 4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoportot,
W 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel, m’ = 0, 1 vagy 2— előállítására, az R1 és R2 helyén metoxiesoportot és W helyén metilcsoporot tartalmazó oly vegyületek kivételével, amelyekben m’ = 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű vegyület — ahol R1, R2, R3 és m' jelentése egyezik a fent megadotttal — valamely a W-CO acilcsoportot tartalmazó acilez.ő9
-917
195 471 szerrel, előnyösen savanliidriddel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás oly (I ) általános képletű vegyületek előállítására, amely ekben m'= 0, azzal jellemezre, hogy ennek megfelelő (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás oly (I ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m’ = 1 és az R3 szubsztituens a 6-helyzetben áll, azzal jellemezve hogy ennek megfelelően szubsztituált (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R3 helyén halogénatomot vagy' alkoxiesoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, amelyekben m’ = 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelően szubsztituált (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
5. 2. igénypont szerinti eljárás az R3 helyén fluor- vagy brómatomot tartalmazó (I ) általános képletű vegyületek - amelyekben m’ = 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelően szubsztituált (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás W helyén 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypontnak megfelelően helyettesített (XI) általános képletű vegyületet egy 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel, előnyösen savanliidriddel reagáitatjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás R1 és R2 helyén egyaránt 1—6 szénatomos alkoxi-, vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó (I ) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy ennek megfelelően szubsztituált (XI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk.
8. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (1 ) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2, R3, W és m’ jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás vág}' a 2.-7. igénypontban adott szűkebbkörű meghatározások szerintivel — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
9. A 8 igénypont szerini eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a szűkebbkörű (IA) általános képletnek megfelelő vegyületet - ahol R1, R2, R3 és W jelentése egyezik a 8. igénypontban megadottal - alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, 5 hogy hatóanyagként W helyén 1 -6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, és R3 jelentése egyezik a 8. igénypontba ι megadottal — alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre, 10 hogy hatóanyagként R1 és R2 helyén adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxiesoportot tartalmazó (1A) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése a 10. igénypontban és R3 jelentése a 8. igénypontban megadott — alkalmazunk.
15
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy hatóanyagként W helyén fenilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése egyezik a 8. igénypontban megadottal alkalmazunk.
20
13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre, hogy hatóanyagként R1 és R2 helyén 1—6 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet - ahol W jelentése a 12. igénypontban, R3 jelentése a 8. igénypontban megadottal
25 egyező — alkalmazunk.
14. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként oly (Γ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R1, R2, R3 és W jelentése egyezik a 8. igénypontban megadottal és
30 nr = 2.
15. Eljárás 'valamely ismert módon, célszerűen az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, R1 és R2 helyén nretoxiesoportot, W helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R3 jelen35 tése egyezik az 1. igénypontban megadottal és m - 0 vagy 1 — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a tárgyi kör szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal
40 és/vagy egyéb gyógyászati segédanyaggal összekeverve, helyi alkalmazású pszoriázis ellenes gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre hogy (I) általános képletű hatóanygként 2,3-dimetoxi4$ -1 4-di-/acetil-oxi/-naftalint alkalmazunk.
HU844753A 1983-12-22 1984-12-20 Process for production of new napthalene-derivatives and medical compositions containing them as active substance HU195471B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/564,155 US4593120A (en) 1982-10-27 1983-12-22 Naphthalene anti-psoriatic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36079A HUT36079A (en) 1985-08-28
HU195471B true HU195471B (en) 1988-05-30

Family

ID=24253366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844753A HU195471B (en) 1983-12-22 1984-12-20 Process for production of new napthalene-derivatives and medical compositions containing them as active substance

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4593120A (hu)
EP (1) EP0146145B1 (hu)
JP (1) JPS60156642A (hu)
KR (1) KR850004574A (hu)
AT (1) ATE45877T1 (hu)
AU (1) AU580277B2 (hu)
DE (1) DE3479563D1 (hu)
DK (1) DK617284A (hu)
ES (1) ES8600730A1 (hu)
FI (1) FI845047L (hu)
HU (1) HU195471B (hu)
IL (1) IL73878A0 (hu)
NO (1) NO160360C (hu)
NZ (1) NZ210666A (hu)
ZA (1) ZA849959B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4466981A (en) * 1982-10-27 1984-08-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
DK35885A (da) * 1984-01-27 1985-07-28 Syntex Inc Naphthalenderivater
ZA863425B (en) * 1985-05-08 1988-01-27 Du Pont 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
US5026759A (en) * 1985-05-08 1991-06-25 Du Pont Merck Pharmaceutical 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
US4833164A (en) * 1985-05-08 1989-05-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-substituted-1-naphthols, pharmaceutical compositions of, and their use as 5-lipoxygenase inhibitors
US4792556A (en) * 1985-09-09 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
ZA866823B (en) * 1985-09-09 1988-04-27 Syntex Inc Naphthalene anti-psoritic agents
US4786652A (en) * 1987-03-09 1988-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
NO169337C (no) * 1987-03-09 1992-06-10 Syntex Inc Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nafthalenderivater.
US5134161A (en) * 1987-03-09 1992-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US4882339A (en) * 1987-07-10 1989-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals
US5242946A (en) * 1988-10-27 1993-09-07 Bio-Mega, Inc. Treating herpes Viral infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4466981A (en) * 1982-10-27 1984-08-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
DK35885A (da) * 1984-01-27 1985-07-28 Syntex Inc Naphthalenderivater
JPH0520420A (ja) * 1991-07-12 1993-01-29 Brother Ind Ltd 図形処理装置

Also Published As

Publication number Publication date
IL73878A0 (en) 1985-03-31
DE3479563D1 (en) 1989-10-05
HUT36079A (en) 1985-08-28
JPS60156642A (ja) 1985-08-16
ES538903A0 (es) 1985-11-01
NZ210666A (en) 1988-06-30
FI845047A0 (fi) 1984-12-20
EP0146145A3 (en) 1986-04-16
EP0146145B1 (en) 1989-08-30
AU580277B2 (en) 1989-01-12
DK617284A (da) 1985-06-23
KR850004574A (ko) 1985-07-25
NO845147L (no) 1985-06-24
DK617284D0 (da) 1984-12-20
AU3711984A (en) 1985-07-04
NO160360C (no) 1989-04-12
ATE45877T1 (de) 1989-09-15
EP0146145A2 (en) 1985-06-26
FI845047L (fi) 1985-06-23
NO160360B (no) 1989-01-02
ZA849959B (en) 1986-08-27
US4593120A (en) 1986-06-03
ES8600730A1 (es) 1985-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195471B (en) Process for production of new napthalene-derivatives and medical compositions containing them as active substance
KR880002309B1 (ko) 나프탈렌 유도체의 제조방법
US4229478A (en) Naphthaquinone anti-psoriatic agents
US4537903A (en) Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
FR2647676A1 (fr) Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
US4419368A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
EP0150831B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4786652A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
FR2510576A1 (fr) Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0215622B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents and process for making them
US4442127A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US4946845A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4758587A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5134161A (en) Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US4840965A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5155132A (en) Naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US5091558A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5089657A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
EP0282006A1 (en) Naphtalene anti-psoriatic agents
CA1267849A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee