HU193242B

HU193242B - Process for preparing trisubstituted 1,2,4-triazole derivatives

Info

Publication number: HU193242B
Application number: HU461584A
Authority: HU
Inventors: Geza Szilagyi; Laszlo Czollner; Judit Janaky; Ferenc Andrasi; Hilda Szabo
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1987-08-28
Also published as: HUT40631A

Description

A találmány az I általános képletű új 3-trifluormetil-l,5-difenil-l,2,4-triazol-származékok előállítására vonatkozik, mely képletben

R( jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetű klór-, bróm-, vagy fluoratom, vagy 3-helyzetű trifluormetil-csoport.

R2 jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetü klór-, bróm- vagy fluoratom.

A találmány szerinti eljárással előállított általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással, nevezetesen gyulladáscsőkkentö-antirheumatikus hatással rendelkeznek.

Az I általános képletű vegyületeket — ahol Rí és Rí jelentése a fenti — a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű fenlihidrazint — ahol Rí jelentése a fenti, valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol Rt jelentése a fenti — valamely V általános képletű benzoesav-származékkal — ahol R₂jelentése a fenti, X jelentése pedig halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport — — reagáltatunk, adott esetben savmegkötő jelenlétében.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy mól II általános képletű fenilhidrazin — ahol Rt jelentése hidrogénatom — valamely szerves, protikus oldószerrel készített oldatához 0—30 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten 1,3—1,5 mól III általános képletű vegyületet — ahol R₃ jelentése a fenti — adagolunk, majd a reakció lejátszódása után a keletkező IV általános képletű vegyüietet — ahol Rí jelentése hidrogénatom — — önmagában ismert módon kinyerjük.

A találmány szerinti eljárás következő lépésében az így kapott IV általános képletű vegyület I móljának valamely aprotikus oldószerrel, előnyösen dioxánnal készített oldatához 20—150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 100—110 C°-on 1—1,2 mól szerves bázis, előnyösen pridin jelenlétében hozzáadagoljuk í—1,2 mól V általános képletű vegyületet — ahol Rí és X jelentése a fenti — valamely szerves aprotikus oldószerrel készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1 —10 órán át, előnyösen 5—6 órán át forraljuk. A reakció lejátszódása után a keletkezett 1 általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése hidrogénatom és Rí jelentése a fenti — önmagában ismert módon kinyerjük.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint a IV általános képletű vegyületet in situ a reakcióelegyben állítjuk elő, oly módon, hogy valamely II általános képletű vegyület 1 móljának — ahol Rí jelentése a fenti — valamely szerves protikus oldószerrel készített oldatához 0—30 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten 1,3— —1,5 mól III általános képletű vegyületet — ahol R₃ jelentése a fenti — adagolunk, majd a reakció lejátszódása után a keletkező IV általános képletű vegyületet — ahol R, jelentése a fenti — az oldószer bepárlása után izolálás nélkül tovább reagáltatjuk, oly módon, hogy feloldjuk valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban és 20—150 C° közötti, előnyösen 100—110 C° közötti hőmérsékleten 1—1,2 mól piridin jelenlétében hozzáadagoljuk 1 —1,2 mól V általános képletű vegyület — ahol Rí és X jelentése a fenti — valamely szerves aprotikus oldószerrel készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1 —10 órán keresztül, előnyösen 5—6 órán át forraljuk. A reakció lejátszódása után a keletkezett I általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait képező II általános képletű vegyületek az irodalomból többnyire ismertek, vagy ismert módszrekkel előállíthatók [pl. Chem. Bér. 55. 1826. (1922); Chem. Zentralblatt 1914. I. 2036, J. Am. Chem. Soc. 79. 1745 (1957)].

Az irodalomból nem ismret 111 általános képlettel jellemezhető alkil-trifluoracetimidátokat az irodalomban leírtak analógiájára, ismert módszerekkel állíthatjuk elő [pl. J. Org. Chem. 30. 3724 (1965)].

A IV általános képletű vegyületek újak — a II és III általános képletű vegyületek reakciójával a fentiek szerint állíthatók elő — melyek két tautomer alakban fordulhatnak elő.

Az V általános képletű vegyületek ismertek, és a kereskedelemben beszerezhetők.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új 1 általános képletű vegyületek alacsony toxícitási értékek mellett értékes gyógyászati (gyulladáscsökkentö-antirheumatikus) hatással rendelkeznek.

Vizsgálatainkat a módosított Newbould-teszt segítségével végeztük [Brit. J. Pharmacol. 21. 127 (1963)]. 180—250 g súlyú hím Long Evans patkányok jobb hátsó talpába 0,25 mg elölt Mycobact. tuberculosist fecskendeztünk be 0,1 ml térfogatban, intrakután. A vizsgálandó vegyületekkel naponta egyszer orálisan kezeltük az állatokat a táblázatban feltüntetett dózisokban, összesen 16 alkalommal, 3 héten át. A talptérfogat-változásokat naponta mértük Lence féle higanyos plethysmométerrel, 21 napon át. A 10. naptól kezdődően meghatároztuk a bal láb térfogatát, s az ehhez viszonyított talptérfogat-változások alapján számoltuk ki a %-os gátlást. Az antirheumatikus hatásra jellemző gátlási adatokat az 1. táblázat tartalmazza, összehasonlításként megadjuk a fenilbutazonra (4-butil-l,2-difenil-3,5-pirazolidindion) és a naproxénra [D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav] vonatkozó általunk mért értékeket is.

A táblázatból látható, hogy vegyületeink hatékonyabbak, mint a terápiában jól bevált

-2193242 gyógyszerek, a fenilbutazon és a naproxén. Igen nagy előnyük továbbá a referensekkel szemben, hogy nem rendelkeznek az említett dózisokban gyomorfekélyt előidéző mellékhatással, seim akut, sem krónikus adagolás mellett. Ez különösen előnyös, mivel az antirheumatikus szerek alkalmazása során tartós adagolásra van szükség.

I. Táblázat Antireuraatikus hatás*

Vegyület (példa)	6,25 mg/kg	12,5 mg/kg
1.		-25
2.		-55
3.	-57
6.	-88	-34**
Naproxén Fenilbuta-
zon		- 7

Z-os gátlás az ellenoldali lábon, 16 napi perorális adagolás mellet.

**10 mg/kg dózisban.,

A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példákkal részletesen ismertetjük:

1. példa

a. /lépés: Fenil-trifluoracet-amidrazon

2.0 ml (0,02 mól) Fenilhidrazin és 3,0 ml (0,03 mól) metil-trifluoracetimidát 10,0 ml abs. metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 48 órát állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumba ledesztiláljuk, és a maradékot benzol-ciklohexán-elegyből kristályosítjuk.

Hozam: 2,4 g (64%), op.: 69—71 C°.

b. /lépés: l,5-Difenil-3-trifluormetil-l,2,4,-triazol

1.2 g (0,006 mól) Fenil-trifluoracet-amidrazon, 0,55 ml (0,007 mól) piridin, 10,0 ml abs. dioxánnal készült oldatához állandó keverés közben, szobahámérsékleten hozzácsepegtetjük 0,55 ml (0,007 mól) benzoil-klorid 5,0 ml abs. dioxánnal készült elegyét. 6 :ra forralás után az oldószert vákuumba ledesztiláljuk és a maradékot diklók-metánnal felvesszük. Az oldatot 2x10 ml 4 %-os sosav-oldattal, 10 ml deszt. vízzel, 10 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és végül 10 ml deszt. vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk.

Hozam: 0,6 g (35%), op.: 131 — 132 C°

2. példa l-(4-Fluor-fenll)-S-(4-klór-fenil)-3-trlfluormetil-1,24-triazol

1,4 g (11,3 mmól) 4-Fluor-fenll-hidrazin, 1,5 ml (14,7 mmól) metil-trifluoracetimidát 10,0 ml abszolút metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 48 órát állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 15,0 ml abs. dioxánban oldjuk, majd 1,0 ml (13 mmól) piridint adunk hozzá. A fenti oldathoz állandó kevertetés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1,7 ml (13 mmól)

4-klór-benzoil-klorid 5,0 ml abs. dioxánnal készült oldatát. 6 óra forralás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Az oldatot 2x10 ml 4%-os sósav-oldattal, 10 ml desztillált vízzel, 10 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluálószerként benzol és metanol 100:3 arányú elegyét használva).

Hozam: 1,2 g (31%), op.: 91—93 C°.

A 2. példa szerinti eljárással előállított vegyületeket a II. Táblázat tartalmazza.

II. Táblázat

R-3-trifluormetil-1,2,4-triazolok


Példa	R	Op° C
száma

3.	1-(4-Klór-fenil)-5—(4—fluor-fenil)-	77-78
4.	1-(4-Klór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-	122-124
5.	1-(4-Fluor-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-	88-90
6.	1-(3-Trifluormetil- -fenil)-5-(4-klór- -fenil)-	65-66

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az I általános képletü új 3-trif luormetil-1,5-difenil -1,2,4-triazol- származékok — ahol

Rí jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetü klór-,, bróm- vagy fluoratom, vagy 3-hely zetü trifluormetil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetü klór-, bróm- vagy fluoratom, — előállítására, azzal jelemezve, hogy aj valamely II általános képletü fenilhidrazint — ahol Rí jelentése a fenti — valamely III általános képletü vegyülettel — ahol R₃jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — 3 reagáltatunk, majd a kapót IV általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti — valamely V általános képletű benzoesav-származékkal ahol R₂ jelentése a fenti, X jelentése pedig halogénatom vagy 1—4 szén- ₅atomos alkoxi-csoport — reagáltatunk adott esetben savmegkötö jelenlétében vagy a₂/ valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti — valamely V általános képletű benzoesav-származékkal io — ahol R₂ jelentése a fenti, X jelentése pedig halogér.atom vagy 1—4 szénatomos al-koxi-csoport — adott esetben savmegkötö jelenlétében reagáltatunk.
2. Az I. igénypont szerinti bármelyik eljá- ₁₅rás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási IV általános képletű vegyületet in situ a reakcióelegyben állítjuk elő.
3. Az I. igénypont szerinti bármelyik eljárás, azzal jellemezve, hogy a IV és V 20 általános képletű vegyületek reakcióját 20 és 150 C° közötti hőmérsékleten alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötöként piridint alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti bármelyik aljárás, a zzal jellemez ve, hogy a IV és V általános képletű vegyületek reakcióját aprotikus oldószerben végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II és III általános képletű vegyületek reakcióját protikus oldószerben, 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított általános képletű vegyületet — ahol Rí és R₂ jelentése az I. igénypontban megadott — önmagában vagy egyéb hasonló hatású, de az I általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató vegyülettel együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakítunk.