HU194174B - Process for preparing pyridylvinyl carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance - Google Patents

Process for preparing pyridylvinyl carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU194174B
HU194174B HU842877A HU287784A HU194174B HU 194174 B HU194174 B HU 194174B HU 842877 A HU842877 A HU 842877A HU 287784 A HU287784 A HU 287784A HU 194174 B HU194174 B HU 194174B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
HU842877A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36804A (en
Inventor
Shinji Terao
Kohei Nishikawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP13858583A external-priority patent/JPS6028963A/ja
Priority claimed from JP20775983A external-priority patent/JPH0699390B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT36804A publication Critical patent/HUT36804A/hu
Publication of HU194174B publication Critical patent/HU194174B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált vinil·
-karbonsav származékok előállítására Az új vegyületek alkalmasak a thromboxan Aj (TXA3) szintetáz működésének specifikus gátlására.
A TXAj egyike az arachidonsav metabolitiainak, amelyekre jellemző, hogy elősegítik a vérlemezke aggregációt és a vascularis sima izmok összehúzódását, és így az in vivő feleslegben képződött TXAj vérlemezke aggregációt, érelzáródást, érgörcsöket okozhat és növeli az ischéiniás szív-, vese és agyi megbetegedések veszélyét. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek TXA2 szintézisét gátló hatása van, és ilymódon új vegyületcsoportot képeznek az ilyen típusú anyagok körében.
TXAj szintetáz működésének gátlására alkalmas imidazolszármazékokat ismertetnek a J. Med. Chem. 24, 1139 irodalmi helyen és hasonló hatású piridilszármazékokat a J. Med.Chem., 24,1149 irodalmi helyen, de ezen vegyületek kémiai szerkezete eltérő a találmány szerinti vegyületekétől.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fentiek alapján a következők:
Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, a képletben
R1 jelentése fenil-, metilén-dioxi-fenil- vagy tienil-csoport,
R2 jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, nitroxi-metil-, 5-tagú, 2,3- vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterogyűrüs csoporttal szubsztituált metilcsoport, tri(l -4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-metil-, toluolszulfonil-oxi-metil-, (1-4 szénatomos )alkil-karboηίΐ-oxi-metil-, piridil-karbonil-oxi-metil-, toluolszulfonil-amino-karbonil-oxi-metil-, halogén-metil-, (1—4 szénatomos )alkoxi-metil-, fenil-oxi-metil-, (1 —4 szénatomosjalkil-karbamoil- oxi-metil-, fenil-karbamoil-oxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, karbamoil-, fenil-karbamoil-, karboxi-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, formil-oxi-metil-, ciano-metil-, tiokarbamoil-oxi-metil- és piranil-oxi-metil-csoport, és n jelentése 1 —15 közötti egész szám, és az (a) képletű csoport (al) vagy (a2) képletű csoportnak felel meg azzal a feltétellel, hogy n jelentése 9 és 15 közötti egész szám, ha az (a) képletű csoport (a2) képletű csoportot jelent és egyidejűleg R2 karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent — valamint farmakológiailag elfogadható sóinak előállítására.
A találmány szerinti eljárással a fenti (I) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy
a) (la) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben R1 és (a) képletű csoport jelentése a fenti, n’jelentése n jelentésével azonos és Ríb jelentése 1 —4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport — egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R’ és (a) képletű csoport jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyűlettel - a képletben R5 b jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport és n jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) (Is) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a fenti, R5 és R® jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és n’” jelentése n jelentésével azonos — egy (ír) általános képletű vegyület — a képletben Y jelentése klóratom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — egy (V) általános képletű vegyűlettel - a képletben Iv és R* jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben
i) az R2 b helyén karboxilcsoportot vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyűleteket redukálással, előnyösen alkállfém-hidriddel hidroxi-metil-származékká alakítjuk, ii) az Ric helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyűleteket a megfelelő karbonsavval vagy szulfonsawal észterré alakítjuk, majd kívánt esetben a szulfonsavésztert halogénatomra vagy cianocsoportra cseréljük, iii) az R2c helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyűleteket danátokkal vagy izocianátokkal karbamoil-oxi-metil-származékok képződése közben reagáltatjuk, vagy iv) az R2c helyén halogén-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyűleteket salétromsavaitól-, fenil-, tetrahidropiranil- vagy szilái -észterré alakítjuk, vagy a halogénatomot heterogyűrüs csoportra cseréljük, vagy
v) az R2 c helyén karboxicsoportot tartalmazó (Id) áltafános képletű vegyületet adott esetben a savhalogeniden keresztül aminnal karbamoil-származékká alakítjuk, vagy vi) az Rlc helyén fenti R2 csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyűleteket oxidálással, előnyösen szerves persavakkal a megfelelő N-oxid-származékká alakítjuk, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R1 szubsztituens jelentése lehet például fenil- vagy tienil-, (2-tienil-, 3-tienil-)-csoport, vagy metilén-dioxid-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. R2 csoportként szerepelhetnek például a következők :
karboxil-, metil-, hidroxi-metil-, nitroxi-metil-, formil-, metilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű, trialkil-szilil-oxi-metil-, toluolszulfonil-oxi-metil-, toluolszulfonil-amino-karbonil-oxi-metil-, acil-oxi-metil-, alkoxi-karbonil-oxi-metil-, halogén-metil-, alkoxi-metil-, fenil-oxi-metil-, ciano-, adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-metil-, adott esetben szubsztituált karbamoil-, tio-karbamoil-oxi-me til-vagy alkoxi-karbanil-csoport. A metilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű tartalmazhat 2—4 nitrogénatomot, így az lehet például imidazol-metil(például 1 -imidazol-metil-, 2-imidazol-metil-) csoport, triazolil-metil- (így például 1 -triazolil-, 3-triazolil-metil-, 5-triazolil-metil)csoport, tetrazolil-metil- (például 1-tetrazolil-, 5-tetrazolil-metil)csoport. A trialtól-szililoxi-metil-csoport lehet például dimetil-terc-butil-szilll-oxi-metil-csoport. Az acil-oxi-metil-csoport lehet például R4-C00CHj képletű csoport, ahol az R4 csoport jelentése lehet például hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkil (például metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-csoport) vagy piridil-, például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-csoport. Az alkoxi-karboníl-oxi-metil-csoport lehet például 1 -4 szénatomos, így például metoxi·, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxl-, n-butoxi-, izobutoxi-csoport. A halogén-metil-csoport lehet például-fluor-, klór-, bróm- vagy jód-metil-csoport. Az alkoxi-metil-csoport lehet például metoxi-metil-, etoxi-metil-, η-propoxl-metil-, i-propoxl-metil-, n-butoxi-metil- vagy izobutoxi-metil-csoport.
194.174
Λζ adott esetben szubsztituált karbamoil-oxi-metil-csoport lehet 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenil-karbomil-oxi-metil-csoport. Az alkoxi-karbonil-csoport lehet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonll·, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az R2 a, R2 b és R2 ^csoportok lehetnek például azok a csoportok, amelyeket az R2 csoport jelentéseinél felsoroltunk. Az R3 csoportnál megadott rövidszénláncú alkilcsoportok jelentése lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tere-butil-csoport. A rövidszénláncú alkoxi-karbonll-csoport lehet például metoxi-etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az X halogenid-ion lehet például klorid, bromid- vagy jodid-ion.
Az (1) általános képietű vegyületek farmakológiailag elfogadható sói savaddíciós sók, amelyeket például szervezetlen savval, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsawal, vagy szerves savakkal, így például citromsawal, borostyánkősawal, maleinsawad, fumársavval, oxálsavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsawal képezünk. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R2 jelentése karboxil-csoport, a só lehet alkálifémsó is, így például nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsó, így például kalciumsó.
Az (I) általános képietű vegyületek mindegyike két geometriai izomert képezhet, amelyeket (I—1) és (1-2) általános képlettel jelölünk. Általában kimondhatjuk, hogy az (I—1) általános képletnek megfelelő vegyületek farmakológiailag aktívabb vegyületeket képviselnek, mint az (1—2) általános képietű vegyületek, azaz az előbbi vegyületek TXA2 szintézist gátló hatása erősebb.
A továbbiakban azt az (I—1) általános képietű vegyületet, amelyben a vinilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódó piridin gyűrű és a vinilcsoport másik szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom azonos irányban orientált, E-izomemek nevezzük, míg az (1-2) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben a kettős kötéssel kapcsolódó két szénatom közül az egyikhez kapcsolódó piridin gyűrű és a másikhoz kapcsolódó hidrogénatom eltérő irányban orientált, Z-;zomemek nevezzük,
Az (I v) általános képletnek megfelelő E-izomert, a képletben R* és n jelentése a fenti, és R2e jelentése metil- vagy karboxil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy (I w) általános képietű vegyület — a képletben R* és n jelentése a fenti és RTf jelentése metil-, ciano-, adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport — ásványi sav jelenlétében melegítünk.
Az R2e ésR2* csoportok mindegyik jelentése szerepel az R2 csoportnál megadott lehetséges jelentések között.
Az említett savas kezelést általában vízben, vizes szerves oldószer jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként bármely olyan szerves oldószert alkalmazhatunk, amely ásványi sav hatására nem bomlik el. Ilyen keverékek például a következők: ecetsav, hangyasav és víz. Ásványi savként alkalmazhatunk például sósavat, kénsavat, foszforsáVat, hidrogén-bromidot, perklórsavat, metánszulfonsavat, amelyek közül előnyös a sósav, hidrogén-bromid és a foszforsav. E savas katalizátorokat általában a kiindulási vegyület (Iw) 1 móljára számított 6-15 mól feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet általában 50-140 °C, előnyösen 100-130 °C közötti érték. Alacsonyabb hőmérsékleten az izomerizációs reakció lassú. Á reakcióidőt az alkalmazott savas katalizátor típusától és mennyiségétől, valamint a melegítés hőmérsékletétől függően úgy választjuk meg, hogy a savas izomerizáció 10—40 órán belül legyen egyensúlyban.
Az izomerizációs reakció során az E-izomer (Ív) és a Z-izomer (Iw) között egyensúlyi helyzet alakul ki, akár tiszta E- vagy Z-izomerből, akár ezek bármilyen arányú elegyéből indulunk ki, és ez az egyensúlyi rendszer körülbelül 60—70% E-izomert és 30— —40% Z-izomert tartalmaz. Mivel az E-izomer farmakológiai tulajdonságai felülmúlják a Z-izomer tulajdonságait, kívánatos, hogy a reakciónál olyan kiindulási keveréket alkalmazzunk, amelyben a Z-izomer mennyisége 40% vagy több.
Abban az esetben, ha a kiindulási (Iw) általános képietű vegyületben R2 jelentése ciano-, adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, ezen csoportok karboxilcsoporttá való alakulása hidrolízissel a fenti reakcióval egyidejűleg végbemegy.
A reakciókeverékből a kívánt (ív) általános képietű E-izomert szerves oldószerrel, így például etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk ki, majd az extrakciót követően a keverék pH-ját például vizes ammónia oldattal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal 5,0-6,0-os értékre állítjuk be, majd az így nyert anyagból az Edzőmért önmagában ismert módszenei, így például átkristályosítással vagy kromatografálással nyerjük ki. Az E-izomer hozamát növelhetjük, ha az E-izomer elválasztása után nyert Z-izomerben gazdag keveréket ismételten izomerizációs reakciónak vetjük alá.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik - a továbbiakban általában (I) általános képietű vegyületek — erőteljesen és hosszantartóan gátolják a thromboxan A2 (TXA2 ) szintetáz működését emlősök esetében, beleértve az embereket is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületek továbbá növelik a prostaglandin 12 (PGI2) képződés hatásosságát. A PGI2 -nak artériás sima izom tágító, vérlemezke aggregációt gátló, illetve vérlemezke-aggregátumokat feloszlató hatása van. Az (1) általános képietű vegyületek már igen alacsony dózisban [1-10 mg/kg] gátolják a TXA2 szintetáz, azaz annak az enzimnek a működését, amely a prostaglandin G2 (PGG2) vagy prostaglandin H2 (PGH2) - amelyek a TXÁ2 szintézis fontos prekurzorai - valamint más prostaglandinok TXA2-vé alakulásához szükségesek. Ezzel szemben alig gátolják az olyan enzimek működését, amelyek a fiziológiailag igen fontos prostaglandin I2 (PGI2) és más prostaglandinok, így például a PGI2 szintetáz é$ más prostaglandin szintetázok kialakulásához szükségesek, de jelentősen növelik a PGH2 vagy PGG2 in vivő hatásosságát. így például növelik a PGD2 termelést a vérlemezkékben és a PGI2 termelést casculáris endotheliális sejtek jelenlétében. Ez utóbbi vonatkozásában azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R2 jelentése karboxilcsoport, különösen aktívak. Azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R2 jelentése karboxilcsoporttól eltérő, hasonló hatással rendelkeznek, mivel e csoportok in vivő karboxilcsoporttá alakulnak, így kísérleteink során a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekéhez hasonló hatást mutattak.
194.174
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek nem gátolják a prostaglandln I2 (PGI2) szintetáz, a prostaglandin szintetáz (ciklooxigenáz) vagy más prostaglandinok kialakulásához szükséges különböző szintetázok működését, de jelentősen és tartósan, szelektív módon gátolják a TXA2 szintetáz működését.
Továbbá, az olyan (1) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R2 jelentése -ONO2 csoport, a fenti hatásokon túlmenően sima izom lazító hatásuk is van.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása patkányok, kutyák esetében igen csekély, és a toxikus, valamint a gyógyászatilag hatásos adag mennyisége között igen nagy a különbség. így például az (E)-7-fenil-(3-piridil)-6-heptén-l -ol vegyület esetében 14 nap után 5 patkány közül egy sem pusztult el 1000 mg/kg/nap mennyiség adagolása után.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá hoszszantartó in vivő hatást mutatnak, így a TXA2 szintetáz-gátló hatásuk hosszú időn keresztül fennáll.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek már kis mennyiségben is alkalmasak emlősöknél - beleértve az embereket is — a következő megbetegedések kezelésére, illetve megelőzésére: TXA2 kiváltotta vérlemezke aggregáció következtében fellépő trombózis, szív-, agyi vagy a perifériás vagy keringési rendszenei összefüggő érgörcsök (például myocardialis infarktus, cerebralis apoplexia, vese infarktus, tüdő és egyéb helyi infarktus, emésztőrendszeri fekély), TXA2/PGI2 egyensúly felbomlása miatti betegségek. Az új vegyületek adagolásakor a hosszantartó kezelés esetén sem mutathatók ki mellékhatások.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan, tabletta, kapszula, por vagy granulátum-készítmény formájában, vagy parenterálisan injekció vagy pirula formájában. Napi adagja általában orális adagolás esetén 20-200 mg, parenterális adagolás esetén 10—100 mg felnőtt embereknél.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következőkben részletesen ismertetjük.
(1) Előállítási eljárás
Az (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk.
A reakciót általában bázis jelenlétében, szerves oldószerben hajtjuk végre. Bázisként alkalmazhatjuk például a következő vegyületeket: n-butil-lltium, lítium-diizopropil-amid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálcium-terc-butoxid vagy nátrium-amid, amelyek közül előnyös a lítium-diizopropil-amid, a nátrium-hidrid és a nátrium-amid. Oldószerként alkalmazhatjuk például a következőket: éter, tetrahidrofurán, dimetil· -szulfoxíd, dimetil-formamid vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke. A reakciót előnyösen száraz Ínért gázban, például nitrogénben, argonban vagy héliumban végezzük. A reakcióhőmérséklet általában -70 és +30C közötti érték, de megválasztása függ az alkalmazott bázis és oldószer típusától. A reakció lefutását és az átalakulás mértékét jól követhetjük a foszforán jellegzetes színének eltűnésével. A reakció általában 1-6 óra alatt megy végbe.
(2) Előállítási eljárás
Ezzel az eljárásváltozattal (Ic) általános képletű vegyületeket állítunk elő (Ib) általános képletű vegyületek redukálásával.
(la) általános képletű vegyületeket, vagy azok észtereit ((Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport), a megfelelő (Ic) általános képletű alkoholokká alakíthatjuk lítium-alumínium-hidriddel, oldószerben végzett reagáltatással. Oldószerként e reakcióknál alkalmazhatunk például dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt. A redukciós folyamat könynyen végbemegy, ha R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A reakcióhőmérséklet -10 és+70 °C közötti érték, a reakció szobahőmérsékleten körülbelül 1-10 óra alatt befejeződik. A redukálószert általában 1—2 mólos mennyiségben alkalmazzuk, a kiindulási vegyületre számolva. A reakció lefutása után a redukálószer felesleget megbontjuk és a kapott reakcióterméket ismert eljárások valamelyikével nyerjük ki.
Olyan (Ib) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy szukcinimidocsoport, a redukálást nátrium-bórhidriddel, kálium-bórhidriddel végezzük metanol, etanol, dietil-éter tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy ezek vízzel alkotott keverékének jelenlétében.
(3) Előállítási eljárás (le) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav származékokat (Id) általános képletű vegyületek oxidálásával állítunk elő.
Az eljárásnál (Id) általános képlető vegyületeket alkalmas oldószerben oxidálószerrel kezelünk. Oxidálószerként alkalmazhatjuk például a következőket: peroxidok, így például hidrogén-peroxid, perecetsav, perbenzoesav vagy m-klór-perbenzoesav, oldószerként alkalmazhatunk például kloroformot, metilén-kloridot, ecetsavat, etilén-acetátot vagy vizet. A reakcióhőmérséklet általában —30 és +50 °C, előnyösen —10 és ♦ 30 °C közötti érték.
(4) Előállítási eljárás (lg) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, n’” és (a) képletű csoport jelentése a korábban megadottakkal azonos, R20 jelentése acil-oxi-metil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxl-metil-, tio-karbamoil-oxi-metil-, vagy alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoport - az (If) általános képletű vegyületek — a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - acilezésével, karbamoilezésével, tio-karbamoilezésével, alkil- vagy arilszulfonil-amino-karbonilezésével vagy alkoxi-karbonilezésével állítjuk elő.
Az (lg) általános képletű vegyületekben Ríd jelentéseinél az acil-oxi-metil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi-metil-, tio-karbamoil-oxi-metil- vagy toluol-szulfonil-amlno-karbonil-oxi-metil-csoportok konkrét jelentései azonosak az R2 azonos jelentéseinél megadottakkal.
Az acilezési vagy alkoxi-karbonil-oxilezési reakcióknál a megfelelő savklóridot, savanhidridet vagy klór-karbonsav-észtert alkalmazzuk bázis, így például trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
A reakciót dimetil-formamidban, piridinben vagy kloroformban, általában —10 és +30 u közötti hőmérsékleten végezzük. Savanhidridként alkalmazha-41
194.174 tünk például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet vagy benzoesavanhidridet; savklorldként alkalmazhatunk acetil-kloridot, butiril-kloridot, izobutiril-kloridot, nikotinil-kloridot vagy benzoil-kloridot;klór-karbonsav-észterként alkalmazhatunk metil-klór-karbonátot, etil-klór-karbonátot, benzil-klór-karbonátot vagy terc-butil-klór-karbonátot.
A szubsztituált-karbamoilezési és toluolszulfonilamlno-karbonilezési reakcióknál hidrogén-cianid sókat vagy tio-ciánsav sókat alkalmazunk szerves vagy szervetlen savak (például trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, sósav) jelenlétében, vagy alkil- vagy aril-ciánsavat, trietilamín- vagy piridin jelenlétében, továbbá alkalmazhatunk arilszulfonil-ciánsavat is.
A danátok vagy tio-cianátok lehetnek például nátrium- vagy kálium-cianátok, vagy nátrium- vagy kálium-tio-cianátok. Az alkil- vagy aril-cianátok vagy — tio- vagy -szulfonil-cianátok alkil- vagy aril-csoportja lehet például metil-, etil-, izopropil-, propií-, butil-, izobutil-, fenil-, vagy 3-piridil-csoport.
A reakciót 0 és 50 C közötti hőmérsékleten, 1 — -10 órán át végezzük vízmentes oldószer (például kloroform, metilén-klorid) jelenlétében, vagy anélkül.
(5) Előállítási eljárás (Ii) általános képietű vegyületeket - a képletben R’ és n’” jelentése a fenti — (Ih) általános képietű ve gyületek - a képletben R1 és n’” jelentése a fenti és R7 jelentése alkil- vagy arilcsoport - redukálásával állítunk elő.
R7 alkil- vagy arilcsoport jelenthet például metilvagy p-tolil-csoportot.
A fenti redukciós reakdót általában litium-aluminium-hidrid vagy nátrium-ciano-bórhidrid redukálószerek jelenlétében végezzük, argon, hélium és/vagy nitrogénatmoszférában, hexametil-foszforamidban «így valamilyen éterben, így például dimetil-éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban. A redu kálószert általában 1 mól (Ih) képietű vegyületre számolva 03-2 mól mennyiségben alkalmazzuk és a reakció hőmérséklet általában 10 és 80 C közötti érték.
(6) Előállítási eljárás
Az (Ik) általános képletü halogén-vegyületeket - a képletben R1 n’” és (a) képietű vegyület jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom - úgy állítjuk elő, hogy (Ij) általános képietű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - halogénezzük.
Az (Ok) általános képletben X halogénatom jelentése lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és a •CHjX csoport jelentései megegyeznek az RJ halogén-metil-csoport azonos jelentéseivel.
A reakdót nátrium-bromiddel, kálium-bromiddal, nátrium-jodiddal, kálium-jodiddal vagy trietil-amlnhldroklorid-eóval végzett cserebomlási reakció formájában visszük végbe, általában oldószer, így például metilén-klorid, kloroform, aceton, metanol, vizes aceton vagy vizes metanol jelenlétében.. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti érték, ideje 1-20 óra.
? (7) Előállítási eljárás
Az (Π) általános képietű vegyületeket - a képletben R*, n’” és (a) képietű csoport jelentése a fenti úgy állítjuk elő, hogy (Ii) vagy (Ik) általános képietű vegyületeket ezüst-nitráttal reagáltatunk.
A reakciót általában oldószer, így például acetonitril, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy aceton jelenlétében végezzük. Az ezüst-nitrát mennyisége általában 1-1,2 mól 1 mól (Ij) vagy (Ik) képietű vegyületre számolva. A reakcióidő szobahőmérsékleten általában 2-5 óra.
(8) Előállítási eljárás (ln) általános képietű vegyületeket - a képletben R1, n’” és (a) képietű csoport jelentése a fenti - (lm) általános képietű vegyületek - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - oxidálásával állítjuk elő.
A reakciót általában az aldehidek alkoholokká való alakítására ismert reakciók szerint végezzük. így például az (lm) általános képietű vegyületet oxidálhatjuk krómsav-piridin komplex-szel vagy dimetil-szulfoxid-oxalil-klorid-trietil-amin keverékkel.
(9) Előállítási eljárás (lo) általános képietű vegyületeket — a képletben R1, n’” és (a) képietű vegyület jelentése a fenti - és R8 jelentése alkil- vagy arilcsoport - úgy állítunk elő, hogy (Ij) vagy (Ik) általános képietű vegyületeket alkáli fém-alkoxiddal vagy alkáli fém-aril-oxiddal reagáltatunk.
Az (Io) általános képlet vonatkozásában az R8 csofiort által képviselt alkil- vagy arilcsoportok jelentése ehet például metil- vagy fenil-csoport, és a CHj OR* csoport jelentése megegyezik az Ra szubsztituensnél az alkoxi-metil vagy ariloxi-metil-csoportok konkrét jelentéseire megadottakkal.
A reakciót általában az alkoxi- vagy ariloxi-csoportnak megfelelő alkoholban vagy fenolban végezzük, szintén a megfelelő kálium- vagy nátrium-alkoxidot vagy fenoxidot alkalmazva. így például alkoxidként alkalmazhatunk metoxidot, etoxidot vagy propoxldot, alkoholként például metanolt, etanolt vagy propanolt.
(10) Előállítási eljárás (lp) általános képietű vegyületeket - a képletben R1, n”’ és (a) képietű csoport jelentése a fenti, és R’ jelentése piranilcsoport - úgy állítunk elő, hogy (lm) általános képietű vegyületeket dihidropiránnal reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében.
A fenti reakciót általában savas katalizátor jelenlétében végezzük, igy például használhatunk p-toluolszulfonsavat vagy kámforszulfonsavat. Oldószerként általában vízmentes kloroformot vagy metilén-kloridot alkalmazunk. A reakcióidő általában 1 —3 óra, és a reakcióhőmérséklet 0 és 30 eC közötti érték.
(11) Előállítási eljárás (lq) általános képietű vegyületeket - a képletben R1, m” jelentése a fenti és R’0 jelentése nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű — (Ik) általános képietű vegyületek és (IV) általános képietű vegyületek reagáltatásával állítunk elő.
Az (Iq) általános képletben R10 nitrogéntartalmú 5-tagú gyűrű jelentése megegyezik az R* jelentéseknél a -CHjR1 megfelelő részére megadott jelentésekkel.
194.174
A fenti reakciót általában bázis, így például nátrium-hidrid vagy kálluin-terc-butoxid jelenlétében végezzük. Oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, 1,2-dimetoxí-etánt vagy terc-butanolt használunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti érték.
(12) Előállítási eljárás (ls) általános képletü vegyületeket - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — (ír) általános képletü vegyületek — a képletben R1 és n’” jelentése a fenti és Y jelentése klóratom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — és (V) általános képletü vegyületek — a képletben Rs hidrogénatom és Re hidrogénatom fenilcsoport — reagáltatásával állítunk elő.
Általában a fenti amidálási reakciót megfelelő, ismert eljárások szerint végezzük. így például, ha az (ír) általános képletü vegyületben Y jelentése alkoxicsoport, a vegyületet oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban vagy toluolban, vagy oldószer nélkül reagáltatjuk az aminnal 0-100 °C közötti hőmérsékleten. Ha Y jelentése klóratom, a reakciót metilénklorid, kloroform, aceton vagy valamely vizes oldószerben, piridin, trietil-amin, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük.
(13) Előállítási eljárás (lt) általános képletü vegyületeket - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — (íj) vagy (Ik) általános képletü vegyületek nátriumcianiddal vagy káli um-cianiddal való reagáltatásával állítjuk elő.
A reakciót általában a cianocsoport bevitelére alkalmas ismert eljárások szerint végezzük, így például oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazva. Amennyiben a reakciót 0—30 C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő általában 5—20 óra.
(14) Előállítási eljárás (Ih) általános képletü vegyületeket - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — (Ic) általános képletü vegyületek és (VI) általános képletü vegyületek — a képletben R7 jelentése toluolcsoport - reagáltatásával végezzük.
A reakciót piridin, trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy kloroformban 0—30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
(15) Előállítási eljárás (lu) általános képletü vegyületeket - a képletben R1 és n jelentése a fenti és R*1 jelentése trialldl-szilil-oxi-csoport - (Ic) általános képletü vegyületek és trialkil-szilil-klorid reagáltatásával állítjuk elő.
Az (lu) általános képletben az R'1 csoportot képviselő trialkil-szilil-oxi-inetil-csoportban az alkil-rész jelentése azonos az R1 csoportnál -CH2 R11 csoport jelentéseire megadottakkal.
A reakciót általában metilén-kloridban vagy kloroformban, 0—30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Á fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletü szubsztituált vinil-származékok elválasztását és tisztítását ismert módszerekkel, így például extrahálással, betöményítéssel, kristályosítással, folyadék-kromatografiás eljárással végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek a triszubsztituált olefinek családjába tartoznak, és esetenként két geometriai izomert képeznek. Az izomerek elválasztását szükség esetén frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással választhatjuk szét.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő úgy, hogy szerves litium-vegyületet és aldehidet reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletü vegyületből mangán-dioxiddal vagy dimetil-szulfoxid - oxalil-kloriddal való reagáltatással nyerjük a (II) képletü vegyületeket.
A következő kiviteli példákkal a találmány szerinti eljárást ismertetjük részletesen.
1. példa
Id — 1 vegyület előállítása
3,13 g (80 mól) nátrium-ami dót adunk 35 ml dimetil-szulfoxidhoz és a keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a 40 °C-ot ne haladja meg, 33,7 g (79 mól) hexil-trifenil-foszfonium-bromidot adunk a keverékhez és a keverést további egy órán át folytatjuk, majd szobahőmérsékleten 30 ml 14,5 g (78 mmól) 3-benzoil-piridint tartalmazó dimetil-szulfoxidot adagolunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten 30 perces állás után 500 ml 2 n sósavat adagolunk hozzá. Ezután a semleges komponenst toluollal extraháljuk, a vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, az olajos terméket kétszer éténél extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél töltetű oszlop, eluálószer 4:1 arányú izopropil ^teretil-acetát elegy), a kapott termék 18,2 g (92%) l-fenil-l-(3-piridrl)-l-heptén izomer elegye (E2 = = 1:1).
A fenti eljárással előállított Id-1—Id-7 képletü vegyületeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.
-6194.174
1 *Ö •3 s §§i φ Ό „ NT» “gtd >Ο ^r-vo » \O — S - . ő Ö- S'Ss^ •rt 2 cJ ® ^Pso^ M zví>n SS . PH S** 6 r%. ** 0033 1$ 00™ ®i-í *íS 6VO °9 É sixfo. =£5β γόο . Ί ’ *ta Γ~ ·τ Ό Β Ζ'—™ 'R jroo Q·-1 Z'Rmo^s -'Ό g SSás s3a‘S zzL·^ rs~ 2^·^ 'mwSz’O «Λ títí 3%aaa' ooSjOÖO í 5 tí -i®. tága rs tí £t3? ®~a’ 5 tí tíoO a-to rs<s T ο'Χϊ a*'® aaX W< Η-» Ό OOO^ <!tí~ r~ \o E /-•XfC
*Λ cg ε rs S 6 'R '•S *“ _| * OO ^*to’ ε ε§
t NMR adató 5 értékek TMS bels< nálásával SJ aí a 00 Sö í§5 -«Χ. KíT*W -<W -ro r~ Οι —Τ'© oor-Co 3_b®ő QQ'^'w/ G -tn oo -í 33 Γ- \οί3 •öT e'^c aaa^a ÖCCSC· tí ό ro fr ό Λ Ό. Q ~ «1 00 Γ- t~- —Ό a a® tí T ro r-^'O OOŐ 6 C E a *-* a CSOJOO 00 OO 00 c £Br- _tO . <N χΕ •tí E r g S3!B« Ο^£Ό°9· ο O\ r~ tí qri ·^ «Γώ ε $?ex *** £ OO^ « z<22 35 2 *>t£rs -m •de*· aaZí ot£E $3® oo r- s_z sía^ rs ro °i Ό 00 --0r-'iojgC· XXf* M ε ε a’aa*« (N m oo o° oo r-~ \o 6
5> S*.aso U3 ε Z r> 00 z Ot 00 z « < z ρ - ο Z Z
pl a §· “ 3 33 => O Z 3» ® ® tx? » t£7 • ο « .3 o> a Ή»
Ο τ Ű Q Q υ * ^3 ü : ’i o
z-v
„1
i'S ζ S2 ^tí —1 tí HH ηΜ tí HS tí WM
1 M N N N
tí) W w . w N w
o tí tí tí tí tí tí
u 05 á <? δ g <» a o g Q g
Őí w ti CX o 23 8 2 Is S-s.1 2 8 o ti ** s Üc ·> S? sil ~ϊϊ =>! 4*
hm 1 7 7 í «Λ 1 í Λ
I s •ο HM 2 Ό HM s s HM
-Ί1
194.174
2. példa
Id - 8 - ld - 9 képletű vegyületek előállítása
2,7 g (68 mmól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet hexánnal mosunk, majd a hexánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 40 ml dimetilszulfoxidot adagolunk hozzá és a keveréket 85 C hőmérsékleten egy órán át keveijük, majd lehűlés után 20 ml, 18,0 g (34 mmól) 10-karboxi-decil-trifenil-foszforiium-bromidot tartalmazó dimetil-szulfoxidot csepegtetünk hozzá, majd 10 perc elteltével 10 ml dimetil-ezulfoxidban oldott 6,2 g (33,8 mmól) 3-benzoil-plridint adagolunk. 1 óra elteltével 200 írd vizet adunk a keverékhez, a terméket toluollal mossuk, a vizes fázis pH-ját 2 n sósavval 5,2-re beállítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk· A maradékot kromatografálva (szilikagél töltetű oszlop, eluálószer etil-acetát) ég izopropiléterrel végzett frakcionált átkristályosítás után 3,2 g e (Z> 12-fenU-l 2-(3-piridil)-l 1 -dodecénsavat nyerünk.
A kristályosítás amyalugját 20 ml etanolban oldjuk és 3 ml tionil-kloridot adunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, 50 ml 5%-os vizes nátrium-karbonátot adagolunk, a termé7 két metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot kromatografálva (szilikagél oszlop, izopropil-éter eluálószer) és a kapott etil-észtert hidrolizálva 23 g (E)-l 2-fenil-l 2-(3-piridil)-l 1-dodecénsavat nyerünk (Id-9 képletű vegyület.
A fenti eljárással előállított Id-10 - ld—13 vegyületeket a következő 2. táblázatban foglaljuk össze.
-8194.174 ο <ο 2 Λ-a ™ 00 .2 ρι
ού
Süt
J «ί|Ι
2®ΟΟ .·—*Ί/Ί .
Κ m ’ιεε * -^Όο 'O-S'6®00 Sas <Ν ŐN ιη
I’iSS ggSg ο ο ’Τϊ' η •n^an.
Ch oo <n n £ <> z ° «“ VT £ *
O ® -Q—O
2? ’ίΛ °?
n£«ÍQ
„.m 6
σι ciO
B a oo C-Pl ‘rt'-h «S a 5¾ — ű- 6
F.| kO
OOxo'G ŐX1^ S 6°1 §a'Z?
σ\ t s <5 z
β» » -3
Cl
Q ® -Ö-O
‘T •ö d
z raá?
w σ
o z
£ 3f « o σ §
aí
A σ
C4 o a -ο —O >s t:
*5 >» 8 ’ ö· 3§ ci
-t>
a
-o <N
-o í>
»1
Cl r*
I •c uq o a —<_) —o e t; -12.
0 ro
FM
I s
194.174
3. példa fi g (4,8 mi i) (E)-7-fenil-7-(3-piridll)-6-hepténsav-etil-észtert 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és g jéggel lehűtjük, majd 0,5 g Utium-alumlnium-hidridet adagolunk az oldathoz, és 0 °C hőmérsékleten 30 perces keverés után telített vizes Rochelle só oldattal a szervetlen anyagot kicsapjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a csapadékot 30 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldatokat egyesítjük, 10 magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 1,2 g (94%)(E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-ol terméket nyerünk olaj formájában (ld-4 vegyület).
A fenti eljárással előállított Id—15 —Id—18 vegyüle- 'ö tek jellemzőit a 3. táblázatban foglaljuk össze.
4. példa
Id—17 vegyület előállítása
0,4 g (1,4 mmól) (E>7-(3-piridil)-7-(2-tIenll>6-hepténsavat 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 0,1 g (2.6 mmól) Utlum-alumlnium-hidrídet adagolunk, 50 v-on 1 órán át keverjük, majd 10 ml telitett Rochelle só oldatot adunk nozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a csapadékot 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk, a tetrahidrofurános oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 0,21 g (52%) (E)-7-(3-piridil)-7-(tienil)-6-heptén-l-olt nyerünk (Id—17 vegyület).
A fenti eljárással előállított Id-14, 15, 17, 18 veSületek jellemzőit a következő 3. táblázatban fogjuk össze.
-10194.174
. ε Z-*K r 'w-' z-X e © E sg ^oOE áSr^oX σ\ -*. <s - z—\ _»>«X ®
Mm KJ* 00 Kp« F* 33 Λ ej Τ-» «-* C3 X£ ^£-<S go £ e4* CSX ájgiS®
standard ,-íSC se \O fS MM -, -:e EX -cs τίΟ®^ TJ C „ v>^ c S3 Go- Ü^g 5hs fg£í 3«sg X'xXcs •s^s Sexcö *£ OCX ^cs σ. E
NMR adatok ékek TMS belső nálásával gXX 3$$. S'0.’! ό 6 G adtcaí ΪΤ* O\ SH'e· -^co ο Sáí E «”*.. X'x'^ P '-á z-S£M /—\ s^a x£x“ ®P2x síi? K —X—Tp*· 32 <s 2 2 o\o
ti Ό OC-’ö ÜOE 0-5^ OOE^
oo <n '•t <N -χ Q0*r-*cí S^X 00 SdÜ *-S9 00 0—1 ' KOvO-f'? <O >O HŐ --- «t-OS ^x'xx'^ oo COC»^
·*-» (Λ co
O O O O O O
*4> *O Z 2 Z σ> 2 9> z 9*
a *S SP s£ K «0 Ö u >£ 3* : ° 3 « l; υ υ < i 3
ed
1-si *t Ί·„
m co co CO €0
a s
Λ4 &)
(ti N N * 04 Ö4 N
ja
e xf * co 4t
o M § r* EE X o X X O « X X o SC? § g
öS 0 υ υ CJ
w oá =Sl 35 8 el| 2 8 >3 ti ell 28 '3 tí üli 28 S-ai 28
** s, V» \0 r—1 1 r~ I 00 1
>* 1 S 1 Ό »—* 1 Ό •ö h-4 Ό M
-111
194.174
5. példa ld—19 vegyület előállítása
0,4 g (1,5 mmól) (E)-7-fenil-(3-piridil)-6-heptén-l-olt 10 ml metilén-kloridban oldunk, majd hozzáadunk 0,4 ml piridint és 0,2 ml ecetsavanhidridet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk, amikoris 0,4 g (86%) l-acetoxi-(E)-7-fenil-(3-piridil)-6-heptént nyerünk olaj formájában (Id—19 vegyület).
A fenti módon eljárva állítjuk elő az Id-22 vegyületet Is.
példa
Id-20 vegyület előállítása
1,2 g (4,5 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-1 -ol és 10 ml hangyasav keverékét 7 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűlés után betöményítjük csökkentett nyomáson és a maradékot szilikagélen 1:1 arányú etil-acetát-izopropil-éter eleggyel kromatografálva 1,2 g (01%) l-formil-oxi-(E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptént nyerünk, olaj formájában (Id-20 vegyület).
7. példa
Id—21 vegyület előállítása
0,8 g (3 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-olt 10 ml metilén-kloridban oldunk, majd hozzáadunk 2 ml piridint és 0,55 g (3 mmól) nikotinoil-klorid-hidrokloridot, a kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen 1:1 arányú etil-acetátizopropil-éter eleggyel kromatografálva 1,0 g (89,6%) l-nikotinil-oxi-(E)-7-fenil-7-(3-piridinil)-6-heptént nyerünk olaj formájában (Id—21 vegyület).
8. példa
Id—23 vegyület előállítása
2,0 g (7,4 mmól) (E)-7-fenil-(3-piridil)-6-heptén-l-olt 20 ml metilénkloridban oldunk, majd hozzáadunk 0,5 g (7,7 mmól) nátrium-cianátot és 5 ml trifluor-ecetsavat és a kapott keveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 1 g kálium-karbonáttal, 20 ml vízzel és 50 ml metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva nyerjük a terméket, 1,82 g (78%) 1 -karbamoil-oxi-(É)-7-(3-piridil)-6-heptént (Id-23 vegyülef
9. példa
Id—27 vegyület előállítása g (15 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil>ó-heptén-l -olt és 1,6 ml (15 mmól) fenil-izocianátot 20 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz 0,5 ml trietil* -amint adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen, 2:1 arányú izopropil-éter :etil-acetát eleggyel kromatografáljuk, amikoris 3,2 g (55%) 1 -fenil-amino-karboniloxi-(E)-7-fenil-7-(3-píridil)-6-heptént nyerünk.
10. példa
Id-24 vegyület előállítása
2,0 g (7,4 mmól) (E)-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-olt 500 mg (8,8 mmól) metil-izocianáttal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében a 9. példában leírtak szerint. A kapott termék 2,2 g 1 -metil-amino-karbonil-oxi-(E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén, olaj formájában (Id-24 vegyület). A vegyület oxálsavval kristályos sót képez.
11. példa
Trietil-amin jelenlétében 2,0 g (7,4 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-olt reagáltatunk 0,8 g n-butil-izocianáttal a 9. példában leírtak szerint. A kapott termék 23 g l-(n-butil)-amino-karbonil-oxi-(E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén olaj formájában (Id-25 vegyület). A termék oxálsavval kristályos sót képez.
12. példa
Trietil-amin jelenlétében 2,0 g (7,4 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-olt 1,0 g (7,5 mmól) fenil-izotioacetáttal reagáltatunk a 9. példában leírtak szerint. A kapott termék 2,2 g kristályos 1-fenil-amino-tio-karbonil-oxi-(E)-7-fenil-(3-piri<lil)-6-heptén (Id—28 vegyület).
. példa
Id-29 vegyület előállítása
2,0 g (7,4 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-1 -olt 20 ml metilén-kloridban oldunk és hozzáadunk 1,5 g (7,6 mmól) p-toluolszulfonil-izocianátot és a keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen 1:1 arányU etil-acetát ázopropil-éterrel kromatografáljuk, majd a kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítva nyeljük a terméket, 2,1 g (60%) 1 -(p-toluolszulfonil)-amino-karbonil-oxi-(E)-fenil-7-(3-piridil)-6-heptént (Id—29 vegyület).
-12194.174
CL s'' ’O =§1 ιλ **.
=0 i-sl ‘°®2 £3 ε
ο ►a
C6
3, λΓ· «—t tf tó /—K 0) O ö 03 ·* o σ» o x
-V -V o „a ΐΧΛ «ϊ ε ®Xa
Oq<n ΓΊ Ό f' * -í~ «£n z—
Si
J£s (Ν'—'jx*<x' —lz-^<N 05
O -4··* ifl* —1^· «Ον'' ε o
z
5C »
<J x ® -G -o -o *21: •1Λ z Cl o
Ό tó 8 o
<n
SS *2 ggx£
-ο -α ΡΟ, .
V’.oS' χχ£ϊ5 *$ía' so oo r-~ £4 >Jh *M ΓΜ
N r j ™ 'Z ·ο·ο -3 q ε χχ'χ'®χ <n 't o\ —: r’ΊΌ ““ σ\ oo oo'C™
O c* z
<.)
Só® •s/?9 ‘3 ti a
CL q δ
•ö
S<Q^ 't -o^,
S εΐ^ 03 a ® ' F—· *7^ Z
X^ivog
Γ4Γ- oo H
We oor* Ε X.
est ~3q a'xX^ £<;
££x~xx
X „ ο χ —Ο —Ο —Ο —Ο
Χ~«3 °
ÍN J CL Ο. ΚΙ
Μ,* ο
η
Γ9
I •ο *Λ ΓΠ/ ΟΟΓ- I
Ο c« ζ
3* *?
Ο ο Ά a _
-ej -Ο ti «·§ &
'8 8 ο
-1314
194.174 λ>
<*<
*α o'O
Iái
Pí
Si
7?
'» ._ ’Q al S «2 65 m
^:s,.s 1° «3 a £ oí
I &·».
oo '-CJ TjS^aí á*^s· M^S«N é 6 ~ o
c* z
Ό <* ’Z?
t· u
Ό
V *« o
<X o
o σΓ _ O JB —U -O —cj —z '2 ti
I 8.
S-S 3 ΰ
Iá 6^ ?£ss°o O m °
O
C* z
c* σ» a
w» cs u
'1 •ö o
o í
VT £
Λ o a -«
-O -Q —Z C f§Q á^tí*.
<n 35 ~ oo
205--0
^.Ά'—'33 .
Γ1ο01χ $£ő?2 oo r* « e£a r4 .3· r, T •e -5 -°8··ο - -Τ' xt· . 2ϊχχΙ^ 006 606
Crt P*. , *S1 gáj «Μ OJ ' <5 .3 o
σί
O _O —O —<J>
·&
á á
(M •O
T3
Γ4 á
<N n
o 7,27 (12H, m), 6,08 (IH, t, 7Hz), 4,09 (2H,
92-93 C t,8Hz), 2,18 (2H,m), 1,43 (6H,m)
Ίο;
j-φΙ =|i r7 s
-14194.174 ο!° 2-2-3 -oS
JS F- C
3. £ írs |
Jn í£,ji>
;3'S
ΙΛ >o ’-s ω
-Λ τ—..g Ό •4J ού η <μ ►_.
<Λ ο<~> · /§·° ϊΕ ' *3 -ο ο ε
F—| Cl iSá1 «§9Ψ *3 ti χ cu λ
2s >g® s5x e» „co ’o's'© «δχ ε —7 7í ~ s?^®a oo *J·’—' χΧ - 'T S«c5~ •u χί o„ ε ►yí m t-rT *. ***<
ΟΓ1 (Νζ?\Λ rX νγοο oo i> w ci
O’oW
c.00
Z2 • °ή ’ s^as3 e'r'v^r
-•s a —' O. o
3§ •ö •3 o
Á4 «Ο
Ό rt
X>
t/3 •3 (0
-151
194.174
14. példa
0,45 g (1,07 mmól) (E)-7-fenil/3-piridil)-6-heptén-1 -ol-p-toluolszulfonátot 2 ml hexametil-foszfor-amidban oldunk, hozzáadunk 0,2 g (1,3 mmól) nátrium-jodidot és a keveréket 10 percen át keverjük. Ezután 0,1 g (16 mmól) nátrium-ciano-bor-hidridet adagolunk és a kapott keveréket 100 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, lehűtjük, 10 ml vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen 4:1 arányú izopropil-éteretil-acetát eleggyel kromatografáljuk, amikoris olajos anyag formájában 0,2 g (75%) (E)-l-fenil-1 /3-piridil )-l -heptént nyerünk.
(E>1 -fenil-1 /3-piridil)-l-heptént állítunk elő akkor is, ha a fenti p-toluolszulfonátot litium-alumínium-hídriddel redukáljuk tetrahidrofuránban.
A fentiekhez hasonlóan eljárva állítjuk elő az Id—1 - Id-7 vegyületeket is.
15. példa
Id—30 vegyület előállítása g (36 mmól) (E)-7-fenil-7/3-piridil)-6-heptén-] -ol-p-toluolszulfonátot és 18 g (120 mmól) nátrium-jodidot 100 ml acetonban oldunk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk a reakciókeverékhez és a terméket kétszer etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük. Ilymódon nyerjük a terméket, az (E)-l -jód-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptént, olaj formájában, mennyisége 13 g (96%).
A fentiekhez hasonlóan eljárva állítjuk elő az Id-31 vegyületet is.
16. példa
Id-32 vegyület előállítása
3,7 g (10 mmól) (E)-l-jód-7-fenil/3-piridil)-6-heptént 100 ml acetonitrilben oldunk és hozzáadunk 5 g (30 mmól) ezüst-nitrátot, és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot és az oldhatatlan anyagot leszűijük. A szürietet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton
2q szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük A maradékot szilikagélen 1:1 arányú izopropil-éter-etil-acetát eleggyel kromatografáljuk, a kapott tennék 2,5 g (80%) l-nitroxi-(E)-7-fenil-7/3-piridil)-6-heptén. A tennék oxálsavas sóját acetonból kristályosítjuk ki.
A fenti eljárás szerint előállított Id—33 és Id—34 vegyületek jellemzőit a következő 5. táblázatban foglaljuk össze.
-16>ο ,ϊ 'Ο .m
I a’gS
Isi ’O -32 13 £
ö?
194.174 £x
X Cl <,
JN
X ε
O ·*„
OO^g -00 .
S'Qffi X ό ci 04 .Oc T3 E -, ®x2 r-* Γ* z—s «η c\°° ooc +J “tf z-tOO'—-33 £3« —
Ke QlJ!Se.
υο;
ε<
Ό r*S® ·ίγ* •α *-* 5h „m ''-'ΓΛ 82¾ CÍ ϊ— ö JS ;as
Cl c~
Ϊ£ r>j op o
•3
- ^p 's ajffiz<c4 *-·< r-< C ςχ>νγνγίΕs oorC g %
W f
Ό u u
á® « Cl ,'*' jío X «no cj-t ε ;χε
X «\o C-« 't
ΏΧ'~
X oo'-' g -00 « S'0-® x> ε Ξ X'x'2 izi CTjOO oü i Z- „ e
X < o< <*. Q
Jl « t3 u 9 ✓ci, δ* o S m s '=> 13 ??s a
Pl rt •o Zo
O §
3?
Ο Ιw —f s-s 8.
Ό x*O *£ Γ* 2>
Τ ΧΌ s áJS/ „33 «35 £.£i tJ «33 ci <1 -λ « cic00 PÍ3:
2-5¾ . - θ’ Tf r
Χϊ^χΕ < 04
Γά *
%g~.
·««§
Χ·«^ <*1 -, Ο »-Η ’Φ 00^ e fa ®£&Ξ rt 44ε ««ÍÖ33' 'cS'^ö
Β Τ3 +j gg®2
Ο Ο 00 tt
Λ
Ο
Γ» *&
«β *~> '2?
» -2 w» Ο '3 s|g.
Λ Ο
Ο
Γ*
Ζ χο <$
Ζ
Ο
X
V '2 Ε ^<8. siz ÓL η ’Ö 8 Μ ο ι
•σ
194.174 példa
Id—35 vegyület előállítása ml oxalil-klorid és 10 inl metilén-klorid keverékét -60 °C-ra lehűtjük és csepegtetve hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 0,6 ml dimetil-szulfoxidot, majd ezen a hőmérsékleten 10 perces keverés után 5 ml metilén-kloridban oldott (E+Z)-6-fenil-6(3-piridil)-5-hexén-l -olt adunk hozzá és a keverést még további 10 percig folytatjuk. Ezután 3 ml trietil-amint adagolunk és a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd 50 ml vizet adagolunk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen, 1:1 arányú izopropil-éter :etil-acetát eleggyel kromatografáljuk, a kapott terméket 0,5 g (70%) (E+Z)-l-formil-5-fenil-5-(3-piridil)4-pentén, olaj formájában (Id—35 vegyület).
A fentiekhez hasonlóan eljárva állítjuk elő az Id— - 36 vegyületet is.
18. példa
Id—37 vegyület előállítása
0,2 g (E)-7-fertil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-olt 1 ml 28%-os metanolos nátrium-metoxid oldatban oldunk és a kapott oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor hozzáadunk 10 ml vizet, a terméket kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen 1:1 arányú izopropil-éteretil-acetát eleggyel kromatografáljuk, így nyerjük az (E)-l-metoxi-7-fenil-7-(3-piridi])-ó-heptént, mennyisége 0,1 g (75%).
19. példa
Id—38 vegyület előállítása
0,6 g (1,6 mmól) (E)-l-jód-7-fenil-(3-piridil)-6-heptént és 0,2 g (2,1 mmól) fenolt 10 ml tetrahidrofurán és 2 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, majd hozzáadunk 0,1 g (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60%os olajos diszperzió) és a keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután 20 ml vizet adunk a keverékhez és a termeket éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen 2:1 arányú izopropil-éteretil-acetát eleggyel kromatografáljuk. A kapott termék 0,5 g (75%) (E)-l-fenoxi-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén olaj formájában (Id—38 vegyület).
20. példa
Id-39 vegyület előállítása
1,0 g (3,7 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hexán-1-olt metilénkloridban oldunk, hozzáadunk 0,6 ml 3,4-dihidro-a-piránt, majd 1,4 g (0,6 mmól) D-kámforszulfonsavat és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, A kapott termék 1,28 g (90%) (E)-7-fenil-l -(2-piranil-oxi)-7-{3-piridil)-6-hexén olaj formájában.
21. példa
Id—40 vegyület előállítása
0,38 g (0,83 mmól) (E^Z)-l-jód-6-fenil-6-(3-piridil)-5-hexént és 0,2 g (3 mmól) imidazolt 10 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,2 g (5 mmól) 6-nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor a keverékhez vizet adunk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen 1:20Λ,1 térfogatarányú etanol :etil-acetátlrietil-amin eleggyel kromatografáljuk. A kapott termék 0,25 g (95%) (E+Z)-l-(l-imidazol)-6-fenil-6-(3-piridil)-5-hexén olaj formájában.
A fenti eljárás szerint állítjuk elő az Id-41 és Id— —42 vegyületeket is, amelyek jellemzőit a következő 6. táblázatban foglaljuk össze.
-18'Ό
194.174
Cm £>
'Ο *ο
Λ Ü til
VI »—4 ε í-ais >o sa
J4 <u
I a
o
CÚ
$
s®
S<s í'—
-Os
S00·^ sf&
£40 ®O?
n\o EC E -C4 ~ 6 <A Ό -i—<
x?H
SÍ in —, oo oo r-
X ·§
σ.
-S i .o· o sP '—' Oh O 28 *o áxx *02 x-ns;
Os O\ frj »·<—^ oo r-θ' B
X rt σ
•3
-^*2g _ « δ <o α,δ·
o\
Ό
s£s x^aí <s n<s z-^ /*£
BŐS ♦γί »XJ M*
MW O. W r- „<n <sXoí
BÖE x'Sx <s _-n
V-/\0 2^22 /-v/St A?->x
B^B B XtfSlí üti-üö *.~§Λ
Ό < —I
Saí xü^.
f*. Λ \Jz$£ »
ÍA O Z-S rjxf B ''i's® ζ-ϊ.® cs
HJ .0° *EcsX'XOsrjJ *3 s® p'Se c so \o oQ*'3'! φ —, >íi x > -3-ts ooo rz tS o
ő •3
Z o
a?
o>
U
N +
fiú fiú plt
S8
3g
S2>§ Λ4 8
Θ X Λ 4> 2 a? cug* ^2 8
3x 7® 8 < wjj cL Ο, n a ti
-ís, '$8 *g Έ ·*<> o • *5 cl ^8
Az adatok szabad bázisra vonatkoznak
-191
194.174
22. példa
Id-43 vegyület előállítása
0,56 g (2 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6~hepténsavat 5oml oxalil-kloridban oldunk, a kapott oldatot 50 °C-on 1 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 5 ml 5%-os ammónia-metanol oldatban felvesszük, a kapott anyagot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot izopropil-éterből átkrístályosítva nyerjük az (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-amidot, mennyisége 0,48 g.
23. példa
Td-44 vegyület előállítása
0,67 g (2 mmól) 22. példa szerint előállított (E)-7-fenil -7- (3-piridil) -6 -heptenoií-klorid-hidrokloridhoz 20 ml, 200 mg anilint és 300 mg kálium-karbonátot tartalmazó metilén-kloridot adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd vizet adunk hozzá, a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva nyerjük a terméket, a (E)-7-fenil-7-(3piridil)-6-hepténsav N-fenil-amidját, mennyisége 620 mg (Id—44 vegyület).
24. példa
Id—45 vegyület előállítása
1,0 g (2,4 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-1-ol-p-toluolszulfonátot 10 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 0,3 g (6 mmól) nátrium-cianidot és a keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk a keverékhez, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen etil-acetát: izopropil-éter 1:1 arányú elegyével kromatografálva nyerjük a terméket, 0,5 g (76%) (E>l-ciano-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptént.
25. példa
Id-46 vegyület előállítása
2,3 g (8,6 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén1-olt 2,0 m, metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1 ml piridint és 1,8 g (9,4 mmól) q-toluolszulfonil-kloriaot és a keveréket szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. Ezután 30 ml vizet adunk a keverékhez, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos termékből szilikagélen való kromatografáiás után (eluálószer 1:1 arányú izopropil-éter :etil-acetát) 3,15 g (88%) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l-ol-p-toluolszulfonátot nyerünk olaj formájában.
A fentiekhez hasonlóan eljárva állítjuk elő az Id— —47 vegyületet is.
26. példa
Id—48 vegyület előállítása
1,0 g (3,7 mmól) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-1-olt és 0,25 g (3,7 mmól) imidazolt 10 ml (dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,45 g (3,7 mmól) dimetil-terc-butil-szilil-kloridot és a kapott keveréket 1 órán át keveijük. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékból kromatografálás után (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-izopropil-éter) nyerjük a terméket, 1,1 g (84%) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptén-l- ol- dimetil-terc-butil-szilil-étert olaj formájában.
-20194.174
,| 2 •ο jS 4) «3 r .b +-*3Í : 3í^ r-i Γ* '“fl ZA H eaí afO F- ΙΖΊ \O aj l~- l4 03 3f £Í£Í ΙΛ © 1Λ oo <n £3* I* 7cí £Ί· *3 33 sí 3 * <c ars 3*3 »3^ I—1 1-M Sp . k. sO t*'· _ *.tto ΜΓ- B /-h. *s Cí 04 rfŐ BfS O~ 3® 00 •7$o ijc S 30® Ό K \o SÍJE* Q\O~ 00 c- s 3¾ <7 2JÍ S«^s v^OsO « ÍÍÍ5 <&e 5x33 s^n n 00 \o EC o χΓγΓ'- -J 00 t*“ *Z ri íbi ágp ggt”-a S.K.SSS' 00 t— S— _r -O v> 0- ±J 3C JE í*- f*} ,-^ e-eSES EKEK® Oöí2oS- 'ícO'ío ’Π.’Τ,ογο^Α, 00 r~ 0- ό cí <$ *Ö<s rffG °Q. S«O Clr/íx SJC'VO c~~ Sin ~ w-í v—1 00 *Γ-- g £°.® S^aí 7 R. c>3 EEO® O,s3'^ & 0\ooOiz> tq£o. 00 c- F~ 0
♦·* 4Í Jw O £ V © oo £ 7 0β fx. V §· s » C-l £ 7 σ £ £ f « 0 04 O cn <S Z c- .« ‘5* σ A í * I <s z £ f σ
l-sl <S <s
0 J a '•t n a a <5
| ití OJ uí ω u ω
ö tT tn ·* Μ·
U öá -8 4 ^*3 £ M| 38 δ £ =5? «3 «ε Si^g· 044 g S-o g-é —
tf *2 ts & s-/ CL O x 8 s ε Q-S §, mí °SI =Sk ~£í ifik a t: Λ15 s »- TR. ír M8
** <? « <n »n tp r* 2
&3. 1 7 7 7 7 2
> 3 T> h-4 3 2 *“* 2 ’C h-4
-211
194.174
27. példa
1.5 β (53 mmól) (E)-7-fenil-(3-piridil)-6-heptén-eavat SO ml kloroformban oldunk, hozzáadunk 1,3 j (53 mmól) 70%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat keverés közben, majd két óra elteltével a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz 30 ml etil-acetátot adunk, amikoris 1,5 g kristályos (E)-7-fenil-7-(l -oxid-3-plridil)-6-hept énsavat nyerünk.
28. példa g (15 mmól) (E)-7-fenll-7-(3-piridil)-6-heptén-l-olt kloroformban oldunk, hozzáadunk 3,7 g (15 mmól) 70%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat jéghűtés mellett, majd a keveréket szobahőmérsékleten
1,5 órán át keveijük, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát, majd etanol-etil-acetát elegy), igy 3,2 g (E)-7-fenil-7-(l-oxid-3-piridil)-6-heptén-l-oí terméket nyerünk.
A fenti eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő az Ie-1 - Ie-9 vegyüieteket is, amelyek jellemzőit a
8. táblázatban foglaljuk össze. Az olvadáspont értékek nem korrigáltak.
1. referencia példa ml dimetil-szulfoxidhoz cseppenként 1,0 g nátrium-hidridet adagolunk, a kapott keveréket 80 C hőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 9,5 g (21 mmól) 5 -karboxi-pentil-trifenil-foszfonium-bronudot, majd 5 perc keverés után 3,7 g (0,02 mmól) 3-benzoil-piridlnt 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A kapott keveréket szobahőmérsékleten még 30 percig keveijük, 100 ml vizet adunk hozzá, a terméket 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, a pH értékét 2 n sósavval ó-os értékre beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, 15 térfogatarányú etanol :etil-acetát). így nyerjük a terméket, 4,5 g (75%) (B)±(Z)-7-(3-piridil)-7-fenil-6-hepténsavat (A—3, i_4 vegyületek a 10. táblázatban.
A fenti eljárás szerint állítjuk elő a 10. táblázatban felsorolt A-l, A-2, A-4 és A-5 vegyüieteket is.
Az izomerek elválasztását frakcionált kristályosítással vagy folyadékkromatográfiásán (Lobar Lichroprep RP—8,40-63 μτη, Merck gyárim.) végeztük.
-22194.174
Vegyület R1 n Izomerek NMR adatok jele (olvadás- 5 értékek TMS belső standard felhasz _ pont)_nálásával_
X r* t** bge
2®
OO Cl go fn “X gcg
8~x zXon
O S1^ » •Βχ -~· g $3Í r-fA
B~ ®2«λ M*
-t X 00 Ci a
°tS 00 *» oSJa
*. NO z
X
CB1'· *, rH
2®--<
-í^g «ti
2, 5&
’-í
O*rg ooC-2c~ ε ’τ.ό ah
C S E 4Λ EC M odSS
8^ jjj r- f<
—« ti a
~£8 gs •tf z-s adá'fi' °^χ* r^£°0
B^ x^á «Λ -*f •c ®χ <»Cc5 £-.2 8^°ί °-εί «X® °^ÍaEC td □U rí-a «·
Ti *tf —T|_X Z-\ x* b5 s
S«-’sB x-sqS'•'ί®·' δ00 ti** ff «π.7’ — '-X =£Ξ3
O'e'-'xo 2-8¾ „NC 6 °F
S-e S-a 8.
*7 sxX
B
4x«i ?X> «0 6 g£x <n o'S1,1 -ui ο°Έ>Τ.
sXx g-a
82^ ®ϊί co o\
-23194.174
Vegyület R1 Rs c n Izomerek összegképlet NMR adatok jele (fizikai δ értékek TMS belső standard felhasz jellemző) Hálásával
£ Γ Sw' £ £ r- £ i—4 ✓ £ffí vs £ O §
R cs CS Os CS cs 23 3 r* n
SO r- SO „<s cn cn
£ £x Osí/ 5? Γ g£ o £ T“4 v«z £ V—1 \~s
o v—1 s£> 00 <s sn Q Ό Tt CS rd * SO t-
od Γ- τ-1 Γ* v-t r-* ,ό sO” sO
£(=· ££ -4 CS ££ F-4 4^- c£ X Tt ^£ 00 7* ££ ££ r- \o
CS r- Ό •—4 r-4 r—4 OS <Ί-ι Tt r- 00 oo cs oo 37
oo . CS ?£ '*·*’r—t 00 CS 00 d 00 *-4 ^.o r-*r-4* r- —4
££ r-4 <S ££ t~4 r—4 ££ Os2L· ^££ So^s ££ ££ CS cs
§7 ο<Ί. —1 00 00 oo oo cs OS oo 00 Ό Tt ·—’ nn oo rj «-♦ VO CS cn O'O 00 Γ v-4 oo cs §3 00 (4
co
O o° Z % v> p-. £ 7 » w d d o° Z r- σ. \£> X 7 : $ υ X r? Q O « Z cs » Tt —· '»—< X 1 «0 «-Μ d - d o° Z cn <* o £ 7 d § d OU x 7 ·© r* d 2 «η O z £ < « d d z £ I 00 d
W w N ω ω U4 ÜJ
rj 4· 4- θ' 4 4 4·
a 2 X O X Λ X X S 2 X 9
o 9 O V s 9 § ö 9 g
α t! 21: SC 13 2£ «Ε
(13) képlet csopoi £<8. £<8. £&8. M CL Q ^Ss 8 .--8. o^-g A4 8 £§8. — -S s. M- O S
•—4 7 7 7 ΟΊ 1 7 r-~ 1
1 Λ Λ λ 1 Λ 4J 38 J8
-24194.174 ff ff <s
Vegyület R* Rlc n Izomerek Összegképlet NMR adatok jele (fizikai δ értékek TMS belső standard felhasz
M ff
Γ4 ff a
>
$o ffnX
V. <V| n't r- —i
CC
XX öGC-J 00 -1 Q o
c* z
(ü a
ο.?
ffff *-« Cj, 00 r- <o ffff
00 ON 00 *—* o
z d
X oo υ
.2 o
fcü *21:
8.
θ'
-251
194.174
29. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
A) kapszula-készítmény előállítása összetétel:
Id—52 vegyület 50 mg
Finom cellulóz 30 mg
Laktóz 37 mg
Magnézium-sztearát _ 3 mg összesen 120 mg
A fenti anyagokat kimérjük, összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.
B) Lágy kapszula-készítmény előállítása összetétel:
Id -68 vegyület 50 mg
Búzakeményítő olaj 100 mg összesen 150 mg
A fenti anyagokat kimérjük, összekeverjük és ismert eljárások szerint lágy kapszulába töltjük.
C) Tabletta készítmény előállítása összetétel:
Id—52 vegyület 50 mg
Laktóz 34 mg
Búzakeményítő 10,6 mg
Búzakeményítő (gélesített) 5 mg
Magnézium-sztearát 0,4 mg
Kalcium-karboxil-metil-cellulóz 20,0 mg
A fenti anyagokat kimérjük, összekeverjük és is mert módon tablettázó gépen tablettákká sajtoljuk.
Farmakológiai vizsgálat
Thromboxan A2 (TXA2) inhlbició meghatározása patkányokon
7-8 hetes him Sprague-Dawley patkányokat ötös vizsgálati csoportokba osztottunk, és orálisan 2 ml/ /kg mennyiségben 10 ml/kg vizsgálandó vegyületet tartalmazó vizes szuszpenziót adagoltunk, amelyet kevés mennyiségű gumi-arábikummal készítettünk. A kontroll állatok vizsgálandó vegyületeket nem tartalmazó gumi-arábikumos szuszpenziót kaptak. Két órával az adagolás után a kísérleti állatokat elaltattuk (50 mg/kg mennyiségű nátrium-pentabarbital intraperitoneális adagolásával), és az abdominalis aortából 1 ml vérmintát vettünk. A vérmintákat 25 °C hőmérsékleten 90 percen át állni hagytuk, majd 2 percig 15.000 ford/perc mellett centrifugáltuk a szérum elválasztására.
A thromboxan Ba(TXBa ) szérum meghatározását, amely a vérben képződött TXA2 stabil metabolitja, radiolmmun vizsgálattal végeztük (Shibouta és munkatársai., Biochemical Pharmacol., 28, 3601, 1979). A TXA2 szintetáz százalékos inhibicióját a kontroll és vizsgálandó vegyületeket kapott állatoknál meghatározott TXB2 közötti különbség alapján számoltuk.
A vizsgálatok eredményeit a következő 9. táblázatban foglaljuk össze.
Vegyület TXA2 szintetáz Vegyület TXA2 szintetáz %-os gátlása %-os gátlása
Id- 5 73 Id- 9 90
Id—14 92 Id-15 87
Id—17 95 Id-18 72
Id—19 94 Id-20 87
Id—24 90 Id-25 83
Id—27 87 Id-28 79
Id-29 94 Id—32 94
Id—37 92 Id—43 93
Id—44 94 •ld-48 91
le- 2 85 le- 3 70
le- 4 85 le- 5 90
le- 6 80 le- 7 80
le- 8 80 le- 9 68
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű vinil-karbonsav-származékok — a képletben
    R1 jelentése fenil-, metilén-dioxi-fenil- vagy tienilcsoport,
    R1 jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, nitroxi-metil·, 5-tagú, 2,3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterogyűrűs csoporttal szubsztituált metilcsoport, tri(l —4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-metil-, toluolszulfonil-oxi-metil-, (1—4 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi metil·, piridil-karbonil-oxi-metil-, toluolszulfonil-amino-karbonil-oxi-metil-, halogén-metil-, (1 —4 szénatomos)alkoxi-metil-, fenil-oxi-metil-, (1 —4 szénatomos)alkil-karbomil-oxi-metil-, fenil-karbomil-oxi-metil-, karbamoul-oxi-matil-, karbamoil-, fenil-karbamoil-, karboxi-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, formil-oxi-metil-, ciano-metil-tiokarbamoil-oxi-metilés piranil-oxl-metil-csoport, és n jelentése 1-15 közötti egész szám, és az (a) képletű csoport (al) vagy (a2) képletű csoportnak felel meg azzal a feltétellel, hogy n jelentése 9 és 15 közötti egész szám, ha az (a) képletű csoport (a2) képletű csoportot jelent és egyidejűleg R2 karboxil· vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent — , valamint farmakológiailag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (la) általános képletű vegyületek előállítására a képletben Rl és (a) képletű csoport jelentése a fenti, n’ jelentése n jelentésével azonos és Rlb jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport - egy (II) általános képletű vegyület - a képletben R1 és (a) képletű csoport a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rá’jelentése l-4szénatomos alkil- vagy karboxicsoport és n jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) (Is) általános képletű vegyületek előállítására a képletben R1 jelentése a fenti, R5 és R4 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és n’” jelentése n jelentésével azonos - egy Ór) általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése klóratom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R* és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben
    -261
    1SMJ74
    i) az R2b helyén karboxilcsoportot vagy észtereiért karboxilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületeket redukálással, előnyösen alkálifém-hidriddel, hidroxi-metfl-származékká alakítjuk ii) az Rlc helyén hidroxí-metil-csoportot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonsavval vagy szulfonsavval észterré alakítjuk, majd kívánt esetben a szulfonsavésztert halogénatomra vagy cíanocsoportra cseréljük, üi) az R2 c helyén hidroxí-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket danátokkal vagy ízocianátokkal karbamoil-oxi-metíl-származékok képződése közben reagáltatjuk, vagy iv) az R2£helyén halogén-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket salétromsav-, alkil-, feni!-, piranil- vagy szílil-észterré alakítjuk, vagy a halogénatomot heterogyűrűs csoportra cseréljük, vagy
    v) az R2 c helyén karboxicsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet adott esetben a savhalogeniden keresztül aminnal karbamod-származékká alakítjuk, vagy vi) az helyén fenti R2 csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket oxidálással, előnyösen szerves persavakkal a megfelelő N-oxid-származékká alakítjuk és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 11.04.)
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (i) általános képletű vinil-karbonsav-származékot — a képletben R1, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1983. 11.04.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vinil-karbonsav-származékok — a képletben
    Rl jelentése fenil-, metílén-dioxi-fenfl- vagy tienil-csoport,
    R2 jelentése metil·, hidroxi-metil-, formil-, nitroxi-metil-, 5-tagú, 2,3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterogyűrűs csoporttal szubsztituált metilcsoport, tri(l —4 szénatomos)alkil-szílil-oxi-metfl-, toluolszulfonil-oxi-metil-, (1 —4 szénatomos)alkil-karbonil-oxí-metfl-, piridil-karbonil-oxi-metil-, toluolszulfoníl-amino-karboníl-oxi-metil-, halogén-metfl-, (1—4 szénatomos)alkoxi-metil-, feníl-oxi-metil-, (1-¼ szénatomos)alkil-karbamoil-oxi-metjl-, fenil-karbamofl-oxi-metil-, karbamoil-oxi-metil-, karbamoil-, fenil-karbamoil-, karboxi-, (1 -4 szénatomosjalkoxi-karbonil-, formíl-oxi-metíl , ciano-metil-, tio-karbamoil-oxí•metil- és piranil-oxi-metil-csoport, π jelentése 1 —15 közötti egész szám és az (a) képletű csoport (a2) képletű csoportnak felel meg, azzal a feltétellel, hogy n jelentése 9 és 15 közötti egész szám, ha az (a) képletű csoport (a2) képletű csoportot jelent és egyidejűleg R2 karboxil- vagy alkoxidcarboníl-csoportot jelent valamint farmakológiaiiag elfogadható sóinak elő5 állítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (la) általános képletű vegyületek előállítására a képletben R1 és (a) képletű csoport jelentése a fenti, n jelentése n jelentésével azonos és R2 b jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport - egy (II) általános képletű vegyület - a képletben Rl és (a) képletű csoport a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2a jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy karboxicsoport és n jelentése a fenti ~ reagáltatunk, vagy
    b) (Is) általános képletű vegyületek előállítására a képletben R1 jelentése a fenti, Rs és R6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és n”’ jelentése n jelentésével azonos — egy (ír) általános képletű ve20 gyület - a képletben Y jelentése klóratom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Ry és R6 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben
    i) az R2b helyén karboxilcsoportot vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (lb) általános kép25 letű vegyületek redukálással, előnyösen alkálifémhidriddel, hidroxi-metil-származékká alakítjuk, ii) az R2 c helyén hidroxí-metil-csoportot tartalmaz! (Id) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonsavval vagy szulfonsavval észterré alakítjuk, majd kívánt esetben a szulfonsavésztert halogénatomra •3° vagy cíanocsoportra cseréljük, iii) az R2Í helyén hidroxí-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket cianátókkal vagy ízocianátokkal karbamoil-oxi-metil-származékok képződése közben reagáltatjuk, gg iv) az R2c helyén halogén-metil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket salétromssav-, alkil-, fenil-, piranil- vagy szilil-észterré alakítjuk, vagy a halogénatomot heterogyűrűs csoportra cseréljük, vagy
    v) az R2 c helyén karboxicsoportot tartalmazó (Id)
    40 általános képletű vegyületet adott esetben a savhalogeniden keresztül aminnal karbomil-származékká alakítjuk és kívánt esetben bármely kapott (1) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1983.07. 27.)
    45 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vinil-karbonsav-származékot - a képletben R1, R1 és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azocq nos - gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1983.07.27.)
HU842877A 1983-07-27 1984-07-26 Process for preparing pyridylvinyl carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance HU194174B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13858583A JPS6028963A (ja) 1983-07-27 1983-07-27 置換ビニル誘導体
JP20775983A JPH0699390B2 (ja) 1983-11-04 1983-11-04 置換ビニル誘導体およびその医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36804A HUT36804A (en) 1985-10-28
HU194174B true HU194174B (en) 1988-01-28

Family

ID=26471592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842877A HU194174B (en) 1983-07-27 1984-07-26 Process for preparing pyridylvinyl carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4563446A (hu)
EP (1) EP0135316B1 (hu)
KR (1) KR910003363B1 (hu)
AT (1) ATE35678T1 (hu)
CA (1) CA1257275A (hu)
DE (1) DE3472674D1 (hu)
HU (1) HU194174B (hu)
SU (1) SU1391500A3 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3373467D1 (en) * 1982-06-14 1987-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
HU205075B (en) * 1988-04-04 1992-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing substituted vinyl pyridines
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
KR930700445A (ko) * 1990-06-07 1993-03-15 원본미기재 로이코트리엔-관련 질병치료용 벤조산 유도체
JP3839932B2 (ja) * 1996-09-26 2006-11-01 キヤノン株式会社 プロセスカートリッジ及び電子写真画像形成装置及び電子写真感光体ドラム及びカップリング
US5849766A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Carbamoyl substituted heterocycles
CA2206466A1 (en) * 1996-05-31 1997-11-30 Joseph Anthony Jakubowski Carbamoyl substituted heterocycles
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2712020A (en) * 1948-07-20 1955-06-28 Burroughs Wellcome Co Heterocyclic allylamines
US3128281A (en) * 1961-08-14 1964-04-07 Parke Davis & Co Amine oxides
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
DE3373467D1 (en) * 1982-06-14 1987-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase

Also Published As

Publication number Publication date
HUT36804A (en) 1985-10-28
KR910003363B1 (ko) 1991-05-28
SU1391500A3 (ru) 1988-04-23
DE3472674D1 (en) 1988-08-18
ATE35678T1 (de) 1988-07-15
KR850001170A (ko) 1985-03-16
EP0135316B1 (en) 1988-07-13
EP0135316A1 (en) 1985-03-27
US4563446A (en) 1986-01-07
CA1257275A (en) 1989-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU647978B2 (en) Benzimidazole derivatives
KR102083040B1 (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도
JP2000204070A (ja) 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法
HU210056B (en) Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
UA105377C2 (uk) Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази
WO2013106761A2 (en) Antimicrobial agents
JPH0468310B2 (hu)
HU194174B (en) Process for preparing pyridylvinyl carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance
WO2011002408A1 (en) Novel compounds for treatment of neurodegeneration associated with diseases, such as alzheimer&#39;s disease or dementia
WO2019196714A1 (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
EP0135177A2 (en) Benzocycloalkane derivatives
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
KR890002640B1 (ko) 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법
US5189043A (en) Isoquinolone derivatives, their production and use
NO175097B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydrazoner
HU206684B (en) Process for producing substituted 1h-imidazols and pharmaceutical compositions containing them as active component
CA1312084C (en) 1,3-dioxan-5-xl alkanoic acid derivatives
EP0142754A2 (en) 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH0324073A (ja) ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
IE921936A1 (en) Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles
US5138090A (en) Substituted biphenyls
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
JPS6216469A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee