HU194053B - Process for preparing pharmaceutical compositions containing a combination of dihidro-pyridines and ace-inhibitors - Google Patents
Process for preparing pharmaceutical compositions containing a combination of dihidro-pyridines and ace-inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HU194053B HU194053B HU854013A HU401385A HU194053B HU 194053 B HU194053 B HU 194053B HU 854013 A HU854013 A HU 854013A HU 401385 A HU401385 A HU 401385A HU 194053 B HU194053 B HU 194053B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- combination
- alkyl
- ace
- enalapril
- nitrendipine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 dihydropyridine compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 16
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 15
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 15
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 14
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940014005 enalapril and nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás dlhidro-piridinekből és az Angiotensin I Anglotensin Il-vé történő átalakulását szabályozó enzimek képződését gátló vegyületekből álló kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására.
Az Anglotensin 1 Anglotensin Il-vé történő átalakulását szabályozó enzimek képződését gátló vegyületeket ACE-gátló anyagoknak nevezik (Angiotensin converting enzyme). Ezeket a vegyületeket vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazzák, mivel ezek csökkentik a vérnyomást, ha a magas vérnyomás az Angiotensin 11-re vezethető vissza.
Az ACE-gátló vegyületeket terápiás felhasználd- ’ sukkor számos hipertenziós betegnél relatív magas dózisban kell adagolni, ami mellékhatásokhoz vezethet.
Az ACE-gátló hatóanyagként alkalmazhatók az (I) általános képletü vegyületek, a képletben
R jelentése I-4 szénatomos alkoxicsoport,
R* jelentése alkilrészében 1-4 szénatomos fenilalkilcsoport,
Ra jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése metilcsoport,
R4 és Rs a kapcsolódó szén- és nitrogénatommal prollncsoportot képeznek,
R* j^Jentése hidroxilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom.
g Felhasználhatók továbbá az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói is.
Külön ki kell emelni a következő vegyületeket: N-(l-(S)-etoxikarbonil-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolin, valamint ennek maleátsója (Enalapril) vagy N-“<1-(S)-karboxi-3-fenilpropil)-L-llzil-L-prolin (Lizinopril).
j0 A fenti vegyületek előállítását a 12.401 számú európai közrebocsátási irat ismerteti.
A dihidropiridinek ismert vérnyomáscsökkentő hatóanyagok, amelyek gátolják a kálcium beáramlását a sírna izomsejtek véredényeibe.
Dihidro-piridinként a (II) általános képletü vegyü15 leteket alkalmazzuk, a képletben
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése R1 jelentésétől eltérő, és lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy N-metil-N-benzil_ _ aminocsoporttal szubsztituálva lehet,
R3 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése nitrocsoport
Különösen előnyösen alkalmazhatók az alábbi táblázatban felsorolt (II) általános képletü vegyületek:
| Vegyület- | R, | r3 | Név | ||
| szám | X | Rí | |||
| 1. | 2-N0j | CHj | CHj | CH, | Nifediplín |
| 2. | 3-NO, | n-propil-CH, CH, | n-propil-CH, CH, | CH, | Niludipin |
| 3. | 3-NO2 | C,H, | CH, | CH, | Nitrendipin |
| 4. | 2-NOj | CH, | (CH,),CHCH, | CH, | Nisoldipin |
| 5. | 3-NO, | CH(CHj), | (CH?),-0-CH, | CH, | Nimodipin |
| 6. | 3-NO, | C,HS | Lio«1, ι(ή) | CH, | |
| 7. | 3-NO, | CH(CHj), | n-propil-CH2CH2 | CH, | |
| 8. | 3-NO, | CHj | C6HsCH,N(CHj)CH2CH | i CH, | Nicardipin |
| 9. | 3-NO, | c,h5 | c,h5 | CH2OH | |
| 10. | 3-NO, | (CH(CHj), | CH, | CN |
Külön megnevezzük a következő vegyületeket: Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin.
Különösen előnyös a következő kombináció:
N-l -(S)-etoxikarbonil-3- fenilpfopil) -L-alanil-L-prolin, vagy ennek maleátsója vagy N-«-(I-(S)-karboxi-3-fenil-propilj-L-lizil-L-prolin és Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az ACEgátlók hatása dihidro-piridinekkel kombinálva jelentés mértékben megnövekszik, és így a dózis csökkenthető.
Egy tömegrész ACE-gátlóra 1-4 tömegrész, előnyösen 1-3 tömegrész, elsősorban 3 tömegrész dlhldro-piridint alkalmazunk.
A kombináció előállításához az egyes komponenseket megfelelő inért oldószerben oldjuk, majd az oldószer lepárlása után a kombinációt a szokásos módon segédanyagokkal keveijük.
Inért oldószerként alkalmazhatók például az alkoholok, így etanol, vagy a glikolok, Így polietiléngükol.
Mint említettük, a találmány szerinti kombináció felhasználható betegségek, különösen keringési betegségek kezelésére, elsősorban hipertónia, szívelégtelenség és/vagy koronáriás szívbetegségek kezelésére.
Az új hatóanyag-kombinációt az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakíthatjuk inért, nem toxikus gyógyászatilag alkalmas hordozó45 anyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyületek együttes koncentráciőÍa mintegy 0,5-50 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózis-szint eléréséhez.
A készítmények előállithatók például olymódon, 50 hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keveijük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha higitószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli(etilén-gHkol)), szilárd cq hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek '(például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus
194.053 kŐ/etlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukor (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeáló szerek (például poli(oxí-etllén)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éierek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)) és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátríum-citrátot, kalcium-karbonátot és dikálcium-foszfátot is tartalmazliat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy. elixír esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző izanyagokkal és színező anyagokkal is keverhetők.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
A találmány szerinti kombináció antihipertenziós hatását az Enalapril és Nitrendipin kombinációjának példájával mutatjuk be:
A hatékonyságát orális adagolással határozzuk meg éber patkányokon, amelyekben a két veseartéria közötti fő ütőér elkötésével magas vérnyomást értünk el. Garthoff és Towart módszerével (J. Pharmacol. Methods 5, 275-278, /1981/) 24 órán keresztül mértük a vérnyomást.
A Hitrendipin orális adagolása dózistól függő, de csak Időben korlátozott vérnyomáscsökkenés érhető el. Az Enalapril ezeknél a patkányoknál tartós vérnyomáscsökkenést eredményez, de csekély dózisú N Nitrendipin egyidejű adagolásával a hatás lényegesen erősíthető (lásd a táblázatot). Másrészről, ha a Nitrendipinhez Enalaprilt is adagolunk, úgy a vérnyomáscsökkentő hatás az adagolás után 9 óráig fennmarad. Ez azt eredményezi, hogy erősebb és hosszabb időn keresztül tartós hatás mellett is az egyes komponensek mennyisége csökkenthető, illetve a dózis felezhető (lásd táblázatot).
Ez lehetővé teszi, hogy az embernél szokásos dózist (2,5 -40 mg Enalapril, illetve 10-60 mg Nitrendipin) a kombinációkban jelentős mértékben csökkentsük. A találmány szerinti kombinációban orális adagolás esetén előnyösen 2,5—15 mg Enalaprilt, illetve 10-20 mg Nitrendipint adagolunk.
Bizonyos esetekben azonban mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és a gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni.
A következő táblázatban a Hgmm értékekben mért vérnyomásértékeket (szisztóla alsó fele, diasztóla felső fele) adjuk meg az Angiotensin converting enzyme inhibitor Enalapril vagy a kálcium-antagonista Nitrendipin, illetve ezek kombinációja adagolása előtt és után.
(n = parallel kísérletek száma, a szórással számolt középértékeket adjuk meg.)
Enalapril mg/kg p.o.
Nitrendipin 3,15 mg/kg p.o.
Enalapril (1 mg/kg p.o. és Nitrendipin (3,15
Enalapril (0,5 mg/kg p.o.) és Nitrendipin (1,6 mg/kg p.o.) kombinációja
Enalapril (1 mg/kg p.o.)
Nitrendipin (3,15 mg/kg p.o.)
Enalapril (1 mg/kg p.o.) és Nitrendipin (3,15 mg/kg p o.) kombinációja
Enalapril (0,5 mg/kg
f.o.) és Nitrendipin 1,6 mg/kg p o.) kombinációja
| n 0 | 12 perc | 24 perc | 36 perc | 48 perc | 60 perc | 2 óra | 4 óra | 6 óra ' | 9 óra |
| 10.19816 | 19516 | 17017 | 16518 | 16415 | 15814 | 16717 | 17319 | 17518 | 194H1 |
| 6.21218 | 146114 | 14418 | 13817 | 14217 | 14616 | 17418 | 20119 | 208H0 | 22717 |
| 10-20213 | 16316 | 13816 | 13214 | 13415 | 13815 | 15215 | 16814 | 17514 | 18518 |
| 9.22U8 | 16219 | 14219 | 146110 | 149H1 | 150H0 | 16514 | 18017 | 18414 | 192H2 |
| 10.13313 | 13313 | 11816 | 11116 | 11315 | 10515 | 11U7 | 11216 | 11116 | 12116 |
| 6.14212 | 11017 | 8716 | 8815 | 92±4 | 9715 | 11816 | 13416 | 13714 | 14614 |
| 10.14113 | 12114 | 9515 | 8713 | 9214 | 9415 | 10415 | 11717 | 11617 | 12315 |
| 9.13817 | 10714 | 8914 | 9214 | 9214 | 9514 | 10815 | 11517 | 11817 | 120U0 |
194 053
Tizenkét hlpertenziós beteg vérnyomása 160/95 felett volt, miután legalább hat héten keresztül napi 20 mg ACE gátló Enalaprillal voltak kezelve. Valamennyi belegnek véletlenszerű kettős vak teszt módszerrel három adagban napi 30 mg Nlcardipint és placebot adtunk két héten keresztül, majd két héten kiürülési periódust tartottunk. A vizsgálat teljes idele alatt folyamatosan adagoltuk a napi 20 mg Enalaprilt. Naponta 8 órán keresztül mértük a vérnyomást, fekvő és álló helyzetben, valamint a szív frekvenciát. A két hetes periódus után kapott adatokat az alábbi táblázat tartalmazza.
| Idő (h) | Nicardipin | fekvő | vérnyomás álló | Placebo szívfrekvencia | ||||
| vérnyomás | szívfrekvencia | |||||||
| fekvő | álló | fekvő | álló | fekvő | áUÓ | |||
| 0 | 158/96 | 150/94 | 74 | 83 | 172/106 | 164/103 | 75 | 82 |
| 2 | 124/77 | 120/78 | 72 | 88 | 154/ 96 | 157/ 98 | 70 | 82 |
| 4 | 129/81 | 122/82 | 70 | 86 | 149/ 95 | 149/ 93 | 69 | 80 |
| 8 | 135/82 | 127/83 | 71 | 87 | 143/ 84 | 144/ 88 | 78 | 85 |
A Nicardipin és Enalapril kombinációja jól elviselhető, káros hatás nem figyelhető meg. Az első adag Nicardipin jelentős mértékben csökkentette a vérnyomást, mind fekvő, mind álló helyzetben: 165/99 értékről 128/80 értékre fekvő helyzetben, illetve 165/101 értékről 126/82 értékre álló helyzetben az adagolás után két órával, szemben a placeboval elérhető 167/101 értékről 146/90 értékre (fekvő), illetve 161/104 értékről 148/95 értékre (álló) történő csökkentésével.
Két hetes folyamatos adagolás után a Nivardipin bevétele után 12 órával is jelentősen csökkenti a vérnyomást.
Claims (2)
- Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására a z zal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületből, a képletbenR jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,R1 jelentése slkilrészében 1—4 szénatomos fenilnq -alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom,R3 jelentése metilcsoport,R4 és Rs a kapcsolódó szén- és nitrogénatommal prolincsoportot képeznek,R* jelentése hidroxilcsoport,
- 3θ R7 jelentése hidrogénatom, illetve annak gyógyászatilag elfogadható sójából és (II) általános képletó dihidro-piridin vegyületből, a képletbenR, jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése R1 jelentésétől eltérő, és lehet 1 —435 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy N-metil-N-benzil· aminocsoporttal szubsztituálva lehet,R3 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése nitrocsoport, álló 1:1 1:4 tömegarányú kombinációt inért oldószerben feloldunk, és az oldószer lepárlása után kapott keveréket gyógyászati hordozó anyagokkal ég gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük össze, majd a kapott keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843437917 DE3437917A1 (de) | 1984-10-17 | 1984-10-17 | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40331A HUT40331A (en) | 1986-12-28 |
| HU194053B true HU194053B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=6248017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854013A HU194053B (en) | 1984-10-17 | 1985-10-16 | Process for preparing pharmaceutical compositions containing a combination of dihidro-pyridines and ace-inhibitors |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703038A (hu) |
| EP (1) | EP0180785B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6197228A (hu) |
| KR (1) | KR860003020A (hu) |
| AT (1) | ATE44650T1 (hu) |
| AU (1) | AU4840085A (hu) |
| CA (1) | CA1251733A (hu) |
| DD (1) | DD239525A5 (hu) |
| DE (2) | DE3437917A1 (hu) |
| DK (1) | DK473585A (hu) |
| ES (1) | ES8703089A1 (hu) |
| GR (1) | GR852493B (hu) |
| HU (1) | HU194053B (hu) |
| IL (1) | IL76697A0 (hu) |
| PT (1) | PT81308B (hu) |
| ZA (1) | ZA857932B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| DE3629060A1 (de) * | 1986-08-27 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Kombination von positiv inotrop wirkenden dihydropyridinen mit ace-hemmern, sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| EP0259838A3 (en) * | 1986-09-09 | 1989-11-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical composition containing a 1,4-dihydropyridine derivative and an acylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
| NL8702502A (nl) * | 1986-11-03 | 1988-06-01 | Sandoz Ag | Farmaceutisch preparaat voor toepassing tegen hypertensie en congestieve cardiale insufficientie. |
| USH734H (en) * | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| DE3818245A1 (de) * | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| AU643685B2 (en) * | 1989-03-22 | 1993-11-25 | Peter K.T. Pang | Parathyroid hypertensive factor |
| US5886012A (en) * | 1989-03-22 | 1999-03-23 | Peter K. T. Pang | Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| US5350771A (en) * | 1989-03-22 | 1994-09-27 | Peter K. T. Pang | Method and treatment for hypertension using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| TW197945B (hu) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| DE59010873D1 (de) * | 1990-12-17 | 1999-07-15 | Gosbert Dr Med Dr Rer Nat Weth | Verwendung von N-(Aminoacyl)-aminosäuren zur Herstellung von dopaminergen und gonadotropen Arzneimitteln. |
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| GB0113839D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB0318094D0 (en) * | 2003-08-01 | 2003-09-03 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| WO2005037317A2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Mast cell-derived renin |
| US10517839B2 (en) * | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966948A (en) * | 1970-01-24 | 1976-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Spasmolytic, vaso-dilating and anti-hypertensive compositions and methods |
| US3971791A (en) * | 1972-03-06 | 1976-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3966946A (en) * | 1973-06-12 | 1976-06-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 1,4-Dihydropyridine compounds in treating hypertension |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1984
- 1984-10-17 DE DE19843437917 patent/DE3437917A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-10-07 EP EP85112661A patent/EP0180785B1/de not_active Expired
- 1985-10-07 AT AT85112661T patent/ATE44650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-07 DE DE8585112661T patent/DE3571550D1/de not_active Expired
- 1985-10-07 US US06/785,182 patent/US4703038A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-08 AU AU48400/85A patent/AU4840085A/en not_active Abandoned
- 1985-10-14 DD DD85281698A patent/DD239525A5/de unknown
- 1985-10-14 IL IL76697A patent/IL76697A0/xx unknown
- 1985-10-15 CA CA000492978A patent/CA1251733A/en not_active Expired
- 1985-10-15 GR GR852493A patent/GR852493B/el unknown
- 1985-10-15 PT PT81308A patent/PT81308B/pt unknown
- 1985-10-16 DK DK473585A patent/DK473585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-16 KR KR1019850007602A patent/KR860003020A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-10-16 ES ES547931A patent/ES8703089A1/es not_active Expired
- 1985-10-16 ZA ZA857932A patent/ZA857932B/xx unknown
- 1985-10-16 HU HU854013A patent/HU194053B/hu unknown
- 1985-10-16 JP JP60228994A patent/JPS6197228A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL76697A0 (en) | 1986-02-28 |
| EP0180785A1 (de) | 1986-05-14 |
| PT81308B (en) | 1987-08-05 |
| US4703038A (en) | 1987-10-27 |
| EP0180785B1 (de) | 1989-07-19 |
| AU4840085A (en) | 1986-04-24 |
| ATE44650T1 (de) | 1989-08-15 |
| DD239525A5 (de) | 1986-10-01 |
| KR860003020A (ko) | 1986-05-19 |
| JPS6197228A (ja) | 1986-05-15 |
| DE3571550D1 (en) | 1989-08-24 |
| DK473585A (da) | 1986-04-18 |
| ES8703089A1 (es) | 1987-02-01 |
| ES547931A0 (es) | 1987-02-01 |
| DE3437917A1 (de) | 1986-04-17 |
| GR852493B (hu) | 1986-02-11 |
| HUT40331A (en) | 1986-12-28 |
| DK473585D0 (da) | 1985-10-16 |
| CA1251733A (en) | 1989-03-28 |
| PT81308A (en) | 1985-11-01 |
| ZA857932B (en) | 1986-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194053B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing a combination of dihidro-pyridines and ace-inhibitors | |
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| CZ303433B6 (cs) | Použití ramiprilu, ramiprilátu nebo jejich farmaceuticky prijatelných derivátu | |
| JPS6360936A (ja) | 複合薬剤 | |
| JP2002537258A5 (hu) | ||
| CA2003289C (en) | Use of trifluoromethylphenyl-tetrahydropyridines for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of anxiety and anxio-depressive disorders | |
| WO2002017913A1 (fr) | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque | |
| JPH01224316A (ja) | 医薬製剤 | |
| CA2013801A1 (en) | Synergistic compositions containing ketanserin | |
| CA2152401C (fr) | Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2 | |
| US4778798A (en) | Pharmaceutical compositions having vasodilating and antianoxic activities | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| CA1120400A (en) | Method of treating hypertension and medicaments therefor | |
| US4389415A (en) | Method of treating hypertension | |
| WO1994005290A1 (en) | Platelet aggregation inhibitor | |
| EP0185283B1 (en) | Use of dihydropyridines for the treatment and prevention of arteriosclerosis | |
| KR930004646B1 (ko) | 심기능 부전의 예방 및 치료제 | |
| KR960005145B1 (ko) | 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약학적 조성물 | |
| JPS6379831A (ja) | １，４−ジビドロピリジン誘導体およびアシル化１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を含有する医薬組成物 | |
| US5455257A (en) | Lacidipine for the treatment of arteriosclerosis | |
| HU211747A9 (en) | Drugs containing verapamil and trandolapril | |
| US4847280A (en) | Novel treatment | |
| US4988720A (en) | Novel treatment of hyperglycaemia | |
| EP0003353A1 (en) | A pharmaceutical composition for oral administration for treating hypertension | |
| CA1256031A (en) | Pharmaceutical compositions containing diltiazem and alfuzosin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |