HU193923B - Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU193923B
HU193923B HU841409A HU140984A HU193923B HU 193923 B HU193923 B HU 193923B HU 841409 A HU841409 A HU 841409A HU 140984 A HU140984 A HU 140984A HU 193923 B HU193923 B HU 193923B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diamino
pyrimidine
formula
exo
azabicyclo
Prior art date
Application number
HU841409A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34017A (en
Inventor
Ivan Kompts
Rita Locher
Hans Maag
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT34017A publication Critical patent/HUT34017A/hu
Publication of HU193923B publication Critical patent/HU193923B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirimidin-származékok előállítására.
A képletben
R1 jelentése naftilcsoport vagy egy halogén-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karboxil-, vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó naftilvagy fenilcsoport és
A jelentése adott esetben jelenlevő etiléncsoport;
és a jelenlevő A csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben levő diamino-pirimidin-csoport exo-konfigurációjú.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A naftilcsoport a- vagy β-naftil-csoport lehet. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport stb.). A helyettesített fenilcsoport előnyösen 4-metoxi-fenil-,
3,5-dimetoxi-fenil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport lehet.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik az A helyén etiléncsoportot tartalmazó, az (IA) általános képletnek megfelelő származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös alcsoportját képezik az (IB) általános képletű származékok.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R1 és A jelentése a fentiekben megadott) redukálószerrel kezelünk; vagy
b) R1 helyén a fent megadott módon helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (III) általános képletű vegyületet (a képletben A jelentése a fent megadott) valamely RH-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R11 jelentése a fentiekben R1 jelentésénél megadott módon helyettesített fenilcsoport, és Z halogénatomot vagy nitrocsoportot képvisel);
és kívánt esetben a kapott termék R1 csoportjában levő 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot elszappanosítjuk vagy R1 csoportjában levő nitrocsoportot diazotálás után Sandmeyer-reakcióval halogénatomra cseréljük le.
Az a) eljárás során a (II) általános képletű vegyületben X helyén levő klór- vagy brómatomot előnyösen hidrogénnel nemesfém-katalizátor jelenlétében (pl. szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében) vagy naszcensz hidrogénnel (pl. cinkkel jégecetben vagy cink-amalgámmal nátrium-hidroxidban) hasíthatjuk le. A redukciót ismert módon végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten, inért oldószerben (pl. vizes ecetsavban vágy etanolban) hajthatjuk végre. 2
A naszcensz hidrogénnel történő redukciót célszerűen melegítés közben (pl. a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten) hajthatjuk végre.
A b) eljárás szerinti N-helyettesítést ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakcióhoz célszerűen a reakciókörülmények között inért közeget és a Z-csoportot a (III) általános képletű vegyülettel való reakcióhoz aktiváló helyettesítőket tartalmazó R*‘-Z általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inért oldószerben (pl. acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban), savmegkötőszer (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, vagy -karbonátok) jelenlétében, melegítés közben (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazhatunk olyan RH-Z általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben az R1 '-csoport 1-4 szénatomszámú alkoxi-, halogén-, nitro-, ciano- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-helyettesítőt hordoz. Z előnyösen halogénatomot — különösen előnyösen fluoratomot — jelent.
Egy kapott (1) általános képletű vegyület R1 csoportjában levő helyettesítőt kívánt esetben átalakíthatunk. így pl. egy alkoxi-karbonil-csoportot karboxilcsoporttá szappanosíthatunk el vagy nitrocsoportot halogénatomra cserélhetünk le.
A fenti reakciókat az észter-csoportok elszappanosítására, illetve a Sandmeyer-reakcióra általánosan ismert módszerekkel végezhetjük el.
A (II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán tüntetjük fel és a példákban részletesen ismertetjük.
Az (1) általános képletű, megfelelően helyettesített anilint vagy naftil-amint akrilsav-etilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott (2) általános képletű tercier amin Dieckmann-féle kondenzációjával (3) általános képletű β-ketoésztert nyerünk, amelyet hidrolízissel és dekarboxilezéssel (4) általános képletű piperidonná alakítunk. A (4) általános képletű piperidont, illetve az (5) általános képletű vegyületet [Tetrahedron 28, 155-165 (1972); Bull. Soc. Chem. Japan 44, 1708-9 (1971)] cián-ecetsav-etilészterrel Knoevenagel-féle kondenzációnak vetjük alá, majd a kapott (6) általános képletű vegyületet a konjugált kettőskötés redukciójával (7) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az A csoportot tartalmazó (6) általános képletű vegyületek redukcióját célszerűen lítium-alumínium-hidriddel vagy lítiummal ammóniában végezhetjük el; ily módon a (7) általános képletű vegyületet izomer-keverék alakjában kapjuk; az izomerekben a ciánecetsav-észter-maradék endo; vagy exo-konfigurációjú. Az előnyös tulajdonságokkal rendelkező (IA) általános képletű vegyületek előállításához szükséges exo-izomert ismert módon — pl. kromatográfiás úton — választhatjuk el. A (7) általános képletű vegyüld és guanidin kondenzációjával a (8) álta-2193923 lános képletű pirimidont nyerjük, amelyet halogénezéssel alakítunk a (II) általános képletű vegyületté. A (7) -> (8) —> (II) reakciót ismert eljárásokkal analóg módon (lásd pl. a 2.003.578 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásosak, különösen antibakteriális hatással rendelkeznek és a malária kórokozója, valamint kokcidiózis ellen hatékonyak. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek gátolják az S 180 és L 1210 tumor növekedését.
Az (I) általános képletű vegyületek a dihidrofolát-reduktázt gátolják és szulfonamidok antibakteriális hatását potencírozzák, s ezért az (I) általános képletű vegyűleteket antibakteriális hatású szulfonamidokkal kombinálva baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére szolgáló készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti hatásait az alábbi tesztekkel igazoljuk:
a) Dihidrofolátreduktázgátló hatás E. coli-n: Then és Riggenbach: Antimicrobial Agents Chemother. 14, 112-117. (1978).
b) Baktériumokkal szemben kifejtett in vitro aktivitás: Közegként 7,5% emberi vért, 5 mg/1 hemin-kloridot és 0,5 mg/1 Menadiont adalékként tartalmazó DST agar szolgál. Az agar felszínét többszörös beoltásos eljárással beoltjuk, az egyes beoltási helyeken kb. 104 baktériumot alkalmazva.
A vízoldhatatlan teszt-vegyületeket kevés dimetil-szulfoxidban oldjuk, fiziológiai kony5 hasó-oldattal hígítjuk és a kívánt koncentrációban az agarba bevisszük.
A beoltott agarlemezeket 37°C-on tenyésztjük. A növekedési reakciókat 40 óra múlva olvassuk le. Minimális gátlási koncentráció10 nak ^g/ml] a teszt-vegyület azon legkisebb koncentrációját tekintjük, amely ezután az idő után legfeljebb egyetlen telep növekedését engedélyezi (gyenge fátyol fellépését nem tekintjük növekedésnek).
c) In vitro aktivitás Malária-kórokozókkal szemben: Dedjardins és tsai: Antimicrobial Agents Chemother. 16, 710-718. (1979).
Azt találtuk, hogy az exo-2,4-diamino-5- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] 20 okt-3-il] -pirimidin (A vegyület) E. coli dihidrofolát-reduktázának gátlása során IC50= =3,3 nmól gátlási koncentrációban hatásos. Az A-vegyület minimális gátlási koncentrációja Bacteroides fragilis-törzsekkel szemben 25 in vitro kísérletekben 0,1-1,6 μg/ml. Az A-vegyület a malária kórokozója, a P. falciparum ellen in vitro teszt során az alábbi ID50-értékeket mutatja: 1,4 μg/l (T9 törzs) és 0,9 μg/l (13. törzs), összehasonlításképpen az ismert
Pyrimethamin megfelelő értékei 79, illetve 45 pg/l.
Plasmodium falciparum ellen kifejtett hatékonyság
Teszt-vegyület, a példa sorszáma Gátlási dózis
IDyo T9 törzs [pg/i] 13 törzs
1 . <1,6 <1,6
2. 1,4 0,9
4. 2,1 1,95
Pyrimethamin 79 45
Az (I) általános képletű vegyületek pl. az alábbi szulfonamidok antibakteriális hatását potencírozzák: a pirimidin-, izoxazol- és pirazin-sorba tartozó szulfonamidok, mint pl. sulfadiazin, sulfadimethoxin, sulfadoxin, sulfamerazin, sulfameter, sulfamethazin, 6-metoxi-4-szulfanilamido-pirimidin, szulf ametoxazol, sulfizoxazol, 3-szulfanilamido-4,5-dimetil-izoxazol-, sulfamoxol és sulfalen.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a gyógyászatban orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas, inért, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk.
Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poliaíkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve további segédanyagokat (pl.
konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógy55 szergyártás ismert módszereivel történik. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1- példa
180 mg exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8- (4-metoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il[ -pirimidint 20 ml 1:1 arányú ecetsav-víz elegygg ben oldunk és 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel
-3193923 abbamaradásáig, illetve a reakció teljesséválásáig (vékonyrétegkromatográfia) hidrogénezünk. A katalizátort szűrési segédanyag segítségével leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját vizes ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be. Az elegyet szűrjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú kloroíorm-metanol eleggyel eluáljuk. Metanolos kristályosítás után 242°C-on olvadó exo-2,4-diamino-5-[8-(4-metoxi-íenil)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -pirimidint kapunk.
A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:
A) 3,0 g 8-(.4-metoxi-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1] oktán-3-ont 6 ml dimetil-formamidban oldunk és 1,8 ml cián-ecetsav-etilésztert, 0,2 ml piperidint és 58 mg β-alanint adunk hozzá. A reakcióelegyet 28 órán át 50°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel hígítjuk, vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 3:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában ciano- [8-(4-metoxi-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1 ] oktanil idén] -ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 121-122°C (izopropiléterből).
B) 1,82 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet argon-atmoszférában 22 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot -10°C-ra hűtjük, 110 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, 10 percen át -10°C-on keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel elegyítjük. A sűrű szuszpenziót szűrőpapíron szűrjük, a szűrőn levő anyagot etil-acetáttal alaposan mossuk. A szűrlet szerves fázisát vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában az endo-izomer mellett 630 mg racém- (exo) -a-ciano- [8- (4-metoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1] oktán] -3-ecetsav-etilésztert kapunk.
C) 10 millimól nátriumot argon-atmoszférában 12 ml vízmentes etanolban oldunk. A keletkező etanolos nátrium-etilát-oldathoz 10 millimól guanidin-hidroklorídot adunk és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 5 millimól, az előző bekezdés szerint előállított α-ciano-ecetsav-etilésztert (exo-izomer) adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A kapott exo-2,6-diamino-5- [8-(4-metoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -4(3HJ-pirimidinon metanol-kloroform elegyből történő kristályosítás után 260°C felett olvad.
D) 10 millimól, az előző bekezdés szerint előállított pirimidinont 15 ml foszfor-oxi-klo4 ridban szuszpendálunk és 2,6 ml N,N-dimetil-anilint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (105°C), majd szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-klorid kb. kétharmadát vákuumban eltávolítjuk. A viszkózus maradékot óvatosan jégre öntjük és a kapott vizes szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegy pH-ját 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kb. 10-re állítjuk be, a terméket szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. 310 mg exo-2,6-diamino-5- [8- (4-metoxi-fenil)-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il] -4- (3H) -pirimidinonból 180 mg exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8-(4-metoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.11 okt-3-il] -pirimidint állítunk elő.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,6 g exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -pirimidinből kiindulva 980 mg exo-2,4-diamino-5- [8-(3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il]-pirimidint állítunk elő. Op.: 261-262°C (metanolból).
A kiindulási anyagot az 1. példa A-D/ bekezdéseiben ismertetett eljárással analóg módon, 8- (3,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1]-oktán-3-onból kiindulva, az alábbi vegyületeken keresztül állítjuk elő:
ciano- [8-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1] oktanilidén] -ecetsav-etilészter, op.: 116°C (izopropiléterből);
racém- (exo) -a-ciano- [8- (3,5-dimetoxi-íenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán-3] -ecetsav-etilészter (op.: 92-93°C, etanolból) és exo 2,6-diamino-5- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -4- (3H) - pirimidinon, op.: 193-194°C (etanol-víz elegyből). A ciano- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo[3.2.1] oktanilidén] -ecetsav-etilészter redukcióját a következőképpen végezhetjük el:
0,7 g lítiumot -78°C-on 150 ml vízmentes desztillált ammóniában oldunk és 8,9 g ciano- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktanilidén]-ecetsav-etilészter, 2,35 g fenol és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatával, nitrogén-atmoszférában cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 5 g ammónium-kloridot adunk hozzá. Az ammóniát ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Kevés endo-izomer mellett 7,8 g racém-(exo)-α-ciano-[8-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1] oktan-3] -ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 92-93°C (etanolból).
3. példa
21,5 g 2,4-diamino-6-klór-5-[l-(4-metoxi-fenil)-4-piperidinil]-pirimidint 350 ml 1:1 ará-4193923 nyú ecetsav-víz elegyben oldunk és 7 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig és a reakció teljesséválásáig (vékonyrétegkromatográfiás nyomonkövetés) hidrogénezünk. A katalizátort szűrési segédanyagon szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a pH-t vizes ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be. A kiváló nyersterméket szűrjük, szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. 8,7 g 2,4-diamino-5-[1-(4-metoxi-fenil)-4-piperidinil] -pirimidint kapunk. Op.: 224-225°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 2,3 g nátrium és 55 ml etanol reakciójával frissen előállított nátrium-etiláthoz argon-atmoszférában 32,3 g 3,3’-[(4-metoxi-fenil)-imino] -bisz/etil-propionát 40 ml xilollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet lassan kb. 110°C-ra melegítjük, miközben az etanolt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet további 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, jégre öntjük, tömény sósavval semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában l-(p-metoxi-fenil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
B) 57,9 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 225 ml 6 n sósavban 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet kb. 2°C-ra hütjük, majd 110 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk -és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 1-(p-metoxi-fenil)-4-piperidon 69°C-on olvad (etanolból).
C) 20,5 g l-(p-metoxi-fenil)-4-piperidont 200 ml benzolban oldunk és 1,2 g ecetsavat, 0,85 ml piperidint és 14,5 g cián-ecetsav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark féle csapda segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd éterrel hígítjuk, 2 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és vízzel egyszer mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát.felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot etanollal eldörzsöljük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etanollal és izopropiléterrel mossuk. 24,1 g nyersterméket kapunk. Az ily módon nyert ciano-[1(p-metoxi-fenil) -4-piperidinilidén] -ecetsav-etilészter 87°C-on olvad.
D) 22,5 g, előző bekezdés szerint előállított vegyületet 500 ml etanol és 200 ml metanol elegyében oldunk és 5 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében (50%-os víz8 ben) erős keverés közben, szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrési segédanyagon átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kevés izopropiléterből kristályosítjuk. A kapott a-ciano- [ 1 - (4-metoxi-íenil) -4-piperidin] -ecetsav-etilészter 65°C-on olvad.
E) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 1. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon guanidinnel kondenzáljuk. A kapott 2,6-diamino-5- [1(4-metoxi-fenil) -4-piperidinil] -4- (3H) -pirimidinon dimetil-formamid és víz elegyéből történő kristályosítás után 308°C-on olvad.
F) Az előző bekezdés szerint előállított pirimidinon-származékból az 1. példa D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon
2,4-diamino-6-klór-5- [ 1 - (4-metoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidint állítunk elő. Op.: 254°C (bomlás, etanolból).
4. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,7 g 2,4-diamino-6-klór-5- [1-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-píperidinil]-pirimidinből kiindulva 4,8 g nyers 2,4-diamino-5- [l-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil] -pirimidint állítunk elő. A nyerstermék kromatograíálása és metanolos átkristályosítása után 217°C-on olvadó tiszta terméket nyerünk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A) 50,4 g 3,5-dimetoxi-anilin, 6,0 g réz(I) klorid, 46,0 g ecetsav és 100 g akrilsav-etilészter elegyét 19 órán át keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd kb. 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk és egymásután háromszor 300 ml vízzel, háromszor 300 ml 10%-os vizes ammónium-hidroxiddal és ismét háromszor 300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 kg szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel közepes nyomáson eluáljuk. Sárga olaj alakjában 70,9 g 3,3’- [ (3,5-dimetoxi-fenil)-imino]-hisz (etil-propionát) -ot kapunk, fp.: 139°C/12 Pa.
B) 3,3’- [ (3,5-dimetoxi-fenil) -imino] -bisz(etil-propionát)-ból a 3. példa A) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1- (3,5-dimetoxi-fenil) -4-oxo-3-piperidin-karbonsav-etilésztert állítunk elő, op.: 60-61°C.
C) 12,52 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 81,6 ml 1 π nátrium-hidroxid-oldatban erős keverés közben 2 órán át gőzfürdőn melegítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 4,8 g 1-(3,5-dimetoxifenil) -4-piperidont kapunk.
-5193923
D) A 3. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon az előző bekezdés szerint előállított piperidonból ciano-[1-(3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinilidén] -ecetsav-etil észtert állítunk elő, op.: 115°C (metanolból).
E) 19,2 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 400 ml etil-acetátban oldunk és 6 g 10%-os palládium-szén (50%-os vízben) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Olaj alakjában 19,7 g α-ciano- [l-(3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidin] -ecetsav-etilésztert kapunk.
F) Az α-ciano- [1-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-piperidin]-ecetsav-etilésztert az 1. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon guanidinnel kondenzáljuk. A kapott
2,6-diamino-5- [ 1 - (3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinil]-4-(3H)-pirimidinon 250°C felett olvad (dimetil-formamid és víz elegyébői).
G) A kapott 2,6-diamino-5- [l-(3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidin il ] -4- (3H) -pirimidinont az 1. példa C) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,4-diamino-6-klór-5- [1- (3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidinné alakítjuk. Op.: 241-242°C (metanol-kloroform elegyből).
5. példa
0,4 g exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -pirimidinből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 250 mg exo-2,4-diamino-5- [8- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-8-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il] -pirimidint állítunk elő. Op.: 247-248°C (metanolból).
A kiindulási anyagként felhasznált vegyületet az 1. példa A-D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 8-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-onból kiindulva állítjuk elő, (op.: 144-145°C, metanolból), az alábbi közbenső termékeken keresztül:
ciano- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktanilidén] -ecetsav-etilészter, op.: 107-108°C;
racém (exo) -a-ciano- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1] oktán-3] -ecetsav-etilészter (sárgás olaj) és exo-2,6-diamino-5- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -4 (3H) -pirimidinon, op.: 265°C (bomlás; metanol-víz elegyből).
6. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,6 g 2,4-diamino-6-klór-5- [1-(3,4,5-trimetoxi-feni!)-4-piperidinil] -pirimidinből kiindulva 1,0 g 2,4-diamino-5- [1-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidint állítunk elő. Op.: 239-240°C (metanolból).
A kiindulási anyagot a 3. példa C-F) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidonbol kiindulva az alábbi vegyületeken keresztül állítjuk elő:
2-ciano-2- [ 1 - (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinilidén] -ecetsav-etilészter, op.: 111 °C (sárga kristályok, izopropanolból);
2-ciano-2- (1 - (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinil]-ecetsav-etilészter (színtelen olaj) és
2,6-diamino-5- [1- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinil]-4-3(H)-pirimidinon, op.: 250°C felett (bomlás; etanolból).
7. példa g 2,4-diamino-5-(4-piperidil)-pirimidin, 0,71 g 4-fluor-nitro-benzol, 0,7 g kálium-karbonát és 20 ml acetonitril elegyét a nedvesség kizárása mellett 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a maradékot vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. 1,36 g 2,4-diamino-5- [l-(p-nitro-fenil)-4-piperidinil]-pirimidint kapunk, op.: 250°C felett. Tőmegspektrum: 314 (M+), 284, 204, 150, 111, 69.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 2,4-diamino-5- (1 -ben zil-4-piperi dini 1) -pirimidin, 700 ml etanol és 20 ml ecetsav oldatát 5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük. A szürletet bepároljuk és a kristályos maradékot 100 ml vízben oldjuk. Kromatografálás (Dowex 1; x 10) és vizes kristályosítás után 230-231 °C-on bomlás közben olvadó 2,4-diamino-5-(4-piperidil)-pirimidint kapunk.
8. példa g2,4-diamino-5- [ 1 - (p-nitro-fenil) -4-piperidinil]-pirimidint 50 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyében oldunk, 700 mg vasport adunk hozzá és 45 percen át 80°C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrősegédanyagon átszűrjük, a szűrletet 0-5°C-ra hütjük, 210 mg nátrium-nitrit 2 ml vízzel képezett oldatával diazotáljuk és a kapott diazonium-só oldatot 0-5°C-on 250 mg réz(II) szulfát-pentahidrátból, 80 g nátrium-kloridból és 70 mg nátrium-biszulfitból készített réz(I)klorid-oldat 0,8 ml sósavval képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 90°C-on melegítjük, majd aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 50 mire bepároljuk. A maradékot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatograíálással és 9:1 arányú kloroform-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Etanolos átkristályosítás után 254255°C-on olvadó 2,4-diamino-5- [ 1 - (p-klór-fenil) -4-piperidinil] -pirimidint kapunk.
9. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g 2,4-diamino-5-(4-piperidil)-pirimidin és 1,7 g 4-fluor-benzoesav-etilész-6193923 tér reakciójával .3,1 g p-[1-(2,4-diamino-5-pirimid in il) -4 - piperi d in il ] -benzoesav-etilésztert állítunk elő. Op.: 250°C felett (dimetil-szulfoxidból).
Tömegspektrum: 341 (M-j-), 296, 231,204, 177, 132.
10. példa
2,1 g, a 9. példa szerint előállított benzoesavésztert 15 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyében oldjuk és a reakcióelegyet egy éjjelen át 60°C-on keverjük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, ammóniával pH= =8 értékre állítjuk be, szűrjük, a maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott p- [1-(2,4-diamino-5-pirimidinil) -4-piperidinil] -benzoesav 310-31 l°C-on bomlás közben olvad.
11. példa
500 mg 2,4-diamino-5-(4-piperidinil)-pirimidin és 300 mg 4-fluor-benzonitril 10 ml dimetil-szulfoxidban végrehajtott reakciójával, a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 250 mg 2,4-diamino-5-[1-(p-ciano-fenil)-4-piperidinilJ-pirimidint állítunk elő, op.: 250°C felett (dimetil-szulfoxidból).
Tömegspektrum: 294 (M+), 184, 169, 157, 135, 130, 111, 102.
12. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,1 g exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8-(2,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -pirimidinból kiindulva 2,4 g exo-2,4-diamino-5- [8- (2,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo{3.2.1] okt-3-il] -pirimidint állítunk elő. Op.: 270°C (metanolból).
A kiindulási anyagot 8-(2,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-onból kiindulva, az 1. példa A-D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő:
ciano- [8-(2,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo[3.2.1] okt -anilidén] -ecetsav-etilészter (sárga olaj);
racém-(exo)-a-ciano- [8-(2,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1 ] -oktán-3] -ecetsav-etilészter (olaj) és exo-2,6-diamino-5- [8- (2,5-dimetoxi-fenil)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -4- (3H) - pirim idinon, op.: 164°C (metanol-víz elegyből).
13. példa
0,18 g exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8- (1-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -pirimidinból, az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 55 mg exo-2,4-diamino-5- [8-(1-naftil)-8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-ii] -pirimidint állítunk elő, op.: 245-248°C (metanolból).
A kiindulási anyagot az 1. példa A-D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 8- (1-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-onból (op.: 114-115°C) kiindulva az alábbi vegyületeken keresztül állítjuk elő:
ciano- [8-(1-naftil)-8-azabiciklo [3.2.1]oktanilidén]-ecetsav-etilészter, op.: 111-114°C;
racém (exo)-α-ciano- [8-(l-naftiI)-8-azabiciklo [3.2.1] oktán-3] -ecetsav-etilészter (sárgás olaj) és exo-2,6-diamino-5- [8- (1 -naftil) -8-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3-il] -4-(3H)-pirimidinon, op.: 275°C (bomlás; metanol-víz elegyből).
14. példa
0,3 g exo-4-klór-2,6-diamino-5- [8-(2-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -pirimidinból kiindulva, az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 200 mg exo-2,4-diamino-5- [8- (2-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -pirimidint állítunk elő. Op.: 258-259°C (metanolból).
A kiindulási anyagot 8-(2-naftil)-8-azabiciklo [3.2.1 ]oktán-3-on-ból (op.: 120-121 °C) kiindulva, áz 1. példa A-D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, az alábbi vegyületeken keresztül állítjuk elő:
ciano- ]8- (2-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] oktanilidén]-ecetsav-etilészter (op.: 122-123°C);
racém- (exo) -a-ciano- [8- (2-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1] oktán-3] -ecetsav-etilészter (op.:
126-127°C) és exo-2,6-diamíno-5- [8- (2-naftil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -4- (3H)-pirimidinon, op.: 275°C (bomlás; metanol-víz elegyből).

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése naftilcsoport vagy egy halogén-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karboxil-, vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó naftilvagy fenilcsoport és
A jelentése adott esetben jelenlevő etiléncsoport;
és a jelenlevő A csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekben levő diamino-pirimidin-csoport exo-konfigurációjú—, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése klór- vagy brómatom, és R1 és A jelentése a fent megadott — redukálószerrel kezelünk; vagy
b) R1 helyén a fent megadott módon helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben A jelentése a fent megadott — valamely R-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R11 jelentése a fentiekben R' jelentésénél megadott módon helyettesített fenilcsoport, és Z halogénatomot vagy nitrocsoportot képvisel;
és kivárt esetben a kapott termék Rl csoportjában levő 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot karboxilcsoporttá elszappanosítjuk vagy az R1 csoportjában levő nitrocsoportot diazotáljuk, majd Sandmeyer-reakcióval halogénatomra cseréljük le.
(Elsőbbség: 1984. február 10.)
-7193923
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén az 1. igénypontban meghatározott módon helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. április 14.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a 2. igénypontban megadott—, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. április 14.)
4. Az I, vagy 2. igénypont szerinti eljárás (IB) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a 2. igénypontban megadott—, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. április 14.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás exo-2,4-diamino-5- [8- (3,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il]-pirimidin' előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1983. április 14.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás exo-2,4-diamino-5- [8- (4-metoxi-fenil)-8-azabicikjo [3.2.1 ] okt-3-il ] -pirimidin, exo-2,4-diamino-5- [8- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il ] -pirimidin, exo-2,4-diamino-5- [8- (2,5-dimetoxi-fenil) -8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il ] -pirimidin, exo-2,4-diamino-5- [8- (1 -naftil) -8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il] -pirimidin vagy exo-2,4-diamino-5- [8- (2-naftíl) -8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il] -pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. február 10.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás
2,4-diamino-5- [ 1 - (4-metoxi-fenil) -4-piperidin5 il]-pirimidin,
2,4-diamino-5- [ 1 - (3,5-dimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidin,
2,4-diamino-5- [1 - (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4-piperidinil] -pirimidin,
10 2,4-diamino-5- [l-(p-nitro-fenil)-4-piperidinil]-pirimidin,
2,4-diamino-5- [ 1 - (p-klór-fenil)-4-piperidinil] -pirimidin, p [ 1 - (2,4-diamino-5-pirimidiniI)-4-piperidi15 nil]-benzoesav-etilészter, p- [ 1- (2,4-diamino-5-pirimidinil) -4-piperidinil)-benzoesav vagy
2,4-diamino-5- [l-(p-ciano-fenil) -4-piperidiníl] -pirimidin
20 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. április 14.)
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely,
25 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése naftilcsoport vagy egy halogén-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karboxil-, vagy egy-három 1-4 szén30 atomos alkoxi-helyettesítőt hordozó naftilvagy fenilcsoport és
A jelentése adott esetben jelenlevő etiléncsoport;
és a jelenlevő A csoportot tartalmazó (I) álta35 Iá nos képletű vegyületekben levő diamino-pirimidin-csoport exo-konfigurációjú —, mint hatóanyagot inért, nem-toxikus gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. (Elsőbbség: 1984. február 10.)
HU841409A 1983-04-14 1984-04-11 Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same HU193923B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH200383 1983-04-14
CH63384 1984-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34017A HUT34017A (en) 1985-01-28
HU193923B true HU193923B (en) 1987-12-28

Family

ID=25685195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841409A HU193923B (en) 1983-04-14 1984-04-11 Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4590270A (hu)
EP (1) EP0122580B1 (hu)
KR (1) KR840008352A (hu)
AT (1) ATE30423T1 (hu)
AU (1) AU567731B2 (hu)
CA (1) CA1244028A (hu)
DE (1) DE3466988D1 (hu)
DK (1) DK169984A (hu)
ES (3) ES8602751A1 (hu)
FI (1) FI841429A (hu)
GR (1) GR81833B (hu)
HU (1) HU193923B (hu)
IE (1) IE57201B1 (hu)
IL (1) IL71478A (hu)
MC (1) MC1599A1 (hu)
NO (1) NO158420C (hu)
NZ (1) NZ207761A (hu)
PH (1) PH20484A (hu)
PT (1) PT78427B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
US5260293A (en) * 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
NZ227684A (en) * 1988-01-30 1991-07-26 Merck Sharp & Dohme Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
PT99514B (pt) * 1990-11-14 1999-04-30 Chiron Corp Processo de preparacao de compostos para o tratamento de infeccoes fungicas
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
ES2218676T3 (es) * 1996-05-13 2004-11-16 Syngenta Limited Aminas biciclicas como insecticidas.
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
EP0944627B1 (en) * 1996-11-26 2004-02-18 Syngenta Limited 8-azabicyclo 3.2.1]octane-, 8-azabicyclo 3.2.1]oct-6-ene-, 9-azabicyclo 3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo 3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo 3.3.1]nonane derivatives, their preparation and their use as insecticides
CZ298824B6 (cs) * 1997-05-30 2008-02-20 Neurosearch A/S Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití
PT1509256E (pt) * 2002-05-24 2009-10-15 Angiotech Int Ag Composições e métodos de revestimento de implantes médicos
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
BR112018015924A2 (pt) 2016-02-05 2018-12-26 Vyera Pharmaceuticals Llc composições e métodos para tratar infecções
US20200270233A1 (en) * 2017-08-07 2020-08-27 Vyera Pharmaceuticais LLC Dhfr inhibitors, compositions, and methods related thereto
US11472295B2 (en) 2018-12-27 2022-10-18 Msns, Llc Regenerative braking energy dissipater and system and method of using same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB762256A (en) * 1953-09-17 1956-11-28 Sterling Drug Inc Tertiary-amino-substituted compounds of the tropane and granatanine series
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
JPS4911710A (hu) * 1972-05-15 1974-02-01
US4008235A (en) * 1975-03-07 1977-02-15 Sterling Drug Inc. N-[2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl]ureas
US4053475A (en) * 1975-03-07 1977-10-11 Sterling Drug Inc. N-[2-(Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]ureas preparation
US4109092A (en) * 1976-10-07 1978-08-22 Sterling Drug Inc. Preparation of 2-(pyridinyl)-4-pyrimidinamines
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES539536A0 (es) 1985-11-16
KR840008352A (ko) 1984-12-14
ES8601184A1 (es) 1985-11-01
EP0122580B1 (de) 1987-10-28
NO158420B (no) 1988-05-30
ES8601925A1 (es) 1985-11-16
ES531578A0 (es) 1985-12-01
NO841508L (no) 1984-10-15
ATE30423T1 (de) 1987-11-15
FI841429A (fi) 1984-10-15
US4774249A (en) 1988-09-27
AU2664284A (en) 1984-10-18
GR81833B (hu) 1984-12-12
NO158420C (no) 1988-09-07
PT78427A (en) 1984-05-01
PH20484A (en) 1987-01-16
HUT34017A (en) 1985-01-28
FI841429A0 (fi) 1984-04-11
IL71478A (en) 1987-07-31
IE57201B1 (en) 1992-06-03
IL71478A0 (en) 1984-07-31
DK169984D0 (da) 1984-03-27
IE840919L (en) 1984-10-14
AU567731B2 (en) 1987-12-03
EP0122580A1 (de) 1984-10-24
PT78427B (en) 1986-08-22
NZ207761A (en) 1987-01-23
US4590270A (en) 1986-05-20
DE3466988D1 (en) 1987-12-03
ES8602751A1 (es) 1985-12-01
CA1244028A (en) 1988-11-01
ES539537A0 (es) 1985-11-01
MC1599A1 (fr) 1985-05-09
DK169984A (da) 1984-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193923B (en) Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
HUT64520A (en) Process forf producing of derivatives of 1,2-dihydro-2-oxopyridine and pharamceutical compositions containing them
US6172227B1 (en) 4,5-diaminopyrimidine derivatives and a method for the preparation thereof
GB2087881A (en) 5-substituted methyl-pyrimidine-2,4-diamines
SK2212000A3 (sk) Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
CZ99797A3 (en) Purine and guanine compounds as pnp inhibitors
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US5223503A (en) 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
US4277476A (en) Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
US6030983A (en) Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
US6114530A (en) Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives: corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US4695581A (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
EP0378850B1 (de) Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine
US4209620A (en) Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5990106A (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
HU196798B (en) Process for producing quinazoline-diones and pyridopyrimidine-dions
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients