HU192648B - Process for producing octahydro-1,7a-/1-oxa-propano/-indolo/2,3-a/quinolizine derivatives and acid additional salts - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, optikailag aktív l,2,3,4,6,7,7al2b-oktahidro1,7a-(l-oxo-propano)-indolo [2,3-a] kinolizin-szármakékok - amely képletben R jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy valamilyen optikailag aktív (II) általános képletű oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-propionsavszármazékot - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — aprotikus szerves oldószerben valamely klór-hangyasav-észterrel vagy pivalinsav-kloriddal reagáltatva savmegkötő szer jelenlétében hűtés közben, vegyes anhidriddé alakítunk, amelyből melegítés hatására belső acilezéssel az új (1) általános képletű vegyületek keletkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R 1 -A szénatomos aiki! csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes gyógy hatással, nevezetesen antikonvulzív, antikatalepsziás, lázcsillapító, és főként antihypoxiás hatással rendelkeznek. A vizsgálatokhoz CFLP (LATI) egereket és Hann. Wistar patkányokat használtunk, a vegyületeket 2%-os Tween 80 szuszpenzióban, a vizsgálat előtt 1 órával (30 mg/kg dózisban) orálisan adagoltuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyhatásúk mellett értékes kiindulási anyagok lehetnek l-(3-hidroxi-propil)I, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizinszármazékok előállításánál. Az (I) általános képletű vegyűletekből komplex fémhidrides enyhe redukcióval állíthatjuk elő az l-(3-hidroxí-propil)-indolo [2,3-a] kinolizin származékokat. A reakciót valamilyen rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metanolban, bórhidridekkel, előnyösen nátrium-bórhidriddel, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az 1 (3-hidroxiprop il)-1,2,3,4,6,7,12,12b-o ktahidro-indolo -[ 2,3 -a] kinolizin származékok kiindulási anyagok az új 1,5propano-indolo[2,3-a]kinolizinium sók előállításánál, amint azt T/38939 számon közzétett 4783(84 számú szabadalmi leírásunkban írjuk.

Az (I) általános képletű vegyületekre, vagy azok előállítására vonatkozóan irodalmi hivatkozásokat nem ismerünk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekhez hasonló, 3-acil-indolenin szerkezeti alapegységet tartalmazó vegyületeket fotoizomerizációval állítottak elő [Y. Bán., K. Yoshida,

J. Goto, T. Oishi: J. Am. Chem. Soc. 103, 6990 (1981); Y. Bán, K. Yoshida, J. Goto, T. Oishi, E. Takeda, Tetrahedron Letters 39, 3657 (1983)]. Ilyen típusú vegyületek a japán szerzők véleménye szerint | J. Am. Chem. Soc. 103, (1981)] nem is állíthatók elő a fotoizomerizációtól eltérő úton.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (I) általános képletű oktahidro-indolo-[ 2,3-a|kinolizin származékokat — ahol R jelentése 1 4 szénatomos alkil-csoport - az alábbi irodalomban leírtak szerint állíthatjuk elő: L. Szabó, Gy. Kalaus, Cs. Szántay Archív dér Pharmazie 776, 629 (1983).

A találmány értelmében az (I) általános képletű új, optikailag aktív 1,2,3,4,6,7,7a,12b-oktahidro-l,7a-(loxo-propano)-indolo[2,3-a]kinolizin származékokat ahol R jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy vala5 milyen optikailag aktív (II) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l -il-propion-sav származékból — ahol R jelentése a fenti — megfelelő aprotikus szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, hűtés közben valamilyen klór-hangyasav-észterrel /agy pivalinsav-kloriddal reagáltatva vegyes anhidridet képezünk, amelyet megmelegítünk, s ennek hatására belső acilezés révén megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű új vegyületeket.

A vegyes anhidrid képzést úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin kiindulási anyagokat hűtés közben savmegkötő szer jelenlétében klór-hangyasav-észterekkel, így etil-, izobutil-, benzil-észterrel, előnyösen klór-hangyasav-etilészterrel, vagy pivalinsav-kloriddal reagál20 tatjuk.

A vegyes anhidrid képzésnél savmegkötőként valamilyen nem acilezhető szerves bázist, így trietilamint, tributil-amint, dimetil-anilint, dietil-anilint, Netil-diizopropil-amint, N-metil-morfolint, N-etil-pipe25 ridint, vagy ezek keverékét, előnyösen N-metil-morfolint használhatunk.

Aprotikus szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, például, benzolt, toluolt; klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot, diklór metánt, klór30 benzolt; di-alkil-étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert; ciklikus étereket, pédául dioxánt, tetrahidrofuránt; észtereket, például etil-acetátot, acetont, acetonitrilt, vagy ezek keverékét, előnyösen tetrahidrofuránt használhatunk.

A vegyes anhidrid előállítását folytonos hűtés közben +5 és —25 C közötti, előnyösen 0° és —5 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A vegyes anhidrid képződés körülbelül 30 perc alatt lejátszódik. A vegyes anhidrid belső acilezéssel történő átrendeződése melegítés hatására jön létre, ezért a reakcióelegyet a vegyes anhidrid képződés befejeződése után +10 °C és +50 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 20-25 °C-ra melegítjük. Ez a melegítés legelőnyösebben úgy oldható meg, hogy a hűtést megszüntetve, a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, ekkor az átrendeződési reakció körülbelül 4—8 óra alatt lejátszódik.

A reakció lejátszódása után a végtermék kinye50 rését előnyösen úgy végezhetjük, hogy az oldószert például szárazra párlással eltávolítjuk, és a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben, így etil-acetátban, kloroformban, diklór-metánban vagy ezek keverékében, előnyösen diklór-metán55 bán oldjuk, a reakció melléktermékeit enyhén lúgos kémhatású vízzel, előnyösen 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal történő mosással eltávolítjuk, majd a szerves fázist szárítás után bepároljuk, végül az olajos maradékot acetonnal vagy metanollal eldörzsölve, a termék kikristályosodik. Az igy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen alacsony szénatomszámú alkoholból, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilalkoholból, előnyösen metil-alkoholból átkristá65 lyosítva tovább tisztíthatjuk, vagy kívánt esetben

-2192 648 gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatjuk.

A savaddiciós só képzéséhez szervetlen savakat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, szerves savakat, így például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat tejsavat, fahéjsavat, benzoesavat, metán-szulfonsavat, etán szulfonsavat, szulfanilsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat,és hasonló savakat használhatunk.

A sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etilacetátban, acetonban, vagy ezek keverékében, előnyösen dioxánban végezhetjük ügy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében oldjuk, majd a számított mennyiségű megfelelő savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát hűtés közben hozzáadjuk. A sóképzést elvégezhetjük úgy is, hogy az (l) általános képletű vegyületnek a fenti oldószerek valamelyikében készült oldatához addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát, amíg a reakcióelegy kémhatása enyhén savassá nem válik: körülbelül pH = 5 -6 értékig. A kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

I. példa (-)-(lS:7aR:12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,7a,12b-oktahidro-1,7a-i 1 -oxo-propano)-indolo[2,3-a]kinolizin

Mágneses keverővei, hőmérővel és Drierite töltetű csővel ellátott lombikba 24,9 g (0,0764 mól) (-)-(lS:12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo-[2,3,-a]kinolizin-l-il-propionsavat 120 ml abszolút tetrahidrofuránt és 8,38 ml (0,0764 mól) N-metil-morfolint mérünk, majd az elegyet keveréssel 0 °C alá, -5° és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Erőteljes keverés közben 7,4 ml (0,0764 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adagolunk a reakcióelegyhez, vigyázva, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C fölé. 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután szárazra pároljuk, a maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, magnézim-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A száraz maradékot 25 ml acetonnal eldörzsölve, a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg acetonnal mossuk, szárítjuk.

A termék súlya: 12,6 g Kitermelés: 53,5%

Olvadáspont (aceton). 168- 169 °C fa]²⁴ = -122° (c= 1,0; diklórmetán)

Elemanalízis: aC₂₀H₂₄N₂O (Ms: 308,41) összegképlet alapján:

Számított. C% = 77,88; H% = 7,84, N% = 9.08; Talált: C% = 78,10, H% = 7,94, N% = 9,07

IR(KBr) 2950,1710,1615,1585,1450,

1130 cm ¹

MS- 308 (M⁺, 100%), 307 (M-l, 45),

280 (M—28,18), 279 (M—29,25), 266 (18), 252(M—2x28,

20), 197(27), 184 (M-l 24, 38),

169 (36), 124(29).

¹ H-NMR (CDC1₃): 50,94 (3H, t, J = 7,5 Hz,

C1-CH₂-OT₃), 3,09 (IH, 10 s, C12b-H0, 7,05-7,85 (4H, m, aromás protonok) ppm.

¹³H-NMR (CDC1₃): 5 7,32 (C1-CH₂ -CH₃),

21,32 (C3). 27,77 (C7),

28,76^x (C13), 30, 41^x (Cl-CH₂ -CH₃), 33, 91^x (C2), 37,17 (C14), 40,52 (Cl), 50,15 (C6), 54,58 (C4), 68,30 (C7a), 73,14 ²⁰ (C12b), 120,73 (Cll),

122,77⁺(C8), 125,94⁺ (C9), 128,68⁺(CIO), 138,29 (C7b), 156,79 (Cila), 185,01 (C12a),

204,60 (Cl5) ppm.

2. példa (-)-(IS :7aR:I2bS)-1-etil-1 ,2,3,4,6,7,7a,12boktahidro-1,7a( l-oxo-propano)-indolo[2,3-a]kinolizin

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a vegyes anhidridet klór-hangyasav-i-butil-észterrel —15 °C-c>n készítjük. Körülbelül 30 perc eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, ekkor a ciklizáció 4 óra alatt leját35 szódik. Ily módon 12,7 g terméket kapunk. Kitermelés: 54%

Olvadáspont: 167—169 °C.

3. példa (-)-(lS:7aR:12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,7a,12b,⁴θ oktahidro-l,7a-(l-oxo-propano)-indolo\2,3-a] kinolizin

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a vegyes anhidridet pivaloil-kloriddal készítjük. Ekkor a cím szerinti vegyületet 33%-os termeléssel nyer⁴⁵ jük.

Olvadáspont: 168-169 °C

4. példa (-).(j s :7aR :12bS}-l -etil-1,2,3,4,6,7,7a,12b-oktahidro-l, 7a-(l-oxo-propano)-indolo\2,3-a}ki50 nolizin sósavas sója

1,0 g (0,00324 mól), az 1. példában leírtak szerint előállított 1,7a-(l-oxo-propano)-indolo [2,3-a] kinolizin bázist 25 ml abszolüt dioxánban oldunk, majd keverés és hideg vizes hűtés közben hozzá55 adunk 1,52 ml 2 n sósavas dioxánt. A keverés közben kiváló sót szűrjük, szárítjuk.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű új, optikailag akt ív 1,2,3,4,6,7,7a, 12b-oktahidro-l ,7a-( 1 -oxo65 propano;-índolo[2,3-alkinolizin-származékok —

   192 648 ahol

   R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen optikailag aktív (II) általános képletű 1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo-[2,3-a] kínolizin-1 -il-propionsavat valamilyen aprotikus szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, +5° és -25 °C közötti, előnyösen 0° és —5 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen klórhangyasav-(rövidszénláncú )alkilészterrel vagy pivalinsav-kloriddal reagáltatunk, majd az így kapott vegyes anhidridet +10° és +50 C közötti, előnyösen +20° és +25 t közötti hőmérsékletre melegítjük, és a kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható sawaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle5 mezve, hogy savmegkötőként nem acilezhető szerves bázist, előnyösen N-metil-morfolint használunk.
4. 4. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban használatos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.